症状性病毒性疾病的治疗的制作方法

1.本发明涉及包含式(i)或(ii)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗病毒性疾病和病症，包括症状性covid-19的方法中。
2.发明背景
3.从历史上看，感染性疾病，尤其是由病毒导致的感染性疾病，一直是导致人类发病率和死亡率的最重要因素之一。它们占全世界死亡和残疾的很大一部分，并且在某些地区仍然是导致健康不佳的最重要原因。近期爆发的2019冠状病毒病(covid-19)说明了病毒性疾病和病症的负担。
4.covid-19是一种由近期发现的冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)(常被称为covid-19病毒)引起的感染性疾病。病毒性气道感染covid-19也被称为2019-ncov急性呼吸系统疾病(2019-ncov ard)和新型冠状病毒肺炎(ncp)。
5.大多数被covid-19病毒感染的人会经历类似轻度肺炎的轻度至中度呼吸系统疾病，并且无需特殊治疗即可康复。老年人以及患有基础医学问题如心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病和癌症的那些人更容易出现严重疾病。常见症状包括发热、疲倦和干咳。其他症状包括气短、疼痛(aches and pains)和咽喉痛。
6.covid-19的临床谱从无症状(asymptomatic)或少症状(paucisymptomatic)形式到以需要机械通气和重症监护病房支持的呼吸衰竭为特征的临床病况，再到脓毒症、脓毒症休克和多器官功能障碍综合征方面的多器官和全身表现。
7.重度疾病表现为呼吸困难、呼吸频率增加、血氧饱和度降低和/或肺浸润。危重疾病表现为呼吸衰竭、脓毒症休克和/或多器官功能障碍(mod)或衰竭(mof)。
8.由covid-19病毒引起的上呼吸道和下呼吸道感染可导致轻度或高度急性呼吸综合征，随后释放促炎细胞因子，包括白细胞介素il-6和il-1β。sars-cov-2病毒导致il-6和il-1β增加，并且发现细胞因子水平升高可以预测covid-19的严重程度。
9.最初，针对covid-19没有特异性疫苗或治疗。迄今为止，一些治疗已显示出一些功效。通常，治疗是针对症状的，氧气疗法代表了重度感染患者的主要治疗干预措施。解决呼吸衰竭的策略包括保护性机械通气和经鼻高流量氧疗(high-flow nasal oxygen，hfno)或无创通气(niv)。
10.病毒引发的ards(急性呼吸窘迫综合征)的特征在于毛细血管损伤和血浆渗漏至肺泡囊，这破坏血气屏障并严重损害血液氧合。这可以作为病毒性损伤的结果直接发生，也可以通过过度激活免疫系统触发诸如中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润至肺以及“细胞因子风暴”(细胞因子如tnf、白细胞介素(il)-1b、il-6、il-12和ifnc以及趋化因子如il-8、mcp-1和ip-10的过度或不受控制的产生)而间接发生。原则上，这是一种限制病毒传播的保护性反应，但最终弊大于利。尽管某些细节可能有所不同，但细胞因子风暴是由甲型流感、sars-cov、mers-cov和sars-cov-2病毒引起的呼吸道感染的常见并发症。
11.黑皮质素系统是一组神经肽能和免疫内分泌信号通路，其在多种生理功能包括黑素生成、应激反应、炎症、免疫调节和肾上腺皮质类固醇生成的稳态控制中发挥着不可或缺
的作用。它由多种组分组成，这些组分包括五种g蛋白偶联的黑皮质素受体：黑皮质素受体1(mc1r)至mc5r；肽配体：垂体前叶分泌的α、β、γ-促黑素细胞激素(α、β、γ-msh)、促肾上腺皮质激素(acth)；和内源性拮抗剂。黑皮质素系统的生物学功能由五种黑皮质素受体(mcrs)介导，它们在不同的器官系统中具有不同的组织分布，传递不同的信号并发挥不同的生物学活性。
12.对黑皮质素受体具有活性的苯基吡咯氨基胍衍生物公开于wo2007/141343中。这样的化合物的一个实例是抗炎化合物ap1189((e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉(allylidene)}-氨基胍乙酸盐)，它首先被显示结合mc1r(wo 2007/141343)，后来被鉴定为受体mc1r和mc3r的偏向双重激动剂，不会引起经典的camp生成。ap1189的作用机制是通过直接在巨噬细胞上激活黑皮质素受体，从而降低巨噬细胞的促炎活性并刺激巨噬细胞胞葬作用(efferocytosis，一种清除炎症细胞的特异性能力)，以促进炎症消退(montero-melendez et al.2015)。这种作用已被证明在炎性疾病和自身免疫疾病的疾病模型中有效，并且所述方法的临床潜力目前在临床2期研究中在活动性类风湿性关节炎(active rheumatoid arthritis)患者中进行了测试。


技术实现要素：

[0013]
本发明人已发现，与溶媒相比，苯基吡咯氨基胍衍生物ap1189((e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐)降低了促炎细胞因子il-1和il-1β的水平，并降低了中性粒细胞的积累。这意味着ap1189和相关化合物是治疗症状性covid-19的候选药物。
[0014]
来自covid-19肺炎患者的样品表明，巨噬细胞占肺泡中总细胞的80％，并且在与covid-19感染的破坏性作用相关的过度炎症(hyperinflammation)中起关键作用。
[0015]
临床试验数据现已证明，在正在接受ap1189的患有covid-19诱导的肺功能不全(pulmonary insufficiency)的患者中，没有人发展为需要更强的肺支持，并且患者在治疗的第3天至第9天之间出院。
[0016]
因此，ap1189和相关化合物是治疗病毒性疾病和病症的有希望的候选物，通过其控制或抑制炎症(包括免疫系统的不恰当过度激活和导致的过度炎症)的能力，同时使免疫系统完全能够对抗基础病毒感染，在某些情况下甚至会刺激免疫系统。这称为消退疗法(resolution therapy)。
[0017]
本公开的一个方面是提供一种组合物，其包含式(i)化合物：
基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐(ap1189)。
附图说明
[0029]
测试项a＝ap1189(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。
[0030]
图1：与用溶媒预处理相比，用ap1189预处理使促炎细胞因子il-1β水平降低37％。
[0031]
图2：与用溶媒预处理相比，用ap1189预处理使促炎细胞因子il-6水平降低59％。
[0032]
图3：与用溶媒预处理相比，用ap1189预处理使中性粒细胞积累降低70％。
[0033]
定义
[0034]
在本文中，术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，其表示对患者无害的盐。这样的盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化的铵盐。药学上可接受的衍生物还包括酯和前药，或者化合物的可以被生物代谢成活性化合物的其他前体，或者化合物的晶体形式。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐。
[0035]
术语“酸加成盐”旨在包括“药学上可接受的酸加成盐”，其表示对患者无害的盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其他实例包括在以下文献中列出的药学上可接受的盐：j.pharm.sci.66,2,(1977)，其通过引用并入本文。
[0036]
本文所用的术语化合物的“治疗有效量”是指足以治愈、减轻、预防给定疾病或病症及其并发症、降低给定疾病或病症及其并发症的风险、或者部分阻止给定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效量”。用于每种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和总体状态。将理解的是，可以使用常规实验通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定合适的剂量，这都属于经过培训的医师或兽医的普通技能。
[0037]
本文所用的术语“治疗(treatment和treating)”是指出于对抗病况、疾病或病症的目的对患者的管理和护理。该术语旨在包括针对患者所患有的给定病况的全部种类的治疗。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。然而，对动物例如小鼠、大鼠、狗、猫、马、牛、绵羊和猪的治疗也在本文的范围内。待治疗的患者可以是各种年龄的。
[0038]
发明详述
[0039]
黑皮质素(mc)受体(mc1r-mc5r)是a类g蛋白偶联受体(gpcr)家族，由于其广泛分布和所调控的生理过程的多样性，因此成为许多病况的有吸引力的治疗靶点。mc1r因其在白细胞上的表达而调控uv光诱导的皮肤晒黑和其他免疫应答。mc2r调控肾上腺上的皮质醇产生，而mc5r对外分泌腺分泌起作用。除了特定的抗炎作用外，mc3r和mc4r还对能量稳态发挥非冗余功能；而mc3r激活对关节炎症例如关节炎尤其具有保护作用，mc4r在脑部炎症中
提供神经保护。因此，可以用mcr药物靶向多种病理情况，包括皮肤病况、心血管病理、关节炎症、肥胖和恶病质(cachexia)。
