伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤预后模型

1.本发明属于肿瘤预后评估技术领域，涉及一种伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤预后模型。


背景技术：

2.肺癌是目前世界上发病率最高的肿瘤，非小细胞肺癌患者大约占到全部肺癌患者的80％，其中20-40％的非小细胞肺癌患者在其一生中会发生颅脑转移。有研究报道称接受早期切除手术后的非小细胞肺癌患者，仍有10％的患者在未来出现颅脑转移。
3.颅脑转移瘤的出现往往预示着患者预后不良。有研究报道称未经治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤患者中位生存期仅为1个月。目前，脑转移瘤治疗方法包括手术、全脑放疗(wbrt)、伽玛刀治疗及联合治疗。脑转移瘤手术切除适应症严格，需要患者自身状态良好且为颅内单发转移病灶，而位置较深、累及重要功能区的转移病灶不适合行手术治疗。wbrt用于治疗脑转移瘤已经有几十年的时间，其可以减少局部及远处复发，但在患者总体生存期改善方面和伽玛刀治疗并没有差异。而且wbrt治疗后出现神经认知功能障碍的患者数量明显增加。近几年伽玛刀治疗已成为脑转移瘤的首选方法，伽玛刀治疗为单次高剂量照射，周围正常组织受照射剂量减少，患者神经认知功能损害更少，而且与wbrt治疗相比，虽然无进展生存期要短，但总体生存期并没有差异，因此伽玛刀目前已经成为肺癌多发脑转移瘤患者的首先治疗方式。
4.准确预测肺癌脑转移瘤患者预后，对选择合适的治疗方法至关重要。目前rpa预测模型是最常用的预后预测模型之一，但由于原发肿瘤病理性质以及治疗设备的异质性，目前尚没有专门针对伽玛刀治疗非小细胞肺癌多发脑转移瘤的预后预测模型。


