一种私密外用泡腾片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种泡腾片剂，具体涉及一种私密外用泡腾片剂及其制备方法。


背景技术：

2.痔是临床上最常见的肛肠疾病之一，我国中医肛肠学会1975-1997年组织的疾病普查结果显示：国内肛肠疾病总的发病率为59.1％，其中痔的发病率最高(51.6％)，占所有肛肠疾病的87.2％。痔疮分为内痔、外痔和混合痔，流行病学调查结果显示：混合痔和外痔的患病率显著高于内痔。痔患者常表现为出血、肿胀、脱出、疼痛、瘙痒和肛门不适等。患病人群以不健康饮食(饮酒、辛辣饮食)和从事“久坐久站”的职业人群为主。而肛周、外阴瘙痒症是以外生殖器、肛周局部皮肤不同程度的瘙痒为主要临床表现的一组疾病，可急性发作，也可慢性迁延，常伴有抓痕、色素沉着和苔藓样变等继发性皮损。肛周瘙痒症发病率占成年人的1％～5％，男性多于女性，比例为4∶1。目前，此类疾病中医药外治相对安全有效，临床使用广泛，中药外用配方主要选用清热、解毒、祛湿、杀虫、止痒的药物为主。痔疮、男女外阴瘙痒症等通常并不严重，且由于传统的思想观念大多数患者羞于启齿，在治疗方面会选择自行到零售药店购买药物进行治疗，只有严重症状出现才会选择去医院求医，故零售市场成为私密洗护产品的主要战场。
3.熏洗座浴疗法是肛肠科常用的疗法之一，其中有中草药合剂、高锰酸钾、花椒水等。中药合剂使用时需大锅熬汤，时间长，手续繁锁，使用不便，使用环境也受到很大限制。而其它单方法又过于单纯，疗效也不令人满意。目前，痔疮外用熏洗剂有痔疾洗液、金玄痔科熏洗散、痔舒适洗液和痔疮外洗药等品牌产品。而治疗男女外阴瘙痒症的外用洗护剂市场主要被妇炎洁和洁尔阴两个产品所占领。


技术实现要素：

4.现有技术中，虽然人们有时候会采用低浓度的盐温水对私密处进行坐浴，以缓解痔、男女外阴瘙痒症等的发病症状，但是疗效有限，且无法精确控制盐的浓度。而市场上私密外用的品牌产品几乎全部为液体制剂，由于在坐浴或清洗私密处时用量较大，因此液体制剂的包装体积较大，从而导致外出时该类产品携带不便；另外，该类液体制剂通常以中药提取物为主，长期储存容易变质，通常需加入苯甲酸钠等防腐剂，若长时间持续使用该类液体制剂并不利于人体健康。针对上述问题，本发明提供了一种私密外用泡腾片剂及其制备方法，其是以食盐、中药提取物、硼酸为功效成分制成的泡腾片剂，不含防腐剂和醋酸氯己定等杀菌化学成分，使用和携带方便，保质期长，对痔疮、男女外阴瘙痒症导致的水肿疼痛有较好的缓解和护理效果；另外，由于本发明配方中食盐用量高达50％左右，本发明通过酸碱单独制粒压片的工艺，将配方中的食盐、中药提取物、硼酸的功效成分混合后分别用于制备酸混合物颗粒和碱混合物颗粒，克服了配方原料中由于食盐添加量过大，而导致的泡腾片难以成型，压片困难的问题。
5.本发明通过下述技术方案实现。
6.一种私密外用泡腾片剂，其特征在于含有质量分数为45％～55％的食盐；现有技术中，虽然在私密外用的洗剂产品中，食盐可作为一种有效成分单独使用或用于配方当中。但是对于泡腾片的处方设计，现有技术人员通常不会考虑使用如此高含量的食盐，这是因为食盐一方面作为功效成分，另一方面也起到填充剂的作用，但是由于食盐的可压性较差，且并不具备其它加工能性，而如此高含量的食盐在配方当中并不利于泡腾片的压片成型，同时也会影响泡腾片的使用性能。但是，申请人发现，适宜浓度的高渗盐水能够使毛细血管收缩，使毛细血管和小血管内的部分发生局部凝血，但对中血管和大血管无影响；另外，高渗盐水可使细胞脱水，有利于细胞膜的钠泵功能恢复，有利于细胞内外离子浓度平衡，从而能一定程度上缓解痔疮导致的水肿疼痛；另外，考虑到高含量食盐的抑菌效果可能会有利于延长泡腾片的保质期；基于上述因素，申请人创新设计了以食盐为主要功效成分，尤其是食盐含量高达45％～55％，对痔疮、男女外阴瘙痒症导致的水肿疼痛有较好的缓解和护理效果的私密外用泡腾片剂；另外，申请人通过对常规泡腾片的制备工艺进行改进，降低了高含量的食盐对泡腾片制备过程中的不利影响。
7.优选的，本发明泡腾片剂还含有质量分数为21％～25％的中药提取物。
8.优选的，本发明泡腾片剂其配方原料以质量分数计为，食盐45％～55％，中药提取物21％～25％，柠檬酸8％～12％，碳酸氢钠8％～10％，聚乙二醇1％～3％，硼酸3％～6％。
9.优选的，本发明泡腾片剂其配方以质量分数计为，食盐50％，中药提取物23％，柠檬酸10％，碳酸氢钠10％，聚乙二醇2％，硼酸5％。
