一种药物复合涂层、血管支架及其制备方法与流程

1.本发明涉及血管支架技术领域，具体而言，涉及一种药物复合涂层、血管支架及其制备方法。


背景技术：

2.心血管疾病越来越成为全世界范围内的普遍疾病，血管支架成为紧急治疗血管堵塞的最有效的手段之一。现有技术将雷帕霉素、聚乳酸、丙酮3种物质，按一定比例混合溶解均匀，配制药液。在适宜的环境下，经喷涂机采用合适的参数，喷涂在支架上，形成雷帕霉素药物洗脱支架。
3.然而现有喷涂工艺存在以下缺陷：稳定性较差，涂层牢固度较差，支架进入病变位置后，药物释放不稳定，仍有支架内血栓和再狭窄的风险。
4.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

5.本发明的第一目的在于提供一种药物复合涂层，所述的药物复合涂层具有较高的粘性和吸附性、具有抗血管内膜增生的作用、能够防止生物膜蛋白变性等性能。
6.本发明的第二目的在于提供所述的药物复合涂层的制备方法，该方法能够将药物复合涂层稳定的沉积在基体表面。
7.本发明的第三目的在于提供一种血管支架，该血管支架具有可有效预防血栓和再狭窄的风险等功能。
8.本发明的第四目的在于提供一种所述的血管支架的制备方法，该方法能够提高药物涂层的牢固性和提高药物释放率的稳定性。
9.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
10.一种药物复合涂层，包括依次沉积药物组合物b和药物组合物a得到的第一涂层和第二涂层；
11.以100份溶剂计，所述药物组合物a包括如下重量份的组分：作用药物0.25～1份、载体0.5～1.5份和成膜剂0.1～1份；
12.以100份溶剂计，所述药物组合物b包括如下重量份的组分：作用药物0.25～1份、载体0.5～1.5份和稳定剂0.05～1份。
13.所述的药物复合涂层具有较高的粘性和吸附性、具有抗血管内膜的作用、能够防止生物膜蛋白变性等作用。
14.优选地，以100份溶剂计，所述药物组合物a包括如下重量份的组分：作用药物0.5～0.8份、载体0.8～1.3份和成膜剂0.2～0.9份。
15.优选地，以100份溶剂计，所述药物组合物b包括如下重量份的组分：作用药物0.5～0.8份、载体0.8～1.3份和稳定剂0.1～0.8份。
16.优选地，所述第一涂层和所述第二涂层的厚度比为(1～2)：(1～2)。
17.优选地，所述作用药物包括：雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物或地塞米松及其衍生物中的至少一种。
18.优选地，所述载体包括：聚乳酸及其衍生物、磷脂酸及其衍生物或聚乙二醇及其衍生物中的至少一种。
19.优选地，所述成膜剂包括：聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物或纤维素及其衍生物中的至少一种。
20.优选地，所述稳定剂包括：谷胱甘肽、抗坏血酸或失水山梨醇酯中的至少一种。
21.所述的药物复合涂层的制备方法，包括以下步骤：
22.将药物组合物b和药物组合物a依次喷涂在基体表面；
23.所述喷涂时环境的相对湿度为40％～60％；所述喷涂的压力为-1～-0.5atm；所述喷涂的移动速度为0.2～0.5cm/s；所述喷涂的旋转速度为100-500rev/min；所述喷涂的恒流泵流量为0.1～1ml/min。
24.所述方法能够将药物复合涂层稳定的沉积在基体表面。
25.一种血管支架，包括支架本体以及在所述支架本体表面沉积的所述的药物复合涂层。
26.所述支架具有可有效预防血栓和再狭窄的风险等功能。
27.所述的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
28.在支架本体表面依次将药物组合物b和药物组合物a进行喷涂处理；
29.所述喷涂处理时的环境的相对湿度为40％～60％；所述喷涂处理的压力为-1～-0.5atm；所述喷涂的移动速度为0.2～0.5cm/s；所述喷涂的旋转速度为100-500rev/min；所述喷涂的恒流泵流量为0.1～1ml/min。
30.所述的方法能够提高药物涂层的牢固性和提高药物释放率的稳定性。
31.优选地，所述血管支架的制备方法还包括：喷涂所述药物组合物b后进行第一干燥处理；喷涂所述药物组合物a后进行第二干燥处理。
32.优选地，所述第一干燥处理的温度为37～45℃。
33.更优选地，所述第一干燥处理的时间为1～2h。
34.优选地，所述第二干燥处理的温度为37～45℃。
35.更优选地，所述第二干燥处理的时间为1～2h。
36.所述的血管支架在制备治疗或预防心脑血管疾病中的药物或医疗器械中的用途。
37.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
