包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂的制作方法

包含长效吸入性类固醇和长效
β
2受体激动剂组合的药物制剂
技术领域
1.本技术涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂。


背景技术：

2.慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,copd)是一种常见的慢性呼吸系统疾病，copd患病人数多，病死率高，影响民众健康并给社会带来沉重的经济负担。copd主要表现为不完全可逆的气流受限，病情通常会逐步加重，并与肺组织对有害微粒或有害气体的异常炎症反应有关。由于吸入频次高及装置复杂，治疗依从性成为copd和哮喘患者共同存在的医疗难题。因而，能快速起效，且支气管扩张作用可持续24h的新一代长效β2受体激动剂(long-acting beta-agonist,laba)有望提高治疗的依从性。
3.目前，治疗或预防copd和哮喘的疗法包括使用长效支气管扩张剂或一种或多种吸入皮质类固醇(ics)。
4.吸入支气管扩张剂是copd和哮喘疗法的基础，因为其能够缓解症状、减少疾病发作和改善生活质量。这些药物还可以改善气流限制和充气过度，从而减少呼吸活动并改善运动耐量。而且，支气管扩张剂可以减少呼吸肌疲劳和改善粘液纤毛清除功能。
5.支气管扩张剂包括β2激动剂，β2激动剂可以是短效的以用于立即减轻哮喘症状，或者长效的以用于长期预防哮喘症状。
6.长效β2激动剂(laba)或超长效β2激动剂(ulaba)在患有哮喘和copd的患者中能够改善肺功能、减少症状并防范运动诱发的呼吸困难。laba通过引起气道平滑肌的延长松弛而引起支气管扩张。其次laba也发挥其他作用，如抑制气道平滑肌细胞增殖和炎性介质释放，以及非平滑肌作用，如刺激粘膜纤毛转运功能、呼吸道粘膜的细胞保护以及弱化中性粒细胞募集和活化。
7.另外，使用laba可以减少药物服用的频率，市售每日两次的laba包括沙美特罗，福莫特罗和阿福莫特罗；市售每日一次的超长效β2激动剂ulaba包括茚达特罗、维兰特罗、卡莫特罗和奥达特罗。
8.尽管β2激动剂和抗胆碱能药物提供了支气管收缩的症状缓解，但是作为炎症的copd的另一要素需要如用类固醇进行单独治疗，大多数吸入皮质类固醇需要以多次给药方案施用。
9.皮质类固醇显示出对如copd等呼吸性病症的病理中涉及的炎性细胞和炎性介质的抑制作用。利用皮质类固醇/糖皮质激素进行治疗被认为是对于copd目前已有的最有潜力和有效的疗法的一种。
10.目前存在若干市售的包含laba和吸入皮质类固醇(ics)的组合的吸入用药物组合物。用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的药物组合实例为沙美特罗/丙酸氟替卡松(diskus和hfa)和富马酸福莫特罗二水合物/布地奈德(symbicort)；福莫特罗和莫米松(dulera)；沙美特罗/糠酸氟替卡松(airduo
tm
)；维兰特罗、糠酸
氟替卡松等干粉剂(dpi)和气雾剂(mdi)。
11.其中，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)，化学结构式如下：
[0012][0013]
糠酸氟替卡松为新型合成氟化糖皮质激素，于2007年4月获美国fda批准用于治疗季节性和常年性变应性鼻炎，作为一种快速起效的强效糖皮质激素，已成为变应性鼻炎的经典治疗药物。与丙酸氟替卡松相比，糠酸氟替卡松受体亲和力更高；从糖皮质激素受体到细胞核的转运更快，核内滞留时间更长；选择性超过其他糖皮质激素；细胞外流作用降低且细胞内结合增多，药效持续时间延长。与其他糖皮质激素相比，糠酸氟替卡松在应答蛋白酶或机械性细胞损伤过程中保持上皮完整性并降低上皮通透性的作用最强。
[0014]
三苯乙酸维兰特罗(vilanterol trifenatate)，化学结构式如下：
[0015][0016]
三苯乙酸维兰特罗是一个新型经口吸入的长效选择性β2受体激动剂，与沙美特罗相比，起效更快、作用时间更持久。此外，三苯乙酸维兰特罗对β2受体的亲合力较对j31受体和β2受体高1000倍，具有高度选择性。临床研究表明，三苯乙酸维兰特罗的支气管扩张作用可持续24小时，连续日服一次治疗4周，可明显改善copd患者的肺功能，且耐受性、安全性均良好，laba类效应(血糖水平升高、高血压、血钾水平降低、颤抖和心悸)的不良反应发生率。
[0017]
盐酸奥达特罗(olodaterol hcl)，化学结构式如下：
[0018][0019]
盐酸奥达特罗是一种超长效β2-肾上腺能受体激动剂，由于它的半衰期更长、可每日1次用药，故有望提高患者的治疗依从性。盐酸奥达特罗由boehringer ingel chemicalbookheim公司开发，2014年在美国上市，是一种新型选择性速效laba，对β2-肾上腺能受体(简称β2-受体)的选择性高，起效迅速，半衰期长、超过12h，可维持24h的支气管扩张作用，故可每日1次用药。
[0020]
马来酸茚达特罗(indacaterol maleate)，化学结构式如下：
[0021][0022]
茚达特罗作为一种支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(laba)类，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(copd)患者的维持治疗。茚达特罗具有5分钟起效、持续24小时的特点。马来酸茚达特罗由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，商品名是国内首个获批用于治疗copd的laba类单一制剂。
