脂肪氧合酶抑制剂的制作方法

脂肪氧合酶抑制剂


背景技术：

1.脂肪氧合酶(lox)及其催化产物(如炎症性白三烯(lt)和羟基二十碳四烯酸(hete))与多种人类疾病的发病机制有关，包括炎症性疾病、癌症和神经退行性疾病。
2.已知脂肪氧合酶抑制剂可用于治疗各种与lox相关的炎症性疾病，包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默病；参见例如，haeggstrom，chem.rev.2011，111，5866-589；manev，h.等，prog neuropsychopharmacol biol psychiatry，2010；listi，f.等，j alzheimers dis，2010.19(2)：p.551-7；chu，j.and d.pratico，ann neurol，2010。


技术实现要素：

3.本发明旨在克服上述挑战以及与化合物相关的其他挑战，例如作为lox抑制剂的化合物。一些方面涉及对5-、12-和/或15-lox表现出抑制活性的lox抑制剂类别。
4.本公开的各种实施方式涉及具有式i的化合物：
[0005][0006]
其中：a是5-7元环烷基环或5-7元杂环；
[0007]
b是6元环烷基，6元杂环，6元芳基，或6元杂芳基；x1，x2，x3，x4，和x5各自独立地为c，n，或s；r1是-h，卤素，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元芳基，其中c
1-5
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元芳基任选地进一步被一至三个ra取代；r2是-h，卤素，氧，羟基，c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，或5-6元芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，或5-6元芳基任选地进一步被一至三个ra取代；r3是-h，卤素，氧，c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基任选地进一步被一至三个ra取代；r4是-h，卤素，c
1-3
烷基，或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基任选地进一步被一至三个ra取代；r5是卤素；r6是氧或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基任选地进一步被一至三个ra取代；r1和r2任选地一起形成5-6元杂环或5-6元芳基，其中5-6元杂环或5-6元芳基任选地进一步被一至三个ra取代；r2和r3任选地一起形成5-6元杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中5-6元杂环，5-6元芳基或5-6元杂芳基任选地进一步被一至三个ra取代；r3和r4任选地一起形成5-6元杂环，其中5-6元杂环任选地进一步被一至三个ra取代；其中当两个r5彼此相邻，两个r5任选地一起形成5-6元芳基，其中5-6元芳基任选地进一步被一至三个ra取代；每个ra和rb独立地为-h，卤素，氧，羟基，c
1-2
羧基，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nh2，-no2，-nr
xry
，-nr
x
，4-6元杂环，4-6杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-2
羧基，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nh2，-nr
xry
，-nr
x
，4-6元杂环，4-6杂环，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基任选地进一步独立地被一至三个r
x
取代；其中相邻的ra和rb任选地进一步一起形成5-6元芳基或5-6元杂芳基，其中5-6元芳基和/或5-6元杂芳基任选地独立地被一至三个r
x
取代；每个r
x
和ry独立地为-h，卤素，羟基，氧，c
1-3
烷基，-nr
x1rx2
，-ch2nr
x1rx2
，4-6元杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基，-nr
x1rx2
，-ch2nr
x1rx2
，4-6元杂环，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基任选地进一步独立地被一至三个r
x1
取代；其中当两个r
x
结合至相同原子，两个r
x
基团任选地一起形成4-6元杂环，其中4-6元杂环任选地进一步被一至三个r
x1
取代；每个r
x1
和r
x2
独立地为-h，卤素，c
1-2
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元杂芳基；和其药学上可接受的盐。
[0008]
在一些实施方式中，r1选自：
[0009][0010]
在一些实施方式中，r2选自：
[0011][0012]
在一些实施方式中，r3选自：
[0013]
[0014][0015]
在一些实施方式中，r4选自：
[0016][0017]
在一些实施方式中，r5选自：
[0018][0019]
在一些实施方式中，r6选自：-h,
[0020]
在一些实施方式中，r1和r2一起形成选自以下的结构：
[0021][0022]
在一些实施方式中，r2和r3一起形成选自以下的结构：
[0023][0024]
在一些实施方式中，r3和r4一起形成选自以下的结构：
[0025][0026]
在一些实施方式中，(式i的)化合物选自：
[0027]
[0028]
[0029][0029]
和其药学上可接受的盐。
[0030]
各种实施方式涉及具有式ia的化合物：
[0031][0032]
其中：a是芳香环或环烷基；x2和x5各自独立地为c或n；r1是-h，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元芳基，其中c
1-5
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元芳基任选地进一步被一至三个ra取代；r2是-h，卤素，氧，羟基，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，5-6元芳基，或5-10杂环芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，5-6元芳基，或5-10杂环芳基任选地进一步被一至三个r
x
和/或ry取代；r3是-h，氧，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基任选地进一步被一至三个r
x
和/或ry取代；r4是-h或卤素；r5是-h或卤素；r6是h或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基任选地进一步被一至三个ra取代；每个ra和rb独立地为-h，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nh2，-nr
xry
，4-6元杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nr
xry
，4-6元杂环，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基任选地进一步独立地被一至三个r
x
取代；每个r
x
和ry独立地为-h，卤素，氧，c
1-3
烷基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基和/或5-6元杂芳基任选地进一步独立地被一至三个r
x1
取代；
[0033]
每个r
x1
独立地为-h，卤素，c
1-2
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元杂芳基；和
[0034]
其药学上可接受的盐。
[0035]
在一些实施方式中，r1选自：
[0036][0037]
在一些实施方式中，r2选自：
[0038][0039]
在一些实施方式中，r3选自：
[0040][0041]
在一些实施方式中，r4是
[0042]
在一些实施方式中，r5是
[0043]
在一些实施方式中，r6是-h或
[0044]
在一些实施方式中，(式ia的)化合物选自：
[0045]
[0046][0047]
和其药学上可接受的盐。
[0048]
一些实施方式涉及式ib的化合物：
[0049][0050]
其中：r1是-h，c
1-3
烷基，或c
1-3
烷氧基，其中c
1-5
烷基或c
1-3
烷氧基任选地进一步被一至三个ra取代；r2和r3一起形成b，其中b是5-6元杂环或7-10元环烷芳基，其中5-6元杂环或7-10元环烷芳基任选地进一步被一至三个ra取代；r4是-h，卤素，c
1-3
烷基，或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基任选地进一步被一至三个ra取代；r5是-h或卤素；r6是氧或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基任选地进一步被一至三个ra取代；每个ra独立地为-h，c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，-nr
xry
，-nr
x
，4-6元杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，-nr
xry
，4-6元杂环，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基任选地进一步独立地被一至三个r
x
取代；其中两个相邻的ra任选地进一步一起形成4-6元杂环或5-6元芳基，其中4-6元杂环，或5-6元芳基任选地进一步独立地被一至三个r
x
取代；每个r
x
和ry独立地为-h，卤素，c
1-3
烷基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基和/或5-6元杂芳基任选地进一步独立地被一至三个r
x1
取代；其中当两个r
x
结合至相同原子，两个r
x
任选地一起形成4-6元杂环，其中4-6元杂环任选地进一步被一至三个r
x1
取代；每个r
x1
独立地为-h，卤素，c
1-2
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元杂芳基；和其药学上可
接受的盐。
[0051]
在一些实施方式中，r1选自：
[0052][0053]
在一些实施方式中，r2和r3一起形成b，其中b是选自以下的结构：
[0054][0055]
在一些实施方式中，r4选自：
[0056][0057]
在一些实施方式中，r5是-h或-f。
[0058]
在一些实施方式中，r6是-h或
[0059]
在一些实施方式中，(式ib的)化合物选自：
[0060][0061]
其药学上可接受的盐。
[0062]
一些实施方式涉及式ic的化合物：
[0063][0064]
其中：a是6元杂环或6元芳基；x3是c或s；r1和r2一起形成c，其中c是5-6元芳基或5-6元杂环，且其中5-6元芳基或5-6元杂环任选地进一步被一至三个ra取代；r3是-h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基任选地进一步被一至三个ra取代；r5是-h或卤素；ra是-h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基任选地进一步被r
x
取代，或两个结合至相邻的原子的ra任选地进一步一起形成5-6元芳基；r
x
独立地为-h或-nr
x1rx2
；每个r
x1
和r
x2
独立地为-h或c
1-2
烷基，和其药学上可接受的盐。
[0065]
在一些实施方式中，由r1和r2形成的环选自：
[0066][0067]
在一些实施方式中，r3是
[0068]
在一些实施方式中，r5是-h或-f。
[0069]
在一些实施方式中，(式ic的)化合物选自：
[0070][0071]
其药学上可接受的盐。
[0072]
一些实施方式涉及式id的化合物：
[0073][0074]
其中：a是6元杂环或6元芳基；x6是c或n；r1是h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基任选地进一步被ra取代；r2是h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基任选地进一步被ra取代；r3和r4任选地一起形成d，其中d是5元杂环，且其中d任选地进一步被多至两个ra取代；每个ra独立地为c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，或-nr
xry
，其中c
1-3
烷基和/或c
1-3
烯基任选地进一步被多至两个r
x
取代，或两个结合至相邻的原子的ra任选地一起形成5-6元芳基或5-6元杂芳基；每个r
x
和ry独立地为-h或c
1-3
烷基；和其药学上可接受的盐。
[0075]
在一些实施方式中，由r3和r4形成的环是：
[0076][0077]
在一些实施方式中，r1是
[0078]
在一些实施方式中，r2是
[0079]
在一些实施方式中，(式id的)化合物选自：
[0080]
和其药学上可接受的盐。
[0081]
一些实施方式涉及式ie的化合物：
[0082][0083]
其中：r1是-h或卤素；r2是-h或-nrarb，其中-nrarb任选地进一步被多至两个r
x
取代；r3是-h，5-6元芳基，3-6元环烷基，或5-6元杂环，其中5-6元芳基，3-6元环烷基，或5-6元杂环任选地进一步被多至两个ra取代；每个ra和rb独立地为-h或c
1-3
烷基；每个r
x
独立地为-nr
x1rx2
或5-6元杂芳基；每个r
x1
和r
x2
独立地为c
1-3
烷基；和其药学上可接受的盐。
[0084]
在一些实施方式中，r1是-h或-cl。
[0085]
在一些实施方式中，r2是-h，
[0086]
在一些实施方式中，r3是-h，-cl，
[0087][0088]
在一些实施方式中，(式ie的)化合物选自：
[0089][0090]
和其药学上可接受的盐。
[0091]
一些实施方式涉及在体外和原位抑制细胞中的脂肪氧合酶的组合物和方法。一些实施方式涉及抑制确定有需要的细胞中的脂肪氧合酶的方法，包括使细胞与具有如权利要求1中的式i等任何上述权利要求中公开的结构的化合物接触，所述细胞可以在体外分离，
或在原位作为身体的一部分。在一些实施方式中，细胞是确定需要抑制脂肪氧合酶或患有与致病性脂肪氧合酶活性相关的疾病的人的一部分，所述疾病特别是细菌或病毒感染、癌症或雌激素依赖性病症以外的疾病，特别是急性和慢性炎症性疾病，例如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、遗传性鱼鳞病、皮炎、肾炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、神经退行性疾病，例如与年龄相关的神经退行性疾病、β淀粉样蛋白(aβ)相关疾病、阿尔茨海默病、缺血相关疾病、克雅氏病/朊病毒肽毒性、als、痴呆和帕金森病。
[0092]
一些实施方式涉及用于抑制确定有需要的神经元细胞中淀粉样蛋白-β形成的方法，包括使神经元细胞与式(i)接触，这些细胞可以在体外或在原位作为身体的一部分。
[0093]
在一些实施方式中，方法包括治疗患有与除细菌或病毒感染、癌症或雌激素依赖性病症之外的致病性脂肪氧合酶活性相关的疾病，特别是其中所述疾病是急性或慢性炎性疾病或神经退行性疾病的人，包括向该人给予如本文所述的组合物。
[0094]
在一些实施方式中，所述化合物抑制选自5-lox、12-lox、15-lox及其组合的脂肪氧合酶，和/或降低白三烯(lt)和它们相应的hete)的水平。
[0095]
在一些实施方式中，方法包括(i)测量人样本中的脂肪氧合酶活性；(ii)测定人样本中脂肪氧合酶代谢物的水平；和/或(iii)确定该人患有该疾病。
[0096]
在一些实施方式中，所述疾病是：(i)急性或慢性炎症性疾病，即哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、遗传性鱼鳞病、皮炎、肾炎、动脉粥样硬化或心血管疾病，或(ii)一种神经退行性疾病，其为与年龄相关的神经退行性疾病、神经炎症相关疾病、阿尔茨海默病、缺血相关疾病、克雅氏病/朊病毒肽毒性、als、痴呆或帕金森病。
[0097]
一些实施方式涉及表1的化合物及其盐、水合物和药物组合物、制剂和单位剂型。
[0098]
各种实施方式涉及组合物，其包含主题lox抑制剂和不同的第二种药物，该药物对与致病性脂肪氧合酶活性相关的疾病，特别是急性和慢性炎性疾病，例如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、遗传性鱼鳞病、皮炎、肾炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、神经退行性疾病，例如与年龄相关的神经退行性疾病、神经炎症相关疾病、阿尔茨海默病、缺血相关疾病、克雅氏病/朊病毒肽毒性、als、痴呆症和帕金森病有活性。在一个具体实施方式中，第二种药物是抗神经退行性疾病药物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、nmda受体拮抗剂、石杉碱甲(hyperzine a)、拉替匹定(latrepirdine)和下丘脑富含脯氨酸的肽1。
[0099]
一些实施方式涉及用于鉴定脂肪氧合酶抑制剂的方法，包括筛选对象的脂肪氧合酶抑制活性的步骤。
[0100]
根据本公开的实施方式包括所列举的特定实施方式的所有组合。从下文提供的详细描述中，本发明的其他实施方式和全部适用范围将变得显而易见。但是，应当理解，以下详述和具体实施方式以及本发明优选实施方式仅仅是用于举例说明,本领域普通技术人员通过阅读所述详述，可以显而易见地得知本发明精神和范围之内的各种变化和改良。本文引用的所有发表物、专利和专利申请、包括其中的引用，通过引用全文纳入本文以用于所有目的。
[0101]
发明详述
[0102]
以下描述是在理解本公开被认为是要求保护的主题的示例并且不旨在将所附权利要求限制到所示的特定实施方式的情况下进行的。在本公开中使用的标题是为了方便而提供的，不应解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下说明的实施方式可以与在任
何其他标题下说明的实施方式组合。
[0103]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。化学基团前端或末端的破折号是为了方便指示与母体部分的连接点；化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描述，而不会失去其通常的含义。通过化学结构中的线绘制的波浪线或通过化学结构中的线绘制的虚线表示基团的连接点。化学结构内的虚线表示可选键。“cu-v”或(cu-cv)等前缀表示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“c1-6烷基或c
1-6
烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
[0104]
本文和所附权利要求书所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，提及“测定”包括提及一种或多种测定，等等。
[0105]
前缀“cx-y”表示以下基团具有x(例如，1)到y(例如，6)个碳原子，在某些基团(例如，杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基等)中，一个或多个碳原子可以被一个或多个杂原子或杂原子基团取代。例如，“c1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环是指包含x-y个原子(例如3-12个)的环，其中x和y是数值范围，例如“3-12元杂环基”，其中最多一半可以是杂原子，例如n、o、s、p，其余原子是碳。此外，可能会或可能不会使用某些常用的替代化学名称。例如，二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等二价基团也可称为“亚烷基”基团或“亚烷基”基团，或烷基基团，“亚芳基”基团或“亚芳基”基团，或芳基基团。
[0106]“烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的任何基团。烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基例如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、丁基、例如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、戊基、己基、辛基、癸基等。除非另有说明，否则烷基具有1至10个碳原子，例如1至6个碳原子，例如1至4个碳原子。
[0107]“烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的任何基团。烯基包括但不限于乙烯基(乙烯基)、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基等。除非另有说明，否则烯基具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
[0108]“炔基”是指衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃的任何基团，并且包括具有一个三键和一个双键的那些基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-ch≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、(e)-戊-3-烯-1-炔基等。除非另有说明，否则炔基具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
[0109]“氨基”是指-nh2。氨基也可以如本文所述被取代，例如被烷基、羰基或其他氨基取代。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代基取代的氨基(例如二甲基氨基或丙氨基)。
[0110]“芳基”是指衍生自一个或多个芳环的任何基团，即，单芳环、双环或多环系统。芳基包括但不限于衍生自苊、蒽、薁、苯、芴、环戊二烯基阴离子、萘、荧蒽、芴、茚满、苝、苯萘、菲、芘等的那些基团。
[0111]“芳基烷基”(也称为“芳烷基”)是指芳基和烷基的任意组合。芳烷基包括但不限于衍生自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘甲基等的那些基团。芳烷基包含6至30个碳原子，例如烷基可包含1至10个碳原子且芳基可包含5至20个碳原子。
[0112]“桥接”是指环稠合，其中环上的不相邻原子通过二价取代基连接，例如亚烷基或杂亚烷基基团或单个杂原子。
7元，或5-6元。其他实例包括环戊型环。
[0123]“羟基”和“羟”可互换使用并指-oh。“氧代”是指＝o，或存在n-氧化物或s-氧化物的氧化物。当存在化合物的互变异构形式时，羟基和氧代基团是可互换的。
[0124]
应当理解，可以使用化学基团的组合并且本领域普通技术人员将认识到。例如，基团“羟基烷基”是指连接到烷基上的羟基。可以容易地设想大量这样的组合。本文使用的取代基组合的其他实例包括：c
1-6
烷基氨基羰基(例如ch3ch2nhc(o)-)c
1-6
烷氧基羰基(例如ch3o-c(o)-)，5-7元杂环基-c
1-6
烷基(例如哌嗪基-ch
2-)，c
1-6
烷基磺酰基-5-7元杂环基(例如ch3s(o)
2-吗啉基-)，5-7元杂环基c
1-6
烷氧基(例如吡咯烷基-o-)，5-7元杂环基氧基、(4-7元杂环基)-4-7元杂环基(例如氧杂环丁烷基-吡咯烷基-)、c
3-6
环烷基氨基羰基(例如环丙基-nh-c(o)-)，5-7元杂环基-c
2-6
炔基(例如n-哌嗪基-ch2c≡cch
2-)和c
6-10
芳基氨基羰基(例如苯基-nh-c(o)-)。
[0125]
本公开内容包括所公开式的化合物的外消旋混合物和分离的异构体或其任何变体。在本公开的化合物中存在多于一个手性中心的情况下，一些、没有或所有手性中心可以是对映体富集的。因此，所公开式的化合物的混合物可以就一个或多个手性中心而言是外消旋的和/或就一个或多个手性中心而言可以是对映体富集的。
[0126]“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其是药学上可接受的并且具有(或可以转化为具有)母体化合物的期望药理学活性的形式。这样的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐，以及当母体化合物中存在的酸质子被金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子取代时形成的盐，或与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等配位形成的盐。该定义还包括铵盐和取代或季铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可见于s.m.berge等人,j.pharm sci，66，1-19(1977)和《雷明登：药物科学与实践》(remington:the science and practice of pharmacy)，第21版，宾夕法尼亚州费城(philadelphia,pa.)lippincott williams&wilkins(2005)的732页38-5表均以引用方式并入本文。
[0127]
如本文和权利要求中使用的，“氢”与“h”、“氧”与“o”、“碳”与“c”、“氮”与“n”可互换使用，分别指氢原子、氧原子、碳原子和/或氮原子。如本文和权利要求中使用的，各种化合物的环有时可互换地称为“环a”或“a”和“环b”或“b”，两者分别指具体提及的环。类似地，如本文和权利要求中使用的，化合物的各个基团有时可互换地称为最后带有或不带有“原子”或“基团”，例如“r
1”和“r1基团”，两者分别指具体提及的原子或化学基团。
[0128]“对象”和“受试者”是指人类、家畜(例如，狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、袖珍宠物、兔子、狗和猴子)等。
[0129]
疾病的“治疗”包括以下内容：
[0130]
(1)预防或降低发生疾病的风险，即，使可能接触或易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的对象不出现疾病的临床症状，
[0131]
(2)抑制疾病，即，阻滞或减缓疾病或其临床症状的发展，或
[0132]
(3)减轻疾病，即，使疾病、或其临床症状减退。
[0133]“有效量”是指可有效引发期望的生物学、临床或医学反应的量，包括当给予对象
以治疗疾病时足以实现这种治疗的化合物的量。“有效量”取决于化合物、疾病及其严重程度、所治疗对象的年龄、体重等。有效量可以包括一定范围的量。
[0134]
本发明的化合物包括其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体和盐形式。
[0135]
还提供了这样的化合物，其中与碳原子连接的1至n个氢原子可以被氘原子取代，或被氚原子氚化，其中n是分子中氢原子的数目。如本领域已知的，氘原子是氢原子的非放射性同位素并且氚是放射性同位素。这样的化合物，特别是氘代化合物，可以增加对代谢的抵抗力，因此当给予哺乳动物时可以用于增加化合物的半衰期。参见，例如，foster，“药物代谢研究中的氘同位素效应(deuterium isotope effects in studies of drug metabolism)”，trends pharmacol.sci.，5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘取代的起始材料。
[0136]
所公开式的化合物的药物组合物可以通过具有相似效用的药剂的任何可接受的给予模式以单剂量或多剂量给予，例如，如通过引用并入的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或通过浸渍或涂层装置如支架，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物。
[0137]
在一些实施方式中，本文所述的化合物可以口服给予。口服给予可以通过例如胶囊或肠溶片剂。在制备包含至少一种式i化合物或药学上可接受的盐的药物组合物时，通常由赋形剂稀释和/或封装在可以是胶囊、小袋、纸或其他容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(如上)的形式，其充当活性成分的载剂、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、囊剂、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)、例如最多含有10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、无菌注射溶液以及无菌包装的粉末剂。
[0138]
合适的辅料的一些实例包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包含：滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等润滑剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
[0139]
在一些实施方式中，式i化合物具有以下结构：
[0140][0141]
在一些实施方式中，a是5-7元环烷基环或5-7元杂环。在一些实施方式中，a是吡咯烷基。在一些实施方式a是氮杂环庚烷基。
[0142]
在一些实施方式中，b是6元环烷基、6元杂环、6元芳基或6元杂芳基。在一些实施方式中，b是环己基。在一些实施方式中，b是苯基。在一些实施方式中，b是噻喃基。
[0143]
在一些实施方式中，x1，x2，x3，x4，和x5各自独立地为c，n，或s。
[0144]
在一些实施方式中，r1是-h，卤素，c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，5-6元芳基，其中c
1-5
烷基，c
1-3
烷氧基，和/或5-6元芳基可进一步独立地被一至三个ra取代。在一些实施方式
中，r1是氯。在一些实施方式中，r1是甲基、乙基或丙基。在一些实施方式中，r1是甲氧基。在一些实施方式中，r1是可以被5元杂芳基进一步取代的甲氧基丙烷基。在一些实施方式中，r1是可以被三唑基进一步取代的甲氧基丙烷基。在一些实施方式中，r1是可进一步被二甲基氨基取代的甲氧基或甲氧基丙烷基。在一些实施方式中，r1是可进一步被氧杂环丁烷基取代的甲氧基或甲氧基丙烷基。在一些实施方式中，r1是可以被二甲基甲烷氨基进一步取代的甲氧基甲基氧杂环丁烷基。在一些实施方式中，r1是可以被5元杂芳基进一步取代的氨基丙基。在一些实施方式中，r1是可以被三唑基进一步取代的氨基丙基。在一些实施方式中，r1是可被氨基进一步取代的丁烯基。在一些实施方式中，r1是可被二甲基氨基进一步取代的丁烯基。
[0145]
在一些特定的实施方式中，r1是以下结构之一：
[0146][0147]
在一些实施方式中，r2是-h，卤素，氧，羟基，c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，或5-6元芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，或5-6元芳基可进一步独立地被一至三个ra取代。在一些实施方式中，r2是氟。在一些实施方式中，r2是甲基。在一些实施方式中，r2是氨基。在一些实施方式中，r2是甲氧基。在一些实施方式中，r2是氨基-c
1-3
烷基。在一些实施方式中，r2是氨基甲基。在一些实施方式中，r2是可被芳基进一步取代的氨基。在一些实施方式中，r2是可被杂芳基进一步取代的氨基。在一些实施方式中，r2是可被芳基进一步取代的甲胺。在一些实施方式中，r2是甲基苯胺。在一些实施方式中，r2是可5元杂芳基被进一步取代的乙胺。在一些实施方式中，r2是可以被三唑基进一步取代的乙胺。在一些实施方式中，r2是可被进一步取代五或六元的杂环、芳基，或杂芳基或二甲胺取代的丙胺。在一些实施方式中，r2是被硝基或氨基取代的苯基。在一些实施方式中，r2是二氢吲哚基。在一些实施方式中，r2是可被甲氧基进一步取代的乙氧基。在一些实施方式中，r2是三氟甲基。
[0148]
在一些特定的实施方式中，r2是以下结构之一：
[0149][0150]
在一些实施方式中，r3是-h，卤素，氧，c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0151]
在一些实施方式中，r3是氯。在一些实施方式中，r3是甲基。在一些实施方式中，r3是环丙烷基或环己基。在一些实施方式中，r3是四氢吡喃基。在一些实施方式中，r3是苯基。在一些实施方式中，r3是氧苯基。在一些实施方式中，r3是氨基苯基或氨基吡啶基。在一些实施方式中，r2是可被氯和/或氟进一步取代的氨基苯基。在一些实施方式中，r3是乙胺。在一些实施方式中，r3是乙氧基氨基。在一些实施方式中，r3是丁氧基甲基。在一些实施方式中，r3是可以被5元杂芳基进一步取代的氨基乙基或氨基丙基。在一些实施方式中，r 3