38.(1)本发明提供的药物复合涂层，添加一定量的成膜剂，增加了药液的粘性和吸附性，提高了图层牢固度；雷帕霉素等主要作用药物，已经实现了大部分血管内膜抗增生的作用，成分中适当的稳定剂，能够有效防止生物膜蛋白变性，提高病变位置的抗氧化性和抗过敏性，在原有基础上，更加有效地预防了血栓和再狭窄的风险。
39.(2)本发明提供的血管支架，药物涂层的牢固度高，具有稳定的药效释放率，生物膜蛋白变性，提高病变位置的抗氧化性和抗过敏性，在原有基础上，更加有效地预防了血栓和再狭窄的风险。
40.(3)本发明提供的血管支架的制备方法，在高湿负压环境，会使药液在喷出过程中，减少无效挥发损失，每只支架的喷涂量更均一，提高了喷涂的稳定性；负压下也可使药
液在喷出喷头后，与支架本体的吸附力更强，也间接提高了涂层的牢固度；二次喷涂工艺，每次喷涂药液不同，内层为主要释放介质，外层为主要保护介质，内层在在组装、储存、输送过程中的药量损失大大减小，保证了其稳定的释放率。
具体实施方式
41.下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
42.一种药物复合涂层，包括依次沉积药物组合物b和药物组合物a得到的第一涂层和第二涂层；
43.以100份溶剂计，所述药物组合物a包括如下重量份的组分：作用药物0.25～1份(例如0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.65份、0.75份、0.85份、0.95份或1份)、载体0.5～1.5份(例如0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1.0份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份或1.5份)和成膜剂0.1～1份(例如0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份或1份)；
44.以100份溶剂计，所述药物组合物b包括如下重量份的组分：作用药物0.25～1份(例如0.25份、0.3份、0.35份、0.4份、0.45份、0.5份、0.55份、0.65份、0.75份、0.85份、0.95份或1份)、载体0.5～1.5份(例如0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份、1.0份、1.1份、1.2份、1.3份、1.4份或1.5份)和稳定剂0.05～1份(例如0.05份、0.1份、0.2份、0.3份、0.4份、0.5份、0.6份、0.7份、0.8份、0.9份或1份)。
45.所述的药物复合涂层添加一定量的成膜剂，增加了药液的粘性和吸附性，提高了图层牢固度；雷帕霉素等主要作用药物，已经实现了大部分血管内膜抗增生的作用，成分中适当的稳定剂，能够有效防止生物膜蛋白变性，提高病变位置的抗氧化性和抗过敏性，在原有基础上，更加有效地预防了血栓和再狭窄的风险。
46.优选地，以100份溶剂计，所述药物组合物a包括如下重量份的组分：作用药物0.5～0.8份、载体0.8～1.3份和成膜剂0.2～0.9份。
47.优选地，以100份溶剂计，所述药物组合物b包括如下重量份的组分：作用药物0.5～0.8份、载体0.8～1.3份和稳定剂0.1～0.8份。
48.优选地，所述第一涂层和所述第二涂层的厚度比为(1～2)：(1～2)(例如1:2、1.5：1.6或2：1)。
49.优选地，所述作用药物包括：雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物或地塞米松及其衍生物中的至少一种。
50.优选地，雷帕霉素的衍生物包括：依维莫司、地磷莫司、佐他莫司；紫杉醇的衍生物包括：多西紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇；地塞米松的衍生物包括：氢化可地松、泼尼松。
51.优选地，所述载体包括：聚乳酸及其衍生物、磷脂酸及其衍生物或聚乙二醇及其衍
生物中的至少一种。
52.优选地，聚乳酸的衍生物包括：左旋聚乳酸、右旋聚乳酸、外消旋聚乳酸；磷脂酸的衍生物包括：卵磷脂、甘油磷脂；聚乙二醇的衍生物包括：胺基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、聚乙二醇-聚酯。
53.优选地，所述成膜剂包括：聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物或纤维素及其衍生物中的至少一种。
