作为用于定制递送和缓慢释放的氟化物载体的增稠用二氧化硅的制作方法

作为用于定制递送和缓慢释放的氟化物载体的增稠用二氧化硅
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年12月12日提交的美国临时申请第62/947265号的权益和优先权。


背景技术：

3.氟化物是通常用于防止龋齿的药剂之一。氟化物可以通过增强牙釉质，使其对龋齿更具抵抗力来极大地帮助牙齿健康。氟化物还有助于使弱化牙釉质再矿化，并逆转龋齿的早期迹象。许多口腔护理产品，例如牙膏、漱口水和专业牙科治疗产品均含有氟化物。必须有效地将氟化物递送到牙釉质表面才能起到效果。配制成分的选择在确定氟化物是否有效地递送到牙釉质表面方面是重要的。本领域仍然需要具有改善的氟化物递送到釉质表面的方式的口腔护理组合物。


技术实现要素：

4.一方面，本发明提供了包含口服可接受的载体、增稠用二氧化硅和氟离子源的口腔护理组合物，其中氟化物(氟离子)被吸附到所述增稠用二氧化硅上，其中所述增稠用二氧化硅具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积，并且其中所述组合物的ph低于5.5。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于175m2/g、大于或等于200m2/g、或大于或等于250m2/g的bet表面积。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于约200ml/100g、约240ml/100g、或约250ml/100g的油吸附率。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有约3μm至约5μm、约3μm至约4μm、或约3.5μm的平均粒度。在一个优选实施例中，所述增稠用二氧化硅是tixosil 331。
5.在一些实施例中，按口腔护理组合物的总重量计，所述增稠用二氧化硅可以约1重量％至约20重量％、约1重量％至约10重量％、约2重量％至约10重量％、约4重量％至约6重量％、约4.5重量％至约5.5重量％、约4.8重量％至约5.2重量％、或约5.0重量％的量存在。
6.在一些实施例中，所述氟离子源可选自氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n'-十八烷基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合。在一个优选实施例中，所述氟离子源为氟化钠。
7.在一些实施例中，所述氟离子源的量足以提供25ppm至5000ppm，通常至少500ppm，例如500至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm的氟离子。
8.在一些实施例中，在所述增稠用二氧化硅上吸附的氟化物的量为所述增稠用二氧化硅的重量的1％至20％。在一些实施例中，在所述增稠用二氧化硅上吸附的氟化物的量为所述增稠用二氧化硅重量的2％至20％，例如5％至20％、10％至20％、15％至20％、16％至20％、17％至20％、18％至20％、或18％至19％。
9.另一方面，本发明提供了一种方法，所述方法包含例如通过刷牙向有此需要的受
试者的口腔施用有效量的如本文所公开的口腔护理组合物，以：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿脱矿并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿过敏，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔。
10.另一方面，本发明提供了一种制备装载有氟化物的增稠用二氧化硅的方法，其包含将增稠用二氧化硅和氟离子源在ph低于5.5，例如3.5至5.5，3.5至5.0，3.5至4.5，4.0至5.0，4.0至4.5，3.5至4.0，3.8至4.2，或约4.0的水溶液(例如水)中混合，其中所述增稠用二氧化硅具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于175m2/g、大于或等于200m2/g、或大于或等于250m2/g的bet表面积。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于约200ml/100g、约240ml/100g、或约250ml/100g的油吸附率。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有约3μm至约5μm、约3μm至约4μm、或约3.5μm的平均粒度。在一个优选实施例中，所述增稠用二氧化硅是tixosil 331。
11.另一方面，本发明提供了一种口腔护理组合物，其包含装载有通过本文公开的任何方法制备的氟化物的增稠用二氧化硅。所述增稠用二氧化硅上吸附的氟化物在8.0的ph下释放。
12.本公开的其他适用领域将因下文中所提供的详细描述而变得显而易知。应理解，详细描述和具体实施例虽然指示了本公开的一些典型方面，但意在仅出于说明的目的而非意在限制本公开的范围。
附图说明
13.从具体实施方式和附图，本发明将得到更充分的理解。
14.图1是显示当溶液ph改变时氟化物从二氧化硅氟化物中释放的曲线图。
15.图2是在溶液ph在一个步骤中从4变为8之后随着时间推移氟化物从二氧化硅氟化物释放的曲线图。
