用于治疗血管脂肪瘤的组合物的制作方法

用于治疗血管脂肪瘤的组合物
交叉引用
1.本技术要求2020年1月28日提交的美国临时申请第62/966,577号的权益，所述美国临时申请通过引用并入本文。


背景技术：

2.血管脂肪瘤，作为四肢和躯干的皮下肿瘤，占脂肪肿瘤的约10％。它们经常是多发性的，最初的肿瘤就在青春期之后出现。发现约10％的病例有家族史，但尚未提出遗传模式。在罕见的病例中，牵涉到先前对部位的创伤的历史或治疗性使用蛋白酶抑制剂。在一个病例中，众多血管脂肪瘤在开始使用合成代谢类固醇后在患有家族性血管脂肪过多症的年轻成年男性中出现。经常在施加压力或移动病变时注意到轻度疼痛或不适，并且疼痛似乎与病变的血管分布相关。
3.皮下血管脂肪瘤具有正常核型，从而使得它们有别于包括脂肪瘤的大多数其他脂肪肿瘤。出于这个原因，它们已被视为血管和脂肪的错构瘤，而非真正的脂肪肿瘤。从宏观来看，它们是黄色坚硬的局限性肿瘤，直径在1至4cm的范围内。它们在切割面上可具有黄红色外观，反映了血管分布的程度。皮下血管脂肪瘤必须与浸润性血管脂肪瘤区分，所述浸润性血管脂肪瘤是深部软组织的孤立性病变。
4.与仅含有脂肪组织的脂肪瘤不同，血管脂肪瘤具有薄纤维囊，所述薄纤维囊具有延伸至病变中的不完整的纤维间隔，从而将所述病变分成不同大小的小叶。它们由可变比例的脂肪组织和血管组成。脂肪细胞是成熟的，具有单一空泡和偏心核。占肿瘤的5
–
50％或更多的血管组分由多组毛细管和较大管径的偶见血管组成。仅稀疏的脂肪细胞存在于报告为细胞性血管脂肪瘤的病变中，所述细胞性血管脂肪瘤几乎完全由小血管组成。在大多数情况下，血管脂肪瘤显示显著的周细胞处于血管周围。红细胞存在于腔内，并且容易发现分散的纤维蛋白血栓。在一篇报道中，脂肪的出血性梗死与众多纤维蛋白血栓和播散性血管内凝血关联存在。因此，由于血管脂肪瘤含有的纤维化组织，所以血管脂肪瘤似乎较不易于用减脂剂治疗。尽管减脂剂可从血管脂肪瘤消除脂肪，但它们不能与内衬于血管脂肪瘤的边界的纤维帽相互作用，因此预期在降低血管脂肪瘤大小方面是无效的。
5.血管脂肪瘤可通过压迫相邻神经而导致显著疼痛。对血管脂肪瘤的治疗通常通过手术进行，或在一些情况下，通过将皮质类固醇注射至细胞团块中进行。因此，仍然需要开发用于治疗血管脂肪瘤的其他剂。


技术实现要素：

6.在一个方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)、
–
on(＝o)、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)和
–
on(＝o)；r9选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基、c
2-9
炔基和3至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基、c
3-6
环烷基；或r
12
和r
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；所述药物组合物用于治疗血管脂肪瘤以及与其相关的任何症状或病况。
7.在一些实施方案中，r9是被至少一个季氨基基团取代的c
1-c9烷基。
8.在一些实施方案中，至少一个铵基团具有式(v)：其中r
14
、r
15
和r
16
中的每一个独立地选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基和c
2-9
炔基。在一些实施方案中，r
14
、r
15
和r
16
中的每一个独立地是c
1-9
烷基。
9.在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，r5、r6、r7和r8中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是卤素，并且r5、r6、r7和r8中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，卤素是溴基。
10.在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是oh。在一些实施方案中，r5、r6、r7和r8中的至少一个是oh。
11.在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是硝基，并且r5、r6、r7和r8中的至少一个是硝基。
12.在一些实施方案中，式(i)化合物选自：3-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基丙-1-胺鎓，5-(9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓，5-(2-羟基-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓，和5-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓。
13.在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约50％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约10％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0％至约30％水。
14.在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含至少约0.1％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.1％至约10％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1％至约5％的式(i)化合物。
15.在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种额外治疗剂。
16.在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.05至约0.1ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.1至约0.4ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.4至约1ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1至约2ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。
17.在另一方面，本文提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括本文提供的药物组合物、用于施用所述药物组合物的装置及其使用说明书。
18.在一些实施方案中，试剂盒还包括至少一种额外治疗剂。
19.在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的对象的血管脂肪瘤的方法，所述方法包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)、
–
on(＝o)、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)和
–
on(＝o)；
r9选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基、c
2-9
炔基和3至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基、c
3-6
环烷基；或r
12
和r
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。
20.在一些实施方案中，胃肠外施用药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用药物组合物。在一些实施方案中，将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.05至约0.1ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.1至约0.4ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.4至约1ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1至约2ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。援引并入
21.本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用以它们的整体并入本文，所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。
具体实施方式
定义
22.除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。
23.除非上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。
24.术语“c
x-y”在与化学部分诸如烷基、烯基或炔基联合使用时意图包括在链中含有x至y个碳的基团。举例来说，术语“c
1-6
烷基”是指被取代的或未被取代的含有1至6个碳的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。术语