[0040]
外周mc1r和mc3r可以在药理上激活以诱导抗炎作用。与其他保护性介体一样，内源性激动剂α-促黑素细胞激素(αmsh)由免疫细胞释放，以抵消促炎信号，从而防止过度的组织损伤。根据炎症消退(resolution of inflammation)的概念，靶向mc1r和mc3r的疗法通过模仿身体自身的保护资源发挥作用，并且可能以副作用负担较轻为特征。
[0041]
自1950年代初以来已被证明对风湿性疾病有效，促皮质素(corticotropin)或促肾上腺皮质激素(acth)的使用在合成糖皮质激素变为可用时就减少了。然而，发现acth的另一种抗炎机制涉及激活免疫细胞上的外周mc受体，这重新唤起了人们对开发用于治疗关节疾病例如痛风或ra(类风湿性关节炎)且没有类固醇生成作用的新型acth样分子的兴趣。然而，由于缺少目前所实现的受体选择性而限制了除了市售的acth制剂外的新型mc药物的转化递送(translational delivery)。
[0042]
g蛋白偶联受体药物发现中的创新方法可能有助于克服这一限制。变构调节在于分子通过与受体蛋白的独特位点(称为变构位点)结合来增强(正调节)或降低(负调节)内源性配体的作用的能力。由于在五种mcr中变构区域的保守性较低，因此预期有更高程度的选择性，并且事实上，目前正在开发mc4r的变构调节剂用于治疗肥胖。
[0043]
另一个引起重大治疗兴趣的新兴概念是偏向激动(biased agonism)的概念。受体可以以两种独特的构象(即一种活性构象和一种非活性构象)存在的过时观念，已经被以下观念所替代：可以存在多种活性构象，每种构象都产生不同的信号，从而产生多种功能性结果。受体的激活，不是线性和静态的，而是正在作为一个高度动态和多维的过程出现，其中不同的分子可以诱导不同的活性构象，从而产生不同的作用。
[0044]
小分子ap1189((e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐)已被表征受体mc1r和mc3r的偏向激动剂，其不诱导经典的camp生成，但导致erk1/2磷酸化，这是一种负责在小鼠原代巨噬细胞中引起的促胞葬作用(proefferocytic effect)的信号传导。显示ap1189减少巨噬细胞中的细胞因子释放，而ap1189在黑素细胞中没有诱导黑素生成。在体内，口服ap1189在腹膜炎中引起抗炎作用并加速消退期(resolution phase)，并显著降低实验性炎性关节炎中关节破坏的宏观和组织学参数。因此，ap1189是一种mc1r和mc3r的偏向双重激动剂，其具有抗炎特性，但对黑素生成没有影响。
[0045]
细胞因子的失调释放已被确定为在呼吸道病毒感染中结果较差的关键因素之一。这种“细胞因子风暴”产生过度的炎性和免疫应答，尤其是在肺部，从而导致急性呼吸窘迫(ards)、肺水肿和多器官衰竭。减轻这种炎性状态对于改善预后至关重要。
[0046]
患有需要机械通气的呼吸系统症状例如肺炎和ards的患者，通常出现局部炎症，其可能扩散为危及生命的全身炎症。控制这些患者的炎症，以在不阻断炎症的情况下抑制炎症(例如过度激活的炎性级联反应)，同时确保免疫系统在对抗病况方面保持有效是一项重要任务。在这种情况下，ap1189至少可以对此类患者产生影响，因为它抑制炎症，同时刺激免疫系统，包括更快清除炎症的能力。这被称为消退疗法。
[0047]
病毒性疾病和病症
[0048]
本公开的一个方面提供了一种组合物，其包含式(i)化合物：
[0049][0050]
包括其互变异构和立体异构形式；其中n是1；并且r1是cf3、ccl3、f、cl、no2或cn，并且r2、r3、r4、r5、r6和r7是氢；或其药学上可接受的衍生物，
[0051]
其用于治疗病毒性疾病或病症，
[0052]
例如用于治疗症状性病毒性疾病或病症。
[0053]
另一个方面提供了包含式(i)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物用于制备用于治疗病毒性疾病或病症的药物例如用于制备用于治疗症状性病毒性疾病或病症的药物的用途：
[0054][0055]
还公开了一种用于治疗病毒性疾病或病症，例如症状性病毒性疾病或病症的方法，所述方法包括一个或多个向有此需要的个体施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物的步骤：
[0056][0057]
在某些实施方案中，根据本公开所述的组合物包含式(ii)的化合物：
[0058][0059]
包括其互变异构和立体异构形式；或其药学上可接受的衍生物，包括其药学上可接受的盐。
[0060]
在一个实施方案中，根据本公开所述的组合物包含一种化合物，所述化合物是：
[0061]
i)是一种或多种mc受体的激动剂，
[0062]
ii)是mc1r和mc3r的激动剂，和/或
[0063]
iii)是mc1r和mc3r的偏向激动剂。
[0064]
还公开了根据本公开所述的组合物，其包含选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍和(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍或其药学上可接受的盐的化合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，例如症状性病毒性疾病或病症。
[0065]
在一个实施方案中，其药学上可接受的衍生物是无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
[0066]
在这样的实施方案中，本文所提及的有机酸选自：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
[0067]
在一个具体的实施方案中，所述有机酸是乙酸、琥珀酸、酒石酸或丙酸；例如乙酸。
[0068]
在这样的实施方案中，本文所提及的有机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。
[0069]
还公开了一种组合物，其包含选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐和(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐的化合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，例如症状性病毒性疾病或病症。
[0070]
在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍或其药学上可接受的盐，其用于治疗病毒性疾病或病症，例如症状性病毒性疾病或病症。
[0071]
在一个具体的实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐(ap1189)，其用于治疗病毒性疾病或病症，例如症状性病毒性疾病或病症。
[0072]
根据本公开的病毒性疾病或病症是由病毒感染引起的疾病或病症，例如这样的病毒感染的任何症状或下游影响。
[0073]
在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述治疗病毒性疾病或病症包括治疗、改善和/或减轻此类病毒性疾病或病症。应当理解，治疗、改善和/或减轻病毒性疾病或病症包括治疗、改善和/或减轻病毒性疾病或病症的一种或多种症状。
[0074]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症的一种或多种症状。
[0075]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性病毒性疾病或病症。
[0076]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症的一种或多种症状或所述症状性病毒性疾病或病症是炎症，例如过度炎症。
[0077]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症的一种或多种症状，或所述症状性病毒性疾病或病症是一个或多个器官中的炎症，例如过度炎症。一个或多个器官中的炎症也可以被称为局部炎症(local inflammation)。
[0078]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症或所述症状性病毒性疾病或病症表现出炎症，例如过度炎症。
[0079]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒诱导的过度炎症。
[0080]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用
于治疗病毒诱导的炎性病况。
[0081]
在一个实施方案中，过度炎症被表征为c反应蛋白(crp)》100mg/l或铁蛋白900ng/ml。
[0082]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症或所述症状性病毒性疾病或病症表现出一个或多个器官中的炎症，例如过度炎症。
[0083]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗与一个或多个器官中的炎症(例如过度炎症)相关的病毒性疾病或病症。
[0084]
在一个实施方案中，所述一个或多个器官选自肺、呼吸道、肾、肝、胰腺、脾、外分泌腺、内分泌腺、淋巴结、脑、心脏、肌肉、骨髓、皮肤、骨骼、膀胱、生殖器官包括输卵管、眼、耳、血管系统、胃肠道包括小肠、结肠、直肠、肛管和前列腺。
