制备砜吡草唑的方法和中间体与流程

制备砜吡草唑的方法和中间体
1.相关申请
2.本技术要求于2020年3月5日提交的美国临时专利申请第62/985,364号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本发明涉及一种生产用于制备砜吡草唑的新的中间体的方法。本发明进一步涉及新的通式(iii)的s-取代的硫代异噁唑衍生物。


背景技术：

4.砜吡草唑(pyroxasulfone)——化学名称为3-(5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基]甲磺酰基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑——具有以下结构式(1)：
[0005][0006]
砜吡草唑属于3-([(杂)芳基]甲磺酰基)-4,5-二氢-1,2-噁唑类并且用作除草剂，特别是出苗前防治在玉米、大豆、小麦等作物中的一年生禾本科杂草和一些阔叶杂草。砜吡草唑的作用方式影响顶端分生组织和胚芽鞘发育，并抑制植物中超长链脂肪酸的生物合成，与其他商业除草剂相比，其在较低的施用率下对禾本科杂草和阔叶杂草具有出色的除草活性。在转基因作物领域，砜吡草唑防治的杂草对非选择性除草剂具有抗性。砜吡草唑已被归类为除草剂抗性action committee k3组。
[0007]
砜吡草唑在wo 2002/062770中由kumiai chemical industry co.,ltd.和ihara chemical industry co.,ltd.首次公开。它以水分散粒剂和悬浮浓缩物的形式在市场上出售。
[0008]
砜吡草唑的制备方法在若干专利申请中均有所记载，即以ihara名义申请的wo 2006/068092、以kumiai和ihara名义申请的wo 2004/013106和以ihara名义申请的wo 2005/095352。
[0009]
用于砜吡草唑合成的典型中间体是式(2)的(4,5-二氢异噁唑-3-基)硫代甲脒盐化合物(例如以ihara的名义公布的wo 2006/068092)：
[0010][0011]
其中，r1和r2彼此独立地为氢原子、烷基或环烷基，r3和r4彼此独立地为氢原子或
烷基，前提是r1和r2或r2和r3可以彼此键合以与它们键合的碳原子一起形成环烷基，并且x2为卤素或衍生自酸的阴离子残基。
[0012]
用于砜吡草唑合成的其他典型中间体是通式(3)的吡唑衍生物或其盐(例如以kumiai和ihara的名义公开的wo 2004/013106)：
[0013][0014]
其中r1代表c
1-c6烷基，r2代表c
1-c3卤代烷基，r3代表氢原子或c
1-c3烷基，所述c
1-c3烷基可以被一个或多个选自下述取代基α或甲酰基的取代基取代，r4代表氢原子或c
1-c3卤代烷基，前提是在r3是氢或甲酰基的情况下，r4代表c
1-c3卤代烷基，并且在r3是c
1-c3烷基的情况下，r4是氢基或c
1-c3卤代烷基，所述c
1-c3烷基可以被一个或多个选自下述取代基α的取代基取代；“取代基α”为卤素原子、-sh基团、-sc(＝nh)nh2基团。
[0015]
通过将通式(2)的异噁唑盐与通式(3)的吡唑结合，然后进行氧化反应，得到砜吡草唑。
[0016]
在wo 2004/013106(≡ep 1541561)中，硫脲用于将硫化官能团引入到分子中，硫脲和4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑的反应使溴置换，然后生成2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-基甲基)-异硫脲的氢溴酸盐形式(ep 1541561的实施例10)。然后，在碱的存在下，该盐与3-氯-5,5-二甲基-2-异噁唑啉结合，以得到吡唑部分上的式(i)的氟化的硫化物(ep 1541561的参考实施例1)。
[0017]
从上述化学结构可以看出，式(i)的硫化物由两个关键片段(硫代异噁唑和吡唑环)组成，硫代异噁唑和吡唑环通过-ch
2-(例如亚甲基)桥连接在一起。
[0018]
硫脲是这种反应的典型硫化合物，但这种化合物有许多缺点。硫脲盐通常在乙腈中制备，将乙腈在真空中除去，并通过用不同的溶剂研磨得到盐。最后，将所述盐溶于水中与甲醛和通式(3)的吡唑反应。直接使用通过在乙腈中混合硫脲和异噁唑衍生物获得的溶液会降低产率，这与使用分离的盐以及抑制产物结晶有关。硫脲盐的储存需要防潮。
[0019]
本发明公开了用于生产砜吡草唑的新的中间体。


技术实现要素：

[0020]
本发明提供了一种制备式(i)的化合物的方法
[0021][0022]
所述方法包括以下步骤：
[0023]
i)使式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的s-取代的硫代异噁唑；
[0024]
ii)通过引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合，以
获得式(i)的化合物
[0025][0026]
其中
[0027]