10.优选的，所述中药提取物为黄柏提取物、苦参提取物、蛇床子提取物、野菊花提取物，薄荷提取物；所述泡腾片剂的配方原料中，以质量分数计含黄柏提取物6％、苦参提取物6％、蛇床子提取物4％、野菊花提取物4％，薄荷提取物3％。
11.一种私密外用泡腾片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
12.s1：将食盐、中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠、聚乙二醇和硼酸按配方称重，分别备用；所述配方中，以质量百分比计食盐的含量为45％～55％；
13.s2：将食盐与中药提取物、硼酸混合均匀，得主料混合物，将主料混合物分成主料混合物a和主料混合物b两份；将聚乙二醇用乙醇溶解得润滑剂，之后将润滑剂按主料混合物a、主料混合物b的质量比同样分成润滑剂c和润滑剂d两份；
14.s3：于主料混合物a中加入柠檬酸和润滑剂c混合均匀，以制备出软材，之后过筛制粒、干燥，制得酸混合物颗粒；于主料混合物b中加入碳酸氢钠和润滑剂d混合均匀，以制备出软材，之后过筛制粒、干燥，制得碱混合物颗粒；
15.s4：将酸混合物颗粒与碱混合物颗粒混合均匀，之后压片。
16.优选的，所述步骤s1中，控制食盐的粒度为0.42mm～0.85mm，控制中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸的粒度为0.15mm～0.18mm。
17.优选的，所述步骤s2中，主料混合物a和主料混合物b的质量比为0.8～1.2:1。
18.优选的，所述步骤s2中，将聚乙二醇用体积分数80％的乙醇溶解得润滑剂。
19.具体的，所述步骤s3中，干燥的参数为温度45～55℃，时间2.5～4h；优选的，干燥温度50℃，时间3h。
20.具体的，所述步骤s4中，压片控制的压力为0.7～0.11mpa；优选的，压片控制的压力为0.9mpa。
21.现有技术中，湿法制粒是泡腾片的常规制备工艺，而湿法制粒又包括酸碱混合制粒和酸碱单独制粒两种方法。对此申请人尝试了在配方中食盐含量高达45％～55％的情况下，采用酸碱混合制粒和酸碱单独制粒制备泡腾片的情况，而申请人发现，采用酸碱单独制粒具有更短的崩解时间，且发泡量也更高；另外，申请人对酸碱单独制粒的工艺进行了改进，即将功效成分食盐、中药提取物和硼酸混合均匀后分成两份，再分别与酸源、碱源混合，以分别制备出酸混合物颗粒和碱混合物颗粒，最后再将酸混合物颗粒和碱混合物颗粒混合均匀进行过筛、压片，从而可制备出崩解时间更短、硬度更高和发泡量更高的泡腾片，但是产品仍然有较大的改进空间。
22.在本发明中，由于要保证食盐的含量高达45％～55％，同时又需要添加其它必要的成分，如中药提取物和硼酸两种功能成分，以及崩解剂(柠檬酸、碳酸氢钠)和润滑剂，若再加入填充剂，则会稀释食盐的含量，从而有悖于本发明的意图和初衷，因此本技术省去了常规泡腾片剂中填充剂的使用，但这样便增加了泡腾片剂在制备时的难度，虽然如前所述本发明通过酸碱单独制粒可制备出性能达标的泡腾片剂，但是还需要从泡腾片剂的其它工艺环节进行改进，以提高泡腾片剂的品质。在常规工艺中，由于食盐、中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠、硼酸本身为粉末或颗粒状，因此为了节约工序和降低生产成本，不会再次控制它们的粒度，尤其是将上述物料分别控制为不同粒度范围，即便控制粒度也是将上述物料采用相同规格的筛网过筛，从而得到相同粒径范围的配方原料；对此，申请人试想从原料的粒度着手来提高泡腾片剂的品质，显然申请人尝试了上述常规的两种方案，一是维持配方原料的原有物理性状，不将这些原料粉碎和过筛；二是将配方原料粉碎后再过相同目数的筛网，从而得到相同粒径范围的配方原料；但是，采取第一种方式制备的泡腾片崩解时间不稳定，容易吸湿，且硬度较低；而采用第二种方式制备的泡腾片在湿度较高的环境中易吸湿，且原辅料不同粒度对泡腾片的外观(粒度小则压片容易粘冲，造成表明不平整；粒度大则容易造成表面色差严重)、硬度和崩解时限存在较大影响；基于上述两种常规方式存在问题，申请人经过试验摸索意外发现，若控制食盐的粒度为其它原料(中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸)粒度的3～5倍，即控制食盐的粒度为0.42mm～0.85mm，控制中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸的粒度为0.15mm～0.18mm，则可制备出品质更加优良的泡腾片。