[0085]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症中的终末器官损伤(end-organ damage)。
[0086]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗炎性病毒性疾病或病症。
[0087]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有局部炎症或全身炎症的病毒性疾病或病症。
[0088]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有局部炎性病况的病毒性疾病或病症。
[0089]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有一个或多个器官中的局部炎性病况的病毒性疾病或病症(例如症状性病毒性疾病或病症)，所述一个或多个器官选自肺、呼吸道、肾、肝、胰腺、脾、外分泌腺、内分泌腺、淋巴结、脑、心脏、肌肉、骨髓、皮肤、骨骼、膀胱、生殖器官包括输卵管、眼、耳、血管系统、胃肠道包括小肠、结肠、直肠、肛管和前列腺。
[0090]
应当注意，对病毒性疾病或病症的提及和对症状性病毒性疾病或病症的提及可在本文中互换使用。
[0091]
呼吸系统
[0092]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，所述病毒性疾病或病症是病毒性呼吸道感染，例如病毒性下呼吸道感染。
[0093]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性呼吸道感染，例如病毒性下呼吸道感染。
[0094]
在一个实施方案中，病毒性疾病或病症是伴有氧合受损(impaired oxygenation)的病毒性呼吸道感染，例如伴有氧合受损的病毒性下呼吸道感染。
[0095]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗肺的病毒性疾病或病症。
[0096]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性呼吸道疾病或病症。
[0097]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有呼吸系统例如肺和/或呼吸道中的炎症的病毒性疾病或病症。
[0098]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有一种或多种呼吸系统症状(respiratory symptom)的病毒性疾病或病症。
[0099]
在一个实施方案中，伴有一种或多种呼吸系统症状的病毒性疾病或病症表现出氧合受损。
[0100]
在一个实施方案中，所述一种或多种呼吸系统症状选自咳嗽、干咳、呼吸困难、氧合受损、呼吸系统疾病(respiratory illness)、呼吸功能障碍(respiratory dysfunction)、呼吸衰竭(respiratory failure)、呼吸综合征(respiratory syndrome)和急性呼吸系统疾病(acute respiratory disease，ard)。
[0101]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述病毒性疾病或病症是重度疾病。重度疾病表现为呼吸困难、呼吸频率增加、血氧饱和度降低和/或肺浸润。
[0102]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述病毒性疾病或病症是危重疾病。危重疾病表现为呼吸衰竭、脓毒症休克和/或多器官功能障碍(mod)或多器官功能衰竭(mof)。
[0103]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述病毒性疾病或病症包括病毒性肺炎，包括轻度肺炎、肺炎和具有异常发现的肺炎。
[0104]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性肺炎。
[0105]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述病毒性疾病或病症包括病毒性细支气管炎。
[0106]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗具有呼吸衰竭的病毒性疾病或病症。
[0107]
呼吸衰竭是由呼吸系统的气体交换不足引起的，这意味着动脉氧气、二氧化碳或这两者都不能保持在正常水平。血液中携带的氧气下降被称为低氧血症；动脉二氧化碳水平升高被称为高碳酸血症。根据是否存在高二氧化碳水平，呼吸衰竭分为1型或2型，并且可以是急性的也可以是慢性的。临床试验中呼吸衰竭的定义通常包括呼吸频率增加、血气异常(低氧血症、高碳酸血症或两者均有)以及呼吸功增加的证据。由于大脑缺血，呼吸衰竭导致精神状态改变。
[0108]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是1型呼吸衰竭。
[0109]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是2型呼吸衰竭。
[0110]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是急性的。
[0111]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是慢性的。
[0112]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症是急性呼吸窘迫综合征(ards)。
[0113]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有急性呼吸窘迫综合征(ards)的病毒性疾病或病症。
[0114]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性急性呼吸窘迫综合征(ards)。
[0115]
急性呼吸窘迫综合征(ards)是一种呼吸衰竭类型，其特征为肺部迅速出现广泛的
炎症。症状包括气短、呼吸快速(rapid breathing)和皮肤颜色变青(bluish skin coloration)。对于那些幸存下来的人来说，生活质量下降是常见的。潜在的机制包括对形成肺部微观肺泡(microscopic air sacs)的屏障的细胞的弥漫性损伤、表面活性物质功能障碍、免疫系统的激活以及身体调控凝血的功能障碍。实际上，ards损害了肺交换氧气和二氧化碳的能力。主要治疗包括机械通气以及针对基础病因的治疗。
[0116]
局部炎性病况，例如急性呼吸窘迫综合征，可发展为危及生命的病况，伴有全身炎症窘迫综合征(systemic inflammatory distress syndrome，sids)和脓毒症的发展。sids的发展与高循环水平的促炎细胞因子如il-1β和il-6有关。
[0117]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有急性呼吸窘迫综合征(ards)和全身炎症窘迫综合征(sids)的病毒性疾病和病症。
[0118]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有全身炎症窘迫综合征(sids)和/或脓毒症的病毒性疾病和病症。
[0119]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性全身炎症窘迫综合征(sids)和/或病毒性脓毒症。
[0120]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗需要机械通气的病毒性疾病和病症。在一个实施方案中，所述机械通气包括保护性机械通气、经鼻高流量氧疗(hfno)和无创通气(niv)。
[0121]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有肺功能不全的病毒性疾病和病症。
[0122]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒诱导的肺功能不全，例如病毒性肺功能不全。
[0123]
在一个实施方案中，所述肺功能不全被定义为需要补充氧气以维持正常饱和度。
[0124]
在一个实施方案中，所述肺功能不全被定义为自主呼吸时sapo2低于93％。
[0125]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述化合物减少了恢复时间(time to recovery)。
[0126]
在一个实施方案中，所述化合物减少了恢复时间，例如使恢复时间减少了一天或多天，例如减少了7天，例如减少了6天，例如减少了5天，例如减少了4天，例如减少了3天，例如减少了2天，例如减少了1天，例如减少了至少1天。在一个实施方案中，所述化合物使恢复时间减少了1-2天，例如减少了2-3天，例如减少了3-4天，例如减少了4-5天，例如减少了5-6天，例如减少了6-7天。
[0127]
在一个实施方案中，减少恢复时间是减少恢复时间的中值。在一个实施方案中，减少恢复时间是减少完全恢复时间。
[0128]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述化合物促进炎症消退。
