羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药用补铁剂领域，特别是羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法。


背景技术：

2.缺铁性贫血是常见的营养性疾病，对缺铁性贫血病人补铁是有效的治疗手段。传统补铁剂具有副作用大、吸收率低等缺点。羧基麦芽糖铁是当前作为补铁剂用于治疗缺铁性贫血的主要药物之一，羧基麦芽糖铁中的铁以稳定的三价铁态与碳水化合物聚合物络合以释放可利用铁至体内铁转运和贮存蛋白(铁蛋白和转铁蛋白)。羧基麦芽糖铁可以制备成静脉注射剂、口服剂等剂型，在全球已获批用于口服铁剂无效或无法使用口服铁剂的缺铁性贫血的治疗。
3.现有的补铁剂的服用形式大多为口服剂或注射剂，将羧基麦芽糖铁制备成注射剂还较少有人研究。由于补铁剂一般要求相对快速发挥疗效，所以补铁剂在注射时一般采用深部肌肉注射法。
4.例如中国授权专利cn106727662b中公开了一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法，其原料包括羧基麦芽糖铁、烟酰胺和注射用水；另一件中国授权专利cn105520955b同样提供了一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法，其原料包括羧基麦芽糖铁、葡甲胺和注射用水。这两项授权专利分别通过加入烟酰胺或葡甲胺，能够提高羧基麦芽糖铁的还原糖和游离铁的产生。
5.又例如中国专利申请cn1739531a提供的一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液及其制备方法，注射液中包括18-22mg基本铁，注射液ph在10.0-11.5之间，其制备方法是将蔗糖铁用注射用水溶解，然后加入活性炭，过微滤膜制成注射液成品，这种蔗糖铁注射液可以确保在注射液制备过程中，蔗糖铁的分子量及分子量分布和浊点不发生变化，制得的蔗糖铁注射液具有合适的分子量、分子量分布和浊点。
6.然而，上述这些现有常规技术手段制备的羧基麦芽糖铁组合物在作为注射剂进行深部肌肉注射后，药物吸收相对较慢，同时羧基麦芽糖铁在储存在也不稳定，或多或少产生还原糖和游离铁。


技术实现要素：

7.针对以上现有技术的不足，本发明提供了羧基麦芽糖铁药用组合物，具体通过以下技术实现。
8.羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料包括总质量为100％的羧基麦芽糖铁13-18wt％、磷脂21-35wt％、泊洛沙姆5-9wt％、聚乙二醇1-3wt％、注射用水45-60wt％；还另外加入了ph值调节剂，所述ph值调节剂的用量以调节组合物的ph值为10-10.5为准。
9.上述羧基麦芽糖铁药用组合物，采用磷脂、聚乙二醇、泊洛沙姆制备成纳米脂质体温敏凝胶注射剂，在普通低温条件下成液体/流体状态，温度变高至人体体温时编程凝胶状态。这种脂质体温敏凝胶对羧基麦芽糖铁的包封率高，基本不存在游离铁和还原性糖；脂质
体的粒径小且分布均匀；更重要的是能有效实现药物控释和快速吸收，即羧基麦芽糖铁在合适的时间段内缓慢释放后能被快速吸收，迅速提升血液中的三价铁离子含量。ph值调节剂一般可采用浓度为1-2m的氢氧化钠溶液或盐酸溶液。
10.优选地，其原料包括羧基麦芽糖铁14.5wt％、磷脂26wt％、泊洛沙姆6.5wt％、聚乙二醇2wt％、注射用水51wt％。
11.优选地，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。
12.优选地，所述磷脂为天然磷脂、半合成磷脂或合成磷脂中的至少一种；
13.所述天然磷脂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂；所述半合成磷脂为氢化大豆磷脂，所述合成磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸或聚乙二醇化磷脂中的至少一种。
14.上述羧基麦芽糖铁药用组合物的制备方法，包括以下步骤：
15.s1、将泊洛沙姆、聚乙二醇搅拌溶解在注射用水中制得水相；