23.本发明有益效果：
24.1)本发明私密外用泡腾片剂是以食盐、中药提取物、硼酸为功效成分制成的泡腾片剂，不含任何防腐剂，使用和携带方便，保质期长，对痔疮、男女外阴瘙痒症导致的水肿疼痛有较好的缓解和护理效果。
25.2)本发明对酸碱单独制粒的工艺进行改进，将功效成分食盐、中药提取物和硼酸混合均匀后分成两份，再分别与酸源、碱源混合，以分别制备出酸混合物颗粒和碱混合物颗粒，最后再将酸混合物颗粒和碱混合物颗粒混合均匀进行过筛、压片，从而可制备出崩解时间更短、硬度更高和发泡量更高的泡腾片。
26.3)本发明私密外用泡腾片是以食盐为主要活性成分，尤其是食盐含量高达45％～55％，从而增加了盐产品的附加值，丰富了盐产品的种类。
附图说明
27.图1为本发明产品的外观图；
28.图2为反应0min时溶剂对照的鸡胚试验结果图；
29.图3为反应5min时溶剂对照的鸡胚试验结果图；
30.图4为反应0min时阴性对照的鸡胚试验结果图；
31.图5为反应5min时阴性对照的鸡胚试验结果图；
32.图6为反应2min时阳性对照1的鸡胚试验结果图；
33.图7为反应5min时阳性对照1的鸡胚试验结果图；
34.图8为反应5min时阳性对照2的鸡胚试验结果图；
35.图9为反应5min时阳性对照5的鸡胚试验结果图；
36.图10为反应0min时供试品3的鸡胚试验结果图；
37.图11为反应5min时供试品3的鸡胚试验结果图；
38.图12为反应0min时供试品6的鸡胚试验结果图；
39.图13为反应5min时供试品6的鸡胚试验结果图；
40.图14为反应5min时供试品7的鸡胚试验结果图；
41.图15为反应5min时供试品8的鸡胚试验结果图；
42.图16为反应0min时供试品2的鸡胚试验结果图；
43.图17为反应5min时供试品2的鸡胚试验结果图；
44.图18为反应0min时供试品15的鸡胚试验结果图；
45.图19为反应5min时供试品15的鸡胚试验结果图；
46.图20为反应5min时供试品17的鸡胚试验结果图。
具体实施方式
47.下面结合具体实施方式对本发明做进一步的说明，需要指出的是以下实施方式仅是以例举的形式对本发明所做的解释性说明，但本发明的保护范围并不仅限于此，所有本领域的技术人员以本发明的精神对本发明所做的等效的替换均落入本发明的保护范围。
48.实施例1
49.一种私密外用泡腾片剂，其含有质量分数为45％～55％的食盐(即食盐在泡腾片剂配方中的质量百分比为45％～55％)，还含有其它对痔、男女外阴瘙痒症有治疗作用的功效成分以及泡腾片剂制备中常用的崩解剂，黏合剂，润滑剂，填充剂等辅料。
50.实施例2
51.一种私密外用泡腾片剂，其含有质量分数为45％～55％的食盐(即食盐在泡腾片剂配方中的质量百分比为45％～55％)和质量分数为21％～25％的中药提取物(即中药提取物在泡腾片剂配方中的质量百分比为21％～25％)，还含有泡腾片剂制备中常用的崩解剂，黏合剂，润滑剂，填充剂等辅料。
52.实施例3
53.一种私密外用泡腾片剂，其配方原料以质量分数计为，食盐45％～55％，中药提取物21％～25％，柠檬酸8％～12％，碳酸氢钠8％～10％，聚乙二醇1％～3％，硼酸3％～6％。
54.实施例4
55.一种私密外用泡腾片剂，其配方原料以质量分数计为，食盐50％，中药提取物23％，柠檬酸10％，碳酸氢钠10％，聚乙二醇2％，硼酸5％。
56.实施例5
57.一种私密外用泡腾片剂，其配方原料以质量分数计为，食盐50％，黄柏提取物6％，苦参提取物6％，蛇床子提取物4％，野菊花提取物4％，薄荷提取物3％，柠檬酸10％，碳酸氢钠10％，聚乙二醇2％，硼酸5％。
58.实施例6
59.一种私密外用泡腾片剂的制备方法，其包括如下步骤：
60.s1：将食盐、中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠、聚乙二醇和硼酸分别粉碎后过筛，之后按配方称重，分别备用；所述配方中，以质量百分比计食盐的含量为45％～55％；
61.s2：将食盐与中药提取物、硼酸混合均匀，得主料混合物，将主料混合物分成主料混合物a和主料混合物b两份；将聚乙二醇用乙醇溶解得润滑剂，之后将润滑剂按主料混合物a、主料混合物b的质量比同样分成润滑剂c和润滑剂d两份；