[0129]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述化合物降低了发展出重度炎症的风险。
[0130]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述化合物降低了发展出重度急性呼吸窘迫综合征(ards)
的风险。
[0131]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述化合物降低了对补充氧气以维持正常饱和度的需求。
[0132]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性疾病或病症，其中所述化合物降低了发展出需要更强肺支持的风险。
[0133]
通用
[0134]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗具有升高的一种或多种细胞因子(例如一种或多种促炎细胞因子，例如il-6和/或il-1β)水平的病毒性疾病或病症。
[0135]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有细胞因子风暴(也称为高细胞因子血症(hypercytokinemia))的病毒性疾病或病症。
[0136]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗感染性细胞因子风暴(高细胞因子血症)，例如病毒诱导的细胞因子风暴(高细胞因子血症)。
[0137]
细胞因子风暴是一种生理反应，其中先天免疫系统导致促炎细胞因子的不受控制和过度释放。通常，细胞因子是身体对感染的免疫应答的一部分，但它们的大量突然释放会导致多系统器官衰竭和死亡。细胞因子风暴可由多种感染性和非感染性病因，尤其是病毒性呼吸道感染引起。
[0138]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由病毒性高细胞因子血症引起的多系统器官衰竭。
[0139]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，crs)的病毒性疾病或病症。crs是全身炎症反应综合征(sirs)的一种形式，其可由多种因素触发，例如感染和某些药物。
[0140]
其他器官
[0141]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有肾脏炎症和/或肾功能障碍的病毒性疾病或病症。
[0142]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭的病毒性疾病或病症。
[0143]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有终末期肾病的病毒性疾病或病症。
[0144]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性肾脏感染(肾盂肾炎)、病毒性尿路感染(uti)和/或病毒性肾脏炎症(肾炎)。
[0145]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性膀胱感染和/或病毒性膀胱炎症(膀胱炎)。
[0146]
在一个实施方案中，病毒性疾病或病症是膀胱炎。在一个实施方案中，病毒性疾病或病症是重度出血性膀胱炎(severe haemorrhagic cystitis)。在一个实施方案中，病毒性疾病或病症是尿路梗阻。
[0147]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性肝脏感染和/或病毒性肝脏炎症(肝炎)，例如急性肝炎和慢性肝炎。
[0148]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性肝硬化。
[0149]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性胰腺感染和/或病毒性胰腺炎症(胰腺炎)。
[0150]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性肠道感染和/或病毒性肠道炎症，例如小肠和/或大肠的病毒性肠道感染和/或病毒性肠道炎症。
[0151]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症是结肠炎。在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症是肠炎。
[0152]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性脑部感染和/或病毒性脑部炎症。
[0153]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症是脑炎。
[0154]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症是进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy，pml)。
[0155]
在一个实施方案中，所述病毒性脑部感染和/或病毒性脑部炎症是进行性多灶性白质脑病，这是一种罕见且通常致命的病毒性疾病，其特征在于脑中多个位置处的白质的进行性损伤或炎症。
[0156]
在一个实施方案中，所述病毒性脑部感染和/或病毒性脑部炎症是脑中一个或多个位置处白质的炎症。
[0157]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗病毒性眼部感染和/或病毒性眼部炎症。
[0158]
在一个实施方案中，所述病毒性疾病或病症是视网膜炎。
[0159]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗脾肿大/萎缩，尤其是病毒诱导的脾肿大/萎缩。
[0160]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗弥漫性淋巴器官萎缩(diffuse lymphoid organ atrophy)，尤其是病毒诱导的弥漫性淋巴器官萎缩。
[0161]
病毒感染
[0162]
在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由病毒感染引起的病毒性疾病或病症。
[0163]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由病毒感染引起的病毒性疾病或病症，所述病毒感染选自严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)，通常被称为covid-19病毒；sars-cov、mers-cov、登革病毒和流感病毒(包括a型、b型和c型)。
[0164]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由病毒感染引起的急性呼吸窘迫综合征(ards)或肺炎，所述病毒感染选自严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)，通常被称为covid-19病毒；sars-cov、mers-cov、登革
病毒和流感病毒(包括a型、b型和c型)。
[0165]
在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗登革热。
[0166]
登革热是由登革病毒引起的蚊媒热带疾病。症状通常包括高热、头痛、呕吐、肌肉和关节疼痛以及特征性皮疹。在少数病例中，所述疾病会发展为重度登革热，也被称为登革出血热，导致出血、血小板水平低和血浆渗漏，或发展为登革休克综合征，其中出现危险的低血压。
[0167]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗登革出血热或登革休克综合征。
[0168]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由登革病毒引起的急性呼吸窘迫综合征(ards)。
[0169]
在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由登革病毒引起的病毒性肺炎。
[0170]
在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗流感。
[0171]
在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由流感引起的病毒性疾病或病症。在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗流感病毒疾病或病症。
[0172]
流行性感冒，俗称“流感”，是一种由流感病毒引起的感染性疾病。症状从轻度到重度不等，通常包括：高热、流鼻涕、咽喉痛、肌肉和关节疼痛、头痛、咳嗽和感到疲倦。
[0173]
在一个方面，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由流感引起的病毒性肺炎。
[0174]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗由流感病毒引起的急性呼吸窘迫综合征(ards)。
[0175]
症状性covid-19
[0176]
在本公开的一个方面，提供了一种组合物，其包含式(i)化合物：
[0177]
[0178]
包括其互变异构和立体异构形式；其中n是1；并且r1是cf3、ccl3、f、cl、no2或cn，并且r2、r3、r4、r5、r6和r7是氢；或其药学上可接受的衍生物，