是可以进一步被三唑基取代的氨基乙基或氨基丙基。在一些实施方式中，r3是可被甲基、苯基、二甲基氨基、和/或三唑基进一步取代的氨基乙基或氨基丙基。
[0152]
在一些实施方式中，r3是可被甲基三唑基或二甲基乙烷氨基进一步取代的氨基甲基氧杂环丁烷基。在一些实施方式中，r3是可被甲基和/或三唑基进一步取代的氨基乙基氧杂环丁烷基。在一些实施方式中，r3是二甲基-苯基丙酰胺基。
[0153]
在一些特定的实施方式中，r3是以下结构之一：
[0154][0155]
在一些实施方式中，r4是-h，卤素，c
1-3
烷基，或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基和c
1-3
烷氧基可进一步独立地被一至三个ra取代。在一些实施方式中，r4是氟或氯。在一些实施方式中，r4是甲基。在一些实施方式中，r4是二甲基氨基乙基。在一些实施方式中，r4是二甲基氨基乙氧基。在一些实施方式中，r4选自：
[0156][0157]
在一些实施方式中，r5是-h或卤素。在一些实施方式中，r5是卤素。在一些实施方式中，r5选自：在一些实施方式中，r5是h或
[0158]
在一些实施方式中，r6是氧或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0159]
在一些特定的实施方式中，r6选自：
[0160]
[0161]
在一些实施方式中，r1和r2可一起形成5-6元杂环或5-6元芳基，其中5-6元杂环和5-6元芳基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0162]
在一些实施方式中，r1和r2可一起形成以下之一：
[0163][0164]
在一些实施方式中，r3和r4可一起形成5-6元杂环，其中5-6元杂环可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0165]
在一些实施方式中，r2和r3可一起形成以下之一：
[0166][0167]
在一些实施方式中，r3和r4可一起形成：
[0168][0169]
在一些实施方式中，两个r5彼此相邻，且两个r5可一起形成5-6元芳基，其中5-6元芳基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0170]
在一些实施方式中，每个ra和rb独立地为-h，卤素，氧，羟基，c
1-2
羧基，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nh2，-no2，-nr
xry
，-nr
x
，4-6元杂环，4-6杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-2
羧基，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nh2，-nr
xry
，-nr
x
，4-6元杂环，4-6杂环，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基可进一步独立地被一至三个r
x
取代。
[0171]
在一些实施方式中，相邻的ra和/或ra/rb基团可进一步一起形成5-6元芳基或5-6元杂芳基，其中5-6元芳基和/或5-6元杂芳基可独立地被一至三个r
x
基团取代。
[0172]
在一些实施方式中，每个r
x
和/或ry独立地为-h，卤素，羟基，氧，c
1-3
烷基，-nr
x1rx2
，-ch2nr
x1rx2
，4-6元杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基，-nr
x2rx2
，-ch2nr
x1rx2
，4-6元杂环，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基可进一步独立地被一至三个r
x1
取代。
[0173]
在一些实施方式中，其中当两个r
x
结合至相同原子，两个r
x
可一起形成4-6元杂环，其中4-6元杂环可进一步独立地被一至三个r
x1
取代。
[0174]
在一些实施方式中，每个r
x1
和r
x2
独立地为-h，卤素，c
1-2
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元杂芳基。在一些实施方式中，每个r
x1
和r
x2
独立地为-h或c
1-3
烷基。在一些实施方式中，每个r
x1
和r
x2
独立地为c
1-3
烷基。在一些实施方式中，每个r
x1
和r
x2
独立地为c
1-2
烷基。
[0175]
在式i的一些实施方式中，化合物选自：
[0176]
[0177]
[0178][0178]
和其药学上可接受的盐。
[0179]
在一些实施方式中，本文所述的化合物具有式ia的结构，其中式ia是：
[0180][0181]
在一些实施方式中，a是芳香环或环烷基。在一些实施方式中，a是苯基。在一些实施方式中，a可以是环己基。在一些实施方式中，a可以是吡啶基。在一些实施方式中，a可以是哌啶基。
[0182]
在一些实施方式中，x2和x5各自独立地为c或n。
[0183]
在一些实施方式中，r1是-h，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元芳基，其中c
1-5
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元芳基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0184]
在一些实施方式中，r1选自：
[0185][0186]
在一些实施方式中，r是-h，卤素，氧，羟基，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，5-6元芳基，或5-10杂环芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，c
1-3
卤代烷基，-nrarb，5-6元芳基，或5-10杂环芳基可进一步独立地被一至三个r
x
和/或ry取代。
[0187]
在一些特定的实施方式中，r2选自：
[0188][0189]
在一些实施方式中，r3是-h，氧，c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烷氧基，-nrarb，-nh(ch2)
1-3
rarb，3-6元环烷基，或5-6元芳基可进一步独立地被一至三个r
x
和/或ry取代。
[0190]
在一些特定的实施方式中，r3选自：
[0191][0192]
在一些实施方式中，r4是-h或卤素。在一些实施方式中，r4是氢。在一些实施方式中，r4是氟。
[0193]
在一些实施方式中，r5是-h或卤素。在一些实施方式中，r5是氢。在一些实施方式中，r5是氟。
[0194]
在一些实施方式中，r6是-h，或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基进一步被独立地被一至三个ra取代。
[0195]
在一些特定的实施方式中，r6是二甲基氨基丙基。
[0196]
在一些实施方式中，每个ra和rb独立地为-h，c
1-3
烷基，-nh2，-nr
xry
，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基，-nr
xry
，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基可进一步独立地被一至
三个r
x
取代。
[0197]
在一些实施方式中，每个r
x
和ry独立地为-h，卤素，氧，c
1-3
烷基，二甲基氨基，-no2，或五-六元杂芳基。在一些实施方式中，c
1-3
烷基和/或5-6元杂芳基可进一步独立地被一至三个r
x1
取代。在一些实施方式中，每个r
x1
独立地为-h，卤素，c
1-2
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元杂芳基。
[0198]
在式ia的一些实施方式中，化合物是：
[0199]
[0200][0201]
和其药学上可接受的盐。
[0202]
在一些实施方式中，本文所述的化合物具有式ib的结构，其中式ib是：
[0203][0204]
在式ib的一些实施方式中，r1是-h，c
1-3
烷基，或c
1-3
烷氧基，其中c
1-5
烷基，或c
1-3
烷氧基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0205]
在一些实施方式中，r1选自：
[0206][0207]
在一些实施方式中，r2和r3一起形成b，其中b是5-6元杂环或7-10元环烷基芳基，其中5-6元杂环，或7-10元环烷基芳基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0208]
在一些实施方式中，r2和r3可一起形成b，其中b具有以下结构之一：
[0209][0210]
在一些实施方式中，r4是-h，卤素，c
1-3
烷基，或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0211]
在一些实施方式中，r4选自：
[0212][0213]
在一些实施方式中，r5是-h或卤素。在一些实施方式中，r5是氟。
[0214]
在一些实施方式中，r6是氧或c
1-4
烷基，其中c
1-4
烷基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0215]
在一些实施方式中，r6选自：-h和
[0216]
在式ib的一些实施方式中，每个ra独立地为c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，-nr
xry
，4-6元杂环，5-6元芳基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，-nr
xry
，4-6元杂环，5-6元芳基，和/或5-6元杂芳基可进一步独立地被一至三个r
x
取代。
[0217]
在一些实施方式中，当有两个相邻且独立的ra基团时，ra基团可进一步一起形成4-6元杂环和/或5-6元芳基，其中4-6元杂环和/或5-6元芳基可独立地被一至三个r
x
基团取代。
[0218]
在一些实施方式中，每个r
x
和ry独立地为-h，卤素，c
1-3
烷基，或5-6元杂芳基，其中c
1-3
烷基和/或5-6元杂芳基可进一步独立地被一至三个r
x1
取代。
[0219]
在一些实施方式中，其中当两个r
x
结合至相同原子，两个r
x
基团可一起形成4-6元杂环，其中4-6元杂环可进一步独立地被一至三个r
x1
取代。
[0220]
在式ib的一些实施方式中，每个r
x1
独立地为-h，卤素，c
1-2
烷基，c
1-3
烷氧基，或5-6元杂芳基。
[0221]
在式ib的一些实施方式中，r1选自：
[0222][0223]
在一些实施方式中，当r2和r3一起形成b，b选自以下结构之一：
[0224][0225]
在一些实施方式中，r4选自：
[0226][0227]
在一些实施方式中，r5是-h或-f。在一些实施方式中，r5是氢原子。在一些实施方式中，r5是氟。
[0228]
在一些实施方式中，r6是-h，或在一些实施方式中，r6是氢。在一些实施方式中，r6是
[0229]
在一些实施方式中，具有式ib结构的化合物是：
[0230][0231]
和其药学上可接受的盐。
[0232]
在一些实施方式中，本文所述化合物具有式ic的结构，其中式ic是：
[0233][0234]
在一些实施方式中，a是6元杂环或6元芳基。在一些实施方式中，a是四氢噻喃基。在一些实施方式中，a是二氢噻喃基。在一些实施方式中，a是苯基。
[0235]
在一些实施方式中，x3可以是c或s。
[0236]
在一些实施方式中，r1和r2一起形成c，其中c可以是5-6元芳基或5-6元杂环且其中5-6元芳基或5-6元杂环可进一步独立地被一至三个ra基团取代。在一些实施方式中，c是苯基。在一些特定的实施方式中，c是吡咯烷基。
[0237]
在一些实施方式中，r3是-h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基可进一步独立地被一至三个ra取代。
[0238]
在一些实施方式中，r3是在一些实施方式中，r3是
[0239]
在一些实施方式中，r5是-h或卤素。在一些实施方式中，r5是氟。
[0240]
在式ic的一些实施方式中，ra是-h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基可进一步被r
x
基团取代，或结合至相邻的原子的两个ra基团可进一步一起形成5-6元芳基。在一些实施方式中，结合至相邻的原子的两个ra基团可进一步一起形成苯基。
[0241]
在一些实施方式中，每个r
x
独立地为-h或-nr
x1rx2
。在一些实施方式中，每个r
x1
和r
x2
独立地为-h或c
1-2
烷基。在一些实施方式中，每个r
x1
和r
x2
独立地为二甲基氨基。
[0242]
在一些实施方式中，r1和r2形成的环(例如c)是：
[0243][0244]
在一些实施方式中，r3是：
[0245]
在一些实施方式中，r5是-h或-f。
[0246]
在一些实施方式中，具有式ic结构的化合物是：
[0247][0248]
和其药学上可接受的盐。
[0249]
在一些实施方式中，本文所述化合物具有式id的结构，其中式id是：
[0250][0251]
在一些实施方式中，a是6元杂环或6元芳基。
[0252]
在一些实施方式中，x6可以是c或n。
[0253]
在一些实施方式中，r1是h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基可进一步被ra取代。
[0254]
在一些实施方式中，r2是h或c
1-3
烷氧基，其中c
1-3
烷氧基可进一步被ra取代。
[0255]
在一些实施方式中，r4和r3可一起形成d，其中d是5元杂环，且其中d可进一步独立地被多至两个ra取代。
[0256]
在一些实施方式中，每个ra独立地为c
1-3
烷基，c
1-3
烯基，或-nr
xry
，其中c
1-3
烷基和/或c
1-3
烯基可进一步被多至两个r
x
取代。在一些实施方式中，结合至相邻的原子的两个ra可进一步一起形成a 5-6元芳基或5-6元杂芳基。
[0257]
在一些实施方式中，每个r
x ry独立地为-h或c
1-3
烷基。
[0258]
在一些实施方式中，r3和r4形成的环(例如，环d)是
[0259]
在一些实施方式中，r1是
[0260]
在一些实施方式中，r2是
[0261]
在一些实施方式中，式id的化合物具有结构：
[0262][0263]
和其药学上可接受的盐。
[0264]
在一些实施方式中，本文所述的化合物具有式ie的结构，其中式ie是：
[0265][0266]
在一些实施方式中，r1是-h或卤素。在一些实施方式中，r1是-h或-cl。
[0267]
在一些实施方式中，r2是-h或-nrarb，其中-nrarb可进一步被多至两个r
x
取代。在一些实施方式中，r2是h，
[0268][0269]
在一些实施方式中，r3是-h，5-6元芳基，3-6元环烷基，或5-6元杂环，其中5-6元芳基，3-6元环烷基，或5-6元杂环可被多至两个ra基团取代。
[0270]
在一些实施方式中，r3是-h，-cl，
[0271]
在一些实施方式中，每个ra和rb独立地为-h或c
1-3
烷基。
[0272]
在一些实施方式中，每个r
x
独立地为-nr
x1rx2
或5-6元杂芳基。
[0273]
在一些实施方式中，每个r
x1
和r
x2
独立地为c
1-3
烷基。
[0274]
在式ie的一些实施方式中，化合物具有结构：
[0275][0276]
和其药学上可接受的盐。
[0277]
一些实施方式是在确定有需要的细胞中抑制脂肪氧合酶的方法，包括使细胞与具有上述任何化合物中公开的结构的化合物接触(或给予细胞)，其中细胞是体内或体外分离的人细胞。在一些实施方式中，细胞在原位作为确定需要脂肪氧合酶抑制或患有与致病性脂肪氧合酶活性相关的疾病的人的一部分，其中所述疾病选自急性或慢性炎性疾病或神经退行性疾病。方法中的一些还包括：(i)测量人样本中的脂肪氧合酶活性；(ii)测定人样本中脂肪氧合酶代谢物的水平；或(iii)确定该人患有该疾病。在一些方法中，疾病是：(i)急性或慢性炎症性疾病，即哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、遗传性鱼鳞病、皮炎、肾炎、动脉粥样硬化或心血管疾病，或(ii)一种神经退行性疾病，它是与年龄相关的神经退行性疾病、β-淀粉样蛋白相关疾病、阿尔茨海默病、缺血相关疾病、克雅氏病/朊病毒肽毒性、als、痴呆或帕金森病。
[0278]
进一步设想了药物组合物，其包含上文公开的用于抑制脂肪氧合酶活性的一种化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。进一步设想了药物组合物，其包含上文公开的用于抑制脂肪氧合酶活性的多种化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。进一步设想的是包含上述式i化合物和第二种抗神经退行性疾病药物的组合物。进一步构思了鉴定脂肪氧合酶抑制剂的方法，包括筛选一种或多种上述化合物的脂肪氧合酶抑制活性的步骤。
[0279]
如本文更详细描述的，主题化合物能够以药学上可接受的替代形式使用，如药学上可接受的盐、前药(例如，氨基磺酸盐、磷酸盐、酯、醚、酰胺等)等。除非另有说明，本文对根据式的化合物的所有引用旨在包括这样的替代形式。这种形式的药学上可接受的和药理上活性的组合，如前药的盐，是可能的并且也在本公开的范围内。本文提供了盐和前药的一些实例。
[0280]
在一些实施方式中，主题化合物用于制备有效治疗神经退行性疾病(本文也称为“神经退行性疾病”)的组合物。神经退行性疾病的实例包括神经炎症相关的神经退行性疾病、阿尔茨海默病、缺血相关病症、克雅氏病/朊病毒肽毒性、als、痴呆和帕金森病。在一些实施方式中，神经退行性疾病的治疗包括给予含有主题化合物的制剂。如本文更详细描述的，组合物可包含一种或多种活性剂和一种或多种药学上可接受的添加剂。此外，组合物可以配制成任何合适的剂型。
[0281]
在一些实施方式中，主题组合物包含根据式(i)的化合物作为唯一的活性剂；这样的制剂可以包括药学上无活性的组分，例如载体等。
[0282]
在一些实施方式中，主题化合物与一种或多种额外的抗神经退行性疾病药物联合给予。额外的药物可以与主题化合物一起存在于单一制剂中，因此同时给予。或者，额外的药物可以在单独的制剂中，并且可以根据与含有主题化合物的制剂的给予方案不同的方案给予。在这样的实施方式中，这两种方案可能是相关的；例如，第二种制剂与第一种制剂一起给予，或在给予第一种制剂之前立即给予第二种制剂，或在给予第一种制剂之后立即给予第二种制剂。其他抗神经退行性疾病药物的例子包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，他克林(tacrine)、利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、多奈哌齐(donepezil)等)、n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂(例如美金刚胺)、石杉碱甲、拉替匹定、下丘脑富含脯氨酸的肽1(prp-1)等。
[0283]
主题化合物可以作为游离碱，或以盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、类似物等形式给予，条件是盐、前药、活性代谢物或类似物在本文中是药学上可接受的和药理学活性的。盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、类似物和活性剂的其他衍生物可以使用合成有机化学领域技术人员已知的标准程序来制备并描述，例如，j.march，《高级有机化学：反应、机理和结构》，第5版(纽约：wiley-interscience，2001年)和green，《有机合成中的保护基团》，第3版(纽约：wiley-interscience，1999)。
[0284]
药学上可接受的盐可以由任何药学上可接受的有机酸或碱、任何药学上可接受的无机酸或碱、或它们的组合制备。
[0285]
用于制备酸加成盐的合适有机酸包括，例如c
1-c6烷基和c
6-c
12
芳基羧酸、二羧酸和三羧酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乙醇酸、柠檬酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、邻苯二甲酸和对苯二甲酸、以及芳基和烷基磺酸如甲磺酸、乙磺酸和对甲苯磺酸等。用于制备酸加成盐的合适无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等。酸加成盐可以通过用合适的碱处理再转化为游离碱。
[0286]
用于制备碱性加成盐的合适有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、n，n-二苄基乙二胺、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸和多胺树脂，环胺如咖啡因、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶和嘌呤，以及胺的盐例如甜菜碱、胆碱和普鲁卡因等。用于制备碱性加成盐的合适无机碱包括如衍生自钠、钾、铵、钙、铁、亚铁、
铝、锂、镁或锌的盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、碳酸钠和碳酸钾等。通过用合适的酸处理可以将碱性加成盐再转化为游离酸。
[0287]
前药和活性代谢物也可以使用本领域技术人员已知的或相关文献中描述的技术来制备。通常通过某一个部分的共价连接制备药物前体,制得一种化合物，该种化合物是无治疗活性的，直到被个体的新陈代谢系统改性之后才具有治疗活性。例如，根据式i的化合物可以是药学上可接受的前药形式，例如氨基磺酸盐前药。
[0288]
活性剂的其他衍生物和类似物可以使用合成有机化学领域技术人员已知的标准技术来制备，或者可以通过参考相关文献来推断。
[0289]
本公开的任何化合物可以是主题制剂中的活性剂。含有本公开化合物的制剂可以包括1、2、3或更多种主题化合物，并且还可以包括一种或多种额外的活性剂，例如镇痛剂和其他抗生素。“本公开的任何化合物”是指选自主题化合物本身(即作为游离碱)及其盐、前药等的任何化合物。
[0290]
制剂中活性剂的量通常为基于制剂总重量的约0.05wt％至约95wt％。例如，活性剂的量可以为约0.05wt％至约50wt％，或约0.1wt％至约25wt％。或者，可以测量制剂中活性剂的量以达到所需的剂量。
[0291]
含有主题化合物的制剂可以以单位剂量形式或多剂量容器的形式提供，其中含有任选的防腐剂以增加保质期。
[0292]
本公开的组合物可以通过任何合适的方法给予患者。一般来说，全身和局部给予方法都是可以接受的。对本领域技术人员来说显而易见的是，给予方法的选择将受到许多因素的影响，例如所治疗的病症、给予频率、剂量水平以及患者的想法和需要。例如，某些方法可能更适合于快速递送高剂量的活性剂，而其他方法可能更适合于缓慢、稳定地递送活性剂。适合递送本公开化合物的给予方法的实例包括肠胃外和跨膜吸收(包括通过消化道和呼吸道递送)。适用于通过这些方法递送的制剂是本领域众所周知的。
[0293]
例如，含有本公开化合物的制剂可以胃肠外给予，例如通过静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射，使用推注和/或连续输注。通常，肠胃外给予采用液体制剂。
[0294]
组合物也可以通过消化道给予，包括口服和直肠给予。适合通过消化道给予的制剂的实例包括片剂、胶囊、锭剂、口香糖、水溶液和栓剂。
[0295]
制剂也可以通过经粘膜给予来给予。经粘膜递送包括通过口腔(包括颊和舌下)、鼻、阴道和直肠粘膜的递送。适用于经粘膜递送的制剂是本领域众所周知的，包括片剂、口香糖、漱口水、锭剂、栓剂、凝胶、乳膏、液体和糊剂。
[0296]
制剂也可以经皮给予。可以使用例如局部给予的乳膏、液体、糊剂、凝胶等以及通常称为透皮“贴剂”的东西来完成透皮递送。
[0297]
制剂也可以通过呼吸道给予。肺部递送可以通过口腔或鼻腔吸入，使用气雾剂、干粉、液体制剂等来完成。气溶胶吸入器和仿制香烟是肺部剂型的实例。
[0298]
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如，溶液可以是活性剂的水溶液并且可以包括丙二醇、聚乙二醇等中的一种或多种。水溶液可通过用黏性材料将细碎活性剂分散于水中制备，所述黏性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的或其他熟知的悬浮剂。还包括打算在使用前不久转化为液体形式的固体形式的制剂。
[0299]
片剂和锭剂可包含例如调味基质，例如压缩乳糖、蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，以及
有效量的活性剂。锭剂通常包含惰性基质中的活性剂，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
[0300]
主题化合物可以抑制一种或多种脂肪氧合酶，例如以至少50％，或至少75％，或至少85％，或至少95％，或至少98％的水平进行抑制。在一些实施方式中，所述化合物是选择性抑制剂，并且是lox酶家族子部分的抑制剂。在一些实施方式中，主题化合物可以抑制5-lox、12-lox或15-lox。在一些实施方式中，主题化合物可以抑制5-lox、12-lox和15-lox的各种组合，例如抑制5-lox和12-lox、抑制5-lox和15-lox、抑制12-lox和15-lox，和/或抑制5-lox、12-lox和15-lox。
[0301]
主题化合物可用于治疗与致病性脂肪氧合酶活性相关的疾病，特别是急性和慢性炎症性疾病，如哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、遗传性鱼鳞病、皮炎、肾炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、神经退行性疾病如与年龄相关的神经退行性疾病、神经炎症相关疾病、阿尔茨海默病、缺血相关疾病、克雅氏病/朊病毒肽毒性、als、痴呆和帕金森病。
[0302]
例如，该方法可以包括向有需要的患者给予主题化合物(例如，患有神经退行性疾病如阿尔茨海默病的患者，或有患此类疾病风险的患者，或表现出此类疾病症状的患者等)。在一些实施方式中，主题化合物用于减轻或消除与主题疾病相关的症状的严重性的方法中。例如，该方法可以涉及接触神经系统细胞或位于神经系统中的细胞，或接触与神经系统相关的组织，并且这种接触导致以下一种或多种：抑制进一步的神经变性；抑制异常细胞生长和发育；抑制神经系统中非细胞物体的生长；减少神经炎症；减轻与神经退行性疾病相关的症状的严重性等。
[0303]
在一些实施方式中，主题化合物用于制备有效治疗主题疾病的组合物。如本文更详细描述的，组合物可包含一种或多种活性剂和一种或多种药学上可接受的添加剂。此外，组合物可以配制成任何合适的剂型。
[0304]
在一些实施方式中，主题疾病的治疗包括给予含有主题化合物的制剂。如本文更详细描述的，此类制剂可包括多种添加剂和/或额外的活性剂中的任一种，并且此类制剂可制备成多种剂型中的任一种。在一些实施方式中，使用化合物治疗主题疾病涉及确定该人患有与致病性脂肪氧合酶活性相关的主题疾病。这种确定可以通过适合特定条件的任何方式进行，包括血液测试和成像测试。
[0305]
在一些实施方式中，该方法包括在用主题化合物治疗之前、在用主题化合物治疗之后或在治疗之前和之后测量患者的脂肪氧合酶活性(例如5-lox、12-lox或15-lox，和/或它们的各种组合)。在一些实施方式中，所述方法涉及测量患者中脂肪氧合酶代谢物的水平。一个示例代谢物是5-hete。在这些方法中，测量酶活性或测量代谢物水平可以使用来自人的任何合适的样品进行，例如体液(例如，血液、尿液等)。
[0306]
各种实施方式是根据2020年3月25日提交的题为“脂肪氧合酶抑制剂”的基础临时申请(序列号62/994,550)来实现的，该临时申请要求其利益并且其一般性和特定教导通过引用完全并入本文。例如，本文和/或临时申请中的实施方式可以以不同程度(包括全部)组合。还可以参考基础临时申请中提供的实验教导和基础参考资料。除非特别指出，否则临时申请中讨论的实施方式不旨在以任何方式限制整个技术公开或要求保护的公开的任何部分。
[0307]
本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文纳入本文。然而，在通过引用纳入包含明确定义的专利、专利申请或公开出版物时，应理解这些明确定义用于其所
在的纳入的专利、专利申请或公开出版物，不用于本技术的剩余部分，特别不会用于权利要求书。
[0308]
应理解，尽管结合优选的具体实施方式对本发明进行了描述，但之前的描述以及以下实施例均用来描述而非限制本发明的范围。本领域技术人员应理解，可进行各种改变并可取代等效物而不背离本发明的范围，且其它的方面、优点和修改对本发明所属领域的技术人员是显而易见的。
[0309]
实验性实施方式
[0310]
发现本文公开的化合物通过抑制12-lox介导的花生四烯酸代谢来抑制akt和erk活化。
[0311]
5-lox fi测定荧光测定
[0312]
酶测定(100μl)含有50mm tris、ph 7.5、0.1mm edta、0.3mm cacl2、20μm aa、100μm atp、1μm dhr123和重组5-lox细胞裂解物(0.5μl/100μl)。将1μl抑制剂(溶解在dmso中)以1μl接种到96孔测定微孔板中，然后加入40μl含有5-lox酶的溶液。酶与化合物预孵育15分钟。通过添加40μl含有aa和atp的底物溶液和20μl含有dhr123的溶液开始测定。酶促反应进行30分钟，在spectramax paradigm(分子装置)中以500nm激发和536nm发射进行动力学读数。使用4参数logistic模型或sigmoidal剂量反应模型计算每个化合物剂量的抑制百分比，以进行ic
50
曲线拟合。
[0313]
12-lox/15-lox荧光测定
[0314]
酶测定(100ul)含有50mm tris、ph 7.5、0.05％tween-20、20μm aa/la、1μm dhr123、和100nm重组12-lox酶/50nm重组15-lox酶。将1μl抑制剂(溶解在dmso中)以1μl接种到96孔测定微孔板中，然后加入40μl含有12-lox/15-lox酶的溶液。酶与化合物预孵育15分钟。通过添加40μl含有aa/la的底物溶液和20μl含有dhr123的溶液开始测定。酶促反应进行30分钟，在spectramax paradigm(分子装置)中以500nm激发和536nm发射进行动力学读数。使用4参数logistic模型或sigmoidal剂量反应模型计算每个化合物剂量的抑制百分比，以进行ic
50
曲线拟合。
[0315]
发现本文公开的化合物抑制脂肪氧合酶。在一些实验中，化合物对一组脂肪氧合酶的抑制活性在基于细胞的试验中得到证实，例如，对于5-lox，使用基于荧光的人5-lox酶测定法(anal.biochem.，364:204.)，对于12-lox，使用比色法测定血小板12-lox活性(anal,biochem.,231:354)。表1提供了示例化合物针对5-lox、12-lox和15-lox的结果。
[0316]
表1：体外脂肪氧合酶抑制的ic50(μm)值
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322]
[0323]
[0324]
[0325][0326]
[0327]
实施例一般信息：所有蒸发均在真空中用旋转蒸发仪进行。分析样品在室温下真空干燥(1-5mmhg)。在硅胶板上进行薄层色谱(tlc)，通过紫外光(214和254nm)观察斑点。使用硅胶(200-300目)通过柱和快速色谱法进行纯化。溶剂系统按体积报告为混合物。在bruker 400(400mhz)波谱仪上记录所有nmr谱图。1h化学位移以ppm为单位的δ值报告，氘代溶剂作为内标。数据报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四重峰、br＝宽峰、m＝多重峰)、耦合常数(hz)、积分。
[0328]
实施例1：
[0329][0330]
实施例1的示例性途径(ss20308-0002-01)：
[0331][0332]
6-氟-1-甲氧基-9h-咔唑(ss20308-0002-01)的合成：
[0333][0334]
2-氯-4-氟苯胺(200mg,1.37mmol),l-溴-2-甲氧基苯(322mg,1.64mmol)和pd(oac)2(16mg,0.07mmol),四氟硼酸三正丁基鏻(41mg,0.14mmol)和t-buona(263mg,2.74mmol)在甲苯中的混合物在160℃下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完全后，通过过滤去除不溶性物质。将滤液倒入水(20ml)中并用etoac(20ml x 3)萃取。合并的层用na2so4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0002-01(32mg，约11％产率)。ms计算值:215.1；ms实测值:216.1[m h]