[0023]
美国专利us11116721 b2中公开了包含长效β2激动剂三苯乙酸维兰特罗和长效类固醇糠酸氟替卡松的组合干粉吸入药物；中国专利cn104470503a公开了包含长效β2激动剂三苯乙酸维兰特罗和长效类固醇糠酸氟替卡松以及芜地溴铵的组合干粉吸入药物。中国专利cn103501776a公开了包含甘罗铵、维兰特罗和糠酸氟替卡松的组合干粉吸入药物。
[0024]
但是目前的药物组合物多为干粉吸入药物，无法满足重症和极其严重哮喘及copd病人的临床需求，因此需要为无法使用便携式如干粉剂(dry powder inhaler,dpi)，定量喷雾剂(metered-dose inhaler,mdi)和软雾剂(soft mist inhaler,smi)的患者提供一种治疗方案，并且可以提供用于一日一次使用来治疗哮喘和copd的包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的吸入混悬液。


技术实现要素：

[0025]
针对现有技术中存在的的问题，本技术一个目的提供一种包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂；所述的药物制剂可实现一日一次使用来治疗哮喘和copd。
[0026]
所述的长效吸入性类固醇药物选自氟替卡松(fluticasone furoate)，或者药学上可接受的盐；
[0027]
优选地，所述长效吸入性类固醇药物为糠酸氟替卡松；
[0028]
所述的β2受体激动剂选自维兰特罗(vilanterol)、奥达特罗(olodaterol)、茚达特罗(indacaterol)，或者它们任何药学上可接受的盐、异构体或水合物；
[0029]
优选地，所述维兰特罗为维兰特罗三苯乙酸盐的形式；所述奥达特罗为奥达特罗盐酸盐的形式；所述茚达特罗为茚达特罗马来酸盐形式；
[0030]
优选地，所述长效β2激动剂选自三苯乙酸维兰特罗、盐酸奥达特罗、马来酸茚达特罗中的一种或几种。
[0031]
所述的药物制剂的剂型为混悬液或共混悬液；所述的药物制剂的ph值为2.5-6.0。
[0032]
所述的混悬液或共混悬液按体积计至少90％的活性剂颗粒具有7μm或更小的光学直径；按体积计至少50％的活性剂颗粒具有5μm或更小的光学直径。
[0033]
作为一个优选的实施方案，所述的药物制剂包含糠酸氟替卡松或糠酸氟替卡松的生理上可接受的盐与维兰特罗组成的复方共混悬制剂；
[0034]
优选地，所述的药物制剂为包含维兰特罗和糠酸氟替卡松的雾化吸入共混悬液制剂；
[0035]
所述的维兰特罗为含有溶解于水相中的三苯乙酸盐形式的维兰特罗；
[0036]
所述的药物制剂为包含三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的雾化吸入共混悬液制剂。
[0037]
所述的药物制剂中三苯乙酸维兰特罗的日吸入剂量为10-100μg，糠酸氟替卡松的日吸入剂量为25-1000μg。
[0038]
在一些优选实施方案中，所述的三苯乙酸维兰特罗和糠酸氟替卡松的雾化吸入混悬液制剂还包括含磺丁基-β-环糊精，每ml液体制剂含有5mg-500mg的磺丁基-β-环糊精。
[0039]
作为另一个优选的实施方案，所述的药物制剂包含糠酸氟替卡松或糠酸氟替卡松的生理上可接受的盐与奥达特罗组成的复方混悬制剂；
[0040]
优选地，所述的药物制剂为包含奥达特罗和糠酸氟替卡松的雾化吸入混悬液制剂；
[0041]
所述的奥达特罗为含有溶解与水相中的盐酸盐形式的奥达特罗；
[0042]
所述的药物制剂为包含盐酸奥达特罗和糠酸氟替卡松的雾化吸入混悬液制剂。
[0043]
所述的药物制剂中盐酸奥达特罗的日吸入剂量为1-100μg，糠酸氟替卡松的日吸入剂量为25-1000μg。
[0044]
作为再一个优选的实施方案，所述的药物制剂包含糠酸氟替卡松或糠酸氟替卡松的生理上可接受的盐与马来酸茚达特罗组成的复方共混悬制剂；
[0045]
优选地，所述的药物制剂为包含茚达特罗和糠酸氟替卡松的雾化吸入共混悬液制剂；
[0046]
所述的茚达特罗为含有溶解与水相中的马来酸酸盐形式的茚达特罗；
[0047]
所述的药物制剂为包含马来酸茚达特罗和糠酸氟替卡松的雾化吸入共混悬液制剂。
[0048]
所述的药物制剂中马来酸茚达特罗的日吸入剂量为20-200μg，糠酸氟替卡松的日吸入剂量为25-500μg。
[0049]
所述的药物制剂为吸入用药物制剂；
[0050]
所述的药物制剂的给药方式为喷雾给药；
[0051]
所述的药物制剂还包括等渗剂、缓冲剂、赋形剂、稳定剂和螯合剂中的一种或几种；
[0052]
所述的等渗剂为氯化钠；
[0053]
所述的缓冲剂为柠檬酸或磷酸盐缓冲剂；
[0054]
所述的赋形剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、山梨聚糖单月桂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、solutol hs15和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选为聚山梨酯80。
[0055]
所述的稳定剂选自乙二胺四乙酸、脱水乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸中的一种或几种；优选为乙二胺四乙酸。
[0056]
本技术还提供了上述药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0057]