[0179]
其用于治疗症状性covid-19。
[0180]
在另一个方面，提供了包含式(i)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物用于制备用于治疗症状性covid-19的药物的用途：
[0181][0182]
还公开了一种治疗症状性covid-19的方法，所述方法包括一个或多个向有此需要的个体施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物的步骤：
[0183][0184]
在某些实施方案中，根据本公开所述的组合物包含式(ii)化合物：
[0185][0186]
包括其互变异构和立体异构形式；或其药学上可接受的衍生物，用于治疗症状性covid-19。
[0187]
在一个优选的实施方案中，根据本公开所述的组合物包含(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐(ap1189)。
[0188]
在一个实施方案中，根据本公开所述的组合物包含一种化合物，所述化合物是：
[0189]
i)是一种或多种mc受体的激动剂，
[0190]
ii)是mc1r和mc3r的激动剂，和/或
[0191]
iii)是mc1r和mc3r的偏向激动剂。
[0192]
还公开了根据本公开所述的组合物，其包含选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍和(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍或其药学上可接受的盐的化合物，用于治疗症状性covid-19。
[0193]
在一个实施方案中，其药学上可接受的衍生物是无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
[0194]
在这样的实施方案中，本文提及的有机酸选自：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
[0195]
在一个具体的实施方案中，所述有机酸是乙酸、琥珀酸、酒石酸或丙酸；例如乙酸。
[0196]
在这样的实施方案中，本文提及的有机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。
[0197]
还公开了一种组合物，其包含选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐和(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐的化合物，用于治疗症状性covid-19。
[0198]
在一个实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍或其药学上可接受的盐，用于治疗症状性covid-19。
[0199]
在一个具体的实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐，用于治疗症状性covid-19。
[0200]
在一个实施方案中，所述包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物用于改善和/或减轻症状性covid-19，例如改善和/或减轻covid-19的一种或多种症状的方法中。
[0201]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述症状性covid-19包括一种或多种呼吸系统症状。
[0202]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有氧合受损的症状性covid-19。
[0203]
在一个实施方案中，所述一种或多种呼吸系统症状选自咳嗽、干咳、呼吸困难、氧合受损、呼吸系统疾病、呼吸功能障碍、呼吸衰竭、呼吸综合征和2019-ncov急性呼吸系统疾病(2019-ncov ard)。
[0204]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述症状性covid-19是重度疾病。重度疾病表现为呼吸困难、呼吸频率增加、血氧饱和度降低和/或肺浸润。
[0205]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述症状性covid-19是危重疾病。危重疾病表现为呼吸衰竭、脓毒症休克和/或多器官功能障碍(mod)或衰竭(mof)。
[0206]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述症状性covid-19包括病毒性肺炎，包括轻度肺炎、肺炎、具有异常发现的肺炎和新型冠状病毒肺炎(ncp)。
[0207]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述症状性covid-19表现出水平升高的一种或多种细胞因子，例如一种或多种促炎细胞因子，例如il-6和/或il-1β。
[0208]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有呼吸衰竭的症状性covid-19。
[0209]
呼吸衰竭是由呼吸系统的气体交换不足引起的，这意味着动脉氧气、二氧化碳或这两者都不能保持在正常水平。血液中携带的氧气下降被称为低氧血症；动脉二氧化碳水平升高被称为高碳酸血症。根据是否存在高二氧化碳水平，呼吸衰竭分为1型或2型，并且可以是急性的也可以是慢性的。临床试验中呼吸衰竭的定义通常包括呼吸频率增加、血气异常(低氧血症、高碳酸血症或两者均有)以及呼吸功增加的证据。由于大脑缺血，呼吸衰竭导致精神状态改变。
[0210]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是1型呼吸衰竭。
[0211]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是2型呼吸衰竭。
[0212]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是急性的。
[0213]
在一个实施方案中，所述呼吸衰竭是慢性的。
[0214]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有急性呼吸窘迫综合征(ards)的症状性covid-19。
[0215]
急性呼吸窘迫综合征(ards)是一种呼吸衰竭类型，其特征为肺部迅速出现广泛的炎症。症状包括气短、呼吸快速和皮肤颜色变青。对于那些幸存下来的人来说，生活质量下
降是常见的。潜在的机制包括对形成肺部微观肺泡的屏障的细胞的弥漫性损伤、表面活性物质功能障碍、免疫系统的激活以及身体调控凝血的功能障碍。实际上，ards损害了肺交换氧气和二氧化碳的能力。主要治疗包括机械通气以及针对基础病因的治疗。
[0216]
局部炎性病况，例如急性呼吸窘迫综合征，可发展为危及生命的病况，伴有全身炎症窘迫综合征(sids)和脓毒症的发展。sids的发展与高循环水平的促炎细胞因子如il-1β和il-6有关。
[0217]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有急性呼吸窘迫综合征(ards)和全身炎症窘迫综合征(sids)的症状性covid-19。
[0218]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗伴有全身炎症窘迫综合征(sids)和/或脓毒症的症状性covid-19。
[0219]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗需要机械通气的症状性covid-19。在一个实施方案中，所述机械通气包括保护性机械通气、经鼻高流量氧疗(hfno)和无创通气(niv)。
[0220]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗covid-19诱导的肺功能不全。
[0221]
在一个实施方案中，所述covid-19诱导的肺功能不全被定义为需要补充氧气以维持正常饱和度。
[0222]
在一个实施方案中，所述covid-19诱导的肺功能不全被定义为自主呼吸时sapo2低于93％。
[0223]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述化合物减少了恢复时间。
[0224]
在一个实施方案中，所述化合物减少了恢复时间，例如使恢复时间减少了一天或多天，例如减少了7天，例如减少了6天，例如减少了5天，例如减少了4天，例如减少了3天，例如减少了2天，例如减少了1天，例如减少了至少1天。在一个实施方案中，所述化合物使恢复时间减少了1-2天，例如减少了2-3天，例如减少了3-4天，例如减少了4-5天，例如减少了5-6天，例如减少了6-7天。
[0225]
在一个实施方案中，减少恢复时间是减少恢复时间的中值。在一个实施方案中，减少恢复时间是减少完全恢复时间。
[0226]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述化合物促进炎症消退。
[0227]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述化合物降低了发展出重度炎症的风险。
[0228]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述化合物降低了发展出重度急性呼吸窘迫综合征(ards)的风险。