.
[0335]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),7.90(dd,j＝9.0,2.8hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.37(dd,j＝8.8,4.0hz,1h),7.17-6.92(m,2h),6.91(d,j＝7.6hz,1h),4.01(s,3h).
[0336]
实施例2：
[0337][0338]
实施例2的示例性途径(ss20308-0007-01)：
[0339][0340]
2-甲氧基-6-硝基苯酚(7-1)的合成：
[0341][0342]
向2-甲氧基苯酚(5.0g，40.3mmol)在dcm(50ml)中的溶液中在-20℃下添加发烟hno3(1.7ml,40.3mmol,d＝1.5)，然后在室温下搅拌反应混合物5小时。在反应完全后，反应混合物用水(100ml)猝灭并用etoac(100ml x 3)萃取。合并的层用na2so4干燥，并在真空下浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(etoac/石油醚＝1/10)以得到固体7-1(2.0g，约29％产率)。
[0343]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.78(s,1h),7.71(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.71(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.92(dd,j＝8.4,8.4hz,1h),3.96(s,3h).
[0344]
2-(2-甲氧基-6-硝基苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(7-2)的合成。
[0345][0346]
7-1(1.5g,8.88mmol),2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(1.9g,13.3mmol)和k2co3(3.7g,26.6mmol)在丙酮(30ml)中的混合物在70℃下过夜搅拌。在反应完全后，反应混合物用水(10ml)猝灭并用etoac(30ml x 3)萃取。合并的层用na2so4干燥，并在真空下浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝10/1)以得到固体7-2(1.2g，约57％产率)。ms计算值:240.1；ms实测值:241.4[m h]
[0347]
2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯胺(7-3)的合成：
[0348][0349]
7-2(1.2g,5.0mmol)和pd/c(0.2g,10％)在meoh(10ml)中的混合物在氢气(气球)下在室温下搅拌过夜。反应完全后，通过过滤去除不溶性物质。将滤液在真空下浓缩。残留
物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝10/1)以得到固体7-3(900mg，约86％产率)。ms计算值:210.1；ms实测值:211.4[m h]