(1)将处方量辅料加入至注射用水中搅拌溶解，用缓冲液调节ph，制备得到缓冲溶
液；
[0058]
(2)采用分散机将长效吸入性类固醇原料分散在上述10％体积的缓冲溶液中，分散机搅拌，再加入β2受体激动剂原料，继续通过分散机分散，得到两种原料的分散液；
[0059]
(3)将两种原料的分散液与剩余缓冲溶液混合，分散机分散制备得到混悬液或共混悬液；
[0060]
(4)将上述混悬液灌封至ldpe瓶制得吸入用混悬液或共混悬液。
[0061]
本技术还提供了上述药物制剂在制备治疗呼吸道疾病药物中的应用，所述的呼吸道疾病包括但不限于慢性阻塞性肺病(copd)和所有类型的哮喘。
[0062]
与现有技术相比，本技术的有益效果在于：
[0063]
(1)现有技术制备的包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的药物制剂多为干粉吸入药物，无法满足重症和极其严重哮喘及copd病人的临床需求；本技术通过创造性的劳动，提供了一种包含长效吸入性类固醇和长效β2受体激动剂组合的混悬液或共混悬液，为无法使用便携式如干粉剂(dry powder inhaler,dpi)，定量喷雾剂(metered-dose inhaler,mdi)和软雾剂(soft mist inhaler,smi)的患者提供一种治疗方案；
[0064]
(2)本技术在实施过程中通过合理控制药物通过控制药物辅料的种类以及加入量，同时通过控制药物成分的粒径，以及控制药物制剂的ph为2.5-6.0，使制备得到的混悬液或共混悬液的稳定性明显提高，长时间放置，或高温放置药物制剂中的单杂和总杂含量不会明显增加，药物制剂分散性好。
附图说明
[0065]
图1为试验例1中样品1的粒径分布图；
[0066]
图2为试验例1中样品2的粒径分布图；
[0067]
图3为试验例1中样品3的粒径分布图；
[0068]
图4为糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液不同ph范围60℃10天总杂变化图；
[0069]
图5为糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗-环糊精混悬液不同ph范围60℃10天总杂变化图；
[0070]
图6为糠酸氟替卡松-盐酸奥达特罗混悬液不同ph范围60℃10天总杂变化图；
[0071]
图7为糠酸氟替卡松-马来酸茚达特罗共混悬液不同ph范围60℃10天总杂变化图。
具体实施例
[0072]
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
[0073]
本发明中所使用的原料组分的购买厂家以及型号如下：
[0074]
糠酸氟替卡松：厂家aurisco批号：a28-180801f13
[0075]
三苯乙酸维兰特罗：厂家：inke批号：pp-6m
[0076]
盐酸奥达特罗：厂家：inke批号：pp-1
[0077]
马来酸茚达特罗：厂家：inke批号：p-4
[0078]
本发明中所使用的设备购买厂家以及型号如下：
[0079]
分散机：厂家：ika型号：t18
[0080]
微射流均质机厂家：psi型号：psi 20
[0081]
实施例1吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0082]
吸入用糠酸氟替卡松维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方总量如下表。
[0083]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.4mg0.2g依地酸二钠0.2mg0.1g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0084]
制备工艺：
[0085]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液；
[0086]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在上述100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0087]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬液；
[0088]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松维兰特罗共混悬液。
[0089]
实施例2吸入用糠酸氟替卡松单方混悬液的制备
[0090]
吸入用糠酸氟替卡松单方混悬液的单支组分及其处方量如下表。
[0091]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g聚山梨酯800.4mg0.2gedta0.2mg0.1g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0092]
制备工艺：
[0093]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液；
[0094]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在上述100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min