具体实施方式
16.以下对各种典型方面的描述在本质上仅为示例性的，并且决不意在限制本公开、其应用或用途。
17.通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。
18.除非另外指明，否则本文和在本说明书中其它地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量按材料的有效重量计。
19.本发明涉及增稠用二氧化硅的用途，所述增稠用二氧化硅具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积，所述增稠用二氧化硅作为氟化物载体用于将氟化物定制递送至牙质并且原位缓慢释放氟化物。已发现当在低ph(例如4.0)下将增稠用二氧化硅和氟化物在水溶液中混合时，大多数氟化物能够与增稠用二氧化硅(例如，
tixosil 331)结合。已进一步发现，通过将ph改变为8，可以容易地逆转吸附过程，并且氟化物的释放是缓慢的过程，即通过将溶液的ph从4.0改变到8.0，氟化物的完全释放需要约400s，即比正常刷牙时间多3-4倍。这些发现是有趣的，因为大多数氟化物会被吸附到低ph的口腔护理组合物中的增稠用二氧化硅上。然而，在使用时，在口腔中的生理ph约7到8下达到平衡后，氟化物会在口中释放。结合wo 2019/120467中所示的tixosil 331可以粘附到牙质并阻塞牙质小管，并且因此有效地降低牙齿敏感性的事实，装载有氟化物的增稠用二氧化硅可用于降低牙齿过敏反应，并且同时有效地将氟化物递送至牙质。氟化物在口中缓慢释放使得增稠用二氧化硅在释放氟化物之前到达并粘附在牙质上。
20.一方面，本发明提供了一种口腔护理组合物(组合物1.0)，例如牙膏或凝胶，其包含口服可接受的载体、增稠用二氧化硅和氟离子源，其中所述增稠用二氧化硅具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积，并且其中所述组合物的ph低于5.5。
21.例如，本发明包括：
22.1.1.组合物1.0，其中氟化物(氟离子)被吸附到增稠用二氧化硅上。
23.1.2.前述组合物中的任一种，其中所述增稠用二氧化硅具有大于或等于175m2/g、大于或等于200m2/g、或大于或等于250m2/g的bet表面积。
24.1.3.前述组合物中的任一种，其中所述增稠用二氧化硅具有约3μm至约5μm、约3μm至约4μm、或约3.5μm的平均粒度。
25.1.4.前述组合物中的任一种，其中所述增稠用二氧化硅具有大于或等于约200ml/100g、约240ml/100g、或约250ml/100g的油吸附率。
26.1.5.前述组合物中的任一种，其中所述增稠用二氧化硅是tixosil 331。
27.1.6.前述组合物中的任一种，其中按口腔护理组合物的总重量计，所述增稠用二氧化硅以约1重量％至约20重量％、约1重量％至约10重量％、约2重量％至约10重量％、约4重量％至约6重量％、约4.5重量％至约5.5重量％、约4.8重量％至约5.2重量％、或约5.0重量％的量计。
28.1.7.前述组合物中的任一种，其中所述氟离子源选自氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n'-十八烷基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及其组合。
29.1.8.前述组合物中的任一种，其中所述氟离子源是氟化钠。
30.1.9.前述组合物中的任一种，其中所述氟离子源的量足以提供25ppm至5000ppm，通常至少500ppm，例如500至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm的氟离子。
31.1.10.前述组合物中的任一种，其中增稠用二氧化硅上吸附的氟化物的量为所述增稠用二氧化硅的重量的1％至20％，例如2％至20％、5％至20％、10％至20％、15％至20％、16％至20％、17％至20％、18％至20％、或18％至19％。
32.1.11.前述组合物中的任一种，其中所述组合物的ph为3.5至5.5、3.5至5.0、3.5至4.5、4.0至5.5、4.5至5.5、4.0至5.0、4.0至4.5、3.8至4.2、4.2至4.8、4.2至4.6、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4或约4.5。
33.1.12.前述组合物中的任一种，其中所述增稠用二氧化硅上吸附的氟化物在8.0的ph下释放。
34.1.13.前述组合物中的任一种，其中所述组合物还包含除增稠用二氧化硅以外的其他增稠剂。
35.1.14.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含磨料。
36.1.15.前述组合物中的任一种，其中所述磨料选自：二氧化硅磨料；磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(ca3(po4)2)、羟基磷灰石(ca
10
(po4)6(oh)2)或磷酸氢钙二水合物(cahpo4·
2h2o，本文中有时也称为dical)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料；以及其组合。
37.1.16.前述组合物中的任一种，其中所述磨料选自磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(ca3(po4)2)、羟基磷灰石(ca