–cx-y
亚烷基
–
是指被取代的或未被取代的在亚烷基链中具有x至y个碳的亚烷基链。举例来说，
–c1-6
亚烷基
–
可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一个任选地被取代。
[0025]“烷基”是指被取代的或未被取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。烷基可含有一至十二个碳原子(例如c
1-12
烷基)，诸如一至八个碳原子(c
1-8
烷基)或一至六个碳原子(c
1-6
烷基)。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基通过单键连接于分子的其余部分。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0026]“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。
[0027]“烯基”是指被取代的或未被取代的含有至少一个双键的烃基团，包括直链或支链烯基。烯基可含有二至十二个碳原子(例如c
2-12
烯基)。示例性烯基包括次乙基(即乙烯基)、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外具体陈述，否则烯基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0028]“炔基”是指被取代的或未被取代的含有至少一个三键的烃基团，包括直链或支链炔基。炔基可含有二至十二个碳原子(例如c
2-12
炔基)。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外具体陈述，否则炔基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0029]“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”是指被取代的或未被取代的分别具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子的烷基、烯基和炔基。选自除碳以外的原子的示例性骨架链原子包括例如o、n、p、si、s，或它们的组合，其中氮、磷和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。数值范围如果给出则是指总体链长。举例来说，3至8元杂烷基具有3至8个原子的链长。与分子的其余部分的连接可通过杂烷基、杂烯基或杂炔基链中的杂原子或碳进行。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂烷基、杂烯基或杂炔基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0030]“芳基”是指芳族环，其中形成所述环的每个原子是碳原子。芳基可任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团(即亚芳基)。除非在说明书中另外具体陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳”(诸如在“芳烷基”的情况下)意图包括任选地被取代的芳基。
[0031]“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的3至12元芳族环，其中每个杂原子可独立地选自n、o和s。如本文所用，杂芳基环可选自单环或双环和稠合或桥接环体系，其中所述环体系中的至少一个环是芳族，即它含有符合休克尔(h
ü
ckel)理论的环状离域(4n 2)π电子体系。杂芳基中的一个或多个杂原子可任选地被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子任选地被季铵化。在化合价容许的情况下，杂芳基可通过杂芳基的任何原子诸如杂芳基的碳或氮原子连接于分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、
吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂芳基任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。
[0032]
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥接化合物。在一些实施方案中，环烷基与芳族环稠合(在所述情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。代表性环烷基包括但不限于具有三至十个碳原子、三至八个碳原子、三至六个碳原子、或三至五个碳原子的环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2h)-酮、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。除非在说明书中另外具体陈述，否则环烷基可任选地被取代。
[0033]
术语“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可为单环或双环环体系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环体系。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选地被季铵化。杂环烷基可为部分或完全饱和的。杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指示，否则杂环烷基在环中具有2至12个碳。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可任选地被取代。
[0034]
术语“被取代”是指部分具有替换结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基。应了解“取代”或“被
……
取代”包括隐含条件，即此取代符合被取代的原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，例如不自发经受诸如通过重排、环化、消除等达成的转化的稳定化合物。如本文所用，考虑术语“被取代”包括有机化合物的所有可容许取代基。在广泛方面，可容许取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当有机化合物，可容许取代基可为一个或多个，并且相同或不同。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基以及/或者本文所述的有机化合物的符合杂原子的化合价的任何可容许取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯
或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氢硫基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳族和杂芳族部分。
[0035]
本领域技术人员将了解，如果适当，那么取代基自身可被取代。除非具体陈述为“未被取代”，否则在本文中提及化学部分应理解为包括被取代的变体。举例来说，提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括被取代的变体与未被取代的变体两者。
[0036]
当取代基团由它们的从左至右加以书写的常规化学式指定时，它们同等涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学相同取代基，例如-ch2o-等同于-och
2-。
[0037]“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的芳基”意指芳基可被取代或可不被取代，并且该描述包括被取代的芳基与不具有取代的芳基两者。
[0038]
本公开的化合物还包括这些化合物的结晶和非晶形式，药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和非晶形式，以及它们的混合物。
[0039]
本文所述的化合物可具有它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子的特定同位素可经人工富集，该特定同位素与自然界中主要发现的原子具有相同原子序数，但具有与自然界中主要发现的原子不同的质量或质量数。本公开化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性都涵盖在本公开的范围内。举例来说，氢具有三种天然存在的同位素，表示为1h(氕)、2h(氘)和3h(氚)。氕是氢在自然界中最丰富的同位素。富集氘可提供某些治疗优势，诸如增加的体内半衰期和/或暴露，或可提供可用于在体内研究药物消除和代谢途径的化合物。同位素富集的化合物可通过为本领域技术人员熟知的常规技术制备。
[0040]“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列的方式方面不同的异构体。“对映体”是作为彼此的不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，术语“(
±
