一种含醋酸阿比特龙和递送剂的胶囊的制作方法

1.本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含递送剂的胶囊，特别涉及一种含醋酸阿比特龙和递送剂的胶囊。


背景技术：

2.醋酸阿比特龙的化学名称为17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯，对cyp17具有高亲和力及高选择性，原研公司为centocor ortho公司，于2011年4月28日获美国fda批准上市，商品名为泽珂(zytiga)，适应症为与泼尼松联合治疗多西他赛不能控制疾病进展的去势抵抗性前列腺癌(crpc)。醋酸阿比特龙作为阿比特龙的前药，口服后能被迅速吸收，并在肝脏内去乙酰化得到其活性成分—阿比特龙，临床试验表明，前列腺癌患者服药后体内的前列腺特异性抗原(psa)水平可显著下降，且不会出现肾上腺皮质功能不全等症状。
3.醋酸阿比特龙为白色结晶性粉末，在水性介质中溶解度为0.02mg/ml，微溶于0.1n的盐酸，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷等，特别是醇类；醋酸阿比特龙的水不溶、脂难溶特性，导致其渗透性低、生物利用度差，绝对生物利用度约为45％，故药物制剂研究的瓶颈为如何提高其溶出度和生物利用度。
4.cn103070828a制备固体分散体，将1:0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，然后加入水中研磨等后再制粒干燥等处理。尽管提高了溶出度，但是该工艺制备固体分散体用到溶剂氯仿，不利于车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在ph4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％。
5.cn106913537a公开了一种醋酸阿比特龙的舌下片，将醋酸阿比特龙和固体酸加热熔融后，与填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒，干燥，再加入润滑剂压片，提高了药物的溶出度，但工艺较为复杂，而且舌下片对溶出要求较高，在贮存和运输过程中易受环境影响。
6.cn106913539a公开了一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法，将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片，虽然15min可以完全溶出，但仍不可避免使用了大量有机溶剂，不利于劳动保护，且长期贮存过程中杂质含量升高明显，稳定性较差。
7.cn110354094a公开了一种醋酸阿比特龙的胶囊剂，将醋酸阿比特龙溶于脂肪酸甘油脂，制备软胶囊，通过在软胶囊中使用脂肪酸甘油酯，提高体内溶出度和溶解度，延长在胃肠滞留时间，刺激淋巴转运，减少代谢影响，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。
8.cn109125276a公开了一种醋酸阿比特龙片剂，将共聚维酮和醋酸阿比特龙制备固体分散体，再与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物后压片。虽然一定程度上提升了稳定性，但该制备方法得到的片剂溶出度过低，在ph1.0盐酸溶液中，20min溶出度约为25％，在纯水(0.5％sds)中，20min溶出度仅达到50％左右，溶出度有待提高。
9.cn110917152a公开了一种醋酸阿比特龙片剂，将醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出法制备固体分散体，再与其他辅料制备片剂，可大大提高醋酸阿比特龙片剂的溶出，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。
10.cn111012745a公开了一种阿比特龙口服乳剂，包括阿比特龙或醋酸阿比特龙、增溶剂、乳化剂和抗氧剂。该口服乳剂稳定，受消化影响小，降低醋酸阿比特龙水解对药物溶解的不利影响，在胃肠道中能提高对药物的溶解，促进药物吸收，提高生物利用度，但是需要加入大量成分为表面活性剂的乳化剂和增溶剂，临床用药安全性不能得到保障。
11.cn111481523a公开了一种治疗前列腺癌的软胶囊及其制备方法，将醋酸阿比特龙溶于脂肪酸甘油酯和少量表面活性剂中制成软胶囊，其生物利用度仍有待于提高。
12.cn111617257a公开了一种阿比特龙或其衍生物药物组合物，药物组合物含有阿比特龙或其衍生物、吸收促进剂和乳糖，其中乳糖的用量占药物组合物总重量的15至80％，所得制剂的最优处方(处方2)的溶出度差，体外溶出实验60min时溶出度为95％，溶出度在一定程度上反映生物利用度，因此其生物利用度仍有待于提高。
13.cn111617258a公开了一种制备阿比特龙或其衍生物药物组合物的方法，将含有阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液与吸收促进剂和任选至少一种赋形剂相混合，经流化床造粒的步骤，其中，阿比特龙或其衍生物粒径d90值小于1000nm，优选400～600nm，所得药物组合物相对于市售制剂提高生物利用度，改善给药患者个体差异性等，但所得制剂(例如处方1)的溶出度仍较差，体外溶出实验60min时溶出度为98％，不利于生物利用度的提高。
14.现有醋酸阿比特龙口服制剂中，多存在药物溶出慢、生物利用度低等缺点，液体胶囊制备过程中工艺复杂，工业化生产难度大。另外，现有制剂中，醋酸阿比特龙制剂必须空腹服用，因为于空腹服用相比，进餐时服用阿比特龙的cmax与auc分别增加至17倍和10倍，使得服药安全风险性增加。因此亟需提供一种溶出度高、生物利用度高及用药安全性高的醋酸阿比特龙制剂，为临床提供更好的治疗方案。