10
(po4)6(oh)2)或磷酸氢钙二水合物(cahpo4·
2h2o，在本文中有时也称为dical)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料，及其组合。
38.1.17.前述组合物中的任一种，其中磨料按组合物的重量计以10％至70％，例如10％至30％、例如10％至20％、15％至25％，20％至50％，25％至45％，或30％至40％的量存在。
39.1.18.前述组合物中的任一种，其中所述磨料包含二氧化硅磨料。
40.1.19.前述组合物中的任一种，其中所述二氧化硅磨料按组合物的重量计以10％至30％、例如10％至20％、15％至25％、或约15％的量存在。
41.1.20.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌离子源。
42.1.21.前述组合物中的任一种，其中所述锌离子源按组合物的重量计以0.01％至5％、例如0.1％至4％、或0.5％至3％的量存在。
43.1.22.前述组合物中的任一种，其中所述锌离子源选自由氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌以及其组合组成的群组。
44.1.23.前述组合物中的任一种，其中所述锌离子源选自柠檬酸锌、氧化锌以及其组合。
45.1.24.前述组合物中的任一种，其中氧化锌按组合物的重量计以0.5％至2％、例如0.5％至1.5％、或约1％的量存在。
46.1.25.前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌按组合物的重量计以0.1％至1％、0.25％至0.75％、或约0.5％的量存在。
47.1.26.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含碱性氨基酸。
48.1.27.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合中的一种或多种。
49.1.28.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸具有l-构型。
50.1.29.前述组合物中的任一种，其中以游离碱形式计算，所述碱性氨基酸按组合物的重量计以1％至15％、例如1％至10％、1％至5％、1％至3％、1％至2％、1.2％至1.8％、1.4％至1.6％、或约1.5％的量存在。
51.1.30.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含精氨酸。
52.1.31.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含l-精氨酸。
53.1.32.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含精氨酸碳酸氢盐、精氨酸磷酸盐、精氨酸硫酸盐、精氨酸盐酸盐或其组合，任选地，其中所述碱性氨基酸为精氨酸碳
酸氢盐。
54.1.33.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含表面活性剂，例如选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂，以及其混合物，例如为按组合物的重量计0.01％至5％、0.01％至2％、1％至2％、或约1.5％的量。
55.1.34.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含湿润剂。
56.1.35.组合物1.34，其中所述湿润剂包含甘油或山梨糖醇，任选地，其中甘油或山梨糖醇为按组合物的重量计15％至40％、20％至40％、30％至40％或约35％的量。
57.1.36.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含一种或多种可溶性磷酸盐，例如选自焦磷酸四钠(tspp)、三聚磷酸钠(stpp)以及其组合。
58.1.37.任何前述组合物，其中所述组合物包含调味剂、芳香物和/或着色剂。
59.1.38.任何前述组合物，其中所述组合物包含有效量的一种或多种抗菌剂，选自卤化二苯醚(例如三氯生(triclosan))、草本提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、麝香草酚、薄荷醇、桉树醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、和厚朴酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、牙刷树(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍类抗菌剂(例如氯己定、阿来西定(alexidine)或奥替尼啶(octenidine))、季铵化合物(例如氯化十六烷基吡锭(cpc)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡锭(tpc)、n-十四烷基-4-氯化乙基吡锭(tdepc))、酚类抗菌剂、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、沙利福(salifluor)、金属离子(例如锌盐，例如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸和其盐、单过氧邻苯二甲酸和其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、度米芬溴化物(domiphen bromide)、地莫匹醇(delmopinol)、辛哌醇和其它哌啶基衍生物、尼辛(nicin)制剂、亚氯酸盐；以及前述中的任一种的混合物；例如包含三氯生或氯化十六烷基吡锭。