62.s3：于主料混合物a中加入柠檬酸和润滑剂c混合均匀，以制备出软材，之后过筛制粒、干燥，制得酸混合物颗粒；于主料混合物b中加入碳酸氢钠和润滑剂d混合均匀，以制备出软材，之后过筛制粒、干燥，制得碱混合物颗粒；
63.s4：将酸混合物颗粒与碱混合物颗粒混合均匀，之后压片。
64.实施例7
65.一种私密外用泡腾片剂的制备方法，其包括如下步骤：
66.s1：将食盐、中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠、聚乙二醇和硼酸分别粉碎后过50目筛，之后按配方食盐45％～55％，中药提取物21％～25％，柠檬酸8％～12％，碳酸氢钠8％～10％，聚乙二醇1％～3％，硼酸3％～6％称重，分别备用；其中，控制食盐的粒度为0.42mm～0.85mm，控制中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸的粒度为0.15mm～0.18mm
67.s2：将食盐与中药提取物、硼酸混合均匀，得主料混合物，将主料混合物按质量比1:1分成主料混合物a和主料混合物b两份；将聚乙二醇用体积分数80％的乙醇溶解得润滑剂，之后将润滑剂按主料混合物a、主料混合物b的质量比，即1:1同样分成润滑剂c和润滑剂d两份；
68.s3：于主料混合物a中加入柠檬酸和润滑剂c混合均匀，以制备出软材，之后过18目筛制粒，于温度45～55℃干燥2.5～4h，制得酸混合物颗粒；于主料混合物b中加入碳酸氢钠和润滑剂d混合均匀，以制备出软材，之后过18目筛制粒，于温度45～55℃干燥2.5～4h，制得碱混合物颗粒；
69.s4：将酸混合物颗粒与碱混合物颗粒混合均匀，之后在压力为0.7～0.11mpa的条件下压片。
70.实施例8
71.一种私密外用泡腾片剂的制备方法，其包括如下步骤：
72.s1：将食盐、中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠、聚乙二醇和硼酸分别粉碎后过筛，之后按配方食盐50％，黄柏提取物6％，苦参提取物6％，蛇床子提取物4％，野菊花提取物4％，薄荷提取物3％，柠檬酸10％，碳酸氢钠10％，聚乙二醇2％，硼酸5％称重，分别备用；
73.s2：将食盐与中药提取物(即黄柏提取物，苦参提取物，蛇床子提取物，野菊花提取物，薄荷提取物)、硼酸混合均匀，得主料混合物，将主料混合物按质量比1:1分成主料混合物a和主料混合物b两份；将聚乙二醇用体积分数80％的乙醇溶解得润滑剂，之后将润滑剂
按主料混合物a、主料混合物b的质量比，即1:1同样分成润滑剂c和润滑剂d两份；
74.s3：于主料混合物a中加入柠檬酸和润滑剂c混合均匀，以制备出软材，之后过18目筛制粒，于温度50℃干燥3h，制得酸混合物颗粒；于主料混合物b中加入碳酸氢钠和润滑剂d混合均匀，以制备出软材，之后过18目筛制粒，于温度50℃干燥3h，制得碱混合物颗粒；
75.s4：将酸混合物颗粒与碱混合物颗粒混合均匀，之后在压力为0.9mpa的条件下压片。
76.实施例9
77.湿法制粒的酸碱单独制粒和酸碱混合制粒工艺的比较。
78.一、实验方法
79.1)酸碱混合制粒
80.按实施例8的配方将食盐，黄柏提取物，苦参提取物，蛇床子提取物，野菊花提取物，薄荷提取物，柠檬酸，碳酸氢钠，硼酸分别称重、粉碎，之后混匀加入聚乙二醇乙醇溶液(将乙二醇用体积分数80％的乙醇溶解)作为润滑剂，润湿，制备软材，过18目筛制粒，于温度50℃干燥3h，之后在压力为0.9mpa的条件下压片即可。
81.2)酸碱单独制粒
82.按实施例8的方法制备泡腾片剂。
83.二、实验结果
84.采用崩解时间、硬度、发泡量和粘冲程度等指标对两种工艺进行评价，结果如下表。
85.表1酸碱单独制粒和酸碱混合制粒工艺的比较
[0086][0087][0088]
由表1可知，通过对比两种工艺的发泡量、崩解时间、硬度及粘冲程度，结果显示，采用酸碱混合制粒，溶剂乙醇中少量的水容易造成酸碱的提前中和从而降低酸碱的量，进而延长崩解的时间，故选择酸碱单独制粒更为合适。
[0089]
实施例10
[0090]
本发明私密外用泡腾片剂的酸源、碱源、润滑剂的筛选。
[0091]
1、酸源的选择
[0092]
备选酸源为柠檬酸和酒石酸。柠檬酸的水溶性好，有抗氧化作用，但吸湿性较强，容易粘冲；酒石酸水溶性好，酸性比柠檬酸强，吸湿性较柠檬酸弱，因此，将等量柠檬酸和酒石酸分别与食盐及中药提取物混合，并加入适量的碳酸氢钠，对混合粉末进行吸湿性考察，并对制成的颗粒考察崩解时限和发泡量。实验结果如下:
[0093]
表2泡腾片酸源考察
[0094]
酸源崩解时限/min发泡量/mg/片柠檬酸5.2100.2酒石酸6.384.2
[0095]
由表2可知，当分别以柠檬酸和酒石酸为酸源时，以柠檬酸为酸源制备的泡腾片，
崩解更快，发泡量更大，因此本发明优选柠檬酸作为酸源。
[0096]
2、碱源的选择
[0097]
最常用的碱源就只有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾，但是碳酸钾和碳酸氢钾价格昂贵，另外碳酸钠与碳酸氢钠相比，需要更多的量来中和同量的酸，因此选择碳酸氢钠作为本次研究的碱源。
[0098]
3、润滑剂的选择
[0099]
泡腾片最常用的润滑剂有聚乙二醇、二氧化硅、硬脂酸镁和十二烷基磺酸钠等，本实施例采用以上几种润滑剂，以外观、安全性、汽包现象、不溶物和粘冲程度为考察指标，进行考察，结果见下表。
[0100]
表3不同润滑剂的性能比较
[0101][0102][0103]
由表3可知，通过实验发现采用聚乙二醇较其他几种润滑剂在水中溶解性好、不粘冲、外表光洁、安全性好，故选择聚乙二醇为润滑剂。
[0104]
实施例11
[0105]
本发明私密外用泡腾片剂的柠檬酸、碳酸氢钠、提取物、聚乙二醇用量的筛选。
[0106]
本试验通过正交试验优选了泡腾剂(柠檬酸和碳酸氢钠)、中药提取物、聚乙二醇6000的最佳配比，选用l9(34)正交表进行实验，试验方案见表4，结果见表5。
[0107]
表4正交试验因素水平表
[0108]
水平a柠檬酸/％b碳酸氢钠/％c提取物/％d聚乙二醇/％188211210923231210253
[0109]
表5正交试验结果表
[0110][0111]
由表5可知，泡腾片崩解时间越低越好，用于皮肤粘膜的ph值则在5.5～6.0最优，而片剂的硬度较高较好。由表5可知，柠檬酸越高崩解越快，故优选a3，ph值与柠檬酸与碳酸氢钠的加入量关系较大，故优选a1b3，硬度的大小和提取物的加入量关系较大，聚乙二醇的加入量对硬度的影响最大，故优选c2d2。鉴于柠檬酸的加入量既影响酸度，也影响崩解，对柠檬酸的加入量需综合考量，故以崩解时限、ph、硬度为评判指标，进行综合评定，确定最优配方。评分标准如表6所示。
[0112]
表6各指标评分标准
[0113][0114]
表7正交试验结果表
[0115][0116]
由表6和表7可知，综合考察崩解时限、ph、硬度三项指标，各因素对评分指标影响的主次顺序为d》a》b》c，最优的组合为a2b3c2d2。
[0117]
对于最优配方为食盐50％、中药提取物23％、柠檬酸10％、碳酸氢钠10％、硼酸5％、聚乙二醇2％的本发明泡腾片剂，在最优组合条件下制备的泡腾片进行崩解测试(泡腾片的平均片重为5.0g)，该泡腾片崩解时限3.25min，ph值为5.6，硬度为30.2kg。
[0118]
实施例12
[0119]
本发明私密外用泡腾片剂制备工艺参数的优化。
[0120]
1、泡腾片剂的制备工艺
[0121]
s1：按配方食盐50％，黄柏提取物6％，苦参提取物6％，蛇床子提取物4％，野菊花提取物4％，薄荷提取物3％，柠檬酸10％，碳酸氢钠10％，硼酸5％分别将上述原料称重，粉碎后过筛，分别备用；
[0122]
s2：将食盐与中药提取物、硼酸混合均匀，得主料混合物，将主料混合物按质量比1:1分成主料混合物a和主料混合物b两份；按配方将乙二醇用体积分数80％的乙醇溶解作为润滑剂，之后将润滑剂按主料混合物a、主料混合物b的质量比，即1:1同样分成润滑剂c和润滑剂d两份；
[0123]
s3：于主料混合物a中加入柠檬酸和润滑剂c混合均匀，以制备出软材，之后过筛制粒、干燥，制得酸混合物颗粒；于主料混合物b中加入碳酸氢钠和润滑剂d混合均匀，以制备出软材，之后过筛制粒、干燥，制得碱混合物颗粒；
[0124]
s4：将酸混合物颗粒与碱混合物颗粒混合均匀，之后压片。
[0125]
2、干燥温度和时间的选择
[0126]
采用湿法制粒所制得的软材，需进行烘干处理后才能进行下一步的操作，而干燥的温度和时间又是影响颗粒质量的两个因素。对于干燥温度，因为有碳酸氢钠的存在，使得
温度不得高于60℃，否则碳酸氢钠会受热分解，所以本实施例干燥温度选择45℃，50℃，55℃作为备选烘干温度。
[0127]
表8半成品干燥温度考察表
[0128][0129]
由上表可知，选择干燥温度50℃，干燥时间3h或者干燥温度55℃，干燥时间3h后颗粒含水量趋于稳定，未发生显著变化，同时考虑到温度越高越容易造成二氧化碳的分解，因此选择干燥温度50℃，时间3h。