.
[0350]
2-(6-氟-2-甲氧基-9h-咔唑-1-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0007-01)的合成：
[0351][0352]
7-3(600mg,2.86mmol),l-溴-2-氯-4-氟苯(714mg,3.43mmol)和pd(oac)2(32mg,0.14mmol),四氟硼酸三正丁基鏻(84mg,0.29mmol)和t-buona(686mg,7.15mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在氮气气氛下在150℃下搅拌过夜。反应完全后，通过过滤去除不溶性物质。将滤液倒入水(30ml)中并用etoac(30ml x 3)萃取。合并的层用na2so4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0007-01(120mg，约14％产率)。ms计算值:302.1；ms实测值:303.2[m h]

.
[0353]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),7.83(dd,j＝9.4,2.8hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.17-7.12(m,1h),6.94(d,j＝8.8hz,1h),4.14(t,j＝6.0hz,2h),3.89(s,3h),2.65(t,j＝6.0hz,2h),2.27(s,6h).
[0354]
实施例3：
[0355][0356]
实施例3的示例性途径(ss20308-0004-01)：
[0357][0358]
1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-9h-咔唑-2-醇(ss20308-0004-01)的合成：
[0359][0360]
ss20308-0007-01(80mg,0.26mmol)和bbr3(1m在dcm中,0.52ml,0.52mmol)在dcm(3ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。在反应完全后，将混合物倒入水(10ml)中并用etoac(10ml x 3)萃取。合并的层用na2so4干燥，并在真空下浓缩。通过制备型hplc纯化残留物以得到固体ss20308-0004-01(21mg，约28％产率)。ms计算值:288.1；ms实测值:289.2[m h]

.
[0361]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.57(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),7.30-7.27(m,1h),7.06-7.01(m,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),4.24(t,j＝5.2hz,2h),2.69(t,j＝5.2hz,2h),2.47(s,6h).
[0362]
实施例4：
[0363][0364]
实施例4的示例性途径(ss20308-0017-01)：
[0365][0366]
1-(2-(5-甲基-2-硝基苯氧基)乙基)-1h-1,2,4-三唑(17-1)的合成：
[0367][0368]
5-甲基-2-硝基苯酚(1.0g,6.53mmol),1-(2-溴乙基)-1h-1,2,4-三唑(2.6g,15.02mmol)和无水碳酸铯(11.9g,36.57mmol)在dmf(40ml)中的混合物在50℃下搅拌过夜。然后，反应混合物用水(200ml)猝灭并用etoac(50ml x 3)萃取。有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝3/1至1/1至1/3)以得到固体17-1(1.1g，约68％产率)。ms计算值:248.1；ms实测值:249.4[m h]

.
[0369]
2-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-4-甲基苯胺(17-2)的合成：
[0370][0371]
向17-1(1.1g,4.4mmol)在meoh(30ml)中的悬浮液添加110mg的10％钯/碳并在氢气(气球)下在室温下剧烈搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤去除固体并浓缩滤液。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1至1/3)至(dcm/meoh＝30/1)以得到固体17-2(0.97g，
约100％产率)。ms计算值:218.1；ms实测值:219.4[m h]

.
[0372]
2-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-4-甲基-n-苯基苯胺(17-3)的合成：
[0373][0374]
17-2(532mg,2.44mmol),溴苯(575mg,3.66mmol),binap(152mg,0.24mmol),乙酸钯(ii)(28mg,0.12mmol)和无水碳酸铯(1.2g,3.66mmol,)在甲苯(20ml)中悬浮。反应混合物在氮气下回流过夜加热，然后过滤，然后用etoac冲洗。将残留物浓缩并使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝3/1至1/1)以得到油状17-3(0.6g，约84％产率)。ms计算值:294.2；ms实测值:295.4[m h]

.
[0375]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-3-甲基-9h-咔唑(ss20308-0017-01)的合成：
[0376][0377]
17-3(50mg,0.17mmol),特戊酸(500mg),乙酸钯(ii)(20mg,0.089mmol)和无水碳酸铯(2.4mg,0.017mmol,)的混合物在110℃下在氧气(气球)下过夜加热，然后冷却至室温。固体溶于acn并用naoh(10％)碱化至ph＝11。在搅拌2小时后，用etoac(20ml x 3)萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩。残留物通过制备型tlc(dcm/meoh＝30/1)纯化以得到固体ss20308-0017-01(20mg，约40％产率)。ms计算值:292.1；ms实测值:293.3[m h]

.
[0378]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28-8.21(m,2h),8.03(s,1h),7.99(d,j＝4.0hz,1h),7.52(s,1h),7.46-7.37(m,2h),7.23-7.17(m,1h),6.72(s,1h),4.66(t,j＝4.8hz,2h),4.58(t,j＝4.8hz,2h),2.50(s,3h).
[0379]
实施例5：
[0380][0381]
实施例5的示例性途径(ss20308-0018-01)：
[0382][0383]
(e)-3-(2-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(18-1)的合成：
[0384][0385]
向naoh(1.1g,27.1mmol)在水(10ml)和etoh(10ml)的溶液中在0℃下逐滴添加苯乙酮(2.5g,20.8mmol)和2-溴苯甲醛(3.8g,20.8mmol)的混合物。当添加完成时，混合物在室温下搅拌25小时。用etoac(100ml)稀释混合物。有机层用水(100ml)和饱和盐水(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/10)以得到油状18-1(2.2g，约37％产率)。ms计算值:286.0；ms实测值:287.1[m h]

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[0386]
2-乙酰氨基-3-(2-溴苯基)-2-氰基-5-氧代-5-苯基戊酸乙酯(18-2)的合成
[0387][0388]
向18-1(2.0g,7.0mmol)和2-乙酰氨基-2-氰基乙酸乙酯(2.4g,14.0mmol)在thf(40ml)中的混合物中在0℃下添加t-buona(67mg,0.7mmol)。然后，混合物在氮气下室温搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，过滤并用etoac(50ml)洗涤。用dcm(100ml)稀释混合物。有机层用饱和na2co3(70ml)和饱和盐水溶液(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并
减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1)以得到固体18-2(2.2g，约70％产率)。ms计算值:456.1；ms实测值:457.1[m h]

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[0389]
n-(4-(2-溴苯基)-2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)乙酰胺(18-3)的合成：
[0390][0391]
在室温下向18-2(2.1g,4.6mmol)在hoac(30ml)中的混合物中添加fecl3(1.5g,9.2mmol)，然后混合物加热回流16小时。反应混合物冷却至室温，并用dcm(100ml)稀释。有机层用饱和na2co3(70ml)和盐水(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(meoh/dcm＝1/10)以得到固体18-3(150mg，约9％产率)。ms计算值:382.0；ms实测值:383.2[m h]

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[0392]
n-(2-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-4-(2-溴苯基)-6-苯基吡啶-3-基)乙酰胺(18-4)的合成：
[0393][0394]
在室温下向18-3(500mg,1.3mmol)在dmf(10ml)中的混合物添加1-(2-溴乙基)-1h-1,2,4-三唑(229mg,1.3mmol)和ag2co3(713mg,2.6mmol)，然后将混合物加热至60℃持续16小时。反应混合物冷却至室温，并用etoac(50ml)稀释。有机层用盐水(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物通过反相柱色谱纯化以得到固体18-4(140mg，约24％产率)。ms计算值:477.1；ms实测值:478.2[m h]

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[0395]
1-(1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-3-苯基-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酮(18-5)的合成：
[0396][0397]
在室温下向18-4(140mg,0.3mmol)在dme(5ml)中的混合物中添加cul(171mg,0.9mmol)和nah(20mg,0.5mmol)，然后混合物加热回流8小时。反应混合物冷却至室温，粗溶液18-5直接用于下一步。ms计算值:397.2；ms实测值:398.4[m h]

.
[0398]
1-(1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-3-苯基-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)乙酮(ss20308-0018-01)的合成：
[0399][0400]
向粗18-5的混合物在室温下添加k2co3(359mg,2.6mmol)和meoh(5ml)。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物过滤，并用meoh洗涤。滤液浓缩成油，其通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0018-01(30mg，约29％产率对于2步)。ms计算值:355.1；ms实测值:356.3[m h]

.
[0401]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.67(s,1h),8.70(s,1h),8.40(s,1h),8.25(d,j＝8.0,1h),8.19(dd,j＝8.4,1.2hz,2h),8.00(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.54-7.46(m,3h),7.35(dd,j＝7.6,7.2hz,1h),7.25(dd,j＝7.6,7.2hz,1h),4.99(t,j＝5.0hz,2h),4.79(t,j＝4.8hz,2h).
[0402]
实施例6：
[0403][0404]
实施例6的示例性途径(ss20308-0032-01)：
[0405][0406]
6-氟-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-1-酮(32-1)的合成：
[0407][0408]
向加热至60℃的4-氟-苯基肼盐酸盐(2.0g,12.3mmol)在etoh(20ml)中的溶液中添加在acoh(21ml)和浓hcl(9ml)中的环己烷-1,2-二酮(1.5g,12.9mmol)。反应混合物在60℃下搅拌16小时，然后用饱和nahco3(20ml)中和并用etoac(2x20ml)萃取。有机层用盐水洗涤，并蒸发，残留粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到固体32-1(2.0g，约80％产率)。ms计算值:203.1；ms实测值:204.3[m h]

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[0409]
2,2-二溴-6-氟-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-1-酮(32-2)的合成：
[0410][0411]
向32-1(2.0g,9.85mmol)在etoac(20ml)中的溶液中添加cubr(1.5g,68.95mmol)，将反应混合物加热至80℃持续18小时并过滤，合并的有机提取物在减压下浓缩以得到粗固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到固体32-2(1.5g，约43％产率)。ms计算值:358.9；ms实测值:360.2[m h]

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[0412]
2-溴-6-氟-9h-咔唑-1-醇(32-3)的合成：
[0413][0414]
化合物32-2(1.5g,4.2mmol)溶于dmf(20ml)和libr(397mg,4.6mmol)，然后添加li2co3(340g,4.6mmol)。反应混合物加热至110℃持续2小时，冷却至室温，用饱和nh4cl(50ml)猝灭，用etoac(2x30ml)萃取，并真空浓缩合并的有机提取物以得到粗化合物，其使用硅胶柱色谱纯化(etoac)以得到固体32-3(600mg，约51％产率)。ms计算值:279.0；ms实测值:280.1[m h]

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[0415]
2-(2-溴-6-氟-9h-咔唑-1-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(32-4)的合成：
[0416][0417]
32-3(600mg,2.15mmol),2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(465mg,3.23mmol)和k2co3(593mg,4.30mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在70℃下过夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(100ml)中并用etoac(60ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，并蒸发，残留粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝4/1)以得到固体32-4(500mg，约66％产率)。ms计算值:350.0；ms实测值:351.0[m h]

.
[0418]
1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-n-苯基-9h-咔唑-2-胺(ss20308-0032-01)的合成：
[0419][0420]
32-4(100mg,0.29mmol),苯胺(54mg,0.58mmol),pd2(dba)3(11mg,0.02mmol),x-phos(14mg,0.03mmol)和cs2co3(188mg,0.58mmol)在甲苯(3ml)中的混合物回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(5ml)中并用etoac(5ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，并蒸发，残留粗产物使用制备型tlc纯化(dcm/meoh＝20/1)以得到固体ss20308-0032-01(31mg，约29％产率)。ms计算值:363.2；ms实测值:364.3[m h]

.
[0421]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.09(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.33-7.29(m,1h),7.23-7.22(m,2h),7.10-7.06(m,3h),7.04(dt,j＝9.2,2.8hz,1h),6.86(t,j＝7.2hz,1h),6.51(s,1h),4.22-4.20(m,2h),2.80(t,j＝6.4hz,2h),2.52(s,6h).
[0422]
实施例7：
[0423][0424]
n-苄基-1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-9h-咔唑-2-胺(ss20308-0036-01)的合成：
[0425][0426]
32-4(100mg,0.29mmol),苯基甲胺(62mg,0.58mmol),pd2(dba)3(11mg,0.02mmol),x-phos(14mg,0.03mmol)和cs2co3(188mg,0.58mmol)在甲苯(3ml)中的混合物回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(5ml)中并用etoac(5ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩。残留粗产物通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化以得到固体ss20308-0036-01(8mg，约7％产率)。ms计算值:377.2；ms实测值:378.0[m h]

.
[0427]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.02(s,1h),7.52(d,j＝8.4hz,1h),7.58(dd,j＝9.4,2.4hz,1h),7.35-7.32(m,2h),7.30-7.26(m,3h),7.23-7.20(m,2h),6.93(dt,j＝9.2,2.4hz,1h),6.55(d,j＝8.8hz,1h),6.39(s,2h),4.20-4.10(m,2h),2.77-2.73(m,2h),2.51
(s,6h).
[0428]
实施例8：
[0429][0430]
ss20308-0046-01的途径：
[0431][0432]
3-(3-甲氧基苯基硫代)丙酸(46-1)的合成：
[0433][0434]
向1m naoh(10ml)和1m na2co3(10ml)的混合物中分别添加3-甲氧基硫代苯酚(2.80g,20.00mmol)在etoh(12ml)中和3-氯丙酸(2.07g,20.00mmol)在水(8ml)中的溶液。在回流下将混合物加热4小时。在冷却至室温后，用石油醚(10ml x 2)洗涤混合物。然后用1n hcl将水相酸化至ph 1并用etoac(20ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩得到油状46-1(2.30g，约54％产率)。ms计算值：212.1；ms实测值:213.3[m h]

.
[0435]
5-甲氧基硫代色满-4-酮(46-2)的合成：
[0436][0437]
向在0℃下搅拌中的46-1(2.30g,10.84mmol)缓慢添加浓h2so4(6ml)。然后将混合物升温至室温并搅拌3小时。然后小心地将混合物倒在冰上。所得混合物用etoac(30ml x 3)萃取，有机层用盐水洗涤并经mgso4干燥并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到油状46-2(250mg，约12％产率)。ms计算值:194.0；ms实测值:195.1[m h]

.
[0438]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(t,j＝8.0hz,1h),6.86(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),6.70(d,j＝8.0hz,1h),3.20-3.15(m,2h),3.00-2.95(m,2h).
[0439]
5-羟基硫代色满-4-酮(46-3)的合成：
[0440][0441]
向在0℃下搅拌的46-2(660mg,3.40mmol)在ch2cl2(15ml)中的混合物中逐滴添加bbr3(10.2ml，dcm中1m)。添加后，将混合物升温至室温并搅拌3小时。然后将混合物倒入水中并用dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝3/1)以得到固体46-3(500mg，约82％产率)。
[0442]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ12.66(s,1h),7.20(t,j＝8.0hz,1h),6.70(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),6.61(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),3.16-3.09(m,2h),2.99-2.93(m,2h).
[0443]
5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)硫代色满-4-酮(46-4)的合成：
[0444][0445]
46-3(275mg,1.53mmol)，2-(二甲基氨基)氯乙烷盐酸盐(330mg,2.29mmol)和k2co3(634mg,4.59mmol)在丙酮(30ml)中的混合物在65℃下过夜搅拌。然后将反应混合物过滤并浓缩。残留物通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化以得到油状46-4(150mg，约39％产率)。ms计算值:251.1；ms实测值:252.1[m h]

.
[0446]
(e)-n,n-二甲基-2-(4-(2-苯基亚肼基)硫代色满-5-基氧基)乙胺(46-5)的合成：
[0447][0448]
46-4(120mg,0.48mmol)和苯肼(52mg,0.48mmol)在etoh(15ml)中的混合物在70℃
下搅拌1小时。然后，反应混合物直接用于下一步。ms计算值:341.2；ms实测值:342.1[m h]

.
[0449]
2-(6,11-二氢硫代色烯并[4,3-b]吲哚-1-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0046-01)的合成：
[0450][0451]
向46-5的反应混合物中添加hcl(2ml，二噁烷中4m)。将混合物在70℃下搅拌1小时。混合物冷却至室温后浓缩。残留物用1n naoh碱化至ph 10。所得混合物用etoac(30ml x 3)萃取，有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥并浓缩。残留物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/1)纯化以得到固体ss20308-0046-01(20mg，约13％产率，对于2步)。ms计算值:324.1；ms实测值:325.3[m h]

.
[0452]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.17-7.12(m,2h),7.06-7.01(m,1h),7.02-6.99(m,1h),7.00-6.97(m,1h),4.30(t,j＝5.2hz,2h),4.26(s,2h),2.78(t,j＝5.2hz,2h),2.42(s,6h).
[0453]
实施例9：
[0454][0455]
实施例9的示例性途径(ss20308-0047-01)：
[0456][0457]
2-(2-溴-6-硝基苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(47-1)的合成：
[0458][0459]
2-溴-6-硝基苯酚(3.0g,13.6mmol),2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(2.2g,15.0mmol),k2co3(3.8g,27.3mmol)和nal(1.0g,6.8mmol)在丙酮(25ml)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液用水(50ml)稀释并用etoac(30ml x 5)萃取。有机层用盐水洗涤，浓缩至干得到油状47-1(1.1g，约28％产率)。ms计算值:288.0；ms实测值:289.1[m h]

.
[0460]
n-苄基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-硝基苯胺(47-2)的合成：
[0461][0462]
向47-1(300mg,1.0mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中添加苯基甲胺(111mg,1.0mmol),cs2co3(696mg,2.0mmol),xantpshos(62mg,0.1mmol)和pd2(dba)3(98mg,0.1mmol)，然后反应混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用etoac(20ml)洗涤。有机层用盐水洗涤和浓缩至干。残留物使用硅胶柱色谱纯化(etoac/石油醚＝1/1至1/0)以得到油状47-2(200mg，约59％产率)。ms计算值:315.2；ms实测值:316.3[m h]

.
[0463]n1-苄基-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯-1,3-二胺(47-3)的合成：
[0464][0465]
向47-2(200mg,0.63mmol)在meoh(6ml)中的溶液中添加zn粉(166mg,2.5mmol)和hoac(152mg,2.5mmol)。然后，将反应混合物在60℃搅拌4小时。将混合物用水稀释并用etoac(150ml)萃取。有机层用盐水洗涤，浓缩至干得到油状47-3(200mg，粗)。ms计算值:285.2；ms实测值:286.2[m h]

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[0466]n1-苄基-n
3-(3-氯吡啶-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯-1,3-二胺(47-4)的合成：
[0467][0468]
向47-3(380mg,1.33mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中添加2,3-二氯吡啶(237mg,
1.60mmol),cs2co3(868mg,2.66mmol),xantphos(77mg,0.1mmol)和pd2(dba)3(61mg,0.13mmol)。然后，反应混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用etoac(10ml
×
3次)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩至干。残留物通过制备型tlc(etoac)纯化以得到油状47-4(420mg,约80％产率)。ms计算值:396.2；ms实测值:397.3[m h]

.
[0469]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),7.69-7.67(m,2h),7.49(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.34-7.32(m,2h),7.28-7.24(m,2h),7.20-7.19(m,1h),6.90(dd,j＝8.4,8.0hz,1h),6.61(dd,j＝8.0,6.4hz,1h),6.26(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),5.93(t,j＝5.2hz,1h),4.28(d,j＝5.6hz,2h),3.94(d,j＝4.4hz,2h),2.56(br,2h),2.09(s,6h).
[0470]
n-苄基-8-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9h-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-胺(ss20308-0047-01)的合成：
[0471][0472]
向47-4(100mg,0.25mmol),(t-bu)3p-hbf4(15mg,0.05mmol)和dbu(38mg,0.25mmol)在dma(4ml)中的混合物中添加pd(oac)2(6mg,0.03mmol)。反应混合物在微波反应器中在150℃下在氮气气氛下搅拌5小时。将混合物倒入水中，并用etoac(10ml x 2)萃取。用盐水(10ml x 2)洗涤有机层，经na2so4干燥，并真空浓缩。残留物通过制备型tlc纯化以得到固体ss20308-0047-01(6mg，约7％产率)。ms计算值:360.2；ms实测值:361.3[m h]