l1是离去基团；r是衍生自合适的硫化试剂的有机残基，所述硫化试剂选自二甲基硫代甲酰胺、硫代硫酸盐、二硫代草酰胺、烷基黄原酸盐、硫代苯甲酰胺、n-取代的硫脲和硫代乙酸盐。
[0028]
本发明还提供了制备式(iii)的化合物的方法，其中式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的化合物：
[0029][0030]
本发明还提供了通式(iii)的s-取代的硫代异噁唑衍生物：
[0031][0032]
其中r是乙酰基、二硫代草氨酰基、1-(n,n-二甲基甲亚胺)盐、磺酰基盐、烷氧基羰基和；1-(1-苯基甲亚胺)。
[0033]
本发明还提供了(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代苯甲亚胺酸酯((5,5-dimethyl-4h-isoxazol-3-yl)benzenecarboximidothioate)或(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代苯甲亚胺酸酯的盐：
[0034][0035]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0036]
本发明还提供了(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)2-氨基-2-硫代-硫代乙亚胺酸酯((5,5-dimethyl-4h-isoxazol-3-yl)2-amino-2-thioxo-ethanimidothioate)或(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)2-氨基-2-硫代-硫代乙亚胺酸酯的盐：
[0037][0038]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0039]
本发明还提供了5,5-二甲基-3-磺基硫基-4h-异噁唑钠盐：
[0040][0041]
本发明还提供了2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲或2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐：
[0042][0043]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0044]
本发明还提供了2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二乙基-异硫脲或2-(5,5-二乙基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐：
[0045][0046]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0047]
本发明还提供了3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-5,5-二甲基-4h-异噁唑或3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-5,5-二甲基-4h-异噁唑盐：
[0048][0049]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0050]
本发明还提供了(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫基甲酸乙酯：
[0051][0052]
本发明还提供了s-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代乙酸酯(s-(5,5-dimethyl-4h-isoxazol-3-yl)ethanethioate)：
[0053][0054]
本发明还提供了n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺(n,n-dimethyl(5,5-dimethyl-4h-isoxazol-3-ylsulfanyl)methaniminium)或n,n-二甲基(5,
5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺鎓盐：
[0055][0056]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
具体实施方式
[0057]
我们现在发现了新的化合物，所述化合物可以在制备式(i)的化合物的合成途径中用作替代中间体；所述新的合成途径允许合成式(i)的化合物或其类似物，而无需分离源自上述现有技术合成的盐。此外，新的中间体可以被分离出来，有些对水解更稳定。使用n-取代的硫脲可以制备对水分不敏感的盐。此外，可以制备其中通式(ii)的异噁唑啉具有3-取代基的非盐衍生物，所述取代基例如呫吨基、硫代-和二硫代羧基或s-硫代磺酰基。这些s-取代的2-异噁唑啉-3-硫醇衍生物在式(i)的化合物及其类似物的合成方面的不同之处在于它们在碱处理时释放相应的2-异噁唑啉-3-硫醇盐的难易程度。提高式(i)的化合物及其类似物的产率可以通过在反应中较慢生成活性硫醇盐亲核试剂以及在添加速率方面增加操作的简单性来获得。所提供的方法代表了对先前公开的制备方法、减少溶剂浪费和产生无害副产物的环保替代方案。