54.优选地，聚乙烯醇的衍生物包括：聚乙烯醇酞酸酯、聚乙烯醇树脂、聚乙烯醇缩甲醛；聚乙烯吡咯烷酮的衍生物包括：乙烯基吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；纤维素的衍生物包括：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚丙烯纤维。
55.优选地，所述稳定剂包括：谷胱甘肽、抗坏血酸或失水山梨醇酯中的至少一种。
56.所述的药物复合涂层的制备方法，包括以下步骤：
57.将药物组合物b和药物组合物a依次喷涂在基体表面；
58.所述喷涂时环境的相对湿度为40％～60％(例如40％、45％、50％、55％或60％)；所述喷涂的压力为-1～-0.5atm(例如-1atm、-0.9atm、-0.8atm、-0.7atm、-0.6atm或-0.5atm)；所述喷涂的移动速度为0.2～0.5cm/s(例如0.2cm/s、0.25cm/s、0.3cm/s、035cm/s、0.4cm/s、0.45cm/s或0.5cm/s)；所述喷涂的旋转速度为100-500rev/min(例如100rev/min、200rev/min、300rev/min、400rev/min或500rev/min)；所述喷涂的恒流泵流量为0.1～1ml/min(例如0.1ml/min、0.2ml/min、0.4ml/min、0.6ml/min、0.8ml/min或1ml/min)。
59.所述方法能够将药物复合涂层稳定的沉积在基体表面。
60.所述的药物复合涂层沉积的基体的类型不做具体限制。
61.一种血管支架，包括支架本体以及在所述支架本体表面沉积的所述的药物复合涂层。
62.所述血管支架的药物涂层的牢固度高，具有稳定的药效释放率，生物膜蛋白变性，提高病变位置的抗氧化性和抗过敏性，在原有基础上，更加有效地预防了血栓和再狭窄的风险。
63.所述的血管支架的制备方法，包括以下步骤：
64.在支架本体表面依次将药物组合物b和药物组合物a进行喷涂处理；
65.所述喷涂处理时的环境的相对湿度为40％～60％(例如40％、45％、50％、55％或60％)；所述喷涂处理的压力为-1～-0.5atm(例如-1atm、-0.9atm、-0.8atm、-0.7atm、-0.6atm或-0.5atm)；所述喷涂的移动速度为0.2～0.5cm/s(例如0.2cm/s、0.25cm/s、0.3cm/s、035cm/s、0.4cm/s、0.45cm/s或0.5cm/s)；所述喷涂的旋转速度为100-500rev/min(例如100rev/min、200rev/min、300rev/min、400rev/min或500rev/min)；所述喷涂的恒流泵流量为0.1～1ml/min(例如0.1ml/min、0.2ml/min、0.4ml/min、0.6ml/min、0.8ml/min或1ml/min)。
66.所述的方法在高湿负压环境，会使药液在喷出过程中，减少无效挥发损失，每只支架的喷涂量更均一，提高了喷涂的稳定性；负压下也可使药液在喷出喷头后，与支架本体的吸附力更强，也间接提高了涂层的牢固度；二次喷涂工艺，每次喷涂药液不同，内层为主要释放介质，外层为主要保护介质，内层在在组装、储存、输送过程中的药量损失大大减小，保证了其稳定的释放率。
67.优选地，所述血管支架的制备方法还包括：喷涂所述药物组合物b后进行第一干燥处理；喷涂所述药物组合物a后进行第二干燥处理。
68.优选地，所述第一干燥处理的温度为37～45℃(例如37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃)。
69.更优选地，所述第一干燥处理的时间为1～2h(例如1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2h)。
70.优选地，所述第二干燥处理的温度为37～45℃(例如37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃)。
71.更优选地，所述第二干燥处理的时间为1～2h(例如1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2h)。
72.所述的血管支架在制备治疗或预防心脑血管疾病中的药物或医疗器械中的用途。
73.下面将结合实施例和对比例对本发明的实施方案进行详细描述。
74.实施例1
75.本实施例提供的药物复合涂层的制备方法，包括以下步骤：
76.a、称取0.5份雷帕霉素，1份聚乳酸，0.2份pvp k-30和0.05份羟甲基纤维素，溶于100ml乙腈中，震荡溶解，超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：130khz，时间：10min，保存时间：1h；为试剂a；