[0095]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到混悬液；
[0096]
(4)将上述得到的混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松单方混悬液。
[0097]
实施例3吸入用三苯乙酸维兰特罗单方混悬液的制备
[0098]
吸入用维兰特罗单方混悬液的单支组分及其处方量如下表。
[0099]
组分单支处方量总量三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.4mg0.2gedta0.2mg0.1g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0100]
制备工艺：
[0101]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液；
[0102]
(2)采用分散机将三苯乙酸维兰特罗原料分散在上述100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min；
[0103]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到混悬液；
[0104]
(4)将上述得到的混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用三苯乙酸维兰特罗单方混悬液。
[0105]
试验例1
[0106]
通过新帕泰克激光粒度测试仪测定实施例1-3制备的共混悬液和单方混悬液的粒径，
[0107]
样品1、样品2和样品3分别为糠酸氟替卡松维兰特罗共混悬液(实施例1)、糠酸氟替卡松单方混悬液(实施例2)、维兰特罗单方混悬液(实施例3)，其粒径分布情况见下表1。
[0108]
表1
[0109]
编号d10d50d90样品10.78μm2.14μm4.70μm样品20.74μm1.89μm4.14μm样品30.53μm1.93μm5.39μm
[0110]
试验例2
[0111]
不同ph范围糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液制备及稳定性考察
[0112]
按实施例1中的处方和制备方法制备7组共混悬液。制备ph为3.0的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、ph为6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液和及1m的枸橼酸钠溶液，用上述溶液将共混悬液分别调节ph至3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5和7.0，放置高温影响因素试验(60℃10d)，考察不同ph范围下的制剂稳定性，考察结果见下表2。
[0113]
表2
[0114]
[0115][0116]
根据上表2的数据可以看出糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液在ph为3.5-6.0具有较好的稳定性，尤其是当ph为3.5-5.0时糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的稳定性最好，总杂和最大单杂的含量少，且分散性好。
[0117]
实施例4吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0118]
吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方量为：
[0119]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.2mg0.1gedta0.1mg0.05g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0120]
该实施例制备得到0.005％(w/w)edta/0.01％(w/w)聚山梨酯80的吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液(ph 3.5)。
[0121]
制备方法为：
[0122]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液，用ph 3.0的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节ph为3.5；
[0123]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在上述100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0124]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬
液；
[0125]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液。
[0126]
实施例5吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0127]
吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方量为：
[0128]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.2mg0.1gedta0.3mg0.15g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0129]