[0058]
可通过新的通式(iii)的s-取代的硫代异噁唑衍生物来合成获得式(i)的硫化物以及取代的硫脲：
[0059][0060]
其中r是乙酰基、苯甲酰基、二硫代草氨酰基、1-(n,n-二甲基甲亚胺)盐、磺酰基盐、烷氧基羰基、1-(1-苯基甲亚胺)。
[0061]
特别优选的是式(iii)的s-取代的硫代异噁唑衍生物，其为(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代苯甲亚胺酸酯或(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代苯甲亚胺酸酯的盐：
[0062][0063]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0064]
(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)2-氨基-2-硫代-硫代乙亚胺酸酯或(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)2-氨基-2-硫代-硫代乙亚胺酸酯的盐：
[0065]
[0066]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0067][0068]
5,5-二甲基-3-磺基硫基-4h-异噁唑钠盐：
[0069][0070]
2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲或2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐：
[0071][0072]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0073]
2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二乙基-异硫脲或2-(5,5-二乙基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐：
[0074][0075]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0076]
3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-5,5-二甲基-4h-异噁唑或3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-5,5-二甲基-4h-异噁唑盐：
[0077][0078]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0079]
(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫基甲酸乙酯：
[0080][0081]
s-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代乙酸酯:
[0082][0083]
n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺或n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺鎓盐：
[0084][0085]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0086]
式(i)的硫化物的合成途径描述如下：
[0087]
方案1.
[0088][0089]
其中：
[0090]
l1是离去基团；r是衍生自合适的硫化试剂的有机残基，所述硫化试剂选自二甲基硫代甲酰胺、硫代硫酸盐、二硫代草酰胺、烷基黄原酸盐、硫代苯甲酰胺、n-取代的硫脲和硫代乙酸盐。
[0091]
本发明的一个方面是一种包括使式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的s-取代的硫代异噁唑的步骤的方法。
[0092]
本发明的另一方面是一种通过引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合以得到式(i)的化合物的方法。
[0093]
s-取代通式(ii)的异噁唑的一种方法涉及通式(ii)的异噁唑与硫化试剂在甲醛源的存在下优选在碱性环境中反应，所述硫化试剂包括但不限于乙基黄原酸钾、二硫代草酰胺、硫代苯甲酰胺、硫代乙酸钾、硫代硫酸盐、二烷基硫代甲酰胺和烷基取代的硫脲。
[0094]
关于式(iv)的吡唑起始材料，其可以是商购的，或者可以通过本领域已知的方法制备，例如wo 2004/013106(≡ep 1541561)中所记载的方法，通过甲基肼和4,4,4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯的闭环反应来制备。示例性步骤可以在us 2013/015804和us 7,488,831中找到。