77.b、称取0.5份雷帕霉素，1份聚乳酸，0.07份的谷胱甘肽，溶于100ml甲醇中，震荡溶解、超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：50khz，时间：5min，保存时间：1h；为试剂b。
78.实施例2
79.本实施例提供的药物复合涂层的制备方法，包括以下步骤：
80.a、称取0.25份紫杉醇，1.5份聚乳酸，0.05份pvp k-30和0.05份羟甲基纤维素，溶于100ml乙腈中，震荡溶解，超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：130khz，时间：10min，保存时间：1h；为试剂a；
81.b、称取1份紫杉醇，0.5份聚乳酸，0.05份的抗坏血酸，溶于100ml甲醇中，震荡溶解、超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：50khz，时间：5min，保存时间：1h；为试剂b。
82.实施例3
83.本实施例提供的药物复合涂层的制备方法，包括以下步骤：
84.a、称取1份地塞米松，0.5份聚乳酸，0.8份pvp k-30和0.2份羟甲基纤维素，溶于100ml乙腈中，震荡溶解，超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：130khz，时间：10min，保存时间：1h；为试剂a；
85.b、称取0.25份地塞米松，1.5份聚乳酸，1份失水山梨醇酯，溶于100ml甲醇中，震荡溶解、超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：50khz，时间：5min，保存时间：1h；为试剂b。
86.实施例4
87.本实施例提供的药物复合涂层的制备方法，包括以下步骤：
88.a、称取0.8份雷帕霉素，1.3份聚乳酸，0.7份pvp k-30和0.2份羟甲基纤维素，溶于
100ml乙腈中，震荡溶解，超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：130khz，时间：10min，保存时间：1h；为试剂a；
89.b、称取0.6份雷帕霉素，0.8份聚乳酸，0.1份谷胱甘肽，溶于100ml甲醇中，震荡溶解、超声脱气，混合均匀，密封避光保存一定时间；超声频率：50khz，时间：5min，保存时间：1h；为试剂b。
90.实施例5
91.本实施例提供的血管支架的制备方法，采用实施例1的药物复合涂层，包括以下步骤：
92.a、使用喷涂机，在相对湿度为50％、压力为-0.5atm的环境中，经过喷射力的作用，将试剂b喷涂在支架上，37℃下烘干1h；
93.b、再将支架至于上述环境中，经过喷射力的作用，将试剂a喷涂在支架上，37℃下烘干1h，完成操作。
94.实施例6
95.本实施例提供的血管支架的制备方法，采用实施例2的药物复合涂层，包括以下步骤：
96.a、使用喷涂机，在相对湿度为60％、压力为-1atm的环境中，经过喷射力的作用，将试剂b喷涂在支架上，37℃下烘干1h；
97.b、再将支架至于上述环境中，经过喷射力的作用，将试剂a喷涂在支架上，37℃下烘干1h，完成操作。
98.实施例7
99.本实施例提供的血管支架的制备方法，采用实施例3的药物复合涂层，包括以下步骤：
100.a、使用喷涂机，在相对湿度为40％、压力为-0.7atm的环境中，经过喷射力的作用，将试剂b喷涂在支架上，37℃下烘干1h；
101.b、再将支架至于上述环境中，经过喷射力的作用，将试剂a喷涂在支架上，37℃下烘干1h，完成操作。
102.实施例8
103.本实施例提供的血管支架的制备方法，与实施例5的区别仅在于采用实施例4的药物复合涂层。
104.对比例1
105.本对比例所用的药物复合涂层与实施例1相比，区别仅在于，未添加成膜剂，采用实施例6提供的支架制备方法。
106.对比例2
107.本对比例所用的药物复合涂层与实施例1相比，区别仅在于，未添加稳定剂，采用实施例6提供的支架制备方法。
108.对比例3
109.本对比例提供的血管支架的制备方法与实施例5相比，区别仅在于，喷涂时环境的相对湿度为20％。
110.对比例4
111.本对比例提供的血管支架的制备方法与实施例5相比，区别仅在于，喷涂的压力-0.8atm。
112.实验例
[0113][0114][0115]
[0116][0117][0118]
[0119][0120][0121]
以上涉及的实验数据仅在实验室获得，可以看出使用不同药物组合、喷涂条件得到的最终结果是存在差异的，从最终结果来看，添加稳定剂和成膜剂对于支架的药物体外释放率和药物涂层牢固度均有正向作用。
[0122]
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。