用于治疗CNS病症的作为血清素能致幻剂的3-吡咯烷-吲哚衍生物的制作方法

技术特征：
1.式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药：其中：r1选自氢，c
1-c3烷基，c
1-c6亚烷基p(o)(or9)2，c(o)r9，co2r9，c(o)n(r9)2，s(o)r9和so2r9；r2、r3和r4独立地选自氢和c
1-c6烷基；r5选自氢和c
1-c6烷基；r6、r7和r8独立地选自氢，卤素，cn，or9，n(r9)2，sr9，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6卤代烯基，co2r9，c(o)n(r9)2，s(o)r9，so2r9，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，c
2-c6卤代炔基，c
3-c7环烷基，以及包括1至2个选自o、s、s(o)、so2、n和nr9的环杂部分的3至7元杂环，其中所述c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6卤代烯基、c
2-c6炔基、c
2-c6卤代炔基、c
3-c7环烷基和3至7元杂环基团任选被一个或多个独立地选自cn、or9、n(r9)2和sr9的取代基取代，并且其中所述c
3-c7环烷基和3至7元杂环均进一步任选被选自以下的取代基取代：卤素，co2r9，c(o)n(r9)2，so2r9，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6卤代烯基，c
2-c6炔基，c
2-c6卤代炔基，c
3-c6环烷基和包括1至2个选自o、s、s(o)、so2、n和nr9的环杂部分的3至6元杂环，y选自卤素和q-a；q选自o，nr
10
，s，s(o)和so2；其中每个r9和r
10
均独立地选自氢，取代或未取代的c
1-c6烷基，取代或未取代的c
2-c6烯基，取代或未取代的c
2-c6炔基，取代或未取代的c
1-c6卤代烷基，取代或未取代的c
3-c7环烷基，取代或未取代的c
3-c7杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的c
1-c6亚烷基c
3-c7环烷基，取代或未取代的c
1-c6亚烷基c
3-c7杂环烷基，取代或未取代的c
1-c6亚烷基芳基，和取代或未取代的c
1-c6亚烷基杂芳基；以及a选自氢，c
1-c6烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，c
3-c7环烷基，c
4-c6环烯基，杂环烷基，芳基，杂芳基，p(o)(or
11
)2，c
1-c6亚烷基p(o)(or
11
)2，c
1-c6亚烷基c
3-c7环烷基，c
1-c6亚烷基c
4-c6环烯基，c
1-c6亚烷基杂环烷基，c
1-c6亚烷基芳基，c
1-c6亚烷基杂芳基，c(o)q’，co2(q’)，c(o)n(q’)2，so(q’)和so2(q’)；其中q’选自氢，c
1-c
20
烷基，c
1-c
20
卤代烷基，c
2-c
20
烯基，c
2-c
20
卤代烯基，c
2-c
20
炔基，c
2-c
20
卤代炔基，c
3-c7环烷基和包括1至2个选自o、s、s(o)、so2、n和nr
10
的环杂部分的3至7元杂环，其中所述c
1-c
20
烷基、c
2-c
20
卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c
20
卤代烯基、c
3-c7环烷基和3至7元
杂环基团任选被一个或多个独立地选自cn、or
10
、n(r
10
)2和sr
10
的取代基取代，和/或是在相同碳原子上用c
1-6
烷基或c
2-6
亚烷基双取代以形成c
3-c7环烷基环，以及其中所述c
3-c7环烷基和3至7元杂环均进一步任选被c
1-c3烷基和c
1-c3卤代烷基中的成员取代；以及每个r
11
均独立地选自氢，取代或未取代的c
1-c6烷基，取代或未取代的c
2-c6烯基，取代或未取代的c
2-c6炔基，取代或未取代的c
1-c6卤代烷基，取代或未取代的c
3-c7环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的c
1-c6亚烷基c
3-c7环烷基，取代或未取代的c
1-c6亚烷基c
3-c7杂环烷基，取代或未取代的c
1-c6亚烷基芳基，和取代或未取代的c
1-c6亚烷基杂芳基；其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代，前提是：当a是ch3，q是o，r1是h或ch3，并且r2、r3、r4和r5均是氢时，则r6、r7和/或r8不是och3；当a是ch3并且q是o时，则r1至r8不全是氢；以及当a是氢，q是o，并且r1、r2和r5之一是甲基且r1、r2和r5中其他两个均是氢时，则r3、r4和r6至r8不全是氢。2.根据权利要求1的化合物，其中r1选自s(o)r9和so2r9，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。3.根据权利要求1的化合物，其中r1选自氢，c
1-c3烷基，c
1-c3亚烷基p(o)(or9)2，c(o)r9，co2r9和c(o)n(r9)2，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。4.根据权利要求3的化合物，其中r1选自氢，c
1-c3烷基，ch2p(o)(or9)2，ch2ch2p(o)(or9)2，ch2ch(ch3)p(o)(or9)2，ch(ch3)ch2p(o)(or9)2，ch(ch3)p(o)(or9)2和ch(ch2ch3)p(o)(or9)2，c(o)r9和co2r9，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。5.根据权利要求4的化合物，其中r1选自氢，ch3，ch2ch3，ch2p(o)(or9)2和ch(ch3)p(o)(or9)2，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。6.根据权利要求5的化合物，其中r1选自氢，氘，ch3，ch2ch3，ch2p(o)(or9)2和ch(ch3)p(o)(or9)2。7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中r2、r3和r4独立地选自氢和c