[0095]
甲醛的来源包括甲醛水溶液和多聚甲醛。多聚甲醛(分子式为hoch2(och2)
n-2
och2oh的聚合物)在碱性环境中逐渐溶解，发生解聚反应以生成参与反应的甲醛。例如，聚合度(n)在8＜n＜100之间的颗粒或丸粒形式的多聚甲醛可用于该方法中。另一种可以原位提供多聚甲醛的化合物是1,3,5-三噁烷。在反应中甲醛的轻微摩尔过量通常是有益的，即相对于吡唑起始材料至多为3:1。
[0096]
碱性环境，即使不是强制性的，也极大地有利于反应。用于在反应混合物中产生碱性环境的合适的碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢化物，以及在适用时相应的碱土碱。碱性试剂可以以固体形式或作为浓缩水性溶液加入到反应容器中。可以使用有机碱(即吡啶衍生物和烷基胺)来代替无机碱。相对于吡唑起始材料，碱的量
为2:1至10:1。
[0097]
涉及使用式(iv)的吡唑与甲醛和式(iii)的s-取代的硫代异噁唑的偶联反应在水和/或有机溶剂中，即质子溶剂、极性非质子溶剂(包括卤代烃)和芳族溶剂中进行。发现水性溶剂(即单独的水和由水和水混溶性有机溶剂组成的溶剂混合物)是有用的，有机溶剂特别是极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和碳酸亚丙酯。其他种类的有机溶剂也是合适的，例如低级烷醇或醚的水性混合物。这样的混合物(例如水/乙腈)也可以用于将式(iv)的吡唑以溶液的形式供应到反应容器中，以促进将反应物进料到反应容器中。因此，适当比例的反应介质由重量比为9:1-1:9的水/有机溶剂组成。通常优选大致等比例的溶剂混合物，或者可能水含量略高的溶剂混合物。
[0098]
反应物和试剂可以依次加入反应容器中；同时进料两种或更多种反应物也是可行的。除了在碱性环境中使吡唑起始材料与反应容器中的甲醛源接触外，对添加顺序没有特别要求。通常，将硫化试剂添加到上述衍生自在碱性介质中反应的吡唑和甲醛的反应混合物中。
[0099]
硫化试剂和通式(ii)的异噁唑或其类似物(例如在3-位带有离去基团如磺酰基离去基团的4,5-二氢异噁唑)的混合物可以在一段时间后蒸发，所述时间可以是1小时至72小时，通常为16小时，并与溶剂(如脂族烃或芳族烃、酯或醚溶剂)一起研磨，以分离能够在碱处理时释放2-异噁唑啉-3-硫醇的共轭碱的中间体试剂，因此允许该中间体试剂以纯态或溶液形式使用，作为硫化试剂和通式(ii)的异噁唑或其类似物的混合物的替代物。
[0100]
不同类型的溶剂可用于该反应，例如醚类(包括环醚如四氢呋喃和二噁烷)、脂族醇、卤代烃和极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺，以及任选地它们的水性混合物。优选地，反应在惰性气体气氛下，任选加热下进行。
[0101]
在本发明的一个方面，制备式(i)的化合物的方法还包括使式(i)的化合物与式f2hc-l1化合物反应的步骤，其中l1是离去基团，任选地随后氧化步骤，从而获得砜吡草唑。
[0102]
通过式(i)的硫酯在强碱性条件下对f2hc-l1(l1优选是氯或溴，例如f2hc-l1是氯二氟甲烷)中l1的形式置换可以在碱(碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醇盐、碱金属氢化物、含氮有机碱，即三烷基胺和吡啶衍生物)的存在下在不同溶剂(极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈和二甲亚砜，一般是优选的)中进行。氟化甲基卤化物f2hc-l1以化学计量过量使用。相对于1当量的式(i)的硫酯，向反应容器中加入的碱的量优选为1-5当量。
[0103]
最后，式(i)的氟化硫化物类似物经历氧化以生成除草活性化合物，即砜吡草唑。氧化反应通过本领域已知的方法，使用氧化剂如有机和无机过氧化物来完成；有效的氧化剂包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁、过氧一硫酸钾、高锰酸钾和高碘酸钠。作为将硫化官能团直接转化为砜-so2的替代方案，可以考虑通过相应的亚砜(-so)进行氧化反应，即分离亚砜并随后氧化为砜。氧化可以在水中、有机溶剂中和/或它们的任何组合中进行。可以使用有机溶剂如卤代烃类(卤代脂族烃如二氯甲烷和氯仿或卤代芳族烃如氯苯)；醚类如二噁烷、四氢呋喃(thf)和二乙醚；c
1-c4烷醇类；酮类；和酰胺类。氧化过程中的温度可以在0℃至80℃之间变化，通常温度优选20℃至40℃。示例性步骤可从wo2004/013106(≡ep1541561)中找到。
[0104]
有趣地，通式(ii)的异噁唑以相同的方式与连接到异噁唑上的不同离去基团反
应。亚磺酰基异噁唑：
[0105][0106]
所述亚磺酰基异噁唑在本发明的后续反应中以与通式(ii)的卤代异噁唑相同的方式反应。例如，不意欲限制本发明，本例中的硫化试剂为甲硫醇钠(na
-sme)，然后产物被氧化，现在卤素“x”已被甲烷亚磺酸根(meso
2-)替代。该离去基团被另一个硫醇替代以得到产物，如方案2所示：
[0107]
方案2.