[0130]
3、润湿剂乙醇用量考察
[0131]
湿法制粒采用乙醇溶液作为润湿剂，乙醇含量不同的溶液，对制粒的影响较大，本实施例考察了60％，70％，80％，90％的乙醇溶液对湿法制粒工艺的影响，以软材粘性、颗粒外观为评价指标筛选最优乙醇比例。
[0132]
表9润湿剂最优乙醇比例筛选
[0133]
乙醇比例/％软材粘性颗粒外观60％ 色泽不均一70％ 色泽不均一80％ 色泽较均一90％-色泽较均一
[0134]
由上表可知，当采用60％和70％的乙醇作为湿法制粒的润湿剂时，软材粘性太大难过筛制粒，且干燥后的酸碱混合物色差较大。当采用80％的乙醇作为润湿剂制粒时，软材粘度适中，制粒效果较好，干燥后酸碱混合物色差较小。当采用90％的乙醇作为润湿剂制粒时，软材粘度适较小，过筛制粒时细粉较多。故选择80％的乙醇作为润湿剂。
[0135]
4、泡腾片压片压力参数考察
[0136]
本实施例中泡腾片压片的压力考察见下表。
[0137]
表10泡腾片压片压力考察
[0138]
压力/mpa脆碎度/％硬度/kg崩解时间/min0.71.328.14.20.90.9030.24.31.10.8532.34.6
[0139]
由上表可知，当采用0.7mpa的压片压力时，片剂硬度不够，脆碎度大于1％，片剂质量不合格，当采用压片压力参数为1.1mpa时片剂脆碎度和硬度较好，但是崩解时间比采用0.7mpa和0.9mpa的片子崩解时间略长，而选用0.9mpa压力压片，片剂的脆碎度、硬度和崩解时间都较好，故选择压片压力参数为0.9mpa。
[0140]
实施例13
[0141]
原料粒度对泡腾片剂制备的影响。
[0142]
实验组：将原辅料粒度控制为相同粒度范围，具体的将配方原辅料(可根据需要对原辅料进行粉碎)分别过80目和100目，40目和80目，20目和40目筛网，收集两次筛分的中间物，制得粒度范围为0.15mm～0.18mm、0.18mm～0.42mm、0.42mm～0.85mm的小粒度、中粒度、大粒度三个粒度级别的原辅料，并分别使用小粒度、中粒度、大粒度的原辅料，按照实施例8进行泡腾片制备；
[0143]
对比组：不对原辅料粒度进行控制，即维持配方原辅料的原有物理性状，不将这些原辅料粉碎和过筛，按照实施例8进行泡腾片制备；具体的，食盐为颗粒状，符合相应国标，其粒度满足0.15～0.85mm的比例占85％；植物提取物为粉末状，通过40目筛；柠檬酸为结晶状粉末，粒度为30～100目，即为0.11mm～0.60mm；硼酸为白色结晶性粉末，粒度小于0.15mm；碳酸氢钠为白色结晶性粉末，粒度为20～120目，即为0.124mm～0.85mm；；
[0144]
以外观、吸湿性、硬度和崩解为考察指标，对上述对比组和实验组制备的泡腾片剂进行考察，结果见下表。
[0145]
表11粒度选择比较
[0146][0147]
由表11可知，虽然食盐、中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸本身为粉末状或颗粒状，粒径也较小，但是通过实验发现，若不对原辅料的粒度进行控制，其所制备的泡腾片的崩解时限不稳定，外观(色差严重)和硬度指标均比组别(对原辅料进行粒度控制)的泡腾片差，故必须对原辅料粒度进行控制；然而，虽然对原辅料粒度进行控制后，所制备的泡腾片的性能和品质有所改进，但仍然存在以下问题，例如小粒度的原辅料在制备泡腾片剂时容易粘冲，产品在湿度较大的环境中容易吸湿(尤其是食盐容易吸湿结块)，不容易保存；而大粒度的原辅料在制备泡腾片剂时，压片后表明不够平整，片与片之间的色差明显；而中粒度原辅料在制备盘腾片剂时，相对于小粒度和大粒度的原辅料，上述缺陷虽然不明显，但仍然不能达到理想状态。基于上述可知，采用常规的方式即将原辅料粒度控制为相同粒度范围，这种方式亦很难制备出品质稳定、优良的的泡腾片剂。
[0148]
由于产品配方中食盐的含量高达45％～55％，且食盐并不具备其它加工性能，其并不能替代常规填充剂在制备泡腾片剂中的作用，反而大量添加食盐只会增加产品的制备难度和提高产品品质的不确定性；基于以上难点，针对食盐在产品配方的占比达50％左右的情况下，申请人尝试了单独控制食盐粒度，单独控制中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸控制的粒度，在此基础上制备泡腾片剂，具体实验方法如下：
[0149]