[0229]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述化合物降低了对补充氧气以维持正常饱和度的需求。
[0230]
在一个实施方案中，提供了包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物，其用于治疗症状性covid-19，其中所述化合物降低了发展出需要更强肺支持的风险。
19。
[0251]
在一个实施方案中，如本文公开的包含式(i)或(ii)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物是对现有疗法的附加疗法(add-on therapy)。
[0252]
在一个实施方案中，如本文公开的包含式(i)或(ii)化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物是对用于治疗病毒性疾病或病症的一种或多种额外疗法的附加疗法。
[0253]
在一个实施方案中，所述附加疗法包括鼻导管给氧(oxygen on nasal catheter)和机械通气中的一种或多种。
[0254]
在一个实施方案中，所述症状性covid-19也用以下进行治疗：鼻导管给氧，例如流量在2-5lo2/min之间的鼻导管给氧，和/或机械通气。
[0255]
施用途径
[0256]
应当理解，优选的施用途径将取决于待治疗受试者的整体状况和年龄、待治疗病况的性质、待治疗组织在身体中的位置以及所选择的活性成分。
[0257]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物通过全身施用、局部施用、肠内施用或肠胃外施用来施用。可以通过常规技术制备用于此类施用的适当剂型。
[0258]
全身施用
[0259]
全身施用能够将化合物引入血流中，以最终靶向需要作用的部位。
[0260]
此类施用途径是任何合适的途径，例如肠内途径、经口、经直肠、经鼻、经肺、经颊、舌下、透皮、脑池内、腹膜内和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径。
[0261]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物通过全身施用来施用。
[0262]
经口施用
[0263]
经口施用通常用于肠内药物递送，其中化合物通过肠粘膜递送。通常使用糖浆和固体口服剂型，例如片剂、胶囊等。
[0264]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物通过口服施用来施用。
[0265]
肠胃外施用
[0266]
肠胃外施用是除口服/肠内途径以外的任何施用途径，籍此药物避免在肝脏中的首过降解。因此，肠胃外施用包括任何注射和输注，例如团注(bolus injection)或连续输注，例如静脉内施用、肌内施用、皮下施用。此外，肠胃外施用包括吸入和外用(topical administration)。
[0267]
因此，化合物可以经外用以穿过待给予生物活性物质的动物的任何粘膜，例如，在鼻、阴道、眼、口、生殖道、肺、胃肠道或直肠中的粘膜，优选鼻或口的粘膜，因此，肠胃外施用还可以包括经颊、舌下、经鼻、经直肠、经阴道和腹膜内施用以及通过吸入或滴注(installation)进行经肺和经支气管施用。此外，化合物可以外用以穿过皮肤。
[0268]
通常优选皮下和肌内形式的肠胃外施用。
[0269]
局部治疗
[0270]
在一个实施方案中，本文公开的化合物用作局部治疗，即直接引入作用部位。因此，可以将化合物直接应用于皮肤或粘膜，或者可以将化合物注射到作用部位，例如注射到
患病组织中或注射到直接通向患病组织的终动脉(end artery)中。
[0271]
剂量
[0272]
根据本公开，包含式(i)或(ii)化合物的组合物以药学有效剂量施用于需要治疗的个体。化合物的治疗有效量是足以治愈、预防给定疾病及其并发症降低给定疾病及其并发症的风险、减轻或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。对特定治疗目的有效的量将取决于病症的严重程度和种类以及受试者的体重和整体状态。所述化合物可以每天施用一次或多次，例如每天施用1至8次，例如每天施用1至6次，例如每天施用1至5次，例如每天施用1至4次，例如每天施用1至3次，例如每天施用1至2次，例如每天施用2至4次，例如每天施用2至3次。或者，所述化合物可以一天施用少于一次，例如一天施用一次，例如每两天施用一次，例如每三天施用一次，例如每四天施用一次，例如每五天施用一次，例如每六天施用一次，例如每周施用一次。
[0273]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物以治疗有效量施用，例如以每天1mg至1000mg式(i)或(ii)化合物的量施用。
[0274]
因此，在一个实施方案中，化合物以每天1mg至1000mg的量施用，例如以每天1至5mg、每天5至10mg、每天10至15mg、每天15至20mg、每天20至30mg、每天30至60mg、每天60至80mg、每天80至100mg、每天100至130mg、每天130至160mg、每天160至200mg、每天200至240mg、每天240至280mg、每天280至320mg、每天320至360mg、每天360至400mg、每天400至440mg、每天440至500mg、每天500至560mg、每天560至620mg、每天620至680mg、每天680至740mg、每天740至800mg、每天800至860mg、每天860至920mg、每天920至980mg、每天980至1000mg，例如每天500至1000mg的量施用。
[0275]
每天意指剂量可以以每天一个剂量或每天分成多个剂量来给予，包括一天一次(qd)、一天两次(bid)和/或一天三次(tid)。
[0276]
在一个实施方案中，化合物以100mg每天一次、200mg每天一次、300mg每天一次、400mg每天一次、500mg每天一次、600mg每天一次、700mg每天一次、800mg每天一次、900mg每天一次或100mg每天一次的量施用。
[0277]
在一个实施方案中，化合物以100mg每天一次的量施用。
[0278]
在一个实施方案中，化合物以100mg每天两次(bid)或100mg每天三次(tid)的量施用。
[0279]
在一个实施方案中，化合物以200mg每天两次(bid)或200mg每天三次(tid)的量施用。
[0280]
在一个实施方案中，化合物以每天一次口服给药100mg ap1189施用。
[0281]
在另一个实施方案中，化合物以0.01mg/kg体重至40mg/kg体重，例如0.01mg/kg体重至0.05mg/kg体重、0.05至0.1mg/kg体重、0.1至0.5mg/kg体重、0.5至1mg/kg体重、1至2mg/kg体重、2至3mg/kg体重、3至5mg/kg体重、5至10mg/kg体重、10至15mg/kg体重、15至20mg/kg体重、20至30mg/kg体重、例如30至40mg/kg体重的量施用。
[0282]
制剂
[0283]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物是药物组合物，例如药学上安全的组合物。包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物可以以任何合适的方式例如经口、舌下或肠胃外施用，并且其可以以任何适合这样的施用的形式呈现，
例如以溶液、悬浮液、气雾剂、片剂、胶囊、粉末、糖浆、植入物或注射用分散液的形式。
[0284]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物被配制成混悬液。
[0285]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物被配制成口服剂型，例如固体口服剂型或药物实体，例如片剂或胶囊，或液体口服剂型。制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。
[0286]
在另一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物被配制成可注射剂型。
[0287]
在一个实施方案中，包含如本文定义的式(i)或(ii)化合物的组合物被配制成固体药物实体的形式，合适地以片剂或胶囊的形式。
[0288]
以游离碱或其盐形式的化合物(i)或(ii)可以以单剂量或多剂量单独施用或与药学上可接受的载体或赋形剂组合施用。药物组合物可以根据常规技术(例如在remington:the science and practice of pharmacy,第19版,gennaro,ed.,mack publishing co.,easton,pa.,1995中公开的那些)与药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂一起配制。
[0289]
项
[0290]
1.一种组合物，其包含式(i)化合物：
[0291][0292]
包括其互变异构和立体异构形式；其中n是1；并且r1是cf3、ccl3、f、cl、no2或cn，并且r2、r3、r4、r5、r6和r7是氢；或其药学上可接受的衍生物，
[0293]
用于治疗症状性covid-19。
[0294]
2.根据第1项所述的组合物，其中所述化合物具有式(ii)：
[0295][0296]