[0108][0109]
甲烷亚磺酸根作为离去基团，使化合物对水分的敏感性降低，因此在反应中更易于处理。可以不使用通式(ii)的卤代异噁唑作为起始材料制备具有甲烷亚磺酸根的异噁唑。
[0110]
定义
[0111]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
[0112]
如本文所使用的，术语“烷基”是指支链、非支链或环状碳链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基等。
[0113]
如本文所使用的，术语“异噁唑”是5,5-二甲基-4h-异噁唑。
[0114]
如本文所使用的，术语“式(ii)的异噁唑”是在3-位带有离去基团的5,5-二甲基-4h-异噁唑，或者在3-位带有离去基团的异噁唑，前提是所述异噁唑是5,5-二甲基-4h-异噁唑的情况下。
[0115]
如本文所使用的，术语“s-取代的硫代异噁唑”是在3-位带有取代的硫原子的5,5-二甲基-4h-异噁唑。
[0116]
如本文所使用的，术语“硫化试剂”是能够形成新的硫-碳键的试剂。
[0117]
如本文所使用的，术语“离去基团”是由异裂键断裂产生的分子片段并且其携带来自在断裂期间断裂的键的电子对。
[0118]
特别地，离去基团可以是但不限于氟代烷基亚磺酸根、烷基亚磺酸根、芳基亚磺酸根、氯和溴。
[0119]
如本文所使用的，术语“稳定的”当与组合物结合使用时意指该组合物是物理稳定的和化学稳定的。如本文所使用的，术语“化学稳定的”意指在54℃的温度下在密封包装中储存至少2周后未观察到活性成分的显著分解。如本文所使用的，术语“物理稳定的”意指在54℃的温度下在密封包装中储存至少2周后未观察到显著沉降。
[0120]
如本文所使用的，除非另有明确说明，否则术语“一(a)”或“一个(an)”包括单数和复数。因此，术语“一(a)”、“一个(an)”或“至少一个(one)”在本技术中可互换使用。
[0121]
在整个申请中，使用术语“包括”来描述各种实施方案；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可以使用措辞“基本上由
……
组成”或“由
……
组成”来描述实施方案。
[0122]
本文中的术语“约”具体包括范围内指示值的
±
10％。此外，本文针对相同组分或性质的所有范围的端点均包括端点，所述端点可独立组合，并且包括所有中间点和范围。
[0123]
应理解，在提供参数范围的情况下，该范围内的所有整数及其十分位也由本发明提供，就如同其整数和十分位已明确记载在本文中。例如，“0.1％至70％”包括0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％等，最高达70％。
[0124]
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用的方式整体并入本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入本文一样。
[0125]
以下实施例示例了本发明主题在其一些实施方案中的实践，但不应被解释为限制本发明主题的范围。本领域普通技术人员通过考虑本文的说明书和实施例，对于显而易见地落入所附权利要求的精神和范围内的其他实施方案也是本发明的一部分。包括实施例在内的说明书旨在仅是示例性的，而不是限制本发明的范围和精神。
[0126]
现在将描述本发明的方面和实施方案。
[0127]
本发明提供了一种制备式(i)的化合物的方法
[0128][0129]
所述方法包括以下步骤：
[0130]
i)使式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的s-取代的硫代异噁唑；
[0131]
ii)通过引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合，以获得式(i)的化合物
[0132][0133]
其中
[0134]
l1是离去基团；r是衍生自合适的硫化试剂的有机残基，所述硫化试剂选自二甲基硫代甲酰胺、硫代硫酸盐、二硫代草酰胺、烷基黄原酸盐、硫代苯甲酰胺、n-取代的硫脲和硫代乙酸盐。
[0135]
在一些实施方案中，根据权利要求1的方法，其中式(ii)的异噁唑是亚磺酰基异噁唑
[0136][0137]
或卤素取代的异噁唑：
[0138][0139]
其中x是卤素。
[0140]
在一些实施方案中，制备式(i)的化合物的方法包括使式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的s-取代的硫代异噁唑，然后通过在碱性环境中引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合，以获得式(i)的化合物。
[0141]
在一些实施方案中，制备式(i)的化合物的方法包括使式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的s-取代的硫代异噁唑，然后通过使用甲醛源引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合，以获得式(i)的化合物。
[0142]
在一些实施方案中，制备式(i)的化合物的方法包括使式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的s-取代的硫代异噁唑，然后通过使用酸引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合，以获得式(i)的化合物。
[0143]
在一些其他的实施方案中，制备式(i)的化合物的方法包括在本文所述的合成步骤条件的任何组合下使式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的s-取代的硫代异噁唑，然后通过引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合以获得式(i)的化合物。