)”用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)r-s体系指定。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可用r或s指定。绝对构型未知的拆分化合物可视它们在钠d线的波长下视平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而定被指定为( )或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，其不对称中心就绝对立体化学而言可被定义为(r)-或(s)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意图包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映体的混合物和中间体混合物。光学活性(r)-异构体和(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。化合物的光学活性可通过任何适合方法分析，所述方法包括但不限于手性色谱法和偏振测定法，并且可测定一种立体异构体相对于另一异构体的优势程度。
[0041]
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以z或e形式(或顺式或反式形式)存在。此外，一些化学实体可以各种互变异构形式存在。除非另外指定，否则本文所述的化学
实体也意图包括所有z、e和互变异构形式。
[0042]
如果需要，那么可通过任何适合分离或纯化程序来实现对本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化，所述程序诸如是过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法，或这些程序的组合。适合的分开和分离程序的具体说明可通过参考下文实施例来获得。然而，也可使用其他等效分开或分离程序。
[0043]
当未指定立体化学时，本文所述的某些小分子在可能时包括但不限于它们的异构体，诸如对映体和非对映体；对映体的混合物，包括外消旋物；非对映体的混合物；及其其他混合物，只要它们可由本领域普通技术人员通过常规实验制备即可。在这些情况下，单一对映体或非对映体即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分外消旋物或非对映体的混合物来获得。如果可能，那么可例如通过常规方法实现外消旋物或非对映体的混合物的拆分，所述常规方法诸如是在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(hplc)柱进行色谱法。此外，可通过重结晶和/或湿磨纯化富含两种对映体中的一者的两种对映体的混合物以提供主要对映体的进一步光学富集形式。此外，此类某些小分子包括具有碳-碳双键或碳-氮双键的某些小分子的z和e形式(或顺式和反式形式)。当本文所述的某些小分子以各种互变异构形式存在时，术语“某些小分子”意图包括所述某些小分子的所有互变异构形式。
[0044]
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由本领域中熟知的多种有机和无机反离子衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机和有机碱形成。可由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
[0045]
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容，并且不对患者有害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。
[0046]
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物的足以实现包括但不限于疾病治疗的预定应用的那个量，如下所定义。治疗有效量可视预定治疗应用(体内)；或所治
疗的对象和疾病状况，例如对象的重量和年龄、疾病状况的严重性；施用方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。所述术语还适用于将在靶标细胞中诱导特定应答(例如血小板粘附和/或细胞迁移的降低)的剂量。具体剂量将视所选特定化合物、待遵循的给药方案、它是否与其他化合物组合施用、施用的时间选择、它所施用的组织以及它被携带在其中的物理递送系统而变化。
[0047]
如本文所用，“治疗”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或所需结果的方法，所述有益或所需结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可包括例如所治疗的基础病症的根除或改善。此外，治疗益处可包括例如与基础病症相关的一种或多种生理症状的根除或改善，以致观察到对象中的改善，尽管所述对象可能仍然受基础病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用至处于显现特定疾病的风险下的对象，或报告疾病的一种或多种生理症状的对象，尽管可能尚未对这个疾病作出诊断。
[0048]“治疗作用”，如这个术语在本文中所使用，涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或它们的任何组合。
[0049]
如本文所用的术语“共同施用”、“与
……
组合施用”以及它们的语法等效形式涵盖将两种或更多种剂施用至包括人类的动物，以使两种剂和/或它们的代谢物同时存在于对象中。共同施用包括以单独组合物同时施用，以单独组合物在不同时间施用，或以其中存在两种剂的组合物施用。化合物
[0050]
在一个方面，本文提供了一种式(i)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)、
–
on(＝o)、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)和
–
on(＝o)；r9选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基、c
2-9
炔基和3至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基、c
3-6
环烷基；或r
12
和r
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。
[0051]
在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)、
–
on(＝o)、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)和
–
on(＝o)。在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
和
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
。在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
和c
1-5
烷基；其中每个烷基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
和
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
。在一些实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
和
–
nr
11r12
。
[0052]
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，r1是卤素。在一些实施方案中，r2是卤素。在一些实施方案中，r3是卤素。在一些实施方案中，r4是卤素。在一些实施方案中，r5、r6、r7和r8中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，r5是卤素。在一些实施方案中，r6是卤素。在一些实施方案中，r7是卤素。在一些实施方案中，r8是卤素。在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是卤素，并且r5、r6、r7和r8中的至少一个是卤素。在一些实施方案中，r1是卤素，并且r5是卤素。在一些实施方案中，r1是卤素，并且r6是卤素。在一些实施方案中，r1是卤素，并且r7是卤素。在一些实施方案中，r1是卤素，并且r8是卤素。在一些实施方案中，r2是卤素，并且r5是卤素。在一些实施方案中，r2是卤素，并且r6是卤素。在一些实施方案中，r2是卤素，并且r7是卤素。在一些实施方案中，r2是卤素，并且r8是卤素。在一些实施方案中，r3是卤素，并且r5是卤素。在一些实施方案中，r3是卤素，并且r6是卤素。在一些实施方案中，r3是卤素，并且r7是卤素。在一些实施方案中，r3是卤素，并且r8是卤素。在一些实施方案中，r4是卤素，并且r5是卤素。在一些实施方案中，r4是卤素，并且r6是卤素。在一些实施方案中，r4是卤素，并且r7是卤素。在一些实施方案中，r4是卤素，并且r8是卤素。在一些实施方案中，卤素是溴基。在一些实施方案中，卤素是氯基。在一些实施方案中，卤素是氟基。
[0053]