60.1.39.任何前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，例如选自由过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及其组合组成的群组。
61.1.40.任何前述组合物，其中所述组合物包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、碳酸钠过氧化物、过氧磷酸钠和过硫酸钾)；
62.1.41.任何前述组合物，其中所述组合物包含将干扰或防止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸酯或壳聚糖。
63.1.42.任何前述组合物，其中所述组合物包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合。
64.1.43.任何前述组合物，其中所述组合物包含生理学上或口腔可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾，以有效减少牙本质敏感的量。
65.1.44.任何前述组合物，其中所述组合物包含口气清新剂、芳香物或调味剂。
66.1.45.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含水，任选地，其中水按组合物的重量计以1％至80％、10％至80％、20％至60％、20％至40％、10％至30％、20％至30％、1％至20％、25％至35％、1％至10％、1％至5％、或5％至10％的量存在。
67.1.46.前述组合物中的任一种，其中所述组合物选自由牙膏、凝胶、无水牙膏、牙粉
或牙齿保护漆组成的群组。
68.1.47.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏，凝胶或牙齿保护漆。
69.1.48.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏。
70.1.49.前述组合物中的任一种，其用以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿脱矿并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿过敏，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔。
71.本发明的口腔护理组合物可呈任何口腔护理制剂的形式，包括洁齿剂、牙膏、无水牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、条、口香糖、珠粒、膜、牙线、牙齿保护漆或本领域已知的任何其他形式。在一些实施例中，口腔护理组合物是牙膏或凝胶在一些实施例中，口腔护理组合物为牙膏。
72.本发明的口腔护理组合物可以是单相口腔护理组合物。例如，口腔护理组合物的所有组分可彼此一起保持在单相和/或单一容器中。例如，口腔护理组合物的所有组分可保持在单相中，如单一均相中。在另一个实施例中，口腔护理组合物可以是多相口腔护理组合物。
73.本发明的口腔护理组合物可含有口腔可接受的载体。如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可安全用于本发明的组合物中、具有合理的收益/风险比的材料或材料组合。此类材料包括但不限于例如水、保湿剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙结石剂、研磨抛光材料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、风味剂体系、甜味剂、抗微生物剂、草药剂、脱敏剂、减渍剂以及它们的混合物。此类材料在本领域中为人所熟知，并且本领域的技术人员根据待制备组合物所需的物理、美感特性易于对其选择。在一些实施例中，口腔可接受的载体可包括口腔可接受的溶剂。示意性的溶剂可包括但不限于以下中的一种或多种：乙醇、苯氧基乙醇、异丙醇、水、环己烷、乙二醇一甲醚乙酸酯、苄醇等或其任何混合物或组合。在一个特定的实施例中，口腔可接受的溶剂包括苄醇。
74.在一些实施例中，水可以存在于本发明的口腔组合物中。在市售口腔组合物的制备中采用的水应是去离子的并且不含有机杂质。水通常构成组合物的其余部分，并且构成口腔组合物的重量的1％至80％、10％至80％、20％至60％、20％至40％、10％至30％、20％至30％、1％至20％、25％至35％、1％至10％、1％至5％、或5％至10％。该量的水包括所添加的游离水加上随其他材料如随山梨糖醇或本发明的任何组分引入的量。在其他实施例中，所述组合物可基本上不含水，例如，所述组合物可以含有小于1％、小于0.1％或小于0.01％的量的水。在一些实施例中，所述组合物不含水。在某些实施例中，所述组合物为无水牙膏。