技术实现要素：

5.本发明利用单中心非小细胞肺癌脑转移患者的伽玛刀治疗资料，对影响伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移患者预后的因素进行分析，建立伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的预后评分模型。
6.为了达到上述目的，本发明是采用下述的技术方案实现的：
7.本发明回顾山东大学第二医院分析中心2018年6月至2021年6月收治的共157例采用伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤患者的临床及随访资料，并利用gamma plan计划系统收集患者伽玛刀治疗相关参数。对影响患者预后的因素进行cox单因素及多因素回归分析，结果显示患者总生存期与是否存在局灶性神经功能症状(p＝0.009)、kps评分(p＝0.013)、转移灶个数超过4个(p＝0.020)有关。根据所得危险因素建立列线图，校准曲线评估列线图预测能力与实际观测之间一致性好。同时基于相关危险因素，建立了相应的预后评分分级模型,并绘制了k-m生存曲线，roc曲线显示在1年的随访中，auc为0.737(越靠近1，预测准确性越高)。应用卡方检验对评分模型的不同分级之间的差别进行对照研究，结果显示3级vs 1级(p＜0.001、2级(p＝0.012)之间有统计学差异，2级vs 1级之间也具有明显统计学差异
(p＝0.003)。同时将本次发明模型与模型rpa进行对比分析，结果显示rpa分级3级患者生存期分别和1级(p＝0.026)、2级(p＝0.043)之间有统计学差异，但2级和1级之间无统计学差异(p＝0.550)，且roc曲线显示rpa分级1年随访的auc值仅为0.603，明显低于本发明模型的0.737。因此该评分模型可以很好的预测伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤患者的生存状况，有助于指导临床治疗方案选择及预后评估，且预测效果明显好于rpa分级。
8.把患者是否存在局灶性神经功能症状、kps评分以及转移灶个数是否超过4个纳入研究，建立列线图，列线图包括第一行的分值标尺，分值范围为-5～5,第二行为是否存在局灶性神经功能症状，无局灶性神经功能症状赋0分，有局灶性神经功能症状赋1分，0或1分别对应第一行一个相应的得分；第三行为kps评分，kps评分＜70分赋0分，kps评分≥70分赋-3分，kps评分对应第一行一个相应的得分；第四行为转移灶个数是否超过4个，转移灶个数≤4个赋0分，转移灶个数＞4个赋3分，转移灶个数对应第一行一个相应的得分。
9.预后风险评分公式如下：
10.患者预后风险评估模型如下：风险分值＝0.8882
×
局灶性神经功能症状-0.7192
×
kps评分 0.9144
×
转移灶个数分级，其中，所述风险分值以-0.7192作为最佳截断值，当患者的风险分值低于-0.7192时，即为低危患者，而风险分值大于或等于-0.7192时，该患者为高危患者。
11.赋分方式如下：无局灶性神经功能症状者赋0分，有局灶性神经功能症状者赋1分；kps评分＜70分赋0分，kps评分≥70分赋-3分；转移灶个数≤4个赋0分，转移灶个数＞4个赋3分。
12.并针对上述模型，进一步建立了新的评分分级模型，根据患者总得分评为3级，等级越高，表示风险越高，死亡率越高，-3分和-2分为1级，0分和1分为2级，3分和4分为3级。
13.为进一步评估该模型与常用模型rpa分级之间的预测效果，对rpa分级进行预后分析。结果显示rpa分级3级患者生存期分别和1级(p＝0.026)、2级(p＝0.043)之间有统计学差异，但2级和1级之间无统计学差异(p＝0.550)，且roc曲线显示rpa分级1年随访的auc值为0.603。
14.与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
15.本发明提出了患者接受伽玛刀治疗预后模型，把患者是否存在局灶性神经功能症状、kps评分以及转移灶个数是否超过4个纳入研究，建立列线图，给出了风险分值公式和模型评分分级评估方式，结果显示rpa分级3级患者生存期分别和1级(p＝0.026)、2级(p＝0.043)之间有统计学差异，但2级和1级之间无统计学差异(p＝0.550)，且roc曲线显示rpa分级1年随访的auc值为0.603。因此该评分模型可以很好的预测伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移瘤患者的生存状况，有助于指导临床治疗方案选择及预后评估，且预测效果明显好于rpa分级。
附图说明
16.图1为列线图。
17.图2为calibration图。
18.图3为评分模型的k-m生存曲线。
19.图4为评分模型的roc曲线。
20.图5为rpa分级k-m生存曲线。
21.图6为rpa分级roc曲线。
具体实施方式
22.为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
23.在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
24.实施例1
25.1.1病例资料
26.对山东大学第二医院分析中心2018年6月至2021年6月收治的共157例采用伽玛刀治疗的非小细胞肺癌脑转移患者进行回顾性分析。通过山东大学第二医院病例系统收集患者临床及随访资料，利用gamma plan计划系统收集患者伽玛刀治疗相关参数。所有患者均经肺部手术或穿刺病理确诊。其中男性患者92例，女性65例；中位年龄62(30-83)岁，随访日期截止到2021年12月。