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是oh。在一些实施方案中，r1是oh。在一些实施方案中，r2是oh。在一些实施方案中，r3是oh。在一些实施方案中，r4是oh。在一些实施方案中，r5、r6、r7和r8中的至少一个是oh。在一些实施方案中，r5是oh。在一些实施方案中，r6是oh。在一些实施方案中，r7是oh。在一些实施方案中，r8是oh。
[0054]
在一些实施方案中，r1、r2、r3和r4中的至少一个是硝基，并且r5、r6、r7和r8中的至少一个是硝基。在一些实施方案中，r1是硝基，并且r5是硝基。在一些实施方案中，r1是硝基，并且r6是硝基。在一些实施方案中，r1是硝基，并且r7是硝基。在一些实施方案中，r1是硝基，并且r8是硝基。在一些实施方案中，r2是卤素，并且r5是硝基。在一些实施方案中，r2是硝基，并且r6是硝基。在一些实施方案中，r2是卤素，并且r7是硝基。在一些实施方案中，r2是硝基，并且r8是硝基。在一些实施方案中，r3是卤素，并且r5是硝基。在一些实施方案中，r3是硝基，并且r6是硝基。在一些实施方案中，r3是卤素，并且r7是硝基。在一些实施方案中，r3是硝基，并且r8是硝基。在一些实施方案中，r4是卤素，并且r5是硝基。在一些实施方案中，r4是硝基，并且r6是硝基。在一些实施方案中，r4是卤素，并且r7是硝基。在一些实施方案中，r4是硝基，并且r8是硝基。
[0055]
在一些实施方案中，r9选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基、c
2-9
炔基和3至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代。在一些实施方案中，r9是被至少一个磷鎓基团取代的c
2-9
烯基。在一些实施方案中，r9是被至少一个季氨基基团取代的c
2-9
烯基。在一些实施方案中，r9是被至少一个磷鎓基团取代的c
2-9
炔基。在一些实施方案中，r9是被至少一个季氨基基团取代的c
2-9
炔基。在一些实施方案中，r9是3至10元杂环烷基。在一些实施方案中，r9是哌嗪基。在一些实施方案中，r9是吡啶基。在一些实施方案中，r9是哌啶基。在一些实施方案中，r9是吗啉基。在一些实施方案中，r9是硫代吗啉基。在一些实施方案中，r9是被至少一个磷鎓基团取代的c
1-9
烷基。在一些实施方案中，r9是被至少一个季氨基基团取代的c
1-9
烷基。在一些实施方案中，r9是被至少一个季氨基基团取代的丙基。在一些实施方案中，r9是被至少一个季氨基基团取代的戊基。
[0056]
在一些实施方案中，至少一个季氨基具有式(v)：其中r
14
、r
15
和r
16
中的每一个独立地选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基和c
2-9
炔基。在一些实施方案中，r
14
、r
15
和r
16
中的每一个独立地是c
2-9
烯基。在一些实施方案中，r
14
、r
15
和r
16
中的每一个独立地是c
2-9
炔基。在一些实施方案中，r
14
、r
15
和r
16
中的每一个独立地是c
1-9
烷基。在一些实施方案中，r
14
、r
15
和r
16
中的每一个是甲基。
[0057]
在一些实施方案中，至少一个磷鎓基团具有式(vi)：其中r
17
、r
18
和r
19
中的每一个独立地选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基和c
2-9
炔基。在一些实施
方案中，r
17
、r
18
和r
19
中的每一个独立地是c
2-9
烯基。在一些实施方案中，r
17
、r
18
和r
19
中的每一个独立地是c
2-9
炔基。在一些实施方案中，r
17
、r
18
和r
19
中的每一个独立地是c
1-9
烷基。在一些实施方案中，r
17
、r
18
和r
19
中的每一个是甲基。
[0058]
在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
10
是h。在一些实施方案中，每个r
10
独立地是c
1-5
烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地是c
2-5
烯基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地是c
2-5
炔基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地是c
1-5
杂烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地是c
1-5
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
10
独立地是c
3-6
环烷基。
[0059]
在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；或r
12
和r
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
是h。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地是c
1-5
烷基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地是c
2-5
烯基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地是c
2-5
炔基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地是c
1-5
杂烷基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地是c
1-5
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
11
和r
12
独立地是c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，r
12
和r
13
连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基。
[0060]
在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基和c
3-6
环烷基。在一些实施方案中，每个r
13
是h。在一些实施方案中，每个r
13
独立地是c
1-5
烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地是c
2-5
烯基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地是c
2-5
炔基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地是c
1-5
杂烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地是c
1-5
卤代烷基。在一些实施方案中，每个r
13
独立地是c
3-6
环烷基。
[0061]
在一些实施方案中，式(i)化合物选自：3-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基丙-1-胺鎓，5-(9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓，5-(2-羟基-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓，和5-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓。
[0062]
在一些实施方案中，式(i)化合物是3-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基丙-1-胺鎓。在一些实施方案中，式(i)化合物是5-(9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓。在一些实施方案中，式(i)化合物是5-(2-羟基-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓。在一些实施方案中，式(i)化合物是5-(3,6-二溴-9h-咔唑-9-基)-n,n,n-三甲基戊-1-胺鎓。
[0063]
在一些实施方案中，式(i)化合物由以下结构表示：在一些实施方案中，式(i)化合物由以下结构表示：在一些实施方案中，式(i)化合物由以下结构表示：在一些实施方案中，式(i)化合物由以下结构表示：药物组合物
[0064]
本公开的组合物可被配制成任何适合的药物制剂。本公开的药物组合物通常含有活性成分(例如式(i)化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，包括但不限于：惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和辅料。本公开的组合物可被配制成任何适合的药物制剂。
[0065]
药物组合物可以任何适合形式提供，此可取决于施用途径。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可被配制成剂型以施用至对象。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外、表面、经皮、经颊、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、肿瘤内和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，药物组合物可被配制成单位剂量。