[0144]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以生成式(iii)的s-取代的硫代异噁唑，所述硫化试剂选自乙基黄原酸钾、二硫代草酰胺、硫代苯甲酰胺、硫代乙酸钾、硫代硫酸盐、二烷基硫代甲酰胺和烷基取代的硫脲。
[0145]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在有机极性非质子溶剂中反应，所述溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃。
[0146]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在-10℃至60℃的温度下反应。
[0147]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在20℃至40℃的温度下反应。
[0148]
在一些实施方案中，方法包括通过在碱性环境中在甲醛源的存在下引入亚甲基桥使式(iii)的s-取代的硫代异噁唑与式(iv)的吡唑结合。
[0149]
在一些实施方案中，碱性环境是2.5m碱金属氢氧化物和水的水性溶液。
[0150]
在一些实施方案中，方法包括甲醛源是4.5m甲醛水溶液或多聚甲醛。
[0151]
在一些实施方案中，方法包括向反应容器装料的同时在有机溶剂中搅拌硫化试剂和式(ii)的异噁唑，然后将该混合物加入到在碱性环境中的甲醛和式(iv)的吡唑的混合物中。
[0152]
在一些实施方案中，一种制备式(iii)的化合物的方法，其中式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生式(iii)的化合物：
[0153][0154]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合物：
[0155][0156]
其中r1是c
1-c3烷基。
[0157]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合物：
[0158][0159]
其中x是平衡阴离子。
[0160]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合物：
[0161][0162]
其中m是平衡阳离子。
[0163]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合物：
[0164][0165]
其中r2是h、c
1-c3烷基。
[0166]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合物：
[0167][0168]
其中x是平衡阴离子。
[0169]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合
物：
[0170][0171]
其中x是平衡阴离子。
[0172]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合物：
[0173][0174]
其中x是平衡阴离子；r1为c
1-c3烷基，r2、r3和r4为h、烷基。
[0175]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂反应以产生下式的化合物：
[0176][0177]
其中x是平衡阴离子。
[0178]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在有机溶剂中反应。
[0179]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在惰性气氛中反应。
[0180]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在0℃下反应。
[0181]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在室温下反应。
[0182]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在加入酸的情况下反应。
[0183]
在一些实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在有机溶剂中、在惰性气氛中、在0℃至室温下以及在加入酸的条件下反应。
[0184]
在一些其他的实施方案中，方法包括式(ii)的异噁唑与硫化试剂在本文所述的合成步骤条件的任何组合下反应。
[0185]
在一些实施方案中，该方法进一步包括使式(i)的化合物与式f2hc-l1的化合物反应的步骤，其中l1是离去基团，任选地随后氧化步骤，并由此获得砜吡草唑：
[0186][0187]
在本发明的另一方面，通式(iii)的s-取代的硫代异噁唑：
[0188][0189]
其中r是乙酰基、二硫代草氨酰基、1-(n,n-二甲基甲亚胺)盐、磺酰基盐、烷氧基羰基和；1-(1-苯基甲亚胺)。
[0190]
在本发明的另一方面，(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代苯甲亚胺酸酯或(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代苯甲亚胺酸酯的盐：
[0191][0192]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0193]
在本发明的又一方面，(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)2-氨基-2-硫代-硫代乙亚胺酸酯或(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)2-氨基-2-硫代-硫代乙亚胺酸酯的盐：