原辅料处理：将食盐(可根据需要对食盐进行粉碎)分别过80目和100目，40目和80目，20目和40目筛网，收集两次筛分的中间物，制得粒度范围为0.15mm～0.18mm、0.18mm～0.42mm、0.42mm～0.85mm的小粒度、中粒度、大粒度三个粒度级别的食盐；将中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸(可根据需要对原料进行粉碎)分别过80目和100目，40目和80目，20目和40目筛网，收集两次筛分的中间物，制得粒度范围为0.15mm～0.18mm、0.18mm～
0.42mm、0.42mm～0.85mm的小粒度、中粒度和大粒度三个粒度级别的原料；将上述三个粒度级别的食盐与上述三个粒度级别的原料(中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸)进行组合使用，按照实施例8制备泡腾片，以外观、吸湿性、硬度和崩解为考察指标，对上述所制备的泡腾片剂进行考察，结果见下表。
[0150]
表12食盐粒度选择
[0151][0152]
由表12可知，通过实验发现采当食盐粒度较大时吸湿性更低、崩解时间更短，但硬度和外观差异并不明显，故食盐的粒度选择0.42mm～0.85mm的大粒度。通过实验发现采用0.42mm～0.85mm大粒度的食盐，而其他原辅料粒度较小时吸湿性更低、崩解时间更短、硬度更高和外观也较好，故其他辅料粒度选择0.15mm～0.18mm的小粒度。由此可见若控制食盐的粒度为其它原料(中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸)粒度的3～5倍，即控制食盐的粒度为0.42mm～0.85mm，控制中药提取物、柠檬酸、碳酸氢钠和硼酸的粒度为0.15mm～0.18mm，则可制备出品质更加优良的泡腾片。
[0153]
实施例14
[0154]
本实施例采用鸡胚绒毛尿囊膜试验方法考察产品的眼刺激性，从而评估产品的安全性和效果。试验参照《化妆品眼刺激性/腐蚀性的鸡胚绒毛尿囊膜试验》(sn/t2329-2009)进行。
[0155]
1、基本原理
[0156]
鸡胚绒毛尿囊膜试验是一种较早被采用的眼刺激性体外评估方法，绒毛尿囊膜(cam)是一个呼吸性膜，包围在鸡胚周围。本试验利用孵化的鸡胚中期绒毛尿囊膜血管系统完整、清晰和透明的特点，将一定量受试物直接与鸡胚尿囊膜接触，作用一段时间之后观察绒毛尿囊膜毒性效应指标(如：出血、凝血和血管融解)的变化，这些指标反映血管及血管网的形态结构、颜色和通透性的变化，以及反映绒毛尿囊膜蛋白质变性等现象及其受损程度，然后组合得到一个评分，用于评估受试物的眼刺激性。本试验的目的是测试受试物引起鸡胚绒毛尿囊膜毒性变化的能力，标准描述了评价被评估物质潜在的眼刺激性的要素和过程，以对产品的安全性和刺激性进行评价。
[0157]
2、实验方法
[0158]
2.1鸡胚准备
[0159]
2.1.1品系和来源
[0160]
选用白莱杭鸡spf种鸡蛋，种鸡蛋质量符合相关标准的要求，供应商应具有实验动物生产许可证、动物防疫条件合格证、spf种蛋出境非食用动物产品生产、加工、存放企业检验检疫注册登记证资格。
[0161]
2.1.2鸡胚制备
[0162]
9日龄鸡胚，室温20℃～25℃，相对湿度45％～70％。孵化温度37.8℃
±
0.3℃，相对湿度55％～70％，旋转杆翻蛋1次/2h。
[0163]
2.1.3cam制备
[0164]
9日龄鸡胚进行照蛋检查，在蛋壳表面标记气室位置；用牙科锯齿弯镊剥去带标记的蛋壳部分，暴露白色蛋膜，应小心操作不破坏蛋膜完整性。用吸管滴加几ml 0.9％氯化钠(nacl)溶液使蛋膜湿润，此时可立即进行下一步操作，否则应将鸡胚置于孵化器或灯光下(防止鸡胚温度降低)，放置时间不应超过20min。将0.9％氯化钠溶液倾出。小心用镊子去除内膜，保证血管膜不受损。此时应再次观察血管系统的结构，并对其完整性和是否适宜用于试验做出判断。
[0165]
2.2材料与设备去离子水、玻璃器皿、ph试纸、镊子、微量加样器及一次性适配吸头、体视显微镜
[0166]
2.3供试品及制备
[0167][0168]
2.4对照物及制备
[0169]
2.4.1阴性对照
[0170]
选用质量浓度为0.9％的氯化钠溶液，用于受试物作用后冲洗和阴性对照。
[0171]
2.4.2溶剂对照
[0172]
采用去离子水作为对照物质。
[0173]
2.4.3阳性对照