该实施例制备得到0.015％(w/w)edta/0.01％(w/w)聚山梨酯80的吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液(ph 3.5)。
[0130]
制备方法为：
[0131]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液，用ph 3.0的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节ph为3.5；
[0132]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在上述100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0133]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬液；
[0134]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液。
[0135]
实施例6吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0136]
吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方量为：
[0137][0138][0139]
该实施例制备得到0.015％(w/w)edta/0.03％(w/w)聚山梨酯80的吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液(ph 3.5)。
[0140]
制备方法为：
[0141]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液，用ph 3.0的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节ph为3.5；
[0142]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在上述100ml缓冲液溶液中，分散机转速
为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0143]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬液；
[0144]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液。
[0145]
实施例7吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0146]
吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方量为：
[0147]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.2mg0.1gedta0.1mg0.05g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0148]
该实施例制备得到0.005％(w/w)edta/0.01％(w/w)聚山梨酯80的吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液(ph 6.5)。
[0149]
制备方法：
[0150]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液，用ph 6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节ph为6.5；
[0151]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0152]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬液；
[0153]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液。
[0154]
实施例8吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0155]
吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方量为：
[0156]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.2mg0.1gedta0.3mg0.15g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0157]
该实施例制备得到0.015％(w/w)edta/0.01％(w/w)聚山梨酯80的吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液(ph 6.5)。
[0158]
制备方法：
[0159]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液，用ph 6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节ph为6.5；