75.本发明的口腔护理组合物包含具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积的增稠用二氧化硅，以及氟离子源。在本发明的组合物中，其中所述组合物的ph低于5.5，氟化物被吸附到增稠剂上。如本文所用，术语“吸附”和“装载”意指氟化物(氟离子)结合于增稠用二氧化硅，使得氟化物不能自由移动。在一些实施例中，增稠用二氧化硅上吸附的氟化物的量为所述增稠用二氧化硅的重量的1％至20％，例如2％至20％，5％至20％，10％至20％，15％至20％，16％至20％，17％至20％，18％至20％，或18％至19％。所述增稠用二氧化硅上吸附的氟化物在8.0的ph下释放。在本发明之情形中，粒度
分布(例如d95)可以例如通过使用体积动态激光光散射法，优选地使用malvern instruments,ltd.,malvern,uk,优选地mastersizer 2000的仪器测定。另外，在本发明的情形中，bet表面积测量可以例如根据iso 9277:2010(e)标准，使用氮气和例如静态体积法和多点法进行。
76.本发明的口腔护理组合物中存在的增稠用二氧化硅具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于175m2/g、大于或等于200m2/g、或大于或等于250m2/g的bet表面积。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于约200ml/100g、约240ml/100g、或约250ml/100g的油吸附率。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有约3μm至约5μm、约3μm至约4μm、或约3.5μm的平均粒度。在一个优选的实施例中，增稠用二氧化硅为可自solvay(比利时布鲁塞尔)商购获得的tixosil331。
77.在一些实施例中，按口腔护理组合物的总重量计，增稠用二氧化硅可为约1重量％至约20重量％，例如约1重量％至约10重量％、约2重量％至约10重量％、约4重量％至约6重量％、约4.5重量％至约5.5重量％、约4.8重量％至约5.2重量％、或约5.0重量％的量存在。
78.本发明的口腔护理组合物包括氟化物，例如一种或多种氟离子源(例如可溶性氟化物盐)。可采用多种产生氟离子的材料作为可溶性氟化物的来源。示意性的氟离子源包括但不限于氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸盐如氟硅酸钠和氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及其组合。在一些实施例中，氟离子源包括氟化钠。口腔护理组合物中氟离子源的量可大于0重量％且小于0.8重量％、小于0.7重量％、小于0.6重量％、小于0.5重量％、或小于0.4重量％。氟离子源的量足以提供25ppm至5,000ppm，通常至少500ppm，例如500至2000ppm，例如1000ppm至1600ppm，例如1450ppm的氟离子。
79.在一些实施例中，本发明的口腔护理组合物的ph可以是3.5至5.5、3.5至5.0、3.5至4.5、4.0至5.5、4.5至5.5、4.0至5.0、4.0至4.5、3.8至4.2、4.2至4.8、4.2至4.6、约4.0、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4或约4.5。
80.本发明的口腔护理组合物可包括一种或多种ph调节剂。例如，口腔护理组合物可以包括一种或多种酸化剂和/或一种或多种碱化剂，其配置为分别降低和/或增加其ph。示意性的酸化剂和/或一种或多种碱化剂可以是或包括但不限于如氢氧化钠和/或氢氧化钾的碱金属氢氧化物、柠檬酸、盐酸等或其组合。
81.本发明的口腔护理组合物还可包含一种或多种缓冲剂，其配置为将ph控制或调节在预定或期望的范围内。示意性的缓冲剂可包括但不限于碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钠、酸式焦磷酸钠、柠檬酸钠及其混合物。磷酸钠可包括磷酸一钠(nah2po4)、磷酸二钠(na2hpo4)、磷酸三钠(na3po4)及其混合物。在一个典型的实施例中，缓冲剂可为无水磷酸氢二钠或磷酸二钠和/或磷酸二氢钠。在另一个实施例中，缓冲剂包括无水磷酸氢二钠或磷酸二钠和磷酸(例如，糖浆状磷酸；85％-食品级)。
82.本发明的口腔护理组合物可以包含游离或盐形式的碱性氨基酸。可用于组合物中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供ph为约7或更高的水溶液。相应地，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定的实施例中，碱性氨基酸
选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。碱性氨基酸通常可以l-形式或l-构型存在。碱性氨基酸可提供为包含氨基酸的二肽或三肽的盐。在一些实施例中，口腔护理组合物中存在的碱性氨基酸的至少一部分呈盐形式。在一些实施例中，碱性氨基酸为精氨酸，例如l-精氨酸，或其盐。精氨酸可提供为游离精氨酸或其盐。例如，精氨酸可以以精氨酸磷酸盐、精氨酸盐酸盐、精氨酸硫酸盐、精氨酸碳酸氢盐等以及其混合物或组合形式提供。所述碱性氨基酸可以溶液或固体形式提供。例如，所述碱性氨基酸可以水溶液形式提供。在一些实施例中，所述氨基酸包括精氨酸碳酸氢盐溶液或由精氨酸碳酸氢盐溶液提供。例如，氨基酸可由一种碱性氨基酸，如精氨酸碳酸氢盐(或称为精氨酸氨基甲酸盐)的约40％溶液提供。在一些实施例中，以游离碱形式计算，碱性氨基酸按组合物的重量的1％至15％、例如1％至10％、1％至5％、1％至3％、1％至2％、1.2％至1.8％、1.4％至1.6％、或约1.5％的量存在。