16.s2、将羧基麦芽糖铁、磷脂溶解在无水乙醇中，30-40℃，7000-13000rpm剪切乳化0.5-1h；然后升温至70-80℃下、1000-2000rpm下蒸发除去乙醇，得粉状固体；
17.s3、将所述粉状固体加至水相中，降至常温，1000-3000rpm下分散均匀，加入ph值调节剂调节ph值，得到羧基麦芽糖铁药用组合物。
18.上述制备方法中，由于羧基麦芽糖铁不溶于乙醇，因此步骤s2中，将羧基麦芽糖铁与磷脂溶解后进行剪切，形成羧基麦芽糖铁微粒的混悬液，然后干燥去除乙醇后形成表面包覆有磷脂层的纳米脂质体，最后再分散在水相中，聚乙二醇分布在部分脂质体的表面，起到一定的控释作用，使得制备的羧基麦芽糖铁脂质体快速被人体吸收，进入血液，提升血液中的铁含量，另一部分羧基麦芽糖铁脂质体则相对而言吸收较慢，在随后的较长一段时间内被慢慢吸收，使得血液中的含铁量在较长时间内处于较高水平。
19.优选地，步骤s2中，剪切乳化的条件为35℃，9000rpm。
20.优选地，步骤s3中，常温分散均匀的条件为1500rpm。
21.与现有技术相比，本发明的有益之处在于：通过采用特殊的制备方法制备成羧基麦芽糖铁纳米脂质体，既实现了部分羧基麦芽糖铁脂质体的快速吸收，就能在服用后一段时间实现羧基麦芽糖铁的控释。
具体实施方式
22.下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
23.实施例1
24.本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料包括总质量为100％的羧基麦芽糖铁14.5wt％、大豆磷脂26wt％、泊洛沙姆188 6.5wt％、聚乙二醇2wt％、注射用水51wt％；还另外加入了ph值调节剂，所述ph值调节剂(1mol/lde氢氧化钠溶液)的用量以调节组合物的ph值为10-10.5为准。
25.羧基麦芽糖铁药用组合物的制备方法是：
26.s1、将泊洛沙姆、聚乙二醇搅拌溶解在注射用水中制得水相；
27.s2、将羧基麦芽糖铁、磷脂溶解在无水乙醇中，35℃，9000rpm剪切乳化1h；然后升温至75℃左右，1500rpm下蒸发除去乙醇，得粉状固体；
28.s3、将所述粉状固体加至水相中，降至常温，1500rpm下分散均匀，加入ph值调节剂调节ph值，得到羧基麦芽糖铁药用组合物。
29.实施例2
30.本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料包括总质量为100％的羧基麦芽糖铁18wt％、磷酯酰丝氨酸21wt％、泊洛沙姆407 9wt％、聚乙二醇3wt％、注射用水49wt％；还另外加入了ph值调节剂，所述ph值调节剂(1mol/l的氢氧化钠溶液)的用量以调节组合物的ph值为10-10.5为准。羧基麦芽糖铁药用组合物制备方法与实施例1相同。
31.实施例3
32.本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料包括总质量为100％的羧基麦芽糖铁13wt％、磷脂酰胆碱35wt％、泊洛沙姆188 5wt％、聚乙二醇1wt％、注射用水46wt％；还另外加入了ph值调节剂，所述ph值调节剂(1mol/l的氢氧化钠溶液)的用量以调节组合物的ph值为10-10.5为准。羧基麦芽糖铁药用组合物制备方法与实施例1相同。
33.实施例4
34.本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料与实施例1相同，不同在于制备方法中，步骤s2的剪切乳化参数为35℃，7000rpm。
35.实施例5
36.本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料与实施例1相同，不同在于制备方法中，步骤s2的剪切乳化参数为35℃，13000rpm。
37.实施例6
38.本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料与实施例1相同，不同在于制备方法中，步骤s3的分散的参数为1000rpm。
39.实施例7
40.本实施例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料与实施例1相同，不同在于制备方法中，步骤s3的分散的参数为3000rpm。