1-c4烷基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。8.根据权利要求7的化合物，其中r2、r3和r4独立地选自氢，ch3，ch2ch3，ch(ch3)2和c(ch3)3，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的氢原子任选被氘取代。9.根据权利要求8的化合物，其中r2选自氢和氘。10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中r3和r4独立地选自氢，氘，f，ch3，cd2h，cdh2，cd3，ch2ch3，ch2ch2d，ch2cd2h和cd2cd3。11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中r3和r4中至少之一是氘，或r3和r4中至
少之一包含氘。12.根据权利要求11的化合物，其中r3和r4均是氢，或r3和r4均是氘。13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中r5选自氢和c
1-c4烷基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。14.根据权利要求13的化合物，其中r5选自氢，ch3，ch2ch3，ch(ch3)2和c(ch3)3，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。15.根据权利要求14的化合物，其中r5选自氢，氘，ch3和cd3。16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中r3、r4和r5中至少之一包含氘，或r3、r4和r5中至少之一是氘。17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中r6、r7和r8独立地选自氢，f，cl，br，cn，or9，n(r9)2，sr9，c
1-c4烷基，c
1-c4卤代烷基，c
2-c6卤代烯基，co2r9，c(o)n(r9)2，s(o)r9，so2r9，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，c
2-c6卤代炔基，其中所述c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6卤代烯基、c
2-c6炔基和c
2-c6卤代炔基基团任选被1至3个独立地选自cn、or9、n(r9)2和sr9的取代基取代，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。18.根据权利要求17的化合物，其中r6、r7和r8独立地选自氢，氘，f，cl，br和cn。19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中r9和r
10
独立地选自氢，c
1-c4烷基和c
2-c6烯基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其中y是卤素，并且y中的卤素选自f、cl和br。21.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其中y是q-a。22.根据权利要求21的化合物，其中q选自s、s(o)和so2。23.根据权利要求21的化合物，其中q选自o、nr
10
和s，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。24.根据权利要求23的化合物，其中q是o。25.根据权利要求1至24中任一项的化合物，其中a选自氢，c
1-c6烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，c
3-c7环烷基，c
4-c7环烯基，杂环烷基，芳基，杂芳基，p(o)(or
11
)2，c
1-c3亚烷基p(o)(or
11
)2，c
1-c3亚烷基c
3-c7环烷基，c
1-c3亚烷基c
4-c6环烯基，c
1-c3亚烷基杂环烷基，c
1-c3亚烷基芳基，c
1-c3亚烷基杂芳基，c(o)q’，co2q’，c(o)n(q’)2，s(o)q’和so2q’，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。26.根据权利要求25的化合物，其中a选自氢，p(o)(or
11
)2，ch2p(o)(or
11
)2，ch2ch2p(o)(or
11
)2，ch2ch(ch3)p(o)(or
11
)2，ch(ch3)ch2p(o)(or
11
)2，ch(ch3)p(o)(or
11
)2，ch(ch2ch3)p(o)(or
11
)2，c(o)q’，co2q’，c(o)n(q’)2，s(o)q’和so2q’，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。27.根据权利要求26的化合物，其中a选自氢，p(o)(or
11
)2，ch2p(o)(or
11
)2，ch(ch3)p(o)(or
11
)2，c(o)n(q’)2和c(o)q’。28.根据权利要求27的化合物，其中每个r
11
均独立地选自氢，c
1-c4烷基和c
2-c6烯基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取
烯基被co2r
10
取代，其中所有可用氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用氢原子任选被氘取代。40.根据权利要求33的化合物，其中q’是c
1-c
20
烷基或c
2-c
20