83.本发明的口腔护理组合物可以包含锌离子源。所述锌离子源可以是或可包括锌离子和/或一种或多种锌盐。例如，锌盐可在水溶液中至少部分地解离而产生锌离子。示意性的锌盐可包括但不限于乳酸锌、氧化锌、氯化锌、磷酸锌、柠檬酸锌、乙酸锌、硼酸锌、丁酸锌、碳酸锌、甲酸锌、葡萄糖酸锌、甘油酸锌、乙醇酸锌、吡啶甲酸锌、丙酸锌、水杨酸锌、硅酸锌、硬脂酸锌、酒石酸锌、十一碳烯酸锌及其混合物。在一些实施例中，锌离子源为组合物重量的0.01％至5％、例如0.1％至4％、或1％至3％。
84.在一些实施例中，锌离子源选自氧化锌、柠檬酸锌以及其组合。氧化锌可以按组合物的重量计0.5％至2％、例如0.5％至1.5％或约1％的量存在。柠檬酸锌可以按组合物的重量计0.1％至1％、0.25％至0.75％、约0.5％的量存在。在一些实施例中，组合物包含氧化锌和柠檬酸锌。组合物可包含按组合物的重量计0.5％至2％、例如0.5％至1.5％、约1％或约1.2％的量的氧化锌和按组合物的重量计0.1％至1％、0.25％至0.75％、约0.5％的量的柠檬酸锌。在某些实施例中，组合物包含按组合物的重量计约1％的量的氧化锌和按组合物的重量计约0.5％的量的柠檬酸锌。
85.本发明的口腔护理组合物可包含至少一种表面活性剂或增溶剂。合适的表面活性剂包括中性表面活性剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油或糖的脂肪酸)、阴离子表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(如铵阳离子表面活性剂)或两性离子表面活性剂。这些表面活性剂或增溶剂通常可按组合物的重量计0.01％至5％、0.01％至2％、或1％至2％、或约1.5％的量存在。在一些实施例中，组合物可包含月桂基硫酸钠。在一些实施例中，所述组合物可以包含甜菜碱两性离子表面活性剂和非离子嵌段共聚物。甜菜碱两性离子表面活性剂可以是c
8-c
16
氨基丙基甜菜碱，例如椰油酰胺丙基甜菜碱。在一些实施例中，甜菜碱两性离子表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱，以按组合物的重量计1％至1.5％、1.1％至1.4％、1.2％至1.3％或约1.25％的量存在。非离子嵌段共聚物可以是聚(环氧丙烷)/聚(环氧乙烷)共聚物。在一些实施例中，共聚物具有3000至5000g/mol的聚氧丙烯分子量和60至80mol％的聚氧乙烯含量。在一些实施例中，非离子嵌段共聚物是泊洛沙姆(poloxamer)。在一些实施例中，非离子嵌段共聚物选自：泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆237、泊洛沙姆217、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185以及其两种或更多种的组合。在一些实施例中，共聚物是泊洛沙姆407，其可以pluronic f-127(pluronic是basf corporation的商标)商购获得。在一些实施例中，非离子嵌段共聚物，例如泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407，以按组合物的重量计0.3％至0.7％、0.4％至0.6％或约0.5％的量存在。
86.本发明的口腔护理组合物可包括除增稠用二氧化硅之外的其它增稠剂，所述增稠用二氧化硅具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积。其它合适的增稠剂可以是任何口腔可接受的增稠剂或增稠试剂，其配置为控制口腔护理组合物的粘度。示意性的增稠剂可以是或包括但不限于交联聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)聚合物、交联聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)等，或其混合物或组合。在一些实施例中，增稠体系包括交联聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)聚合物。增稠体系还可以包括可商购自肯塔基州卡温顿(covington,ky)的亚什兰公司(ashland inc.)的xl 10f。示意性的增稠剂还可以是或可包括但不限于卡波姆(例如，羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶(例如，爱尔兰藓、角叉菜胶、ι-角叉菜胶等)、高分子量聚乙二醇(例如，其可自dow chemical company(密歇根州米德兰)商购可得)、纤维素聚合物、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐(例如，cmc钠)、天然树胶(例如，刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶)、胶体硅酸铝镁等或其混合物或组合。尤其适用于本发明的口腔护理组合物的增稠剂包括天然和合成的胶和胶体。任选地，所述组合物包含至少一种选自角叉菜胶和黄原胶的胶。