[0066]
施用的每种化合物的量将取决于所治疗的哺乳动物、病症或病况的严重性、施用
速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量可在每天每kg体重约0.001至约100mg的范围内，以单次或分次剂量施用。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可为绰绰有余的，而在其他情况下，可在不导致任何有害副作用的情况下采用还要更大的剂量，例如通过将此类较大剂量分成若干小剂量用于全天施用。在一些实施方案中，有效剂量可以脉冲给药提供(即连续数天施用化合物，随后停止施用，连续数天停药)。
[0067]
在一些实施方案中，组合物以一个或多个单位剂量提供。举例来说，组合物可以1、2、3、4、5、6、7、14、30、60个或更多个剂量施用。这种量可每天施用，例如以一天一次、两次或三次或更多次施用的单独剂量施用。然而，本文陈述的基于每天的剂量不应解释为要求每一天施用每日剂量。举例来说，如果一种剂以适合缓慢释放形式提供，那么两次或更多次每日剂量数量可以较低频率施用，例如以每隔一天至一个月或甚至更久时间一次施用的储库注射剂形式。对于对象来说最通常且方便的是，包含式(i)化合物的药物组合物可一天一次施用，例如在早晨，在晚上，或在日间。
[0068]
单位剂量可同时或依序施用。组合物可以施用持续延长的治疗期。作为说明，治疗期可为至少约一个月，例如至少约3个月、至少约6个月或至少约1年。在一些情况下，施用可持续对象的基本上余生。
[0069]
在一些实施方案中，包含式(i)化合物的药物组合物可作为治疗方案的一部分施用，所述治疗方案包括与包含式(i)化合物的药物组合物同时或依序施用一种或多种第二剂(例如1、2、3、4、5种或更多种第二剂)。当依序施用时，包含式(i)化合物的药物组合物可在一种或多种第二剂之前或之后施用。当同时施用时，包含式(i)化合物的药物组合物和一种或多种第二剂可通过相同途径(例如向相同位置注射)施用，通过不同途径(例如口服片剂，同时接受静脉内输注)施用，或作为同一组合(例如包含含有式(i)化合物的药物组合物和一种或多种第二剂的溶液)的部分施用。
[0070]
根据本发明的组合治疗可在广泛剂量范围内有效。举例来说，在治疗成人时，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg，以及每天5至40mg的剂量是可使用的剂量的实例。精确剂量将取决于所选的剂、施用途径、施用化合物所采用的形式、待治疗的对象、待治疗的对象的体重以及主治医师的偏好和经验。
[0071]
在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂。可用于形成本公开的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂，以及它们的混合物。也就是说，可采用亲水性表面活性剂的混合物，可采用亲脂性表面活性剂的混合物，或可采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
[0072]
适合亲水性表面活性剂可通常具有至少10的hlb值，而适合亲脂性表面活性剂可通常具有约10或小于约10的hlb值。用于表征非离子两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡值(“hlb”值)。具有较低hlb值的表面活性剂更具亲脂性或疏水性，并且在油中具有较大溶解性，而具有较高hlb值的表面活性剂更具亲水性，并且在水溶液中具有较大溶解性。亲水性表面活性剂通常被视为是具有大于约10的hlb值的那些化合物，以及hlb标度通常对其不适用的阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的hlb值的化合物。然而，表面活性剂的hlb值仅是通常用于使得能够配制工业、药物和化妆品乳液的粗略指导。
[0073]
亲水性表面活性剂可为离子型的或非离子型的。适合离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸(fusidic acid)盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodium docusate)；酰基乳酰乳酸盐(acylactylates)；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；丁二酰化甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
[0074]
在以上提及的群组内，离子型表面活性剂例如包括：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酰乳酸盐；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化和二乙酰化酒石酸酯；丁二酰化甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
[0075]
离子型表面活性剂可为离子化形式的卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰乳酸酯、硬脂酰基-2-乳酰乳酸盐、硬脂酰基乳酰乳酸盐、丁二酰化甘油单酯、甘油单酯/甘油二酯的单乙酰化/二乙酰化酒石酸酯、甘油单酯/甘油二酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、多库酯盐、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱，以及它们的盐和混合物。
[0076]
亲水性非离子型表面活性剂可包括但不限于烷基糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇的群组的至少一个成员的亲水性转酯产物；聚氧乙烯固醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油的群组的至少一个成员的亲水性转酯产物。多元醇可为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
[0077]
其他亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯、peg-20油酸酯、peg-20二油酸酯、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25甘油三油酸酯、peg-32二油酸酯、peg-20甘油月桂酸酯、peg-30甘油月桂酸酯、peg-20甘油硬脂酸酯、peg-20甘油油酸酯、peg-30甘油油酸酯、peg-30甘油月桂酸酯、peg-40甘油月桂酸酯、peg-40棕榈仁油、peg-50氢化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氢化蓖麻油、peg-60氢化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、peg-30胆固醇、peg-25植物固醇、peg-30大豆固醇、peg-20三油酸酯、peg-40脱水山梨糖醇单油酸酯、peg-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、poe-9月桂基醚、poe-23月桂基醚、poe-10油醚、poe-20油醚、poe-20硬
脂基醚、生育酚peg-100丁二酸酯、peg-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、peg 10-100壬基酚系列、peg 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆(poloxamer)。
[0078]
仅举例来说，适合亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油单酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇的群组的至少一个成员的疏水性转酯产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及它们的混合物。在这个群组内，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯，以及它们的混合物，或是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯的群组的至少一个成员的疏水性转酯产物。
[0079]
在一个实施方案中，组合物可包括增溶剂以确保本公开的化合物的良好增溶和/或溶解，并且使本公开的化合物的沉淀最小化。这对于注射来说可为尤其重要的。还可添加增溶剂以增加亲水性药物和/或诸如表面活性剂的其他组分的溶解性，或将组合物维持成稳定或均质溶液或分散液。
[0080]