[0160]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0161]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬液；
[0162]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液。
[0163]
实施例9吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0164]
吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方量为：
[0165]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.6mg0.3gedta0.3mg0.15g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0166]
该实施例制备得到0.015％(w/w)edta/0.03％(w/w)聚山梨酯80的吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液(ph6.5)。
[0167]
制备方法：
[0168]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液，用ph 6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节ph为6.5；
[0169]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在上述100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0170]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬液；
[0171]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液。
[0172]
实施例10吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液及其制备方法
[0173]
吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的单支组分及其处方量为：
[0174]
组分单支处方量总量糠酸氟替卡松原料药0.17mg0.085g三苯乙酸维兰特罗原料药0.068mg0.034g聚山梨酯800.4mg0.2gedta0.2mg0.1g氯化钠17mg8.5g注射用水加至2ml加至1000ml
[0175]
该实施例制备得到0.01％(w/w)edta/0.02％(w/w)聚山梨酯80的吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗共混悬液(ph5.0)。
[0176]
制备方法：
[0177]
(1)将处方量辅料加入至800ml注射用水中搅拌溶解并定容至1000ml，制备得到缓冲液，用ph6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液调节ph为5.0；
[0178]
(2)采用分散机将糠酸氟替卡松原料分散在100ml缓冲液溶液中，分散机转速为9000rpm，分散时间为30min，再加入三苯乙酸维兰特罗原料，继续通过分散机分散9000rpm 30min，得到两种原料的分散液；
[0179]
(3)将原料药分散液与剩余缓冲液混合，分散机9000rpm 30min制备得到共混悬液；
[0180]
(4)将上述混悬液灌封至2ml ldpe瓶制得吸入用糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液。
[0181]
试验例3
[0182]
不同ph和edta用量制备的共混悬液稳定性放样有关物质对比
[0183]
将上述实施例4-10制备的样品放置60℃10天高温影响因素试验，根据影响因素试验有关物质结果对样品的稳定性进行对比，如下表3。
[0184]
表3
[0185][0186]
根据上表3的检测数据可以看出ph值对糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的稳定性影响较大，当ph为6.5时糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液中三苯乙酸维兰特罗组分的高温稳定性明显减弱，杂质含量明显增加，因此糠酸氟替卡松三苯乙酸维兰特罗共混悬液的ph值范围为3.5-5.0最佳，与试验例2结论一致，并且确定edta用量为(0.015％w/w),聚山梨酯80用量为0.01％(0.01％w/w)共混悬液的稳定性最佳。
[0187]
试验例4原料药灭菌前后有关物质比较
[0188]
本试验例进行一系列实验以明确灭菌温度、时间对糠酸氟替卡松和维兰特罗原料药有关物质的影响。
[0189]
采用湿热灭菌和干热灭菌两种方式对糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗分别处理一定时间，样品1灭菌条件湿热灭菌120℃
×
8min，样品2灭菌条件湿热灭菌121℃
×
15min，样品3灭菌条件干热灭菌110℃
×
2h，样品4灭菌条件干热灭菌120℃
×
2h。在灭菌处理之后，对各组样品的有关物质进行分析，如下表4。
[0190]
表4
[0191][0192][0193]