[0194][0195]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0196]
在本发明的又一方面，5,5-二甲基-3-磺基硫基-4h-异噁唑钠盐：
[0197][0198]
在本发明的又一方面，2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲或2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐：
[0199][0200]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0201]
在本发明的又一方面，2-(5,5-二乙基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲或2-(5,5-二乙基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐：
[0202][0203]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0204]
在本发明的又一方面，3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-5,5-二甲基-4h-异噁唑或3-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基硫基)-5,5-二甲基-4h-异噁唑盐：
[0205][0206]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0207]
在本发明的又一方面，s-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫代乙酸酯：
[0208][0209]
在本发明的另一方面，(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)硫基甲酸乙酯：
[0210][0211]
在本发明的另一方面，n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺或n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺鎓盐：
[0212][0213]
其中x是氯、溴、二氟甲烷亚磺酸根和甲烷亚磺酸根。
[0214]
在本发明的一些实施方案中，制备式(i)的化合物的方法以及通式(iii)的新的中间体提供了增加的合成产率、反应中活性硫醇盐亲核试剂的较慢产生以及提高添加速率方面的操作简单性。
[0215]
在此公开的每个实施方案都被认为适用于每个其他公开的实施方案。因此，本文所述的各种要素的所有组合都在本发明的范围内。此外，方法实施方案中列举的要素可以与本文所述的化合物实施方案结合使用，反之亦然。
[0216]
通过参考以下实施例将更好地理解本发明，但本领域技术人员将容易理解，详细的具体实验仅是对本发明的说明，如在随后的权利要求中更全面地描述的。
[0217]
本发明通过以下实施例进行说明，但不限于此。
[0218]
实施例
[0219]
nmr光谱使用bruker 400mhz光谱仪记录。
[0220]
熔点使用b
ü
chi b-545熔点仪测定。
[0221]
实施例1
[0222]
n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺鎓溴盐的制备
[0223][0224]
如方案3所述：在氮气气氛下，将二甲基硫代甲酰胺(2.0g)和3-溴-5,5-二甲基-2-异噁唑啉(4.0g)溶解在mecn(35ml)中，并将反应混合物冷却至0℃。加入三氟乙酸(0.13ml)，搅拌反应混合物(4小时)，温热至室温。搅拌的同时在5分钟内加入甲基叔丁基醚(100ml)，然后继续搅拌10分钟。过滤并用甲基叔丁基醚(50ml)洗涤固体，然后真空干燥得
到淡黄色粉末状产物(5.5g，92％)；1h nmr(400mhz,cd3cn)11.13(1h,s),3.84(3h,s),3.42(3h,s),3.51(2h,s),1.46(6h,s),
13
c nmr(100mhz,cd3cn)179.45(ch),147.79(c),89.51(c),50.28(ch2),49.51(ch3),44.15(ch3),27.28(2
×
ch3)。
[0225]
方案3.
[0226][0227]
实施例2
[0228]
使用n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺鎓氯盐制备式(i)的化合物
[0229][0230]
如方案4所述：在氮气气氛下，将二甲基硫代甲酰胺(7.06g)和3-溴-5,5-二甲基-2-异噁唑啉(14.1g)溶解在mecn(100ml)中，并将反应混合物冷却至0℃。加入三氟乙酸(0.30ml)，搅拌反应混合物(4小时)，温热至室温。将5-羟基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(13.2g)分批加入naoh(19g)在水(200ml)中的溶液中，保持温度低于30℃。将混合物冷却至10℃。搅拌的同时用注射泵在0.5小时内在10℃下加入多聚甲醛(4.76g)和naoh(2.0g)在水(100ml)中的溶液。将混合物在10℃下再搅拌30分钟，然后在10℃下在30分钟内加入二甲基硫代甲酰胺/溴异噁唑加合物的溶液。将所得混合物再搅拌0.5小时，使温度升至15℃，然后用4m hcl将ph调节至1，保持温度为15℃，并将反应再搅拌半小时，随后过滤收集固体产物(18.95g，纯度98.9％，产率77％)；1h nmr(400mhz,cdcl3)10.33(1h,s),3.99(2h,s),3.68(3h,s),2.87(2h,s),1.43(6h,s)。
[0231]
方案4.