包括其互变异构和立体异构形式；或其药学上可接受的衍生物。
[0297]
3.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍和(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍或其药学上可接受的盐。
[0298]
4.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述其药学上可接受的衍生物是无机酸或有机酸的药学上可接受的盐。
[0299]
5.根据第4项所述的组合物，其中所述有机酸选自：甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
[0300]
6.根据第4至5项中任一项所述的组合物，其中所述有机酸是乙酸、琥珀酸、酒石酸或丙酸。
[0301]
7.根据第4项所述的组合物，其中所述无机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。
[0302]
8.根据第6项所述的组合物，其中所述有机酸是乙酸。
[0303]
9.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物选自{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐和(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。
[0304]
10.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物是(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐(ap1189)。
[0305]
11.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物：
[0306]
i)是一种或多种mc受体的激动剂，
[0307]
ii)是mc1r和mc3r的激动剂，和/或
[0308]
iii)是mc1r和mc3r的偏向激动剂。
[0309]
12.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19包含一种或多种呼吸系统症状。
[0310]
13.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19包含一种或多种呼吸系统症状，所述呼吸系统症状选自咳嗽、干咳、呼吸困难、呼吸系统疾病、呼吸功能障碍、呼吸衰竭、呼吸综合征和2019-ncov急性呼吸系统疾病(2019-ncov ard)。
[0311]
14.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19包括病毒性肺炎，包括轻度肺炎、肺炎、具有异常发现的肺炎和新型冠状病毒肺炎(ncp)。
[0312]
15.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19是重度疾病。
[0313]
16.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19是危重疾病。
[0314]
17.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19表现出水平升高的一种或多种促炎细胞因子，例如il-6和/或il-1β。
[0315]
18.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19是伴有呼吸衰竭的covid-19。
[0316]
19.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19是伴有急性呼吸窘迫综合征(ards)的covid-19。
[0317]
20.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19是伴有全身炎症窘迫综合征(sids)的covid-19。
[0318]
21.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19需要机械通气。
[0319]
22.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19是covid-19诱导的肺功能不全。
[0320]
23.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述covid-19诱导的肺功能不全被定义为需要补充氧气以维持正常饱和度。
[0321]
24.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述covid-19诱导的肺功能不全被定义为自主呼吸时sapo2低于93％。
[0322]
25.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物减少了恢复时间。
[0323]
26.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物促进炎症消退。
[0324]
27.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物降低了发展出重度炎症的风险。
[0325]
28.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物降低了发展出重度急性呼吸窘迫综合征(ards)的风险。
[0326]
29.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物降低了对补充氧气以维持正常饱和度的需求。
[0327]
30.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物降低了发展出需要更强肺支持的风险。
[0328]
31.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含分开的或合并的一种或多种额外的活性药物成分，例如用于治疗症状性covid-19的一种或多种额外的活性药物成分。
[0329]
32.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述组合物是对现有疗法的附加疗法。
[0330]
33.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述症状性covid-19用鼻导管给氧，例如流量在2-5lo2/min之间的鼻导管给氧来治疗。
[0331]
34.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物以每天1mg至1000mg的量施用，例如以每天1至5mg、每天5至10mg、每天10至15mg、每天15至20mg、每天20至30mg、每天30至60mg、每天60至80mg、每天80至100mg、每天100至130mg、每天130至160mg、每天160至200mg、每天200至240mg、每天240至280mg、每天280至320mg、每天320至360mg、每天360至400mg、每天400至440mg、每天440至500mg、每天500至560mg、每天560至620mg、每天620至680mg、每天680至740mg、每天740至800mg、每天800至860mg、每天860至920mg、每天920至980mg、每天980至1000mg，例如每天500至1000mg的量施用。
[0332]
35.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物以100mg每天一次、200mg每天一次、300mg每天一次、400mg每天一次、500mg每天一次、600mg每天一次、700mg每天一次、800mg每天一次、900mg每天一次或100mg每天一次的量施用。
[0333]
36.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物以100mg每天一次的量施用。
[0334]
37.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物以100mg每天两次(bid)或100mg每天三次(tid)的量施用。
[0335]
38.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物以200mg每天两次(bid)或200mg每天三次(tid)的量施用。
[0336]
39.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述化合物以100mg ap1189的每日一次口服剂量施用。
[0337]
40.根据前述项中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药学上安全的。
实施例
[0338]
实施例1
[0339]
与其他局部炎性病况如急性呼吸窘迫综合征(ards)一样，急性腹膜炎随着全身炎症窘迫综合征(sids)和脓毒症的发展而发展成危及生命的病况。sids的发展与高循环水平的促炎细胞因子包括il-1β和il-6有关。
[0340]