技术实现要素：

15.鉴于现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种含醋酸阿比特龙和递送剂的胶囊，该胶囊理化性质稳定、制备工艺简单，以实现提高醋酸阿比特龙的溶出度和生物利用度，改善进食对血浆中阿比特龙的cmax和暴露量的影响；同时处方中加入磷脂，可改善服用醋酸阿比特龙导致的肝损伤等症状。
16.本发明的技术方案为：一种含醋酸阿比特龙和递送剂的胶囊，所述胶囊包含醋酸阿比特龙、递送剂、磷脂和脂肪酸甘油脂。
17.优选地，所述胶囊中，递送剂选自8-n-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠(snac)、癸酸钠、聚氧乙烯-γ-月桂醚、牛磺胆酸钠、甲基化β-环糊精或聚丙烯酸酯中的一种或几种。
18.进一步优选地，所述胶囊中，递送剂选自8-n-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠、癸酸钠或聚氧乙烯-γ-月桂醚中的一种或几种。
19.优选地，所述胶囊中，醋酸阿比特龙与递送剂的重量比为1:1～3。
20.进一步优选地，所述胶囊中，醋酸阿比特龙与递送剂的重量比为1:1.5～2。
21.优选地，所述胶囊中，磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂或磷脂酰甘油中的一种或几种。
22.进一步优选地，所述胶囊中，磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
23.优选地，所述胶囊中，醋酸阿比特龙与磷脂的重量比为1:1～30。
24.进一步优选地，所述胶囊中，醋酸阿比特龙与磷脂的重量比为1:1～10。
25.优选地，所述胶囊中，脂肪酸甘油脂选自单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、三油酸甘油酯或聚氧乙烯油酸甘油酯中的一种或多种。
26.进一步优选地，所述胶囊中，脂肪酸甘油脂为单亚油酸甘油酯、月桂酸聚氧乙烯甘油酯或油酸聚乙二醇甘油酯。
27.优选地，所述胶囊中，醋酸阿比特龙与脂肪酸甘油脂的重量比为1:1～50。
28.进一步优选地，所述胶囊中，醋酸阿比特龙与脂肪酸甘油脂的重量比为1:1～20。
29.优选地，所述胶囊中，含有如下重量份数的组分：醋酸阿比特龙1份，递送剂1～3份，磷脂1～30份，脂肪酸甘油脂1～50份。
30.进一步优选地，所述胶囊中，含有如下重量份数的组分：醋酸阿比特龙1份，递送剂1.5～2份，磷脂1～10份，脂肪酸甘油脂1～20份。
31.更为优选地，所述胶囊中，含有如下重量份数的组分：醋酸阿比特龙1份，8-n-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠1.5～2份，磷脂1～10份，脂肪酸甘油脂1～20份。
32.本发明还提供了一种制备含醋酸阿比特龙和递送剂的胶囊的方法：将处方量的磷脂和脂肪酸甘油酯搅拌溶解，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解，然后加入微粉化的递送剂，搅拌均匀后灌装入软胶囊。
33.本发明的优势在于：
34.(1)本发明所得含醋酸阿比特龙和递送剂的胶囊，溶出度高，可降低食物对阿比特龙生物利用度的影响，提高患者的用药安全性；
35.(2)本发明处方中加入磷脂，可改善服用醋酸阿比特龙导致的肝损伤等症状；
36.(3)本发明处方辅料的用量较少，可减轻患者的药丸负担，降低体内毒性蓄积，提高药物安全性，改进治疗依从性和治疗效率；
37.(4)本发明制备较为简单可行，适合工业化生产。
具体实施方式
38.下面列举具体实施方式对本发明予以进一步说明，但不以任何方式限制本发明的范围，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
39.实施例1
40.1)处方
41.42.2)制备工艺
43.称取处方量的大豆卵磷脂、单亚油酸甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的癸酸钠，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
44.实施例2
45.1)处方
[0046][0047]
2)制备工艺
[0048]
称取处方量的蛋黄卵磷脂、油酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的snac，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0049]
实施例3
[0050]
1)处方
[0051][0052]
2)制备工艺
[0053]
称取处方量的蛋黄卵磷脂、月桂酸聚氧乙烯甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的聚氧乙烯-γ-月桂醚，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0054]
实施例4
[0055]
1)处方
[0056][0057]
2)制备工艺
[0058]
称取处方量的氢化大豆磷脂、单油酸甘油酯和聚氧乙烯油酸甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的牛磺胆酸钠和聚丙烯酸酯，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0059]
实施例5
[0060]
1)处方
[0061][0062]
2)制备工艺
[0063]