[0232][0233]
实施例3
[0234]
使用在升高的温度下形成的n,n-二甲基(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基硫基)甲亚胺鎓氯盐制备式(i)的化合物
[0235][0236]
如方案4所述：在氮气气氛下，将二甲基硫代甲酰胺(12.60g)和3-溴-5,5-二甲基-2-异噁唑啉(24.86g，91％含量)溶解在mecn(165ml)中，然后将反应混合物加热至40℃。加入三氟乙酸(0.50ml)，并在40℃下搅拌反应混合物(1-2小时)。将5-羟基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(21.21g)加入到naoh(20.44g)在水(200ml)中的溶液中，保持温度为35℃。在搅拌下加入固体多聚甲醛(6.07g)，保持温度为35℃。加入水(180ml)并将溶液冷却至10-15℃，然后在15℃下在20分钟内加入二甲基硫代甲酰胺/溴异噁唑加合物的溶液。将所得混合物再搅拌0.5小时，使温度升至15℃，然后用30％hcl将ph调节至1，保持温度为15℃，并将反应冷却至10℃并再搅拌半小时，过滤收集固体产物(31.26g，98.2％色谱纯度，98.0％含量，78％产率)。
[0237]
实施例4
[0238]
2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐酸盐的制备
[0239][0240]
将n,n'-二甲基硫脲(2.0g，19mmol，1.0当量)和3-氯-5,5-二甲基-2-异噁唑啉(2.6g，19mmol，1.0当量)在mecn(50ml)中搅拌2天，然后在35℃下除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯(10ml)研磨。将混合物在室温下搅拌(10分钟)，然后过滤并真空干燥，得到n,n'-二甲基氨基硫代亚胺酸(n,n
′‑
dimethylcarbamimidothioic acid)，4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异噁唑基酯盐酸盐的无色晶体(3.9g，96％)。
[0241]
实施例5
[0242]
使用2-(5,5-二甲基-4h-异噁唑-3-基)-1,3-二甲基-异硫脲盐酸盐制备式(i)的化合物
[0243][0244]
如方案5所述：向naoh(0.89g，22mmol，4.0当量)在水(6ml)中的溶液中加入5-羟基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(0.91g，5.5mmol，1.0当量)。在30分钟内加入甲醛水溶液(37％，稳定的甲醇，0.80ml，11mmol，2.0当量)。再搅拌n,n'-二甲基氨基硫代亚胺酸的溶液一小时后，在5分钟内加入4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异噁唑基酯盐酸盐(1.3g，5.5mmol，1.0当量)在水(5ml)中的溶液。再搅拌一小时后，通过逐渐加入4m hcl将ph调节至1，再搅拌15分钟并过滤，然后真空干燥，得到4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异噁唑基)硫代]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇(1.65g，92％纯度，89％)。
[0245]
方案5.
[0246][0247]
实施例6
[0248]
使用通式(iii)的化合物制备式(i)的化合物-通常步骤
[0249][0250]
向naoh(4.0当量)在水(约6ml)中的溶液中加入5-羟基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(1.0当量)。在15分钟至2小时之间，加入甲醛源溶液(2.0当量)。再搅拌硫化试剂的溶液30分钟至3小时后，逐渐加入在水(5ml)中的通式(iii)的化合物(1.0当量)。再搅拌30分钟至3小时后，通过逐渐加入酸将ph调节至1，再搅拌5分钟至30分钟并过滤，然后真空干燥，得到4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异噁唑基)硫代]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇(纯度为80％至99％，产率为70％至99％)。
[0251]
此外，本技术的任何优先权文件在此通过引用的方式整体并入本文。