41.对比例1
42.本对比例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料包括羧基麦芽糖铁14.5wt％、磷脂26wt％、泊洛沙姆6.5wt％、注射用水53wt％。
43.对比例2
44.本对比例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料与实施例1相同，不同在于制备方法中，步骤s2的剪切乳化参数为35℃，5000rpm。
45.对比例3
46.本对比例提供的羧基麦芽糖铁药用组合物，其原料与实施例1相同，不同在于制备方法中，步骤s2的剪切乳化参数为35℃，15000rpm。
47.试验例1：游离铁含量的测定
48.将实施例和对比例制备的药用组合物(注射液)，以5000rm的转速高速离心20min，取上清液备用，然后参考专利cn105520955a说明书第0023段公开的方法进行游离铁含量的测定，具体方法为：
49.(1)将上述各实施例和对比例经离心所得的上清液，用0.9％氯化钠溶液稀释至20mgfe/ml，取7.5ml稀释液加入到分子量8000-14000的透析管中，外面用100ml的0.9％氯化钠溶液作为透析液用，在20
±
1℃下透析24h作为供试品溶液；
50.(2)另取铁储备液，稀释成5至6个覆盖其限度的浓度级别，分别置原电感耦合等离子体发射光谱仪参数测定铁元素的发射光强度，以浓度为x轴，发射光强度为y轴拟合线性标准曲线；
51.(3)取供试品测定铁元素的发射光强度，将发射光强度带入方程计算上清液所含铁的浓度，从而计算上清液中所含铁的含量。
52.按照上述方法得到的实施例和对比例的羧基麦芽糖铁药用组合物的游离铁含量如下表1所示：
53.表1游离铁含量测试结果
[0054][0055]
由上表1可以看到，采用本发明的原料配方和制备方法制备的羧基麦芽糖铁药用组合物中，游离铁含量明显低于对比例。由于离心后的上清液中，游离铁是有未被包封的羧基麦芽糖铁释放出的，因此经推测可能是因为实施例1-7的原料配方，或制备方法中的剪切和分散方法，能够更有利于羧基麦芽糖铁被包封形成稳定的纳米脂质体，进而游离的羧基麦芽糖铁含量明显更低。
[0056]
应用例2：羧基麦芽糖铁药用组合物的肌肉注射药物吸收速率测定
[0057]
取wistar大鼠，雄性，体重330
±
10g，划分为低剂量组和高剂量组。低剂量组以大鼠体重为基准，每次按0.5ml/kg的量肌肉注射实施例和对比例制备的羧基麦芽糖铁药用组合物，高剂量组则按1.2ml/kg的量肌肉注射。
[0058]
注射后分别于第0、0.5、2、4、8、16、32、64min分别取血500μl，4000g离心15min取血浆250μl，加入氨水25μl混匀；加入正己烷50μl，涡旋振荡器上振荡2min；加入甲醇75μl轻微振摇，于14000g，4℃离心20min，取上清，氮气挥干，流动相复溶至70μl；10000g离心5min，取上清50l，进样20ul于高效液相色谱仪测定。
[0059]
经过上述测定分析发现，采用本技术实施例1-7的配方和制备方法制备的羧基麦芽糖铁药用组合物，在注射后第2min时就已经能够被检测出，并在第2-16min时段内呈现显著快速上升的增长态势，随后第32和64min测定的结果有所下降；但是各实施例的药物释放量各有区别，实施例1的羧基麦芽糖铁药用组合物的增长幅度适中，能够在更长时间内在血液中保持一定的浓度。
[0060]
采用对比例1的方法制备的羧基麦芽糖铁药用组合物，同样在第0.5min时就被检出，并且含量在第0-8min内快速上升并高于实施例1的峰值，在第16-64min时段则快速下降。采用对比例2、3的药物分别在第0.5min和2min就被检出，且对比例3的药物在2min的药物检出量明显低于实施例1-7，且随后对比例2、3的药物含量峰值低于实施例1-7。
[0061]
经分析，实施例和对比例的药物产生上述变化趋势的原因，可能是因为不同的原料配方，或剪切分散方式影响了包封效果，影响了药物包封效果，游离的药物相对而言被包
封的脂质体而言，不容易被快速吸收，因此，影响了药物峰值；同时，也会影响后续药物的吸收，使得大鼠血液中的羧基麦芽糖铁药用组合物的浓度始终处于较低水平。