.
[0473]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(s,1h),8.21-8.16(m,2h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.42-7.40(m,2h),7.36-7.32(m,2h),7.26-7.22(m,1h),7.05(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),6.65(t,j＝6.0hz,1h),6.53(d,j＝8.4hz,1h),4.41(d,j＝6.0hz,2h),4.11(t,j＝5.2hz,2h),2.58(t,7＝4.8hz,2h),2.17(s,6h).
[0474]
实施例10：
[0475][0476]
实施例10的示例性途径(ss20308-0054-01)：
[0477][0478]
2-(苄氧基)-4-氟-l-硝基苯(54-1)的合成：
[0479][0480]
向5-氟-2-硝基苯酚(10.0g,63.7mmol)在ch3cn(100ml)中的混合物中添加cs2co3(41.5g,127.4mmol)。然后，在室温下逐滴添加苄基溴(12.0g,70.1mmol)。当添加完成时，混合物加热回流6小时。用etoac(200ml)稀释混合物。有机层用水(100ml)和盐水(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/20)以得到固体54-1(14.0g，约89％产率)。ms计算值:247.1；ms实测值:270.2[m na]

.
[0481]
2-(苄氧基)-1-硝基-4-苯氧基苯(54-2)的合成：
[0482][0483]
向54-1(14.0g,56.7mmol)和k2co3(15.6g,113.4mmol)在dmf(100ml)中的混合物中室温下添加苯酚(6.4g,68.0mmol)。然后，混合物在氮气下加热至100℃持续16小时。反应混合物冷却至室温，并用etoac(200ml)稀释。混合物用水(100ml)和盐水(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/6)以得到固体54-2(12g，约66％产率)。ms计算值:321.1；ms实测值:344.1[m na]

.
[0484]
2-(苄氧基)-4-苯氧基苯胺(54-3)的合成：
[0485][0486]
向54-2(12g,37.4mmol)在meoh(80ml)中的混合物中室温下添加水合肼(5ml)，然后添加raney-ni(0.5g)。在回流下将混合物加热2小时。在冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，并用meoh(50ml)洗涤。浓缩滤液以得到油状54-3(10.0g，约92％产率)。ms计算值:291.1；ms实测值:292.2[m h]

.
[0487]
2-(苄氧基)-6-溴-4-苯氧基苯胺(54-4)的合成：
[0488][0489]
向54-3(10.0g,34.4mmol)在dcm(50ml)中的混合物中室温下添加三溴吡啶鎓(11.0g,34.4mmol)。然后，混合物在室温下搅拌16小时。用dcm(200ml)稀释混合物。混合物用饱和nahco3(100ml)和盐水(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/5)以得到油状54-4(5.7g，约45％产率)。ms计算值:369.0；ms实测值:370.1[m h]

.
[0490]
3-(苄氧基)-3'-氟-5-苯氧基联苯-2-胺(54-5)的合成：
[0491][0492]
向54-4(3.0g,8.1mmol)在dme(50ml)和水(5ml)中的混合物中室温下添加3-氟苯基硼酸(1.2g,8.1mmol),k2co3(2.8g,20.3mmol)和pdcl2(dppf)(586mg,0.8mmol)，然后混合物在氮气下加热回流16小时。反应混合物冷却至室温。过滤混合物，用etoac(80ml)洗涤。滤液用水(100ml)和盐水(100ml)依次洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/6至1/1)以得到油状54-5(2.3g，约73％产率)。ms计算值:385.2；ms实测值:386.2[m h]

.
[0493]
n-(3-(苄氧基)-3'-氟-5-苯氧基联苯-2-基)-4-甲基苯磺胺(54-6)的合成：
[0494][0495]
向54-5(2.3g,6.0mmol)在chcl3(30ml)中的混合物室温下添加吡啶(2.4g,
30.0mmol)和tscl(1.3g,7.0mmol)。然后，混合物加热至60℃持续2小时。反应混合物冷却至室温。用dcm(50ml)稀释混合物。有机层用盐水(100ml)洗涤。有机层然后用mgso4干燥，浓缩成油以得到油状54-6(2.8g，约59％产率)。ms计算值:539.2；ms发现:540.2[m h]

.
[0496]
1-(苄氧基)-6-氟-3-苯氧基-9-对甲基磺酰基-9h-咔唑(54-7)的合成：
[0497][0498]
向54-6(2.8g,5.2mmol)在pivoh(5ml)和dmf(15ml)中的混合物中室温下添加tsoh(298mg,5.2mmol),oxone(6.4g,10.4mmol)和pd(oac)2(582mg,2.6mmol)。然后，混合物在室温下搅拌16小时。混合物用etoac(100ml)稀释，然后依次用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/5至2/1)以得到油状54-7(0.9g，约32％产率)。ms计算值:537.1；ms实测值:538.3[m h]

.
[0499]
6-氟-3-苯氧基-9-对甲基磺酰基-9h-咔唑-1-醇(54-8)的合成：
[0500][0501]
向54-7(900mg,1.7mmol)在meoh(5ml)中的溶液中室温下添加pd/c(5％,100mg)，然后混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌5小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并用meoh洗涤。浓缩滤液以得到固体54-8(630mg，约84％产率)。ms计算值:447.1；ms实测值:448.2[m h]

.
[0502]
2-(6-氟-3-苯氧基-9-对甲基磺酰基-9h-咔唑-1-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(54-9)的合成：
[0503][0504]
向54-8(284mg,0.6mmol)在丙酮(8ml)中的溶液室温下添加k2co3(166mg,1.2mmol)和2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(91mg,0.6mmol)。然后，混合物加热回流16小时。混合物用etoac(20ml)稀释，然后依次用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物通过制备型tlc(meoh/etoac＝1/100)纯化以得到油状54-9(20mg，约6％产率)。ms计算值:518.2；ms实测值:519.2[m h]

.
[0505]
2-(6-氟-3-苯氧基-9-对甲基磺酰基-9h-咔唑-1-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0054-01)的合成：
01)的合成：
[0516][0517]
向84-1(45mg,0.04mmol)在etoh(3ml)中的溶液室温下添加koh(11mg,0.2mmol)。然后，混合物加热至60℃并搅拌6小时。混合物用etoac(10ml)稀释，然后依次用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0084-01(9mg，约28％产率)。ms计算值:388.1；ms实测值:389.1[m h]

.
[0518]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,1h),8.22(s,1h),7.95(s,1h),7.50(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),7.32(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.28-7.22(m,3h),7.09(ddd,j＝9.2,9.0,2.4hz,1h),7.01(t,j＝7.2hz,1h),6.95-6.90(m,2h),6.63(d,j＝2.0hz,1h),4.59(t,j＝5.0hz,2h),4.46(t,j＝5.0hz,2h).
[0519]
实施例12：
[0520][0521]
实施例12的示例性途径(ss20308-0059-01)：
[0522][0523]
1-(2-(2,5-二溴苯氧基)乙基)-1h-1,2,4-三唑(59-1)的合成：
[0524][0525]
2,5-二溴苯酚(0.5g,1.98mmol),1-(2-溴乙基)-1h-1,2,4-三唑盐酸盐(1.27g,5.95mmol)和k2co3(1.65g,11.91mmol)在丙酮(40ml)中的混合物在60℃下过夜搅拌。然后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将残留物浓缩并使用硅胶柱色谱纯化(etoac/石油醚＝
5/1，1/1)以得到固体59-1(0.56g，约81％产率)。ms计算值:344.9；ms实测值:345.6[m h]

.
[0526]
1-(2-((2,2
”‑
二硝基-[1,1’,4’,1
”‑
三联苯]-2
’‑
基)氧基)乙基)-1h-1,2,4-三唑(59-2)的合成：
[0527][0528]
59-1(560mg,1.61mmol),2-硝基苯基硼酸(809mg,4.85mmol),s-phos(67mg,0.16mmol),乙酸钯(ii)(19mg,0.085mmol)和磷酸钾(1.71g,8.07mmol,)的溶液在ch3cn(30ml)和水(10ml)中悬浮。将反应混合物加热回流过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并用etoac冲洗。滤液浓缩并且残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1至dcm/meoh＝20/1)以得到固体59-2(230mg，约33％产率)。ms计算值:431.1；ms实测值:431.7[m h]

.
[0529]
6-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑(ss20308-0059-01)的合成：
[0530][0531]
59-2(230mg,0.53mmol)在p(oet)3(4ml)中的溶液在150℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应浓缩至粗混合物，其通过反相柱色谱和制备型tlc纯化以得到固体ss20308-0059-01(15mg，约8％产率)。ms计算值:367.1；ms实测值:367.8[m h]

.
[0532]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),11.07(s,1h),8.78(s,1h),8.21-8.17(m,2h),7.89(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.38(m,2h),7.36-7.29(m,2h),7.18-7.11(m,1h),6.97-6.90(m,1h),4.86(t,j＝5.0hz,2h),4.65(t,j＝5.0hz,2h).
[0533]
实施例13：
[0534][0535]
实施例13的示例性途径(ss20308-0060-01)：
[0536][0537]
2'-硝基-n-苯基联苯-4-胺(60-1)的合成：
[0538][0539]
4-溴-n-苯基苯胺(2.0g,8.06mmol),2-硝基-苯基硼酸(1.6g,9.67mmol),pd(oac)2(90mg,0.40mmol),s-phos(33mg,0.08mmol)和k3po4(3.4g,16.12mmol)在ch3cn/水(50/10ml)中的混合物在氮气下回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(100ml)中并用etoac(60ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝30/1-5/1)以得到固体60-1(1.0g，约43％产率)。ms计算值:290.1；ms实测值:291.2[m h]

.
[0540]
n-(3-溴丙基)-2'-硝基-n-苯基联苯-4-胺(60-2)的合成：
[0541][0542]
向60-1(700mg,2.41mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加nah(482mg,12.06mmol,60％在矿物油中)，并在室温下搅拌所得混合物0.5小时。添加1,3-二溴丙烷(730mg,3.62mmol)，并且反应混合物在55℃下过夜搅拌。然后，将反应倒入水(50ml)中并用etoac(30ml x 3)萃取。有机层用水(20ml)，盐水(2x20ml)洗涤，在na2so4上干燥，过滤并蒸发以得到粗固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝30/1-5/1)以得到油状60-2(200mg，约20％产率)。ms计算值:410.0；ms实测值:411.2[m h]

.
[0543]
n-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-2'-硝基-n-苯基联苯-4-胺(60-3)的合成：
[0544][0545]
60-2(250mg,0.61mmol),1,2,4-三唑(63mg,0.91mmol)和cs2co3(297mg,0.91mmol)在ch3cn(50/10ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水
(100ml)中并用etoac(60ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和蒸发。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝30/1至4/1)以得到油状60-3(200mg，约82％产率)。ms计算值:399.2；ms实测值:400.2[m h]

.
[0546]
n-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-n-苯基-9h-咔唑-2-胺(ss20308-0060-01)的合成：
[0547][0548]
60-3(200mg,0.50mmol)在p(oet)3(4ml)中的溶液在120℃下搅拌过夜。然后，浓缩反应至粗混合物，其通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0060-01(34mg，约18％产率)。
[0549]
ms计算值:367.2；ms实测值:368.2[m h]

.
[0550]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93-7.88(m,4h),7.78(s,1h),7.33-7.27(m,2h),7.21-7.13(m,2h),6.93-6.91(m,1h),6.89-6.83(m,4h),4.20(t,j＝6.8hz,2h),3.76(t,j＝6.8hz,2h),2.30-2.23(m,2h).
[0551]
实施例14：
[0552][0553]
实施例15：
[0554][0555]
实施例14和15的示例性途径(ss20308-0061-01和ss20308-0085-01)：
[0556][0557]
5-溴联苯-2-胺(61-1)的合成：
[0558][0559]
2-氨基联苯(5.0g,29.6mmol)在dmf(30ml)中的混合物在0℃下搅拌，添加nbs(5.3g,29.6mmol)，然后混合物在室温下搅拌过夜。在倒入水(60ml)中，用etoac(30ml x 4)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，浓缩至干得到油状61-1(5.0g，约68％产率)。ms计算值:247.0；ms实测值:250.1[m h]

.
[0560]
5-溴-n-(2-氯乙基)联苯-2-胺(61-2)的合成：
[0561][0562]
向61-1(2.0g,8.1mmol)在etoh(20ml)中的溶液中添加2-氯乙醛(950mg,12.1mmol),acoh(970mg,16.1mmol)和nabh3cn(507mg,8.1mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被倒入冷却水(50ml)，用饱和na2co3溶液碱化至ph 9，然后用etoac(150ml)萃取。有机层用盐水洗涤，浓缩至干得到油状61-2(1.7g，约68％产率)。ms计算值:309.0；ms实测值:310.0[m h]

.
[0563]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-溴联苯-2-胺(61-3)的合成：
[0564][0565]
向61-2(1.7g,5.5mmol)在ch3cn(10ml)中的溶液中添加1,2,4-三唑(756mg,11.0mmol)和cs2co3(3.6g,11.0mmol)，然后反应混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。滤液浓缩至干。残留物使用硅胶柱色谱纯化(etoac/石油醚＝1/5)以得到油状61-3(1.0g，约53％产率)。ms计算值:343.2；ms实测值:345.2[m h]

.
[0566]
61-4的合成：
[0567][0568]
向61-3(1.0g,2.9mmol)在ch:cn/水(3/1,20ml)中的溶液中添加2-硝基苯基硼酸(684mg,4.1mmol),s-phos(119mg,0.3mmol),pd(oac)2(67mg,0.3mmol)和k3po4(1.8g,8.7mmol)，然后反应混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液用水(10ml)稀释并用etoac(20ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩至干。残留物通过制备型hplc纯化以得到油状61-4(400g,约36％产率)。ms计算值:385.2；ms实测值:386.4[m h]

.
[0569]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-苯基-9h-咔唑-2-胺(ss20308-0061-01)和n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1-苯基-9h-咔唑-2-胺(ss20308-0085-01)的合成。
[0570][0571]
61-4(100mg,0.26mmol)在p(oet)3(1.5ml)中的溶液在150℃下搅拌6小时。然后，残留物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0085-01(14mg,15％产率)和25mg的ss20308-0061-01(不纯)，其通过制备型hplc进一步纯化以得到固体ss20308-0061-01(14mg,15％产率)。
[0572]
ss20308-0061-01:ms计算值:353.2；ms实测值:354.2[m h]

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h),8.47(s,1h),7.98(s,1h),7.88(d,j＝7.6hz,1h),7.68(s,1h),7.45-7.43(m,2h),7.38-7.32(m,4h),7.22-7.18(m,1h),7.05-7.01(m,1h),6.67(s,1h),4.78(t,j＝6.0hz,1h),4.44(t,j＝6.0hz,2h),3.57(td,j＝6.0,5.6hz,2h).
[0573]
ss20308-0085-01:ms计算值:353.2；ms实测值:354.2[m h]

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.43(s,1h),7.94(s,1h),7.91-7.87(m,2h),7.57-7.48(m,2h),7.48-7.46(m,1h),7.32-7.29(m,3h),7.18-7.14(m,1h),7.05-7.01(m,1h),6.68(d,j＝8.8hz,1h),4.48(t,j＝6.0hz,1h),4.35(t,j＝6.0hz,2h),3.57(td,j＝6.0,6.0hz,2h).
[0574]
实施例16：
[0575][0576]
实施例16的示例性途径(ss20308-0180-01)：
[0577][0578]
5-溴-6-硝基吲哚(180-1)的合成：
[0579][0580]
向在0℃下搅拌的5-溴吲哚(2.50g,12.62mmol)在h2so4(10ml)中的混合物中添加kno3(1.29g,12.74mmol)。然后将混合物升温至室温并搅拌5小时。然后混合物被缓慢倒在冰上并用饱和na2co3碱化至ph 8。所得混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝8/1)以得到固体180-1(2.70g，约88％产率)。ms计算值:242.0；ms实测值:243.1[m h]

.
[0581]
5-溴-1-(2-氯乙基)-6-硝基吲哚(180-2)的合成：
[0582][0583]
180-1(2.0g,8.23mmol),2-氯乙醛(6.46g,32.91mmol,40％在水中),nabh3cn(1.55g,24.69mmol)在etoh(40ml)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后用nahco3溶液碱化。所得固体经过滤并溶于etoac，用盐水洗涤，干燥，浓缩。用et2o洗涤残留物以得到固体180-2(1.6g，约64％产率)。ms计算值:304.0；ms实测值:304.9[m h]

.
[0584]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-溴-6-硝基吲哚(180-3)的合成：
[0585][0586]
180-2(1.6g,5.24mmol),1h-1,2,4-三唑(543mg,7.86mmol)和cs2co3(2.56g,7.85mmol)在ch3cn(40ml)中的混合物在80℃下搅拌4小时。然后，将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液浓缩并且使用硅胶柱色谱纯化(etoac/石油醚＝1/1至dcm/meoh＝20/1)以得到固体180-3(0.5g，约28％产率)。ms计算值:337.0；ms实测值:337.8[m h]

.
[0587]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-6-硝基-5-苯基吲哚(180-4)的合成：
[0588][0589]
180-3(610mg,1.81mmol),苯基硼酸(332mg,2.72mmol,),s-phos(149mg,0.36mmol),乙酸钯(ii)(41mg,0.18mmol)和磷酸钾(0.96g,4.54mmol,)的溶液在ch3cn(30ml)和水(10ml)中悬浮。反应混合物回流过夜加热，然后过滤，用etoac冲洗。滤液浓缩并且残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1，1/2，1/3)以得到浅色油状180-4(100mg，约17％产率)。ms计算值:335.1；ms实测值:335.8[m h]

.
[0590]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,3-b]咔唑(ss20308-0180-01)的合成：
[0591][0592]
180-4(95mg,0.28mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在150℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应通过反相快速柱色谱和制备型tlc纯化以得到固体ss20308-0180-01(14mg，约16％产率)。ms计算值:303.2；ms实测值:304.1[m h]

.
[0593]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(brs,1h),8.55(s,1h),8.00(s,1h),7.82(d,j＝7.6hz,1h),7.65(s,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.14(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.00(dd,j＝7.6,7.2hz,1h),6.35(s,1h),4.47(t,j＝6.0hz,2h),3.58(t,j＝6.0hz,2h),3.39(t,j＝8.2hz,2h),2.98(t,j＝8.2hz,2h).
[0594]
实施例17：
[0595][0596]
实施例17的示例性途径(ss20308-0062-01)：
[0597][0598]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-1,9-二氢吡咯并[2,3-b]咔唑(ss20308-0062-01)的合成：
[0599][0600]
ss20308-0180-01(12mg,0.039mmol)和10％pd/c(2mg)在meoh(2ml)中的溶液在室温下在空气下搅拌3小时。反应完成后，将反应通过反相快速柱色谱和制备型tlc纯化以得到固体ss20308-0062-01(4.7mg，约39％产率)。ms计算值:301.1；ms实测值:302.2[m h]