通过i.p.注射在0.5ml无菌pbs中的1mg酵母聚糖a(sigma-aldrich)在小鼠中诱导急性腹膜炎。十二小时后，通过co2暴露处死小鼠，并用含有3mm edta的4ml冰冷pbs洗涤腹腔。将细胞用turk溶液(0.01％结晶紫的3％乙酸溶液)染色并使用neubauer血细胞计数器计数，或用针对ly-6g/gr1、f4/80的fitc偶联的mab和相应的同型对照染色(ebioscience，hatfield，u.k.)，并使用bd facscalibur平台(bd biosciences,oxford,u.k.)进行流式细胞术分析。
[0341]
根据制造商的说明，使用elisa ready-set-go！(ebioscience)对速冻样品中的il-1β和il-6水平进行定量。所有动物研究均获得动物使用伦理委员会(ethical committee for the use of animals)、巴兹与伦敦医学院(barts and the london school of medicine)的批准并按照其指南以及内政部规定(guidance on the operation of animals,scientific procedures act,1986)进行。雄性(7-8周龄)c57bl/6j野生型(wt)小鼠购自charles river laboratories。
[0342]
测试项a＝ap1189(e)-n-反式-{3-[1-(2-硝基苯基)-1h-吡咯-2-基]-烯丙叉}-氨基胍乙酸盐。
[0343]
在诱导急性腹膜炎前30分钟腹膜内给予测试项a1mg/kg或溶媒处理。两组中n＝6。
[0344]
结果：
[0345]
与用溶媒预处理相比，用测试项a预处理使促炎细胞因子il-1β和il-6的水平分别降低了37％和59％(相对于溶媒，p《0.05)。
[0346]
与溶媒处理相比，在用测试项a预处理后，中性粒细胞积累减少了70％。
[0347]
实施例2
[0348]
synact已开始在covid-19感染患者中使用ap1189进行临床ii期研究的第2部分中的给药。
[0349]
西奈克制药有限公司(synact pharma ab，(“synact”))今天宣布，在完成最初的开放标签部分研究后，已经开始了在resovir合作下进行的在covid-19患者中使用ap1189的探索性临床2期研究的第二部分中的给药。第二部分是在巴西贝洛奥里藏特联邦德米纳斯大学(universidade federal de minas，belo horizonte，巴西)临床中心在54名[从56名校正]covid-19患者中进行的随机双盲安慰剂对照研究。
[0350]
该研究的初始开放标签部分是在6名因covid-19诱导的肺功能不全(定义为需要补充氧气以维持正常饱和度)而转诊到医院的患者中进行的。患者为4名女性和2名男性，年龄在38至59岁之间，所有患者在自主呼吸时sapo2均低于93％，并且所有6名患者均采用流量在2-5lo2/min之间的鼻导管给氧治疗。对患者用每日一次口服给药100mg ap1189作为标准疗法的附加疗法进行治疗。
[0351]
发现所述化合物安全且耐受性良好，患者在治疗的第3天至第9天之间出院，因为他们均不需要更强的肺支持。
[0352]
由于没有发现安全问题，已开始该研究第2部分的招募。截至2021年3月16日，研究的第二部分已纳入16名患者。
[0353]
该研究的第二部分被设置为评价ap1189相对于安慰剂的两周给药方案作为对患有covid-19诱导的肺功能不全(定义为需要补充氧气以维持正常饱和度)的患者的附加疗法的安全性和功效。除了标准护理外，多达54名患者将以2:1的比例随机接受每天一次的ap1189 100mg或安慰剂。该研究的主要临床目标是显示呼吸恢复时间的减少(即，环境空气中氧饱和度正常化的时间)。该研究的顶线结果(top line results)预计将在2021年第二季度获得。
[0354]
越来越需要有效的治疗方法来阻止我们在covid-19感染患者中看到的重度炎症。我们已经开始了研究的第二阶段，以调查ap1189是否能促进炎症消退，从而减少恢复时间并降低发展出重度ards的风险。
[0355]
来自covid-19肺炎患者的样品表明，巨噬细胞占肺泡中总细胞的80％，并且在与covid-19感染的破坏性影响相关的过度炎症中起关键作用。由于ap189特异性地靶向巨噬细胞，我们非常期待进一步研究用ap1189治疗covid-19患者所带来的潜在益处。
[0356]
重要的是，该研究不仅旨在测试对临床读出结果如恢复时间的潜在影响，还旨在研究所述化合物对covid-19感染患者的激活的炎症通路的影响。这项工作已经开始，继续从患者处收集样品，并将在贝洛奥里藏特(belo horizonte)和伦敦的实验室(作为resovir合作的一个组成部分)进行。
[0357]
实施例3
[0358]
在covid-19感染患者中测试了用ap1189治疗的效果。
[0359]
研究群体由因伴有氧合受损的covid-19感染而住院的患者组成。该研究在巴西贝洛奥里藏特的站点进行。
[0360]
该研究由两个部分组成：
[0361]
第1部分：开放标签研究，测试在六(6)名住院的covid-19感染患者中每日一次口服给药ap1189的安全性和耐受性。
[0362]
第2部分：随机双盲安慰剂对照临床试验，测试在共计54名住院的covid-19感染患者中以2:1随机比例每天一次口服给药ap1189或安慰剂。在对第1部分进行安全性评价，当研究安全性监测委员会发现所述化合物是安全的并且耐受良好后，开始第2部分。
[0363]
在完成研究的初始开放标签部分后，已经开始了在covid-19患者中使用ap1189进行探索性临床2期研究第二部分中的给药。
[0364]
该研究旨在确定统计学上显著的治疗效果，其定义为相对于安慰剂治疗对照组的恢复时间减少，显著性水平为0.05，功效为80％，假设在用安慰剂治疗的患者中完全恢复时间的中值为11天，ap1189治疗将使恢复时间的中值减少3天。
[0365]
在成功筛选后，符合入选标准的同意受试者正在和曾在a部分中用每天一次给药100mg ap1189治疗，作为任何正在进行的治疗的附加疗法。在b部分中，患者将按2:1的比例随机分配至活性剂组或安慰剂组：
[0366]
活性剂组(36名受试者)：ap1189，剂量100mg，每天一次，持续2周(14天)，作为任何正在进行的治疗的附加疗法；
[0367]
安慰剂组(18名受试者)：安慰剂，每天一次，持续2周(14天)，作为任何正在进行的治疗的附加疗法。
[0368]
停止规则
[0369]
如果发生认为与研究药物相关的严重医学事件(例如中风、惊厥等)或任何sae(严重不良反应)，研究者可以决定停止研究。
[0370]
研究群体
[0371]
研究群体由患有covid-19感染和氧合受损的住院受试者组成。
[0372]
1.1.受试者选择标准
[0373]
只有招募到合适的受试者，该研究才能实现其目标。设计以下资格标准来选择受试者，对于所述受试者方案治疗被认为是适当的。在决定该方案是否适合受试者时，应考虑所有相关的医学和非医学情况。
[0374]
1.2纳入标准
[0375]
在将受试者纳入研究之前，应由研究者研究团队中具有适当资格的成员审查和记录受试者的资格。以下是进入研究的要求：
[0376]
a.在开始任何研究特定的程序之前已获得书面知情同意书
[0377]
b.因covid-19感染而住院的18-85岁男性和女性受试者
[0378]
c.通过聚合酶链反应(pcr)检测到sars-cov-2核酸的存在证实了covid-19感染
[0379]
d.定义为环境空气中spo2≤93％的氧合受损的证据。
[0380]
e.在入院前，从第一个症状开始，疾病持续时间《10天
[0381]
f.有生育能力的女性使用可靠的避孕方法或处于绝经后状态(在入选试验前至少
12个月停止月经期)或进行了手术绝育(该程序必须在筛选前至少6个月进行)
[0382]
g.妊娠阴性的有生育能力的女性
[0383]
h.在筛选和基线时进行测试。
[0384]
1.3.排除标准
[0385]
符合以下任何标准的受试者不具有参与研究的资格：
[0386]
a.研究者认为，无论提供何种治疗，死亡都即将来临且不可避免
[0387]
b.正在参加其他药物临床试验(参加covid-19抗病毒试验，其中被研究的所化合物旨在减少病毒感染。但是，剂量不超过10mg/天的瑞德西韦(remdesivir)或地塞米松(dexamethasone)是允许的。
[0388]
c.筛选医师认为患者无法遵守研究方案和程序的任何情况(例如，精神疾病、痴呆、仅采用姑息治疗的患者)
[0389]
d.用免疫抑制药物(包括微酚盐(microphenolate)和环磷酰胺)治疗的受试者
[0390]
e.hiv感染
[0391]
f.孕妇或哺乳(母乳喂养)母亲
[0392]
g.估算肾小球滤过率(egfr)《30ml/min
[0393]
h.重度肝功能障碍(child-pugh评分c)
[0394]
i.经口糖皮质激素治疗的病史(与covid-19治疗相关的不超过10mg/天的地塞米松治疗除外)
[0395]
j.受试者的招募
[0396]
将在医院的患者中确定本研究的潜在受试者。该站点的研究人员将与潜在合适的受试者接触，以确定他们是否有兴趣参与研究。感兴趣的受试者将在同意之前收到有关该研究的口头和书面信息。在同意之前不会进行其他研究程序。
[0397]
结果-研究的初始开放标签部分
[0398]
6名因covid-19诱导的肺功能不全而转诊入院的患者接受每天一次口服给药100mg ap1189作为标准疗法(流量在2-5lo2/min之间的鼻导管给氧)的附加疗法。
[0399]
在这些患者中，发现所述化合物是安全的且耐受良好，并且患者在治疗的第3天至第9天之间出院，没有人需要更强的肺支持。这表明所述化合物具有减少呼吸恢复时间(即环境空气中氧饱和度正常化的时间)的能力。