烯基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。41.根据权利要求40的化合物，其中q’是c
1-c6烷基或c
2-c6烯基，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。42.根据权利要求32的化合物，其中q’选自氢和氘。43.根据权利要求1至27中任一项的化合物，其中q’选自c
3-c7环烷基，c
4-c7环烯基和包括1至2个选自o、s、s(o)、so2、n和nr
10
的环杂部分的3-至7-元杂环，其中所述c
3-c7环烷基、c
4-c7环烯基和3-至7-元杂环基团任选被1至3个独立地选自cn、or
10
、n(r
10
)2、co2r
10
、sr
10
、c
3-c7环烷基、c
4-c7环烯基和3-至7-元杂环的取代基取代，以及其中所述c
3-c7环烷基、c
4-c7环烯基和3-至7-元杂环中每一个均进一步任选被选自c
1-c3烷基的取代基取代；其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。44.根据权利要求41的化合物，其中q’选自包括1个选自n和nr
10
的环杂部分的5-至6-元杂环，其中所述5至6-元杂环基团任选被5至6-元杂环取代，其中所有可用的氢原子任选被卤素原子取代和/或所有可用的原子任选被其替代同位素取代。45.根据权利要求1至27中任一项的化合物，其中q’选自下列基团：
其中：表示共价连接点。46.根据权利要求1的化合物，其中所述式(i)的化合物选自下列化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。47.组合物，其包含根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物和载体。48.药物组合物，其包含根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物和药学上可接受的载体。49.用于激活生物样品中的细胞或患者体内细胞中血清素受体的方法，其包括向所述细胞施用有效量的根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物。50.通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物。51.激活生物样品中的细胞或患者体内细胞中的5-ht
2a
的方法，其包括向所述细胞施用有效量的根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物。52.治疗精神疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至
46中任一项的一种或多种化合物。53.根据权利要求52的方法，其中所述精神疾病选自幻觉和妄想以及其组合。54.根据权利要求50的方法，其中所述精神疾病选自：焦虑症；抑郁症；情绪障碍；精神障碍；冲动控制和成瘾障碍；药物成瘾；强迫症(ocd)；创伤后应激障碍(ptsd)；应激反应综合征；分离性障碍；人格解体障碍；造作性障碍；性欲和性别表现障碍；和躯体症状障碍，及其组合。53.治疗精神病或精神病症状的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项。55.治疗中枢神经系统(cns)疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物。56.根据权利要求55的方法，其中所述cns疾病、障碍或病症和/或神经疾病、障碍或病症选自：神经疾病，包括神经发育疾病和神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病；早老性痴呆；老年性痴呆；血管性痴呆；路易体痴呆；认知损害，帕金森病和帕金森相关障碍，如帕金森痴呆，皮质基底节变性和核上性麻痹；癫痫；中枢神经系统创伤；中枢神经系统感染；中枢神经系统炎症；卒中；多发性硬化；亨廷顿病；线粒体疾病；脆性x综合征；angelman综合征；遗传性共济失调；神经-耳和眼运动障碍；视网膜神经退行性疾病；肌萎缩侧索硬化；迟发性运动障碍；多动性障碍；注意力缺陷多动性障碍和注意力缺陷障碍；不宁腿综合征；tourette综合征；精神分裂症；自闭症谱系障碍；结节性硬化症；rett综合征；脑瘫；奖赏系统障碍，包括进食障碍，例如神经性厌食症(“an”)和神经性贪食症(“bn”)；以及暴食症(“bed”)，拔毛癖，强迫性皮肤搔抓症，咬指甲癖；偏头痛；纤维肌痛；和任何病因的周围神经病变，及其组合。57.治疗行为问题的方法，其包括向有需要的非人类个体施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物。58.根据权利要求57的方法，其中所述非人类个体是患有神经疾病、行为问题、可训练性问题和/或其组合的犬科动物或猫科动物。59.根据权利要求58的方法，其中所述神经疾病、行为问题、可训练性问题包括但不限于焦虑、恐惧和压力、睡眠障碍、认知功能障碍、攻击性和/或其组合。60.通过激活血清素受体来治疗疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的根据权利要求1至46中任一项的一种或多种化合物与另一种通过激活血清素受体而可用于治疗疾病、障碍或病症的已知药剂的组合。61.药物组合物，其包含根据权利要求1至46中任一项的化合物和另外的治疗剂。62.根据权利要求61的组合物，其中所述另外的治疗剂是精神药物。

技术总结
本申请涉及通式(I)的3-环胺-吲哚衍生物、其制备方法、包含其的组合物及其激活细胞中的血清素受体的用途，以及通过激活细胞中的血清素受体治疗疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症包括例如精神病、精神疾病和其他神经疾病、障碍和病症。。。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：明德赛特制药公司
技术研发日：2021.02.04
技术公布日：2022/11/22