称取处方量的磷脂酰甘油、氢化大豆磷脂、三油酸甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的甲基化β-环糊精，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0064]
实施例6
[0065]
1)处方
[0066][0067]
2)制备工艺
[0068]
称取处方量的蛋黄卵磷脂、油酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的snac，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0069]
实施例7
[0070]
1)处方
[0071][0072][0073]
2)制备工艺
[0074]
称取处方量的蛋黄卵磷脂、油酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的snac，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0075]
实施例8
[0076]
1)处方
[0077][0078]
2)制备工艺
[0079]
称取处方量的磷脂酰甘油、氢化大豆磷脂和三油酸甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的癸基甲基亚砜，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0080]
实施例9
[0081]
1)处方
[0082][0083]
2)制备工艺
[0084]
称取处方量的单亚油酸甘油酯，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的癸酸钠，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0085]
实施例10
[0086]
1)处方
[0087][0088]
2)制备工艺
[0089]
称取处方量的大豆卵磷脂、单亚油酸甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，加入醋酸阿比特龙搅拌溶解后，然后加入微粉化处理的癸酸钠，搅拌均匀，成混悬液状态，将该混悬液灌装入软胶囊即得。
[0090]
对比实施例1
[0091]
1)处方
[0092]
组分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
含量
[0093]
醋酸阿比特龙
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10g
[0094]
单油酸甘油酯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40g
[0095]
2)制备工艺
[0096]
处方量称取醋酸阿比特龙、单油酸甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。
[0097]
对比实施例2
[0098]
1)处方
[0099][0100]
2)制备工艺
[0101]
处方量称取醋酸阿比特龙、单油酸甘油酯、癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。
[0102]
对比实施例3
[0103]
1)处方
[0104][0105][0106]
2)制备工艺
[0107]
称取处方量醋酸阿比特龙、bht溶解于加热至60℃的三油酸甘油酯与peg400的混
合液中，搅拌均匀后灌封于软胶囊中，制得醋酸阿比特龙软胶囊。
[0108]
验证实施例
[0109]
1、溶出度试验：
[0110]
实施例1～10及对比实施例1～3所得的醋酸阿比特龙胶囊采用如下方法测定溶出度。取本品，照溶出度测定法，以纯水500ml为溶出介质，转速为每分种50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品适量，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出度，结果见表1。限度为标示量的80％，应符合规定。
[0111]
表1 溶出度试验结果
[0112][0113][0114]
2、药代动力学试验
[0115]
取本发明实施例1～10、对比实施例1～3制备的制剂和市售泽珂@进行空腹与餐后的药代动力学试验，每组健康beagle犬6只，体重12.5-15kg，服药前12h给食一次，另外一组餐后30分钟服药，分别口服醋酸阿比特龙剂量250mg，同时给予25ml温水，给药后5min、15min、30min、45min、60min、、90min、120min、240min、480min、720min于前肢内测皮下静脉采血约3ml，置于肝素化试管中，测定其血药浓度，计算cmax、auc，并同市售醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂@)对比，进一步计算对于泽珂@或空腹的cmax、auc的比值，结果见表2。
[0116]
表2 药代动力学试验试验结果
[0117][0118]
3、肝损伤保护作用
[0119]
60只icr小鼠随机分为6组：空白组、模型组(0.5％cmcna)、给药组(实施例1、9制得的胶囊和市售泽珂@)。除空白组外，其余各组用0.1％的ccl4腹腔注射一次，制作肝损伤模型，连续给药7天后，取肝脏组织做病理学检测。肝组织用10％的甲醛溶液固定，常规石蜡包埋切片，he染色，光镜下观察组织损伤程度。
[0120]
表3 肝损伤试验结果
[0121]