一种新的螺环衍生物及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：g1、g2、g3或g4相同或不同，且各种独立地为cr5或n原子；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、-nr
a
r
b
、-c(o)nr
a
r
b
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；y选自-(c(r
y2
r
y3
))
f-nr
y1-、-(c(r
y2
r
y3
))
g-o-、-(c(r
y2
r
y3
))
h-s-、-(c(r
y2
r
y3
))
h-s(o)-、-(c(r
y2
r
y3
))
h-s(o)
2-、-c(r
y2
r
y3
)-、-nr
y1-(c(r
y2
r
y3
))
f-、-o-(c(r
y2
r
y3
))
g-、-s-(c(r
y2
r
y3
))
h-、-s(o)-(c(r
y2
r
y3
))
h-和-s(o)
2-(c(r
y2
r
y3
))
h-；r
y1
选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；r
y2
和r
y3
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者r
y2
和r
y3
一起形成＝o；z为o或oh；为单键或双键，当为单键时z为oh，当为双键时z为o；e选自nh﹑o原子和s原子；t选自-c(r
t1
r
t2
)-﹑-nr
t3-或-o-；r
t1
和r
t2
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者r
t1
和r
t2
与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代；r
t3
选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、-nr
a
r
b
、-c(o)nr
a
r
b
、-s(o)nr
a
r
b
、-s(o)2nr
a
r
b
、-s(o)r
c
、-s(o)2r
c
、-b(or
d
)2、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、-nr
a
r
b
、-c(o)nr
a
r
b
、-s(o)nr
a
r
b
、-s(o)2nr
a
r
b
、-s(o)r
c
、-s(o)2r
c
、-b(or
d
)2、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
r
a
和r
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、-c(o)r
e
、环烷基和杂环基；或者r
a
和r
b
与其相连的氮原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
c
选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
d
为氢原子或c
1-6
烷基；r
e
选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；r4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基；n为0、1、2或3；v为0、1或2；w为0、1或2；f为0、1或2；g为0、1或2；h为0、1或2；m为0、1、2、3、4或5；s为0、1、2、3、4、5、6、7或8；t为0、1、2、3、4、5或6；条件是，当y为-o-原子，且e为o原子时，环a为苯基或5至6元杂芳基，且g3为cr5或n原子，r5不为氢原子；当y为-o-原子，且e为s原子时，环a为苯基或5至6元杂芳基；当g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，且e为o原子时，1)t不为ch2或cd2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基，4)其中一个r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，5)环a为r
d
为氢原子或c
1-6
烷基。2.根据权利要求1所述的式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(i)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，
其中：g3为cr
5a
或n原子；r
5a
选自卤素、氰基和c
1-6
烷基；优选地，r
5a
为卤素或c
1-6
烷基；更优选地，r
5a
为f原子；g1、g2、g4、z、t、r1～r4、n、v、w、m、s和t如权利要求1中所定义；优选地，g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5，各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基。3.根据权利要求1所述的式(ig)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(iv)所示化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：条件是，当g1、g2、g3和g4均为cr5，y为nr
y1
，n、v和w均为1，且e为o原子时，1)t不为ch2或cd2，2)至少有一个r2或r3为氘原子，3)r4选自烷基、卤代烷基、羟基和羟烷基，4)其中一个r1为3至8元环烷基或5至8元杂环基，所述的3至8元环烷基或5至8元杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，5)环a为r
d
为氢原子或c
1-6
烷基；环a、g1、g2、g3、g4、z、t、r
y1
、r1～r5、n、v、w、m、s和t如权利要求1中所定义。4.根据权利要求2所述的式(i)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中g3为cr
5a
，r
5a
为卤素；g1、g2或g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；z为o；t为-ch
2-或-cd
2-；n为1；v为1；且w为1。5.根据权利要求1所述的式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s-；e为o；环a为苯基；g1、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；为双键；且z为o；n为1；v为1；且w为1。
6.根据权利要求2所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(i-1)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中：q选自1、2、3和4；r
1-r4、r5、r
5a
、m、s、t如权利要求9中所定义。7.根据权利要求5所述的式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其为式(x)所示的所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体其中，r5选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；m选自0、1或2；r1如权利要求1中所定义；优选地，r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、氰基、-c(o)nr
a
r
b
和-nr
a
r
b
，r
a
和r
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基和-c(o)r
e
；r
e
为c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基；更优选，r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基和-c(o)nh2。8.根据权利要求1所述的式(ig)所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中y为-s(o)
2-；e为o；环a为苯基；g1、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地为cr5；各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素或c
1-6
烷基；n为1；v为1；且w为1。9.根据权利要求1-6、8中任一项所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中r4选自氢原子、c
1-6
烷基和羟基；优选地，r4为氢原子。10.根据权利要求3所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中所述的式(iv)所示的化合物中为r4为羟基；环a为苯基；r2、r3、r5、r
y1
、s、q和t如权利要求3中所定义。11.根据权利要求10所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中t为-ch
2-；各个r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、羟基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、硝基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中
的一个或多个取代基所取代；优选地，r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、羟基、氰基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；更优选，r5相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基和环丙基；r
y1
为氢原子或甲基。12.根据权利要求1-6、8-11中任一项所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r2和r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素和c
1-6
烷基；优选地，各个r2和r3相同或不同，且各自独立地为氢原子或氘原子。13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、-(ch2)
j
b(or
d
)2、-nr
a
r
b
、-c(o)nr
a
r
b
、3至8元环烷基和3至8元杂环基，其中所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基和氧代中的一个或多个取代基取代；r
a
和r
b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；j为0、1、2、3、4、5和6；r
d
为氢原子或c
1-6
烷基；优选地，r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基。14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其中各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；优选地，r5相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。15.一种如下所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体，其选自以下任一化合物：
16.一种根据权利要求1至15中任一项所示的化合物的同位素取代物，优选地，所述的同位素取代为氘原子取代。17.一种药物组合物，其包括至少一种治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体或根据权利要求16所述的同位素取代物，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或赋形剂。18.根据权利要求1至15中任一项所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体、或根据权利要求16所述的同位素取代物、或根据权利要求17中所述的药物组合物，其在制备用于治疗或预防kars介导的疾病或病症的药物中的用途。19.根据权利要求1至15中任一项所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体、或根据权利要求16所述的同位素取代物、或根据权利要求17中所述的药物组合物，其在制备用于治疗或预防akr1c3过表达的疾病或病症的药物中的用途。20.根据权利要求18或19所述的用途，其中所述的疾病或病症为癌症，优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。21.根据权利要求1至15中任一项所示的化合物、或其可药用的盐、或其互变异构体、或根据权利要求16所述的同位素取代物、或根据权利要求17中所述的药物组合物，其在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、肝癌、头颈癌、食道癌、子宫癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、肾癌、黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、淋巴癌、白血病和骨髓增生异常综合征(mds)。

技术总结
本公开涉及一种新的螺环衍生物及其用途。具体而言，本公开提供了一类式(IG)所示化合物或其可药用的盐或其互变异构体，其可用于制备药物，特别是制备治疗或预防KARS介导的疾病或病症的药物，或是用于制备治疗或预防AKR1C3过表达的疾病或病症的药物。式(IG)中各基团如说明书中所定义。明书中所定义。明书中所定义。


技术研发人员：李云飞 莫明广 杨煜文 张瑱 林晓燕
受保护的技术使用者：上海拓界生物医药科技有限公司
技术研发日：2022.05.26
技术公布日：2022/11/29