适合增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200至约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，诸如四氢呋喃甲醇peg醚(四氢糠醇聚乙二醇醚)或甲氧基peg；酰胺和其他含氮化合物，诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、n-烷基吡咯烷酮、n-羟基烷基吡咯烷酮、n-烷基哌啶酮、n-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域中已知的其他增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、n-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单乙基醚和水。
[0081]
还可使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和异山梨醇二甲醚。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、peg-400、四氢糠醇聚乙二醇醚和丙二醇。
[0082]
可包括的增溶剂的量不受特定限制。给定增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可容易地由本领域技术人员确定。在一些情况下，可有利的是包括数量远远超过生物可接受量的增溶剂，例如以使药物浓度最大化，其中在对患者提供组合物之前使用常规技术诸如蒸馏或蒸发移除过量增溶剂。如果存在，那么基于药物和其他赋形剂的组合重量，增溶剂可处于按重量计10％、25％、50％、100％或直至约200％的重量比。如果需要，那么也可使用极少量的增溶剂，诸如5％、2％、1％或甚至更少。通常，按重量计，增溶剂可以约1％至约100％，更通常是约5％至约25％的量存在。
[0083]
组合物可还包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形
剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、黏度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂，以及它们的混合物。
[0084]
此外，可将酸或碱并入组合物中以有助于加工，增强稳定性，或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)等。还适合的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，所述药学上可接受的酸诸如是乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、顺丁烯二酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可为任何适宜和药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
[0085]
适合酸是药学上可接受的有机或无机酸。适合无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、丹宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
[0086]
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)、
–
on(＝o)、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)和
–
on(＝o)；r9选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基、c
2-9
炔基和3至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基、c
3-6
环烷基；或r
12
和r
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。
[0087]
在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约50％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含小于约10％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约10％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约15％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约15％至约25％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约20％至约30％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约23％至约27％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约24％至约26％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约2％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约3％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约4％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约5％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约6％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约7％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约8％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约9％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约10％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约11％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约12％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约13％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约14％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约15％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约16％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约17％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约18％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约19％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约20％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约21％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约22％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约23％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约24％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约25％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约26％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约27％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约28％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约29％水。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约30％水。
[0088]
在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含至少约0.1％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含在约0.1％至约10％之间的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含在约1％至约5％之间的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.1％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.2％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.3％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.4％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.5％的式(i)化合物。在一些实施方