87.在一些实施例中，口腔护理组合物可包括一种或多种磨料或者包括一种或多种磨料的磨料体系。如本文所用，术语“磨料”还可指通常被称为“抛光剂”的材料。可以使用任何口腔可接受的磨料，但优选地，可以选择磨料的类型、细度(粒度)和量使得牙釉质在正常使用口腔护理组合物时不被过度地磨损。
88.一种或多种磨料可以具有小于或等于约10μm、小于或等于约8μm、小于或等于约5μm或小于或等于约3μm的粒度或d50。一种或多种磨料可以具有大于或等于约0.01μm、大于或等于约0.05μm、大于或等于约0.1μm、大于或等于约0.5μm或大于或等于约1μm的粒度或d50。示意性的磨料可包括但不限于偏磷酸盐化合物、磷酸盐(例如，不溶性磷酸盐)，如偏磷酸钠、偏磷酸钾、焦磷酸钙、正磷酸镁、正磷酸三镁、磷酸三钙、二水合磷酸二钙、无水磷酸二钙、碳酸钙(例如，沉淀碳酸钙和/或天然碳酸钙)、碳酸镁、水合氧化铝、二氧化硅、硅酸锆、包括煅烧硅酸铝在内的硅酸铝、聚甲基丙烯酸甲酯等或其混合物及其组合。在一些实施例中，口腔护理组合物包含磨料二氧化硅。
89.在一些实施例中，本发明的口腔护理组合物包含含钙磨料(例如，碳酸钙)。在一些实施例中，含钙磨料选自碳酸钙、磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙及其组合。在一个优选的实施例中，口腔护理组合物包含碳酸钙作为磨料。在一个实施例中，口腔护理组合物包含沉淀碳酸钙或天然碳酸钙。沉淀碳酸钙可优于天然碳酸钙。
90.口腔护理组合物中存在的一种或多种磨料的量或浓度可广泛变化。在一些实施例中，按口腔护理组合物的总重量计，口腔护理组合物中存在的磨料的量可以是约15重量％至约70重量％，例如约20重量％至约50重量％、约25重量％至约45重量％、约30重量％至约40重量％、约10重量％至约20重量％、或约15重量％。
91.在一些实施例中，本发明的口腔护理组合物可包括一种或多种湿润剂。湿润剂可减少蒸发并还通过降低水活度而有助于保存，此外还可赋予组合物所需的甜味或风味。示意性的湿润剂可以是或可包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、木糖醇等或其任何混合物或组合。在一些实施例中，所述组合物包含选自甘油、山梨糖醇以及其混合物的湿润剂。在一些实施例中，按组合物的重量计，湿润剂可以20％至60％、例如15％至40％、
15％至35％、20％至40％、30％至50％、30％至40％、或40％至45％的量存在。在一些实施例中，所述组合物包含甘油或山梨糖醇，任选地，其中甘油或山梨糖醇为按所述组合物的重量计15％至40％、20％至40％、30％至40％或约35％的量存在。
92.本发明的口腔护理组合物可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、甲基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸酯防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及它们的混合物。
93.本发明的口腔护理组合物可包括甜味剂，例如糖精，例如糖精钠、安赛蜜、纽甜、甜蜜素或三氯蔗糖；天然高强度甜味剂如索马甜、甜菊苷或甘草甜素；或如山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。一种或多种这样的甜味剂可为组合物重量的0.005％至5％、例如0.01％至1％、例如0.01％至0.5％。
94.本发明的口腔护理组合物可包含调味剂。合适的调味剂包括但不限于精油和各种调味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。化学品如薄荷脑、香芹酮和茴香脑也是可用的。调味剂通常以0.01重量％至3重量％的浓度掺入口腔组合物中。
95.本发明的口腔护理组合物可包括抗牙结石剂。示意性的抗牙结石剂可包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如，焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(amps)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在一些实施例中，抗牙结石剂包括焦磷酸四钠(tspp)、三聚磷酸钠(stpp)或其组合。
96.本发明的口腔护理组合物可包括抗氧化剂。可使用任何口腔可接受的抗氧化剂，包括但不限于：丁羟茴醚(bha)、丁羟甲苯(bht)、维生素a、类胡萝卜素、维生素e、黄酮类、多酚类、抗坏血酸、药草抗氧化剂、叶绿素、褪黑素等或其组合和混合物。
97.本发明的口腔护理组合物可包括一种或多种颜料，如增白颜料。在一些实施例中，增白颜料包括尺寸为约0.1μm至约10μm且折射率大于约1.2的颗粒。合适的增白剂包括但不限于二氧化钛颗粒、氧化锌颗粒、氧化铝颗粒、氧化锡颗粒、氧化钙颗粒、氧化镁颗粒、氧化钡颗粒、二氧化硅颗粒、硅酸锆颗粒、云母颗粒、滑石颗粒、磷酸四钙颗粒、无定形磷酸钙颗粒、α-磷酸三钙颗粒、β-磷酸三钙颗粒、羟基磷灰石颗粒、碳酸钙颗粒、磷酸锌颗粒、二氧化硅颗粒、硅酸锆颗粒等，或其混合物和组合。增白颜料如二氧化钛颗粒可以足以增白牙齿的量存在。