27.1.2治疗方法
28.患者在安静状态下行局部麻醉，安装leksell立体定位头架，安装完成后以3.0t磁共振行bravo增强薄层扫描，层厚2mm，将定位图像传输至perfexion leksell gammaplan计划系统进行三维重建，由固定的神经外科医师、物理师、影像科医师共同制定治疗方案。157例患者，共治疗病灶517处，给予边缘剂量12.0-26.0gy，平均边缘剂量18.92gy；等剂量线40-60％，中位等剂量线50％；中心剂量24.0-60.0gy，平均中心剂量39.49gy。部分患者转移灶靠近视觉传导通路或脑干等重要器官，可适当减低边缘剂量，避免损伤重要功能器官。转移病灶较多的患者为控制整体脑部辐射安全剂量，可适当减低剂量，分次照射。伽玛刀治疗后常规给予甘露醇、地塞米松治疗，如无并发症出现，术后48小时出院。
29.1.3生存随访
30.伽玛刀治疗后患者每3个月复查颅脑强化磁共振，并再次导入gammaplan系统，由神经外科医师、物理师、影像科医师共同评估转移病灶影像学变化。如患者因特殊原因无法完成复查，则电话随访其生存状况。本次发明主要结局事件是患者接受伽玛刀治疗后的总生存期。
31.1.4统计学方法
32.统计患者年龄、性别、入院症状、kps评分、是否手术或放化疗、原发肿瘤是否控制、是否颅脑外转移及脑转移病灶数目、部位、体积大小、伽玛刀治疗参数等相关信息。绘制kaplan-meier生存曲线，计算患者中位生存期。采用cox法行单因素分析，其中p＜0.1的影响因素纳入cox回归模型行多因素回归分析，p＜0.05认为差异有统计学意义。将多因素分析所得危险因素建立列线图，利用calibration图评估其对预后的预测能力，如图1和图2所示。应用卡方检验对各种预测模型的不同分级之间的差别进行对照研究，p＜0.05认为差异有统计学意义。绘制各预测模型的roc曲线、计算其auc值，auc值等于0.5代表模型无预测能
力，auc值等于1代表模型预测能力极强，auc值越接近1说明其预测效果越好。以上统计学分析均在spss 20.0版本以及r(3.6.3版本)完成。
33.2.结果
34.2.1影响患者预后的单因素及多因素分析
35.截至本发明研究末次随访时，157例患者中共有76例患者死亡，死亡率48.41％。从接受伽玛刀治疗到患者死亡的中位总生存期为10个月。单因素分析结果显示患者伽玛刀治疗后总生存期与是否存在局灶性神经功能症状(p＝0.032)、kps评分(p＝0.023)、转移灶个数超过4个(p＜0.001＝以及是否存在小脑转移灶(p＝0.008)相关。多因素分析结果显示患者总生存期与是否存在局灶性神经功能症状(p＝0.009)、kps评分(p＝0.013)、转移灶个数超过4个(p＝0.020)有关(表1)。
36.表1多因素分析结果
37.38.39.[0040][0041]
2.2列线图建立及验证
[0042]
根据多因素分析结果，我们把患者是否存在局灶性神经功能症状、kps评分以及转移灶个数是否超过4个纳入研究，建立列线图，并利用calibration图评估其预测能力，如图1和图2。结果显示该列线图预测结局与患者实际结局吻合度满意。
[0043]
风险分值的计算模型如下：
[0044]
风险分值＝0.8882
×
局灶性神经功能症状-0.7192
×
kps评分 0.9144
×
转移灶个数分级，其中，所述风险分值以-0.7192作为最佳截断值，当患者的风险分值低于-0.7192时，即为低危患者，而风险分值大于或等于-0.7192时，该患者为高危患者。
[0045]
2.3新的评分分级模型建立
[0046]
基于多因素分析结果，为了临床预测伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移患者的预后，我们建立了相应的评分分级模型。无局灶性神经功能症状者赋0分，有局灶性神经功能症状者赋1分；kps评分＜70分赋0分，kps评分≥70分赋-3分；转移灶个数≤4个赋0分，转移灶个数＞4个赋3分。根据患者总得分评为3级，-3分和-2分为1级，0分和1分为2级，3分和4分为3级,等级越高，风险越高，死亡率越高(表2)。
[0047]
表2评分分级模型赋分及得分结果
[0048][0049][0050]
2.4
[0051]
我们建立的新评分模型3级vs 1级(p＜0.001、2级(p＝0.012)之间有统计学差异，2级vs 1级之间也具有明显统计学差异(p＝0.003)(表3)。
[0052]
表3模型分级统计学结果
[0053]
模型分级卡方p3vs121.849＜0.0013vs26.3370.012
2vs18.8510.003
[0054]
本发明还绘制了该模型的k-m生存曲线，并绘制roc曲线，如图3和图4所示，auc值为0.737。
[0055]
2.5为了进一步评估该模型与常用模型rpa分级之间的预测效果，我们对rpa分级进行了预后分析。如图5和图6所示，结果显示rpa分级3级患者生存期分别和1级(p＝0.026)、2级(p＝0.043)之间有统计学差异，但2级和1级之间无统计学差异(p＝0.550)，且roc曲线显示rpa分级1年随访的auc值为0.603。
[0056]
表4rpa分级预后分析结果
[0057]
rpa卡方p3vs14.9330.0263vs24.0790.0432vs10.3570.550
[0058]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。