.
[0601]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),8.01(d,j＝7.6hz,1h),7.94(s,1h),7.81(brs,1h),7.41(s,1h),7.32-7.29(m,2h),7.17-7.11(m,1h),7.02(s,1h),6.63(d,j＝3.2hz,1h),6.50(d,j＝3.2hz,1h),4.58-4.46(m,4h).
[0602]
实施例18：
[0603][0604]
实施例18的示例性途径(ss20308-0063-01)：
[0605][0606]
2,2
”‑
二硝基-[1,1',3',1"-三联苯]-2'-醇(63-1)的合成：
[0607][0608]
2,6-二溴苯酚(50mg,0.20mmol),2-硝基苯基硼酸(33mg,0.20mmol),pd(pph3)4(10mg,0.01mmol),s-phos(8mg,0.02mmol),k2co3(55mg,0.40mmol)在phme(5ml)中的混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完全后，混合物用水淬灭，通过过滤去除不溶性物质。滤液用etoac(20ml x 3)萃取。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/3)纯化以得到固体63-1(15mg，约22％产率)。ms计算值:336.1；ms实测值:354.2[m nh4]

.
[0609]
2-((2,2
”‑
二硝基-[1,1’:3’,1
”‑
三联苯]-2
’‑
基)氧基)-n,n-二甲基乙-1-胺(63-2)的合成：
[0610][0611]
63-1(320mg,0.95mmol),2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(205mg,1.43mmol)和k2co3(263mg,1.90mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在65℃下过夜搅拌。然后，反应混合物用水猝灭并用etoac(20ml x 3)萃取。残留物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/1)纯化以得到固体63-2(180mg，约46％产率)。ms计算值:407.2；ms实测值:408.3[m h]

.
[0612]
2-(5,7-二氢吲哚并[2,3-b]咔唑-12-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(63-3)的合成：
[0613][0614]
63-2(160mg,0.39mmol)在p(oet)3(1ml)中的溶液在150℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应浓缩至粗混合物，其通过制备型hplc纯化三次以得到固体ss20308-0063-01(8mg，约6％产率)。ms计算值:343.2；ms实测值:344.2[m h]

.
[0615]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(d,j＝7.6hz,2h),7.99(s,2h),7.34-7.39(m,4h),7.23-7.19(m,2h),7.05(s,1h),4.41(t,j＝6.0hz,2h),3.04(t,j＝5.2hz,2h),2.43(s,6h).
[0616]
实施例19：
[0617][0618]
实施例19的示例性途径(ss20308-0065-01)：
[0619][0620]
2-(2,5-二溴苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(65-1)的合成：
[0621][0622]
2,5-二溴苯酚(1.0g,3.97mmol),2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(858mg,5.96mmol)和k2co3(1.65g,11.91mmol)在丙酮(20ml)中的混合物在60℃下过夜搅拌。然后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并使用硅胶柱色谱纯化(etoac/石油醚＝1/1)以得到浅色油状65-1(1.1g，约86％产率)。ms计算值:320.9；ms实测值:322.2[m h]

.
[0623]
2-((2,2
”‑
二硝基-[1,1’:4’,1
”‑
三联苯]-2
’‑
基)氧基)-n,n-二甲基乙-1-胺(65-2)的合成：
[0624][0625]
65-1(500mg,1.55mmol),2-硝基苯基硼酸(776mg,4.65mmol,),s-phos(64mg,0.16mmol),乙酸钯(ii)(18mg,0.08mmol)和磷酸钾(1.64g,7.74mmol,)的溶液在ch3cn(9ml)和水(3ml)中悬浮。反应混合物在氮气下回流过夜加热，然后过滤，用etoac冲洗。滤液浓缩并且残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1)以得到油状65-2(470mg，约75％产率)。ms计算值:407.2；ms实测值:408.3[m h]

.
[0626]
2-(5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0065-01)的合成：
[0627][0628]
65-2(100mg,0.25mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在150℃下搅拌6小时。反应完成后，将反应通过反相快速柱色谱和制备型tlc两次，然后制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0065-01(13mg，约15％产率)。ms计算值:343.2；ms实测值:344.2[m h]

.
[0629]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),11.09(s,1h),8.34(d,j＝7.6hz,1h),8.18(d,j＝8.0hz,1h),7.88(s,1h),7.51(d,j＝8.0hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.42-7.34(m,2h),7.18-7.09(m,2h),4.42(t,j＝5.8hz,2h),2.83(t,j＝5.8hz,2h),2.35(s,6h).
[0630]
实施例20：
[0631]
[0632]
实施例20的示例性途径(ss20308-0118-01)：
[0633][0634]
2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(118-1)的合成：
[0635][0636]
向2-溴-1-羟基-3-硝基苯(1.1g,5.05mmol)和k2co3(1.4g,10.09mmol)在dmf(25ml)中的混合物添加ch3i(859mg,6.05mmol)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用etoac(3x50 ml)萃取。有机层用盐水洗涤，并浓缩至干以得到粗产物，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝10/1至5/1)以得到固体118-1(1.0g，约85％产率)。
[0637]
3-(2-甲氧基-6-硝基苯基)-n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(118-2)的合成：
[0638][0639]
向118-1(3.7g,15.86mmol)在thf(80ml)中的溶液中添加n,n-二甲基炔丙基胺(4.6g,55.51mmol)pdcl2(pph3)2(2.23g,3.17mmol),cui(302mg,1.59mmol)和et3n(8.0g,79.30mmol)。然后，将反应混合物在70℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温后，用水稀释并用etoac(3x100 ml)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩至干。残留物使用硅胶柱色谱(石油醚/etoac＝1/5)，然后制备型tlc(石油醚/etoac＝1/1)纯化以得到油状118-2(1.2g，约32％产率)。ms计算值:234.1；ms实测值:235.4[m h]

.
[0640]
2-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-甲氧基苯胺(118-3)的合成：
[0641][0642]
向118-2(400mg,1.71mmol)在etoac(20ml)中的溶液添加钯碳(40mg，10％)。然后将反应混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩至
干。残留物通过制备型hplc纯化以得到油状118-3(230mg,约65％产率)。ms计算值:208.2；ms实测值:345.2[m h]

.
[0643]
3-(6-氟-2-甲氧基-9h-咔唑-1-基)-n,n-二甲基丙-1-胺(ss20308-0118-01)的合成：
[0644][0645]
向118-3(150mg,0.72mmol)在二噁烷(5ml)中的溶液中添加1-溴-2-氯-4-氟苯(181mg,0.86mmol),pd(oac)2(16mg,0.07mmol),tbu3p.hbf4(01mg,0.07mmol)和t-buona(173mg,1.8mmol)。然后，将反应混合物在150℃在微波下搅拌10小时。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后用etoac(3x30 ml)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩至干。残留物通过硅胶柱色谱(dcm/meoh＝5/1)纯化两次以得到固体ss20308-0118-01(60mg，约28％产率)。ms计算值:300.2；ms实测值:301.1[m h]

.\
[0646]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.99(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.54(dd,j＝5.2,2.4hz,1h),7.26(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),6.98(td,j＝9.2,2.8hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,1h),3.85(s,3h),3.00(t,j＝6.4hz,2h),2.37(s,6h),2.33-2.26(m,2h),1.94-1.84(m,2h).
[0647]
实施例21：
[0648][0649]
实施例21的示例性途径(ss20308-0068-01)：
[0650][0651]
1-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-氟-9h-咔唑-2-醇(ss20308-0068-01)的合成：
[0652][0653]
向ss20308-0118-01(60mg,0.20mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加bbr3(0.5ml,1n在dcm中)，并在0℃下搅拌至室温持续3小时。然后用nahco3将溶液调整至ph 8，用水稀释，并用dcm(3x20 ml)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩至干。残留物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0068-01(12mg，约21％产率)。ms计算值:286.1；ms实测值:287.0[m h]

.
[0654]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.97(s,1h),10.16(br,1h),7.74-7.71(m,2h),7.37(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.06(td,j＝9.2,2.8hz,1h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),2.84(t,j＝6.8hz,2h),2.33-2.22(m,8h),1.82(t,j＝6.8hz,2h).
[0655]
实施例22：
[0656][0657]
实施例22的示例性途径(ss20308-0069-01)：
[0658][0659]
5-溴-4-氯-2-硝基苯酚(69-1)的合成：
[0660][0661]
向3-溴-4-氯苯酚(10g,49mmol)在dcm(200ml)中的溶液添加nano3(3.7g,53mmol),h2so4(60ml,3m)和nano2(50mg，催化量)，然后反应混合物在室温下搅拌24小时。在反应完全后，反应混合物用水(100ml)猝灭并用etoac(100ml x 3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化以得到固体69-1(3.0g，约24％产率)。
[0662]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.36(s,1h),8.14(s,1h),7.46(s,1h).
[0663]
2-(5-溴-4-氯-2-硝基苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(69-2)的合成：
[0664][0665]
69-1(2.0g,8.0mmol),2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(2.3g,16.0mmol)和k2co3(3.3g,24.0mmol)在丙酮(100ml)中的混合物在70℃下过夜搅拌。在反应完全后，反应混合物用水(10ml)猝灭并用etoac(30ml x 3)萃取。合并的层用na2so4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过反相柱色谱纯化以得到固体69-2(1.0g，约39％产率)。ms计算值:322.0；ms实测值:323.0[m h]

.
[0666]
2-(6-氯-5'-氟-2',4-二硝基联苯-3-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(69-3)的合成：
[0667][0668]
69-2(700mg,2.17mmol),2-(5-氟-2-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(578mg,2.17mmol),pd(dppf)cl2(158mg,0.22mmol)和k2co3(599mg,4.34mmol)在二噁烷/plo(10/2ml)中的混合物回流搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(10ml)中并用etoac(30ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，并蒸发，残留粗产物使用硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝20/1)以得到固体69-3(300mg，约36％产率)。ms计算值:384.2；ms实测值:383.1[m h]

.
[0669]
2-(4-氯-6-氟-2-硝基-9h-咔唑-1-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(69-4)的合成：
[0670][0671]
69-3(100mg,0.26mmol)在p(oet)3(1ml)中的溶液在120℃下搅拌1小时。然后，浓缩反应至粗混合物，其通过制备型hplc纯化两次以得到固体69-4(15mg，约16％产率)。ms计算值:351.1；ms实测值:352.2[m h]

.
[0672]
4-氯-1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-氟-9h-咔唑-2-胺(ss20308-0069-01)的合成：
[0673][0674]
69-4(15mg,0.04mmol)，锌粉(13mg,0.2mmol)和乙酸(12mg,0.2mmol)的混合物在
etoh(1ml)中悬浮，并且混合物在室温下搅拌4小时。混合物通过硅藻土垫过滤，用热meoh洗涤，浓缩，并通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0069-01(10mg，约78％产率)。ms计算值:321.1；ms实测值:322.2[m h]

.
[0675]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.95(dd,j＝10.0,2.4hz,1h),7.41(q,j＝8.8hz,1h),7.11(ddd,j＝9.0,9.0,2.4hz,1h),6.76(s,1h),4.38(t,j＝4.8hz,2h),3.66(t,j＝4.8hz,2h),3.10(s,6h).
[0676]
实施例23：
[0677][0678]
实施例23的示例性途径(ss20308-0070-01)：
[0679][0680]
2-(3,5-二溴苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(70-1)的合成：
[0681][0682]
3.5-二溴苯酚(100mg,0.40mmol),2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(86mg,0.60mmol)和k2co3(110mg,0.79mmol)在丙酮(10ml)中的混合物在60℃下过夜搅拌。然后，反应混合物用水猝灭并用etoac(20ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩。残留物70-1(80mg,65％产率)不经进一步纯化直接用于下一步骤。ms计算值:320.9；ms实测值:322.3[m h]

.
[0683]
2-(3,5-双(3-硝基吡啶-2-基)苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(70-2)的合成：
[0684][0685]
70-1(80mg,0.25mmol),b2pin2(189mg,0.74mmol),pd(dppf)cl2(10mg,0.01mmol),koac(97mg,0.99mmol)在dmf(5ml)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后，混合物用水猝灭。通过过滤去除不溶性物质，并且用etoac(20ml x 3)萃取滤液。分离有
机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物直接用于下一步骤。残留物(80mg,粗),2-溴-3-硝基吡啶(101mg,0.50mmol),pd(dppf)cl2(10mg,0.01mmol),碳酸钾(103mg,0.74mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌4小时，反应完成后，混合物用水猝灭。通过过滤去除不溶性物质，并且用etoac(20ml x 3)萃取滤液。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/1)纯化以得到固体70-2(10mg，约10％产率)。ms计算值:409.1；ms实测值:410.1[m h]

.
[0686]
ss20308-0070-01的合成：
[0687][0688]
70-2(100mg,0.24mmol)在p(oet)3(1ml)中的溶液在150℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶液浓缩至粗混合物，其通过制备型hplc纯化两次以得到固体ss20308-0070-01(8mg，约9％产率)。ms计算值:345.2；ms实测值:346.1[m h]

.
[0689]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.60(s,1h),10.50(s,1h),8.57-8.53(m,2h),7.96(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.35(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),4.39(t,j＝4.8hz,2h),2.94(t,j＝4.8hz,2h),2.50(s,6h).
[0690]
实施例24和实施例25：
[0691][0692]
实施例(ss20308-0076-01)和实施例25(ss20308-0077-01)的示例性途径：
[0693][0694]
n,n-二甲基-2-(2-(2-硝基苯基)-9h-咔唑-3-基氧基)乙胺(ss20308-0076-01-1)和n,n-二甲基-2-(2-(2-硝基苯基)-9h-咔唑-1-基氧基)乙胺(ss20308-0077-01-1)的合成：
[0695][0696]
65-2(100mg,0.25mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在120℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应通过反相快速柱色谱和制备型tlc纯化两次以得到固体ss20308-0076-01(5mg，约5％产率)和固体ss20308-0077-01(2.6mg，约3％产率)。
[0697]
ss20308-0076-01:ms计算值:375.2；ms实测值:376.3[m h]

.1hnmr(400mhz,
dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.13(d,j＝8.0hz,1h),8.02(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),7.82-7.76(m,2h),7.64-7.58(m,2h),7.49(d,j＝8.0hz,1h),7.42(s,1h),7.40-7.35(m,1h),7.15(dd,j＝7.6,7.2hz,1h),4.05-3.94(m,2h),2.49-2.44(m,2h),2.08(s,6h).
[0698]
ss20308-0077-01:ms计算值:375.2；ms实测值:376.3[m h]

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.72(s,1h),8.14(d,j＝8.0hz,1h),8.06(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),7.82(ddd,j＝7.8,7.2,1.2hz,1h),7.69-7.62(m,2h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.46-7.40(m,1h),7.22-7.17(m,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),3.85-3.70(m,2h),2.39-2.34(m,2h),2.06(s,6h).
[0699]
实施例26：
[0700][0701]
实施例26的示例性途径(ss20308-0073-01)：
[0702][0703]
2-(1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9h-咔唑-2-基)苯胺二盐酸盐(ss20308-0073-01)的合成：
[0704][0705]
ss20308-0077-01(16mg,0.043mmol)和raney-ni(3滴)在2ml甲醇中的悬浮液在氢气下(气球)在室温下剧烈搅拌过夜。固体通过硅藻土过滤来去除。滤液用4m hcl/二噁烷酸化，并浓缩以得到固体ss20308-0073-01(11mg,62％产率)。ms计算值:345.2；ms实测值:346.3[m h]

.
[0706]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(s,1h),8.15(d,j＝8.0hz,1h),7.99(d,j＝8.0,hz,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.41-7.46(m,1h),7.37-7.26(m,2h),7.23-6.99(m,4h),4.15-3.87(m,2h),3.35-3.23(m,2h),2.62(s,6h).
[0707]
实施例27：
[0708]
[0709]
实施例27的示例性途径(ss20308-0082-01)：
[0710][0711]
(82-1)的合成：
[0712][0713]
向63-1(134mg,0.40mmol)在丙酮(20ml)中的溶液添加k2co3(330mg,2.40mmol)和1-(2-溴乙基)-1h-1,2,4-三唑盐酸盐(2.0g,8.1mmol)，然后反应混合物在65℃下搅拌过夜。混合物用水(30ml)稀释，用水etoac(20ml x 3)萃取，在na2so4上干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备型tlc(etoac)纯化以得到固体82-1(90mg,约52％产率)。ms计算值:431.1；ms实测值:432.3[m h]

.
[0714]
12-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-5,7-二氢吲哚并[2,3-b]咔唑(ss20308-0082-01)的合成：
[0715][0716]
82-1(90mg,0.21mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在130℃下搅拌过夜。反应混合物通过反相柱色谱纯化，然后通过制备型hplc纯化，并用己烷洗涤以得到固体0082-01(5mg，约7％产率)。ms计算值:367.1；ms实测值:368.3[m h]

.
[0717]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),8.17(s,1h),8.09(br,2h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.54-7.36(m,4h),7.25-7.19(m,2h),7.18(s,1h),4.89(t,j＝5.0hz,2h),4.73(t,j＝5.2hz,2h).
[0718]
实施例28：
[0719]
[0720]
实施例28的示例性途径(ss20308-0086-01)：
[0721][0722]
4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲酸(86-1)的合成：
[0723][0724]
向2-(二甲基氨基)乙醇(1.2g,12.87mmol)在thf(80ml)中的溶液中缓慢添加nah(772mg,19.31mmol,60％)，并在室温下搅拌混合物0.5小时。然后添加4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(3.0g,12.87mmol)并且反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入水(150ml)中，用10％hcl(aq)调整至ph5-6，并用etoac(100ml x5)洗涤。水层浓缩并通过制备型hplc纯化以得到油状6-1(2.2g，约70％产率)。ms计算值:287.0；ms实测值:286.0[m-h]

.
[0725]
4-溴-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-n-苯基苯甲酰胺(86-2)的合成：
[0726][0727]
86-1(1.0g,3.47mmol),苯胺(485mg,5.21mmol),hatu(2.0g,5.21mmol)和diea(0.9g,6.94mmol)在dmf(30ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后，将反应倒入水(50ml)中并用etoac(30ml x 4)萃取。用水(50ml)和盐水(2x50ml)洗涤有机层。蒸发溶剂以得到固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝50/1至3/1)以得到油状86-2(0.9g，约71％产率)。ms计算值:362.1；ms实测值:363.2[m h]

.
[0728]
3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2'-硝基-n-苯基联苯-4-羧酰胺(86-3)的合成：
[0729][0730]
86-2(650mg,1.79mmol),2-硝基苯基硼酸(358mg,2.15mmol),pdcl2(dppf)(131mg,0.18mmol)和k2co3(495mg,3.58mmol)在dme(30ml)和水(3ml)中的溶液在120℃下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完全后，混合物用水淬灭，通过过滤去除不溶性物质。滤液用etoac(50ml x 3)萃取。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝10/1至3/1)以得到固体86-3(675mg，约93％产率)。ms计算值:405.2；ms实测值:406.2[m h]