98.用于本文所述的组合物中的所有成分都应是口腔可接受的。如本文所用，“口腔可接受的”可指以不会使组合物在口腔中的使用不安全的量和形式存在于如所述的组合物中的任何成分。
99.另一方面，本发明提供了一种方法以(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿脱矿并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿过敏，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔，所述方法包含向有此需要的受试者的口腔施用有效量的任何如本文所公开的口腔护理组合物。所述方法可包括将所述口腔护理组合物与水接触。所述方法还可包括使牙齿表面与口腔护理组合物接触。使牙齿表面与口腔护理组
合物接触可包括将所述口腔护理组合物(例如，牙膏)置于牙刷上并用所述牙刷刷牙齿。口腔护理组合物可以预定的时间间隔施用和/或与牙齿的表面接触。例如，每天一次、每天至少一次、每天两次或更多次，持续多天，或者每隔一天一次。在另一个实例中，所述口腔护理组合物可每天至少一次、每两天至少一次、每三天至少一次、每五天至少一次、每周至少一次、每两周至少一次或每个月至少一次地施用和/或与牙齿表面接触。其口腔护理组合物可使用长达2周、长达3周、长达4周、长达6周、长达8周、或更长时间。
100.另一方面，本发明提供了任何如本文所公开的口腔护理组合物用以在有此需要的受试者中(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，(iii)减轻或抑制牙齿脱矿并促进牙齿再矿化，(iv)减轻牙齿过敏，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口腔中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)减少或抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)减少或抑制口腔中菌斑的形成，(x)促进全身健康或(xi)清洁牙齿和口腔的用途。
101.另一方面，本发明提供了一种制备装载有氟化物的增稠用二氧化硅的方法，其包含将增稠用二氧化硅和氟离子源在ph低于5.5，例如3.5至5.5，3.5至5.0，3.5至4.5，4.0至5.0，4.0至4.5，3.5至4.0，3.8至4.2，或约4.0的水溶液(例如，水)中混合，其中所述增稠用二氧化硅具有小于或等于7μm的粒度分布(d95)和大于或等于150m2/g的bet表面积。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于175m2/g、大于或等于200m2/g、或大于或等于250m2/g的bet表面积。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有大于或等于约200ml/100g、约240ml/100g、或约250ml/100g的油吸附率。在一些实施例中，所述增稠用二氧化硅可具有约3μm至约5μm、约3μm至约4μm、或约3.5μm的平均粒度。在一个优选实施例中，所述增稠用二氧化硅是tixosil 331。可采用多种产生氟离子的材料作为可溶性氟化物的来源。示意性的氟离子源包括但不限于氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸盐如氟硅酸钠和氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵以及其组合。在一个优选实施例中，氟离子源包括氟化钠。
102.另一方面，本发明提供了一种口腔护理组合物，其包含装载有通过本文公开的任何方法制备的氟化物的增稠用二氧化硅。所述增稠用二氧化硅上吸附的氟化物在8.0的ph下释放。
103.实例
104.如下制备装载有氟化物的增稠用二氧化硅(也称为二氧化硅氟化物)。通过将2.2g氟化钠溶解于水中制备10000ppm氟化物溶液，随后用hcl将ph调节至ph＝4.0。将5g增稠用二氧化硅(来自solvay的tixosil 331)悬浮于所述氟化物溶液中。在这一条件下，最初溶解在溶液中的1.00g氟化物中有0.93g与二氧化硅结合，以产生对应于18.6％的二氧化硅上的氟负载。
105.通过将二氧化硅氟化物溶液的ph提高至8.5，测量氟化物从二氧化硅氟化物的释放。结果在图1中示出。高于ph 7.5时，从二氧化硅氟化物中完全释放氟化物，表示通过将ph改变到约8，可以容易地逆转吸附过程。这是一个非常有趣的工作范围，因为它允许配制具有低ph，约4.5的口腔护理制剂，其中大部分氟化物被吸附到二氧化硅上。在使用期间，在口腔的生理ph达到平衡，为约7到8之后，氟化物会在口中释放。
106.接下来，在室温(24.0℃)下测定ph改变后氟化物从二氧化硅氟化物释放的动力
学。在这一实验中，在ph在一个步骤中从4变为8之后，随时间推移测量释放出的氟化物，直到478秒。结果在图2中示出。从二氧化硅缓慢地释放氟化物，并且在约400秒内达到稳定期，这是正常刷牙时间的3-4倍。这一结果表明，释放足够缓慢，就可能允许二氧化硅到达并粘附在牙质上。
107.已参考示例性实施例描述了本公开。虽然已示出和描述了有限数量的实施例，但本领域技术人员应理解，在不脱离先前具体实施方式的原理和精神的情况下，可在这些实施例中进行改变。本公开旨在解释为包括所有这样的修改和改变，只要它们落入在附随的权利要求或其等同物的范围内。