根据上表4的检测结果可以看出，糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗原料药均不耐受湿热灭菌，但是，糠酸氟替卡松可耐受120℃2h的干热灭菌，而三苯乙酸维兰特罗110℃2h后总杂和最大单杂虽有增长，但符合可接受范围。试验例5干热灭菌后原料药共混悬液制备及稳定性考察
[0194]
试验例4显示糠酸氟替卡松可耐受干热灭菌，三苯乙酸维兰特罗干热灭菌后有关物质有部分增加，分析灭菌后原料药制备成共混悬液后的糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗有关物质，采用已经确定的edta用量(0.015％)和聚山梨酯80用量(0.01％)，再次考察不同ph范围(3.5、4.0、4.5、5.0)加速1个月和高温10天的稳定性。结果见下表5。
[0195]
表5
[0196][0197]
根据上表5和图4的检测数据可以看出，糠酸氟替卡松在ph为3.5-5.0范围内稳定性良好，而三苯乙酸维兰特罗在0天时总杂含量已较高，且在ph为4.5-5.0范围时60℃放置10天总杂含量明显增加，说明三苯乙酸维兰特罗最佳ph值为3.5-4.0。
[0198]
实施例11三苯乙酸维兰特罗-环糊精吸入溶液(0.5％环糊精)的制备
[0199]
称取0.075gedta、4.25gnacl和0.05g聚山梨酯80加入注射用水中并定容至500ml，制备得到缓冲液，量取50ml缓冲液，加入2.5g的磺丁基-β-环糊精分散溶解，称取17mg三苯乙酸维兰特罗原料药加入至上述溶液中，用分散机9000rpm分散30min，获得三苯乙酸维兰特罗澄清溶液，将该溶液与剩余450ml缓冲液在分散机下9000rpm分散30min以充分混合，溶液保持澄清无析出。将该溶液通过0.45 0.22μm pvdf针式滤器(厂家:cobetter型号:sfm25dlhpvnd4522p)进行过滤，得到三苯乙酸维兰特罗吸入溶液。
[0200]
实施例12三苯乙酸维兰特罗-环糊精吸入溶液(1.5％环糊精)的制备
[0201]
称取0.075gedta、4.25gnacl和0.05g聚山梨酯80加入注射用水中并定容至500ml，制备得到缓冲液，量取150ml缓冲液，加入7.5g的磺丁基-β-环糊精分散溶解，称取17mg三苯乙酸维兰特罗原料药加入至上述溶液中，用分散机9000rpm分散30min，获得三苯乙酸维兰特罗澄清溶液，将该溶液与剩余350ml缓冲液在分散机下9000rpm分散30min以充分混合，溶液保持澄清无析出。将该溶液通过0.45 0.22μm pvdf针式滤器(厂家:cobetter型号:sfm25dlhpvnd4522p)进行过滤，得到三苯乙酸维兰特罗吸入溶液。
[0202]
实施例13吸入用糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗-环糊精混悬液的制备
[0203]
称取0.075gedta、4.25gnacl和0.05g聚山梨酯80加入注射用水中并定容至500ml，制备得到缓冲液，量取150ml缓冲液，加入7.5g的磺丁基-β-环糊精分散溶解，称取17mg三苯乙酸维兰特罗原料药，用分散机9000rpm分散30min，经0.45 0.22μm pvdf针式滤器(厂家:cobetter型号:sfm25dlhpvnd4522p)进行过滤，获得三苯乙酸维兰特罗澄清溶液。
[0204]
再量取50ml缓冲液，称取42.5mg糠酸氟替卡松原料药加入，采用分散机9000rpm分散30min，获得糠酸氟替卡松混悬液。将糠酸氟替卡松混悬液与三苯乙酸维兰特罗溶液及剩余缓冲液分散机9000rpm分散30min以充分混合，得到吸入用糠酸氟替卡松-维兰特罗-环糊精混悬液。
[0205]
试验例6三苯乙酸维兰特罗单方混悬液与三苯乙酸维兰特罗-环糊精吸入溶液稳定性对比
[0206]
称取0.075gedta、4.25gnacl和0.05g聚山梨酯80加入注射用水中并定容至500ml，制备得到缓冲液。量取50ml缓冲液，称取17mg三苯乙酸维兰特罗原料药加入至上述溶液，分散机9000rpm分散30min获得三苯乙酸维兰特罗分散液，将该分散液与剩余450ml缓冲液在分散机下9000rpm分散30min以充分混合，得到三苯乙酸维兰特罗单方混悬液。
[0207]
按实施例11处方和工艺制备三苯乙酸维兰特罗-环糊精吸入溶液，并根据高温影响因素下含量和有关物质对两者稳定性进行对比，结果见表6。
[0208]
表6
[0209][0210]
根据上表6的检测数据可以看出相较于三苯乙酸维兰特罗单方混悬液，实施例11采用磺丁基-β-环糊精和三苯乙酸维兰特罗混合制备的吸入溶液，60℃条件下10天的稳定性更好，含量和有关物质稳定性更高。
[0211]
试验例7不同ph的糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗-环糊精混悬液稳定性放样有关物质对比
[0212]
制备ph为3.0的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液和ph为6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，用缓冲液将实施例13制备的糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗-环糊精混悬液分别调节ph至3.5、4.0、4.5、5.0和5.5，放置高温影响因素试验(60℃10d)，考察不同ph范围下的
制剂稳定性，考察结果见表7。
[0213]
表7
[0214][0215]