.
[0731]
1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-n-苯基-9h-咔唑-2-羧酰胺(86-4)，3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-n-苯基-9h-咔唑-2-羧酰胺(86-5)的合成：
[0732][0733]
86-3(300mg,0.74mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在150℃下搅拌5小时。反应完成后，将溶液浓缩至粗混合物，其通过制备型hplc纯化两次以得到固体86-4(12mg，约4％产率)，ms计算值:373.2；ms实测值:374.0[m h]

；和固体86-5(12mg，约4％产率)，ms计算值:373.2；ms实测值:374.0[m h]

。
[0734]
86-4:1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.85(s,1h),10.51(s,1h),8.17(d,j＝8.0hz,1h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.79-7.77(m,2h),7.61-7.56(m,2h),7.47(ddd,j＝8.0,7.2,1.2hz,1h),7.39-7.35(m,2h),7.23-7.19(m,1h),7.11(dd,j＝7.2hz,1h),4.34(t,j＝5.2hz,2h),2.73(t,j＝5.2hz,2h),2.20(s,6h).
[0735]
86-5:1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.29(s,1h),10.67(s,1h),8.18(d,j＝8.0hz,1h),8.13(s,1h),8.01(s,1h),7.80-7.78(m,2h),7.50(d,j＝7.6hz,1h),7.43(dd,j＝8.0,7.2hz,1h),7.40-7.36(m,2h),7.17(dd,j＝8.0,7.2hz,1h),7.11(dd,j＝7.6,7.2hz,1h),4.42(t,j＝5.2hz,2h),2.80(t,j＝5.6hz,2h),2.26(s,6h).
[0736]
n-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9h-咔唑-2-基)甲基)苯胺(ss20308-0086-01)的合成：
[0737][0738]
86-4(40mg,0.11mmol)在bh
3-dms(5ml,1n在thf中)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，添加hcl(1n,10ml)，然后反应在80℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入水(10ml)中并用na2co3(aq.)调整至ph 8，并用etoac(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)
洗涤，并且蒸发溶剂以得到固体，其通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0086-01(12mg，约31％产率)。ms计算值:359.2；ms实测值:359.9[m h]

.
[0739]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ12.12(s,1h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.41-7.40(m,2h),7.22-7.15(m,4h),6.74-6.70(m,3h),4.51(s,2h),4.21(t,j＝4.8hz,2h),4.02(s,1h),2.74(t,j＝4.4hz,2h),2.51(s,6h).
[0740]
实施例29：
[0741][0742]
实施例29的示例性途径(ss20308-0119-01)：
[0743][0744]
n-((3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-9h-咔唑-2-基)甲基)苯胺(ss20308-0119-01)的合成：
[0745][0746]
86-5(40mg,0.11mmol)在bh
3-dms(5ml,1n在thf中)中的溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，添加hcl(1n,10ml)，然后反应在80℃下搅拌1小时。然后将混合物倒入水(10ml)中并用na2co3(aq.)调整至ph 8，并用etoac(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)洗涤，并且蒸发溶剂以得到固体，其通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0119-01(8mg，约21％产率)。ms计算值:359.2；ms实测值:360.1[m h]

.
[0747]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.85(s,1h),7.47(s,1h),7.34-7.31(m,3h),7.15-7.07(m,3h),6.64-6.60(m,3h),4.41(s,2h),4.29(s,2h),2.91(s,2h),2.44(s,6h).
[0748]
实施例30：
[0749][0750]
实施例30的示例性途径(ss20308-0089-01)：
[0751][0752]
5,5"-二氟-5
’‑
甲基-2,2"-二硝基-[1,1':3’,1"-三联苯]-2
’‑
醇(89-1)的合成：
[0753][0754]
向2-(5-氟-2-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(650mg,2.43mmol),k2co3(611mg,4.43mmol),2,6-二溴-4-甲基苯酚(294mg,1.11mmol)和s-phos(92mg,0.22mmol)在甲苯/h2o(30/3ml)中的混合物添加pd(pph3)4(128mg,0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水稀释并用etoac(3
×
50ml)萃取。有机层用盐水洗涤，并浓缩至干以得到粗产物，其使用制备型tlc纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到油状89-1(300mg，约70％产率)。ms计算值:386.1；ms实测值:385.0[m-h]-.
[0755]
2-((5,5"-二氟-5
’‑
甲基-2,2"-二硝基-[1,1':3',1"-三联苯]-2
’‑
基)氧基)-n,n-二甲基乙胺(89-2)的合成：
[0756][0757]
向89-1(300mg,0.78mmol)和k2co3(429mg,3.11mmol)在丙酮(15ml)中的混合物添加2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐(168mg,1.16mmol)，然后在65℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水稀释并用etoac(3x20ml)萃取。有机层用盐水洗涤，并浓缩至干以得到粗产物，其使用制备型tlc纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到固体89-2(160mg，约45％产率)。ms计算值:457.1；ms实测值:458.2[m h]

.
[0758]
2-(2,10-二氟-6-甲基-5,7-二氢吲哚并[2,3-b]咔唑-12-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0089-01)的合成：
[0759][0760]
89-2(90mg,0.20mmol)在p(oet)3(1.5ml)中的溶液在150℃下搅拌8小时。然后将溶液在真空下浓缩，以得到粗产物，其通过制备型tlc(etoac)然后制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0089-01(3mg,约4％产率)。ms计算值:393.2；ms实测值:394.0[m h]

.
[0761]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.15(s,2h),8.07(dd,j＝5.6hz,2.4hz,2h),7.43(dd,j＝8.8hz,4.4hz,2h),7.18(td,j＝9.2hz,2.4hz,2h),4.25(t,j＝5.2hz,2h),2.87(t,j＝5.2hz,2h),2.65(s,3h),2.36(s,6h).
[0762]
实施例31：
[0763][0764]
实施例31的示例性途径(ss20308-0090-01)：
[0765][0766]
5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)硫代色满-4-酮(5-(3-(dimethylamino)propoxy)thiochroman-4-one)(90-1)的合成：
[0767][0768]
46-3(220mg,1.22mmol),3-(二甲基氨基)氯丙烷盐酸盐(579mg,3.66mmol)和k2co3(843mg,6.10mmol)在丙酮(30ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并浓缩。残留物通过制备型tlc(ch2cl2/meoh＝10/1)纯化以得到油状90-1(100mg,约37％产
率)。ms计算值：265.1；ms实测值：266.2[m h]

。
[0769]
3-(6,11-二氢硫代色烯并[4,3-b]吲哚-1-基氧基)-n,n-二甲基丙-1-胺(ss20308-0090-01)的合成：
[0770][0771]
90-1(120mg,0.45mmol)，苯肼盐酸盐(65mg,0.45mmol)和tsoh(387mg,2.25mmol)在etoh(15ml)中的混合物在70℃在氮气气氛下搅拌8小时。混合物冷却至室温后浓缩。残留物用1n naoh碱化至ph 10。所得混合物用etoac(30ml x 3)萃取，有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥并浓缩。残留物通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化以得到固体ss20308-0090-01(26.6mg，约17％产率)。ms计算值：338.2；ms实测值：339.2[m h]

。
[0772]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.39(s,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.19(dd,j＝7.6,7.2hz,2h),7.12(dd,j＝7.6,7.2hz,2h),7.10-7.00(m,2h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),4.28-4.19(m,4h),2.56(t,j＝6.4hz,2h),2.34(s,6h),2.13-2.05(m,2h).
[0773]
实施例32：
[0774][0775]
实施例32的示例性途径(ss20308-0093-01)：
[0776][0777]
3-(3-甲氧基苯基硫代)丙酸(93-1)的合成：
[0778][0779]
3-溴-4-氯苯甲醚(5.00g,22.58mmol)，3-巯基丙酸(2.40g,22.58mmol)，pd2dba3(1.00g,1.13mmol)，xantphos(1.30g,2.26mmol)和dipea(5.80g,45.16mmol)在甲苯(30ml)中的混合物在110℃在n2气氛下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。残留物倒入水中并用40％naoh溶液碱化至ph 10。然后混合物用etoac(50ml x 2)萃取。用1n hcl将水层酸化至ph 1并用etoac(50ml x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩得到油状93-1(2.70g，约48％产率)。ms计算值：246.0；ms实测值：247.1[m h]

。
[0780]
8-氯-5-甲氧基硫代色满-4-酮(93-2)的合成：
[0781][0782]
向在0℃搅拌的93-1(2.70g,10.94mmol)中缓慢加入h2so4(10ml)。然后将混合物升温至室温并搅拌2小时。然后小心地将混合物倒在冰上。所得混合物用etoac(30ml x 3)萃取，有机层用盐水洗涤并经mgso4干燥并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝20/1)以得到油状93-2(660mg，约26％产率)。ms计算值：228.0；ms实测值：229.1[m h]

。
[0783]
8-氯-5-羟基硫代色满-4-酮(93-3)的合成：
[0784][0785]
向在0℃下搅拌的93-2(660mg,2.89mmol)在ch2cl2(15ml)中的混合物中逐滴添加bbr3(8.7ml,1m在ch2cl2中)。添加后，将混合物升温至室温并搅拌3小时。然后将混合物倒入水中并用dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝20/1)以得到固体93-3(330mg，约53％产率)。
[0786]
8-氯-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)硫代色满-4-酮(93-4)的合成：
[0787][0788]
93-3(330mg,1.54mmol)，二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(332mg,2.31mmol)和k2co3(639mg,4.62mmol)在丙酮(30ml)中的混合物在65℃下过夜搅拌。然后将反应混合物过滤并浓缩。残留物通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化以得到油状93-4(80mg，约18％产率)。ms计算值：285.1；ms实测值：286.0[m h]

。
[0789]
2-(4-氯-8-氟-6,11-二氢硫代色烯并[4,3-b]吲哚-1-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0093-01)的合成：
[0790][0791]
93-4(80mg,0.28mmol)，4-氟苯肼盐酸盐(46mg,0.28mmol)和tsoh(241mg,1.40mmol)在etoh(15ml)中的混合物在70℃在n2气下搅拌过夜。混合物冷却至室温后浓缩。残留物用1n naoh碱化至ph 10。所得混合物用etoac(30ml x 3)萃取，有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥并浓缩。残留物通过制备型hplc(prep-hplc)纯化以得到固体ss20308-0093-01(10.7mg，约10％产率)。ms计算值：376.1；ms实测值：377.0

。
[0792]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.94(s,1h),7.23-7.18(m,1h),7.18-7.12(m,2h),6.93(td,j＝9.2hz,2.4hz,1h),6.72(d,j＝8.8hz,1h),4.25-4.20(m,4h),2.83(t,j＝5.6hz,2h),2.48(s,6h)。
[0793]
实施例33：
[0794][0795]
实施例33的示例性途径(ss20308-094-01)：
[0796][0797]n2-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-n
5-(2-氯-4-氟苯基)联苯-2,5-二胺(94-1)的合成：
[0798][0799]
61-3 1.0g,2.91mmol)，2-氯-4-氟苯胺(637mg,4.38mmol)，(t-bu)3phbf4(169mg,0.583mmol)，pd(oac)2(66mg,0.294mmol)，和t-buona(840mg,8.74mmol)的溶液悬浮在甲苯(20ml)中。反应混合物在n2下回流过夜加热，然后过滤，用etoac冲洗。残留物使用硅胶柱色谱浓缩并纯化(石油醚/etoac＝5/1至3/1至1/1)以得到油状94-1(440mg，约37％产率)。ms计算值：407.1；ms实测值：408.0[m h]

。
[0800]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),7.96(s,1h),7.45-7.39(m,2h),7.37-7.30(m,2h),7.29-7.26(m,2h),7.14(s,1h),7.03-6.93(m,3h),6.79(d,j＝2.8hz,1h),6.71(d,j＝8.8hz,1h),4.59(t,j＝6.0hz,1h),4.35(t,j＝5.8hz,2h),3.50-3.44(m,2h)。
[0801]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-6-氟-2-苯基-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0094-01)的合成：
[0802][0803]
94-1(100mg,0.25mmol)，p(cy)3hbf4(91mg,0.25mmol)，pd(oac)2(28mg,0.12mmol)，特戊酸(38mg,0.37mmol)和k2co3(68mg,0.49mmol)的混合物在n2气下在微波辐射下搅拌并加热至130℃持续1小时。将反应混合物倒入水中，并用etoac(10ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(10ml x 2)，经硫酸钠干燥并浓缩至干。残留物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/3)纯化以得到固体ss20308-0094-01(24mg，约26％产率)。ms计算值：371.2；ms实测值：372.0[m h]

。
[0804]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.87(brs,1h),8.46(s,1h),7.97(s,1h),7.89(dd,j＝9.4,2.6hz,1h),7.48-7.42(m,3h),7.41-7.37(m,2h),7.35-7.31(m,2h),7.19-7.12(m,2h),4.44(t,j＝5.8hz,1h),4.33(t,j＝6.0hz,2h),3.61-3.54(m,2h)。
[0805]
实施例34：
[0806][0807]
实施例34的示例性途径(ss20308-0182-01)：
[0808][0809]
(3-((2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)(甲基)氨基)-6-氟-2-苯基-9h-咔唑-9-基)甲醇(182-1)的合成：
[0810][0811]
向ss20308-0094-01(20mg,0.054mmol)在etoh(2ml)和acoh(0.2ml)中的溶液添加甲醛(44mg,0.54mmol)和nabh3cn(5mg,0.08mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物被倒入冷却水(10ml)，用饱和na2co3溶液碱化至ph 9。然后混合物用etoac(10ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(10ml x 2)，经硫酸钠干燥并浓缩至干。残留物通过制备型tlc(石油醚/丙酮＝3/1)纯化以得到油状182-1(20mg，约89％产率)。ms计算值：415.2；ms实测值：416.3[m h]

。
[0812]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-6-氟-n-甲基-2-苯基-9h-咔唑-3-胺(182-1)的合成：
[0813][0814]
182-01(20mg,0.048mmol)和40％naoh(aq)(2ml)在the(10ml)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用etoac(10ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(10ml x 2)，经硫酸钠干燥并浓缩至干。残留物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/3)纯化以得到固体ss20308-0182-01(2.6mg，约14％产率)。ms计算值：385.2；ms实测值：386.3[m h]

。
[0815]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(brs,1h),8.32(s,1h),7.99-7.94(m,3h),7.45(dd,j＝8.8,4.4hz,1h),7.31-7.29(m,3h),7.28-7.24(m,3h),7.23-7.17(m,1h),4.22(t,j＝6.2hz,2h),3.36(t,j＝6.4hz,2h),2.46(s,3h)。
[0816]
实施例35：
[0817][0818]
实施例35的示例性途径(ss20308-0108-01)：
[0819][0820]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯胺(108-1)的合成：
[0821][0822]
苯胺(5.26g,56.48mmol)，1-(2-溴乙基)-1h-1,2,4-三唑盐酸盐(4.0g,18.83mmol)和cs2co3(12.27g,37.65mmol)在ch3cn(80ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。在反应完全后，过滤除去不溶性物质，滤液用水(80ml)稀释并用etoac(100ml x 3)萃取。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物使用柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1)以得到固体108-1(1.5g，约42％产率)。ms计算值：188.1；ms实测值：189.3[m h]

。
[0823]
3-溴-9h-咔唑-9-羧酸叔丁酯(108-2)的合成：
[0824][0825]
3-溴咔唑(500mg,2.03mmol)，(boc)2o(665mg,3.05mmol)和dmap(25mg,0.20mmol)在thf(20ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。在反应完全后，将反应倒入水(50ml)中并用
etoac(30ml x 4)萃取。用水(50ml)、盐水(2x50ml)洗涤有机层，蒸发溶剂以得到粗固体。粗品使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝20/1)以得到固体108-2(650mg，约92％产率)。
[0826]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-n-苯基-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0108-01)的合成：
[0827][0828]
108-2(400mg,1.16mmol)，108-1(217mg,1.16mmol)，pd(dba)3(106mg,0.12mmol)，t-bu3pbf4(67mg,0.23mmol)和t-buona(222mg,2.31mmol)在phme(20ml)中的混合物在110℃在氮气气氛下搅拌过夜。反应完全后，混合物用水猝灭，通过过滤去除不溶性物质。滤液用etoac(50ml x 3)萃取。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0108-01(14mg，约3％产率)。ms计算值：353.2；ms实测值：354.0[m h]

。
[0829]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.30(s,1h),8.53(s,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.99(s,1h),7.78(d,j＝2.0hz,1h),7.50-7.48(m,2h),7.41-7.37(m,1h),7.16-7.07(m,4h),6.68-6.64(m,1h),6.58-6.56(m,2h),4.46(t,j＝6.4hz,2h),4.7(t,j＝6.4hz,2h)。
[0830]
实施例36：
[0831][0832]
实施例36的示例性途径(ss20308-0097-01)：
[0833][0834]
n-苄基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-胺(97-1)的合成：
[0835][0836]
1-(3-溴丙基)-1h-1,2,4-三唑(3.8g,16.9mmol)，苯甲胺(2.2g,20.33mmol)和cs2co3(11.0g,33.8mmol)在ch3cn(50ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。反应完全后，通过过滤去除不溶性物质。将滤液用水(80ml)稀释并用etoac(100ml x 3)萃取。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到油状97-1(800mg，约22％产率)。ms计算值：216.1；ms实测值：217.3[m h]

。
[0837]
3-((3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)(苄基)氨基)-9h-咔唑-9-羧酸叔丁酯(0097-01-3)的合成：
[0838][0839]
108-2(200mg,0.58mmol)，97-1(150mg,0.70mmol)，pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)，(t-bu)3pbf4(17mg,0.06mmol)和t-buona(167mg,1.74mmol)在phme(10ml)中的混合物在110℃在氮气气氛下搅拌过夜。反应完全后，混合物用水猝灭，通过过滤去除不溶性物质。滤液用etoac(50ml x 3)萃取。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型tlc纯化以得到固体97-2(30mg,约11％产率)。ms计算值：481.3；ms实测值：482.3[m h]

。
[0840]
n-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-n-苄基-9h-咔唑(carhazol)-3-氨基(aminc)(ss20308-0097-01)的合成：
[0841][0842]
97-2(30mg,0.06mmol)和tfa(0.3ml)在dcm(5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。在反应完全后，将反应倒入水(50ml)中并用etoac(30ml x 4)萃取。用水(50ml)、盐水(2x50ml)和溶剂洗涤有机层蒸发。粗固体通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0097-01(6.0mg,约26％产率)。ms计算值：381.2；ms实测值：382.0[m h]