案中，按重量计，药物组合物包含约0.6％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.7％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.8％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约0.9％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约1.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约2％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约2.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约3％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约3.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约4％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约4.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约5.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约6％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约6.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约7％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约7.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约8％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约8.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约9％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约9.5％的式(i)化合物。在一些实施方案中，按重量计，药物组合物包含约10％的式(i)化合物。
[0089]
在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种额外活性剂。在一些实施方案中，额外活性剂是细胞毒性剂。
[0090]
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外、表面、经皮、经颊、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、肿瘤内和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肿瘤内注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制成注射剂、贴剂、乳膏剂、凝胶剂或软膏剂。用于注射的药物组合物
[0091]
在一些实施方案中，本公开提供了一种含有式(i)化合物和适于注射的药物赋形剂的用于注射的药物组合物。组合物中的组分以及剂的量如本文所述。
[0092]
本公开的新型组合物可并入其中以通过注射来施用的形式包括水性或油性悬浮液，或含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳液，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似药物媒介物。
[0093]
于盐水中的水溶液也常规地用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的适合混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当流动性可例如通过使用包衣诸如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来达成。
[0094]
无菌可注射溶液通过将本公开的化合物以所需量根据需要与如以上列举的各种其他成分一起并入适当溶剂中，随后进行过滤灭菌来制备。通常，分散液通过将各种灭菌活性成分并入含有基础分散介质和来自以上列举的那些成分的所需其他成分的无菌媒介物
中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些合乎需要的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外所需成分的粉末。
[0095]
本发明还提供了试剂盒。试剂盒可包括在适合包装中的包含式(i)化合物的药物组合物和一种或多种额外剂，以及可包括使用说明书、临床研究讨论、副作用清单等的书面材料。此类试剂盒还可包括指示或确定组合物的活性和/或优势，以及/或者描述给药、施用、副作用、药物相互作用的信息，诸如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等；或对健康护理提供者有用的其他信息。此类信息可基于各种研究的结果，所述研究例如是使用实验动物的涉及体内模型的研究和基于人临床试验的研究。试剂盒还可含有另一剂。在一些实施方案中，本发明的化合物和所述剂以单独组合物形式提供在试剂盒内的单独容器中。在一些实施方案中，本发明的化合物和所述剂以单一组合物形式提供在试剂盒中的容器内。适合包装和额外用品(例如用于液体制剂的量杯、用以使空气暴露最小化的箔包装材料等)在本领域中是已知的，并且可包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可提供、销售和/或推销给健康提供者，包括医师、护士、药剂师、处方官员等。在一些实施方案中，试剂盒还可直接销售给消费者。使用方法
[0096]
消除或减轻血管脂肪瘤显著不同于治疗普通脂肪瘤，因为前者含有纤维组织。即使当注射减脂剂时，这个纤维囊也能够保持血管脂肪瘤坚硬。尽管预期血管脂肪瘤对减脂剂具有抗性，但本文提供了一种用于治疗血管脂肪瘤的减脂化合物。将化合物1单次注射至含有纤维囊的脂肪瘤中能够显著降低它们的高度，并且缓和血管脂肪瘤相关疼痛。
[0097]
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)、
–
on(＝o)、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)和
–
on(＝o)；r9选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基、c
2-9
炔基和3至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基、c
3-6
环烷基；或r
12
和r
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；所述药物组合物用于治疗血管脂肪瘤以及与其相关的任何症状或病况。
[0098]
在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种额外治疗剂。
[0099]
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.05至约0.1ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.1至约0.4ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.4至约1ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1至约2ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤小于约0.05ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.05ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.1ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.2ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.3ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.4ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.5ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.6ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.7ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.8ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约0.9ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.0ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.1ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.2ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.3ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.4ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.5ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.6ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.7ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.8ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约1.9ml的剂量
皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤约2.0ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于以每个血管脂肪瘤大于约2.0ml的剂量皮下直接注射至血管脂肪瘤中。
[0100]
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的对象的血管脂肪瘤的方法，所述方法包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含式(i)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8中的每一个独立地选自h、卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)、
–
on(＝o)、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基和c
2-5
炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
cn、
–
no2、
–
or
10
、
–
sr
10
、
–
s(＝o)r
10
、
–
s(＝o)2r
10
、
–
nr
11r12
、
–
c(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)nr
11r12
、
–
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝o)r
10
、
–
c(＝o)or
10
、
–
nr
13
c(＝o)r
10
、
–
nr
13
c(＝o)nr
11r12
、
–
nr
13
s(＝o)2r
10
、
–
nr
13
s(＝o)2nr
11r12
、
–
c(＝s)r
10
、
–
n(＝o)、
–
sn(＝o)、
–
nr
13
n(＝o)和
–
on(＝o)；r9选自c
1-9
烷基、c
2-9
烯基、c
2-9
炔基和3至10元杂环烷基；其中r9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个r
10
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基；每个r
11
和r
12
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基、c
3-6
环烷基；或r
12
和r
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个r
13
独立地选自h、c
1-5
烷基、c
2-5
烯基、c
2-5
炔基、c
1-5
杂烷基、c
1-5
卤代烷基和c
3-6
环烷基。
[0101]
在一些实施方案中，胃肠外施用药物组合物。在一些实施方案中，皮下施用药物组合物。在一些实施方案中，将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.05至约0.1ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.1至约0.4ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.4至约1ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1至约2ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤小于约0.05ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.05ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.1ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.2ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管
脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.3ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.4ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.5ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.6ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.7ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.8ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约0.9ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.0ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.1ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.2ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.3ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.4ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.5ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.6ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.7ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.8ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约1.9ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤约2.0ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。在一些实施方案中，以每个血管脂肪瘤大于约2.0ml的剂量将药物组合物皮下直接注射至血管脂肪瘤中。实施例
[0102]
实施例1：临床试验
[0103]
此处所述的临床试验是用于评估化合物1治疗患有结节性德卡姆氏病(nodular dercum's disease，dd)的女性和男性的安全性和功效的开放标签2a期临床试验。给与六(6)名患有dd的女性或男性单一治疗期，其中将化合物1注射至每名患者的若干脂肪瘤中。在注射之前，确定血管脂肪瘤(即含有纤维囊的脂肪瘤，总计11个脂肪瘤)，并且通过超声(us)评估每个脂肪瘤的高度。在注射之前还使用比较疼痛量表来确定单个脂肪瘤疼痛评分。
[0104]
在注射后第28和56天对dd患者进行随访以测定脂肪瘤高度和脂肪瘤疼痛。表1和表2代表在化合物1给药之前和之后对脂肪瘤高度和脂肪瘤疼痛的评估。血管脂肪瘤大小和高度通过us评估。化合物1注射至血管脂肪瘤中显著降低了它们的高度，并且缓和了疼痛。
表1：在血管脂肪瘤高度方面相对于基线的相对变化(*相对于基线，p《0.05)表2：在血管脂肪瘤疼痛方面相对于基线的相对变化(*相对于基线，p《0.05)
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尽管已显示和描述一些实施方案，但可在不脱离本发明的精神和范围的情况下对其作出各种修改和替代。举例来说，出于权利要求构建目的，不意图下文阐述的权利要求以相比于其字面措辞缩窄的任何方式加以解释，因此不意图来自说明书的示例性实施方案被读取至权利要求中。因此，应了解本发明已通过说明而非对权利要求的范围进行限制的方式描述。