根据表7和图5的检测数据可以看出，ph为3.5时维兰特罗在60℃条件下10天总杂含量明显增加，ph为5.5时三苯乙酸维兰特罗在60℃条件下10天总杂含量明显增加，因此得出糠酸氟替卡松-三苯乙酸维兰特罗-环糊精共混悬液的适宜ph值为4.0-5.0。
[0216]
实施例14吸入用糠酸氟替卡松-盐酸奥达特罗混悬液的制备
[0217]
称取0.075gedta、4.25gnacl和0.05g聚山梨酯80加入注射用水中并定容至500ml，制备得到缓冲液，量取50ml缓冲液，称取42.5mg糠酸氟替卡松原料药加入，用分散机9000rpm分散30min，获得糠酸氟替卡松混悬液。
[0218]
称取34.2mg盐酸奥达特罗原料药加入至剩余缓冲液中，磁力搅拌300rpm搅拌30min获得盐酸奥达特罗澄清溶液。将糠酸氟替卡松混悬液与盐酸奥达特罗溶液通过分散机9000rpm分散30min以充分混合，得到吸入用糠酸氟替卡松-盐酸奥达特罗混悬液。
[0219]
试验例8不同ph的糠酸氟替卡松-盐酸奥达特罗混悬液稳定性放样有关物质对比
[0220]
制备ph为3.0的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、ph为6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液及1m的枸橼酸溶液，用上述三种溶液将糠酸氟替卡松-盐酸奥达特罗混悬液分别调节ph至2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0和5.5，放置高温影响因素试验(60℃10d)，考察不同ph范围下的制剂稳定性，考察结果见表8。
[0221]
表8
[0222][0223]
根据上表8和图6的检测数据可以看出：盐酸奥达特罗与糠酸氟替卡松形成的混悬液，其中原料糠酸氟替卡松在ph为2.5-5.5的范围内稳定性较好，而原料盐酸奥达特罗在ph为2.5-4.0的范围内稳定性较好，尤其是ph为3.0时稳定性最好，而ph值大于4.0时60℃条件下10天总杂含量明显增加。
[0224]
实施例15马来酸茚达特罗单方纳米混悬液的制备
[0225]
称取0.075gedta、4.25gnacl和0.05g聚山梨酯80加入注射用水中并定容至500ml，制备得到缓冲液。称取39mg马来酸茚达特罗原料药加入至上述50ml缓冲液中，分散机9000rpm分散30min后，将药液通过高压均质机先经1000bar均质3个循环，再经2000bar均质6个循环获得均质后药液。将均质后药液与剩余缓冲液通过分散机9000rpm分散30min以充分混合，将混合后药液经0.22μm pvdf滤膜(厂家:cobetter，型号:sfm25dlhpvnd4522p)过滤得到马来酸茚达特罗单方纳米混悬液
[0226]
实施例16吸入用糠酸氟替卡松-马来酸茚达特罗共混悬液的制备
[0227]
称取0.075gedta、4.25gnacl和0.05g聚山梨酯80加入注射用水中并定容至500ml，制备得到缓冲液，量取50ml缓冲液，称取42.5mg糠酸氟替卡松原料药加入，用分散机9000rpm分散30min，获得糠酸氟替卡松混悬液。
[0228]
再量取50ml缓冲液，称取39mg马来酸茚达特罗原料药加入至上述缓冲液中，分散机9000rpm分散30min后，将药液通过高压均质机先经1000bar均质3个循环，再经2000bar均质6个循环获得均质后药液。将均质后药液与剩余缓冲液通过分散机9000rpm分散30min以充分混合，将混合后药液经0.22μm pvdf滤膜(厂家:cobetter，型号:sfm25dlhpvnd4522p)过滤得到马来酸茚达特罗纳米混悬液。
[0229]
将糠酸氟替卡松混悬液和马来酸茚达特罗纳米混悬液通过分散机9000rpm分散30min以充分混合，得到吸入用糠酸氟替卡松-马来酸茚达特罗共混悬液。
[0230]
试验例9不同ph的糠酸氟替卡松-马来酸茚达特罗共混悬液稳定性考察
[0231]
制备ph为3.0的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液和ph为6.6的0.1m枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，用缓冲液将糠酸氟替卡松-马来酸茚达特罗共混悬液分别调节ph至3.5、4.0、4.5、
5.0和5.5，放置高温影响因素试验(60℃10d)，考察不同ph范围下的制剂稳定性，考察结果见表8。
[0232]
表8
[0233][0234][0235]
根据上表8和图7的检测数据可以看出，糠酸氟替卡松-马来酸茚达特罗共混悬液中原料糠酸氟替卡松在ph为3.5-5.5范围内稳定性良好，各ph值条件下单杂和总杂均无明显差异，而对于原料马来酸茚达特罗在ph为3.5-4.5范围内稳定性良好，尤其是ph为3.5时稳定性最好，而ph值大于4.5时60℃条件下10天总杂含量明显增加。
[0236]
综上，本技术提供了一种包含一日一次的超长效吸入性类固醇和超长效β2受体激动剂组合的混悬液或共混悬液，为无法使用便携式如干粉剂(dry powder inhaler,dpi)，定量喷雾剂(metered-dose inhaler,mdi)和软雾剂(soft mist inhaler,smi)的患者以及儿童和重症病人提供一种治疗方案。
[0237]
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，虽然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，但是并不脱离本发明技术方案的实质和范围。