[0174]
以2％的月桂醇硫酸酯钠、0.2％氢氧化钠、0.3％的氢氧化钠、0.3％的乙酸和3％的乙酸为阳性对照物。
[0175]
3、试验过程
[0176]
3.1预试验
[0177]
预试验用3只鸡胚，取0.3ml未稀释的液体受试物，固体受试物的使用量应确保覆盖至少50％的cam表面。受试物作用后立即观察cam反应情况至5min止，记录观察结果。如果为固体或浑浊液体受试物，作用一定时间后(如3min)，用生理盐水冲洗，记录观察结果。预试验前应检查每批鸡胚的反应性，每次至少用2只鸡胚进行测试，作用时间限定5min内。
[0178]
3.2正式试验
[0179]
3.2.1试验分组
[0180]
每组6只胚，如果需要，还应另外设置阳性物质(基准物质)和溶剂对照各1只鸡胚。
[0181]
3.2.2反应时间法
[0182]
用于透明液体受试物。对浑浊液或固体受试物的检测，可选用适当溶剂溶解/稀释的最高浓度透明溶液进行试验。取上述透明液体0.3ml直接滴加于cam表面，观察cam反应情况，并记录作用5min内每种毒性效应出现的时间。
[0183]
4、结果与评价
[0184]
4.1刺激评分法
[0185]
采用反应时间法进行的试验，应用式(1)计算刺激评分(is)，结果保留小数点后两位：
[0186][0187]
式中：sec h(出血时间)-cam膜上观察到开始发生出血的平均时间，单位为秒(s)；sec l(血管融解时间)-cam膜上观察到开始发生血管融解的平均时间，单位为秒(s)；sec c(凝血时间)-cam膜上观察到开始出现凝血的平均时间，单位为秒(s)。
[0188]
根据计算的is数值按表13对受试物眼刺激性进行分类。
[0189]
表13刺激评分法结果评价
[0190]
刺激评分刺激性分类is＜1无刺激性1≤is＜5轻刺激性5≤is＜9中度刺激性is≥10强刺激性/腐蚀性
[0191]
4.2试验可接受标准
[0192]
如果试验设定的阴性对照和阳性对照产生的反应结果正好分别在非刺激性和强刺激性的分类范围内，则认为试验结果是可接受的。
[0193]
4.3试验测试结果
[0194]
按照上述方法，对17个供试品进行试验，采用反应时间法对试验结果进行评价，结果见下表。
[0195]
表14鸡胚绒毛尿囊膜试验考察结果
[0196][0197]
由表14可知，溶剂对照和阴性对照无刺激(见图2-5)。采用2％的月桂醇硫酸酯钠(sds)、0.2％氢氧化钠、0.3％的氢氧化钠、0.3％的乙酸和3％的乙酸作为阳性对照液，其中，2％sds为强刺激，能造成cam的血管出血和血管溶解(见图6-7)，0.3％的氢氧化钠能造成cam的血管出血和凝血(见图8)，3％的乙酸能造成cam膜浑浊(见图9)。
[0198]
通过考察不同浓度氯化钠的刺激性，结果显示当氯化钠浓度低于2％时，为轻刺激，具体表现为cam毛细血管和小血管内的局部凝血，即适宜浓度的高渗的盐水能够使毛细血管收缩，使毛细血管和小血管内的部分发生局部凝血，但对中血管和大血管无影响(见图12-13)；另外，高渗盐水可使细胞脱水，有利于细胞膜的钠泵功能恢复，有利于细胞内外离子浓度平衡，从而能一定程度上缓解痔疮导致的水肿疼痛；而当氯化钠浓度为5％时，为中
度刺激，当氯化钠浓度高于15％时，为强刺激(见图12-15)。
[0199]
提取物浓度低于2.4％时，溶液无刺激。崩解剂质量浓度低于1.5％时，为无刺激。醋酸氯己定浓度高于0.05％时，溶液有轻刺激，高于0.1％时，溶液有强刺激(见图18-20)。
[0200]
醋酸氯己定作为外用洗剂的抑菌成分的常用添加剂，添加量高于使用浓度的0.05％，容易造成血管外的凝血(表现为cam膜的浑浊，血管溶解)。考虑到醋酸氯己定有较强的刺激性，且为化学合成的杀菌成分，故未添加进本产品。
[0201]
片剂的使用浓度低于5g-200ml为无刺激，浓度为5g-100ml为轻刺激，使用浓度为5g-50ml为中度刺激，故建议片剂使用浓度不高于5g-100ml(见图10-11，图16-17)。本产品主要抑菌成分采用天然植物提取物和天然矿物盐类，在合适的使用浓度下，本产品可最大限度的减低该产品对使用者的损伤和刺激，同时对痔疮、男女外阴瘙痒症导致的水肿疼痛有较好的缓解和护理效果。
[0202]
实施例14
[0203]
本发明私密外用泡腾片剂的使用方法如下：外用，取泡腾片剂溶于温水(5～10片溶于1l温水，5g/片)。坐浴，或洗涤肛门或外阴。可用于痔疮发作时的清洗护理；或用于外阴清洁护理。