。
[0843]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ10.84(s,1h),8.50(s,1h),8.00(s,1h),7.96(d,j＝7.6hz,1h),7.43-7.37(m,2h),7.32-7.27(m,6h),7.22-7.19(m,1h),7.08-7.05(m,1h),6.95-6.93(m,1h),4.60-4.50(m,2h),4.27(t,j＝6.8hz,2h),3.60-3.50(m,2h),2.11(t,j＝6.8hz,2h)。
[0844]
实施例37：
[0845][0846]
实施例37的示例性途径(ss20308-0112-01)：
[0847][0848]
3-(1-(1h-吲哚-2-基)乙基)-1h-吲哚(112-1)的合成：
[0849][0850]
向吲哚(5.00g,42.7mmol)和乙醛(0.94g,21.4mmol)在ch3cn(60ml)中的溶液加入i2(1.08g,4.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入na2so3(aq,饱和)，溶液用
etoac(50ml x 3)萃取。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/10)以得到油状112-1(0.83g，约7％产率)。ms计算值：260.1；ms实测值：259.2[m-h]-。
[0851]
6-甲基-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑(ss20308-0112-01)的合成：
[0852][0853]
向112-1(1.03g,4.0mmol)在meoh(20ml)中的溶液加入三乙氧基甲烷(296mg,2.0mmol)，甲磺酸(38mg,0.4mmol)，反应混合物在室温搅拌16小时。滤出形成的沉淀，用meoh洗涤，在真空下干燥以得到固体ss20308-0112-01(0.32g，约30％产率)。ms计算值：270.1；ms实测值：271.1

。
[0854]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),11.95(s,1h),8.24(d,j＝8.0,1h),8.17(d,j＝8.0hz,1h),7.96(s,1h),7.50-7.45(m,2h),7.37(dd,j＝7.6,7.2hz,2h),7.17-7.09(m,2h),3.04(s,3h)。
[0855]
实施例38：
[0856][0857]
实施例38的示例性途径(ss20308-0100-01)：
[0858][0859]
6-溴-12-甲基-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑(100-3)的合成：
[0860][0861]
在室温下向ss20308-0112-01(800mg,3.0mmol)在thf(10ml)和水(4ml)中的溶液加入febr3(2.66g,9.0mmol)。混合物在氮气下室温搅拌16小时。过滤混合物，用etoac(50ml)稀释滤液。用盐水(30ml x 2)洗涤混合物，然后用mgso4干燥有机层并在减压下浓缩。粗产物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/8)以得到固体100-3(430mg，约42％产率)。ms计算值：348.0；ms实测值：346.9[m-h]-。
[0862]
6-溴吲哚并[3,2-b]咔唑-5,11-二羧酸二叔丁酯(100-4)的合成：
[0863][0864]
在室温下向100-3(1.05g,3.0mmol)在thf(20ml)中的溶液加入boc2o(2.16g,10.0mmol)和dmap(37mg,0.3mmol)。混合物在氮气下室温搅拌16小时。混合物被浓缩为粗油，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/30)以得到固体100-4(1.48g，约90％产率)。
[0865]
6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-12-甲基吲哚并[3,2-b]咔唑-5,11-二羧酸二叔丁酯(100-5)的合成：
[0866][0867]
在室温下向100-4(515mg,0.94mmol)和n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(311mg,3.75mmol)在ch3cn(10ml)中的混合物加入pdcl2(ch3cn)2(26mg,0.1mmol)，x-phos(72mg,0.15mmol)和cs2co3(919mg,2.82mmol)。然后，混合物加热至85℃并在氮气下搅拌8小时。反应混合物冷却至室温。过滤混合物，用etoac洗涤。滤液被浓缩为油，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/10)以得到固体100-5(155mg，约30％产率)。ms计算值：551.3；ms实测值：552.0[m h]

。
[0868]
(z)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯基)-12-甲基吲哚并[3,2-b]咔唑-5,11-二羧酸二叔丁酯(100-6)的合成：
[0869][0870]
向100-5(100mg,0.18mmol)在meoh(3ml)中的溶液室温下添加pd/c(10mg,10％)。然后将混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌过夜。过滤混合物，用etoac和meoh洗涤。浓缩滤液以得到油状100-6(82mg，约82％产率)。ms计算值：553.3；ms实测值：554.0[m h]

。
[0871]
(z)-n,n-二甲基-3-(12-甲基-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基)丙-2-烯-1-胺(100-7)的合成：
[0872][0873]
向100-6(82mg,0.15mmol)在dcm(3ml)中的溶液室温下添加tfa(1ml)。混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩成粗油。用饱和nahco3将混合物中和至ph＝8，然后用etoac(10ml x 2)萃取。有机层然后用mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物通过制备型tlc纯化以得到油状100-7(22mg,约42％产率)。ms计算值：353.2；ms实测值：354.1[m h]

。
[0874]
n,n-二甲基-3-(12-甲基-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基)丙-1-胺(ss20308-0100-01)的合成：
[0875][0876]
向100-7(22mg,0.06mmol)在meoh(2ml)中的溶液中室温下添加pd/c(10％,5mg)，然后混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌16小时。过滤混合物，用etoac和meoh洗涤。滤液浓缩成粗油，其通过制备型tlc纯化以得到固体ss20308-0100-01(3mg,14％产率)。ms计算值：355.2；ms实测值：356.0[m h]

。
[0877]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(s,1h),10.97(s,1h),8.24(d,j＝8.0,1h),8.18(d,j＝8.0hz,1h),7.54-7.49(m,2h),7.38(dd,j＝7.6,7.6hz,2h),7.14(dd,j＝7.6,7.2hz,2h),3.47(t,j＝7.4,2h),3.01(s,3h),2.40(t,j＝7.0,2h),2.21(s,6h),2.00-1.90(m,2h)。
[0878]
实施例39：
[0879][0880]
实施例39的示例性途径(ss20308-0102-01)：
[0881][0882]
2-(2,5-二溴-4-氟苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(102-1)的合成：
[0883][0884]
1,4-二溴-2,5-二氟苯(2.0g,7.4mmol)，2-(二甲基氨基)乙醇(989mg,11.1mmol)和t-buok(1.7g,14.8mmol)在thf(100ml)中的混合物在60℃搅拌过夜。在反应完全后，将反应倒入水(50ml)中并用etoac(30ml x 4)萃取。用水(50ml)和盐水(2x50ml)洗涤有机层。蒸发溶剂以得到固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝20/1)以得到固体102-1(1.5g，约60％产率)。ms计算值：188.1；ms实测值：189.3[m h]

。
[0885]
(102-2)的合成：
[0886][0887]
102-1(300mg,0.88mmol)，2-硝基苯基硼酸(367mg,2.2mmol)，pd2(dba)3(32mg,0.044mmol)和s-phos(36mg,0.088mmol)，和k2co3(570mg,1.76mmol)在甲苯/水(5/0.5ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(50ml)中并用etoac(50ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩。残留粗产物通过制备型hplc纯化以得到固体102-2(80mg，约21％产率)。ms计算值：425.1；ms实测值：426.0[m h]

。
[0888]
2-(12-氟-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0102-01)的合成：
[0889][0890]
102-2(100mg,0.24mmol)在p(oet)3(1ml)中的溶液在150℃下搅拌18小时。然后将溶液在真空下浓缩，以得到粗产物，其通过制备型hplc纯化两次以得到固体ss20308-0102-01(4.2mg,约5％产率)。ms计算值：361.2；ms实测值：362.2[m h]

。
[0891]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.54(s,1h),11.35(s,1h),8.30(d,j＝7.6hz,1h),8.08(d,2＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.45-7.35(m,3h),7.15-7.11(m,2h),4.31(t,j＝5.6hz,2h),2.76(t,j＝5.2hz,2h),2.29(s,6h)。
[0892]
实施例40：
[0893][0894]
实施例40的示例性途径(ss20308-0101-01)：
[0895][0896]
n1,n
4-双(2-氯-4-氟苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟苯-1,4-二胺(101-1)的合成：
[0897][0898]
102-1(300mg,0.88mmol)，2-氯-4-氟苯胺(140mg,0.97mmol)，pd2(dba)3(40mg,0.044mmol)和xant-phos(51mg,0.088mmol)，和cs2co3(573mg,1.76mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(50ml)中并用etoac(50ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和蒸发。残留粗产物通过制备型tlc(etoac)纯化以得到固体101-1(100mg,约24％产率)。ms计算值：469.1；ms实测值：470.2[m h]

。
[0899]
n,n-二甲基-2-(2,8,12-三氟-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基氧基)乙胺(ss20308-101-01)的合成：
[0900][0901]
101-1(100mg,0.21mmol)，pd(oac)2(24mg,0.11mmol)，p(cy)3.hbf4(77mg,
0.21mmol)，pivoh(6mg,0.06mmol)和k2co3(58mg,0.42mmol)在dma(2ml)中的混合物在微波反应器中在130℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(30ml)中并用etoac(30ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和蒸发。残留粗产物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-101-01(2.95mg，约4％产率)。ms计算值：397.1；ms实测值：398.0[m h]

。
[0902]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.66(brs,1h),11.49(s,1h),8.25(d,j＝9.2hz,1h),7.87(d,j＝8.8hz,1h),7.58-7.55(m,1h),7.50-7.47(m,1h),7.33(d,j＝9.6hz,2h),4.37(s,2h),2.81(s,2h),2.36(s,6h)。
[0903]
实施例41：
[0904][0905]
实施例41的示例性途径(ss20308-0103-01)：
[0906][0907]
2-(11,12-二氢吲哚并[2,3-a]咔唑-5-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0103-01)的合成：
[0908][0909]
65-2(100mg,0.25mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在150℃下搅拌6小时。反应完成后，将溶液浓缩至粗产物，其通过反相快速柱和制备型tlc两次、制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0103-01(2.5mg，约3％产率)。ms计算值：343.2；ms实测值：344.1[m h]

。
[0910]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),10.83(s,1h),8.28(d,j＝8.0hz,1h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.67-7.62(m,2h),7.42(s,1h),7.38-7.32(m,2h),7.22-7.13(m,2h),4.39(t,j＝5.8hz,2h),2.91(t,j＝5.8hz,2h),2.35(s,6h)。
[0911]
实施例42：
[0912][0913]
实施例42的示例性途径(ss20308-0126-01)：
[0914][0915]
6-溴-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑(126-1)的合成：
[0916][0917]
在70℃下向5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑(2.0g,7.8mmol)在dmf(300ml)中的混合物加入nbs(1.4g,7.8mmol)。将混合物在70℃下搅拌16小时。混合物用水(400ml)稀释并过滤。用水洗涤固体并在真空下干燥以得到固体126-1(2.1g，约80％产率)。ms计算值：334.0；ms实测值：333.0[m-h]-。
[0918]
6-溴吲哚并[3,2-b]咔唑-5,11-二羧酸二叔丁酯(126-2)的合成：
[0919][0920]
在室温下向126-1(1.00g,3.0mmol)在thf(20ml)中的溶液加入boc2o(2.16g,10.0mmol)和dmap(37mg,0.3mmol)。然后，混合物在氮气下室温搅拌16小时。混合物被浓缩为粗油，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/30)以得到固体126-2(1.44g，约90％产率)。
[0921]
6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)吲哚并[3,2-b]咔唑-5,11-二羧酸二叔丁酯(126-3)的合成：
[0922][0923]
在室温下向126-2(500mg,0.94mmol)和n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(311mg,3.75mmol)在ch3cn(10ml)中的混合物加入pdcl2(ch3cn)2(26mg,0.1mmol)，x-phos(72mg,0.15mmol)，cs2co3(919mg,2.82mmol)。然后，混合物在氮气下加热至85℃持续8小时。反应混合物冷却至室温。过滤混合物，用etoac洗涤。滤液被浓缩为油，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/10)以得到固体126-3(278mg，约55％产率)。ms计算值：537.3；ms实测值：538.0[m h]

。
[0924]
2-(苄氧基)-6-溴-4-苯氧基苯胺(126-4)的合成：
[0925][0926]
向126-3(200mg,0.37mmol)在meoh(5ml)中的溶液室温下添加pd/c(50mg,10％)。将混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌过夜。过滤混合物，用etoac和meoh洗涤。浓缩滤液以得到油状126-4(183mg，约92％产率)。ms计算值：539.3；ms实测值：540.1[m h]

。
[0927]
(z)-3-(5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基)-n,n-二甲基丙-2-烯-1
–
胺(ss20308-0126-01)的合成：
[0928][0929]
向126-4(100mg,0.19mmol)在dcm(3ml)中的溶液室温下添加tfa(1ml)。混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩成粗油。用饱和nahco3将混合物中和至ph 8，然后用etoac(10ml x 2)萃取。然后有机层用mgso4干燥，过滤，并减压下浓缩。粗产物通过制备型tlc纯化以得到固体ss20308-0126-01(46mg，约71％产率)。ms计算值：339.2；ms实测值：340.0[m h]

。
[0930]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.23(s,1h),11.15(s,1h),8.20(d,j＝7.6,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.09(s,1h),7.51-7.46(m,2h),7.40-7.35(m,2h),7.31(d,j＝11.2hz,1h),7.16-7.09(m,2h),6.29(dt,j＝11.6,4.4hz,1h),2.87(d,j＝7.2,1h),2.09(s,6h)。
[0931]
实施例43：
[0932][0933]
实施例43的示例性途径(ss20308-0104-01(：
[0934][0935]
3-(5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基)-n,n-二甲基丙-1-胺(ss20308-0104-01)的合成：
[0936][0937]
在室温下向ss20308-0126-01(50mg,0.15mmol)在meoh(2ml)中的溶液加入pd/c(10mg,10％)。将混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌16小时。过滤混合物，用etoac和meoh洗涤。滤液浓缩成粗油，其通过制备型tlc纯化以得到固体ss20308-0104-01(18mg,约36％产率)。ms计算值：341.2；ms实测值：342.0[m h]

。
[0938]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),10.99(s,1h),8.20-8.15(m,2h),7.52-7.46(m,2h),7.40-7.35(m,2h),7.18-7.09(m,2h),3.49(t,j＝7.6,2h),2.42(t,j＝7.0,2h),2.21(s,6h),2.00-1.94(m,2h)。
[0939]
实施例44：
[0940][0941]
实施例44的示例性途径(ss20308-0106-01)：
[0942][0943]
2-(2-硝基-5-(苯基氨基)苯基)乙酸甲酯(106-1)的合成：
[0944][0945]
2-(5-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯(2.00g,7.30mmol)，苯胺(1.36g,14.60mmol)，pd2(dba)3(668mg,0.73mmol)，xantphos(854mg,1.46mmol)和cs2co3(4.74g,14.60mmol)在甲苯(60ml,)中的混合物在n2气氛下在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到油状106-1(1.20g，约57％产率)。ms计算值：286.1；ms实测值：287.4[m h]

。
[0946]
2-(2-硝基-5-(苯基氨基)苯基)乙酸(106-2)的合成：
[0947][0948]
106-1(500mg,1.75mmol)和lioh(147mg,3.50mmol)在thf(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后反应混合物用1n hcl(aq)酸化至ph 2。所得混合物用etoac(80ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩得到油状106-2(400mg，约84％产率)。ms计算值：272.1；ms实测值：273.4[m h]

。
[0949]
2-(2-硝基-5-(苯基氨基)苯基)乙酸(106-3)的合成：
[0950][0951]
106-2(400mg,1.47mmol)，二甲胺(132mg,2.94mmol)，hobt(397mg,2.94mmol)，edci(564mg,2.94mmol)和dipea(379mg,2.94mmol)在dmf(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后反应混合物被浓缩并倒入水(100ml)中。所得混合物用etoac(80ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩得到油状106-3(405mg，约92％产率)。ms计算值：299.1；ms实测值：300.1[m h]

。
[0952]
3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基-n-苯基苯胺(106-4)的合成：
[0953][0954]
106-3(405mg,1.35mmol)和bh3·
s(me)2(2.7ml,2.7mmol)在thf(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后反应混合物被浓缩并溶解于meoh。所得混合物用1n hcl酸化至ph 1并在80℃搅拌过夜。然后混合物用etoac(50ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩得到油状106-4(340mg，约88％产率)。ms计算值：285.1；ms实测值：286.2[m h]

。
[0955]
3-(2-(二甲基氨基)乙基)-n
1-苯基苯-1,4-二胺(106-5)的合成：
[0956][0957]
106-4(340mg,1.19mmol)和pd/c(34mg,10％)在meoh(5ml)中的混合物在室温下在n2气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩以得到油状106-5(280mg，约92％产率)。ms计算值：255.2；ms实测值：256.2[m h]

。
[0958]n1-(2-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-n
4-苯基苯-1,4-二胺(106-6)的合成：
[0959][0960]
106-5(130mg,0.51mmol)，2-溴氯苯(195mg,1.02mmol)，pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)，xantphos(57.8mg,0.10mmol)和cs2co3(332mg,1.02mmol)在甲苯(4ml)中的混合物在100℃在n2气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(石油醚/etoac＝1/2)和制备型hplc纯化以得到油状106-6(6mg，约3％产率)。ms计算值：365.2；ms实测值：366.3[m h]

。
[0961]1h nmr(400mhz,dmso-d6)d 8.08(s,1h),7.57(s,1h),7.32(dd,j＝8.0hz,1.2hz,1h),7.23(t,j＝8.0hz,2h),7.06-7.02(m,5h),6.96-6.94(m,1h),6.80(t,j＝7.2hz,1h),6.67-6.63(m,1h),6.56(dd,j＝8.0hz,1.2hz,1h),2.60(t,j＝6.8hz,2h),2.44-2.43(m,2h),2.13(s,6h)。
[0962]n1-(2-氯苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)-n
4-苯基苯-1,4-二胺(ss20308-0106-01)的合成：
[0963][0964]
106-6(40mg,0.11mmol)，pd(oac)2(5mg,0.02mmol)，t-bu3pphbf3(12mg,0.04mmol)和dbu(34mg,0.22mmol)在dma(2ml,)中的混合物在130℃在微波反应器中搅拌1小时。冷却至室温后，反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残留物使用硅胶柱色谱(石油醚/etoac＝1/3)和制备型hplc纯化以得到油状ss20308-0106-01(7.89mg，约22％产率)。ms计算值：329.2；ms实测值：330.0

。
[0965]1h nmr(400mhz,dmso-j6)d 11.10(s,1h),8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.88(s,1h).7.68-6.67(m,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.36-7.32(m,1h),7.17(t,j＝7.8hz,2h),7.10-7.05(m,2h),6.97(d,j＝7.6hz,2h),6.69(t,j＝7.2hz,1h),3.04(t,j＝7.2hz,2h),2.62(t,j＝7.2hz,2h),2.25(s,6h)。
[0966]
实施例45：
[0967][0968]
实施例45的示例性途径(ss20308-0111-01)：
[0969][0970]
5-氟-2-硝基联苯(111-1)的合成：
[0971][0972]
2-溴-4-氟-1-硝基苯(2.0g,9.09mmol)，苯基硼酸(2.22g,18.18mmol)，pd(dppf)cl
2-ch2cl2(372mg,0.46mmol)和碳酸钾(3.14g,22.73mmol,)的溶液悬浮于1,4-二噁烷(20ml)和水(2ml)中。反应混合物回流过夜加热，然后过滤，用etoac冲洗。滤液浓缩并且残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚)以得到油状化合物111-1(1.7g，约86％产率)。
[0973]
n-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-6-硝基联苯-3-胺(111-2)的合成：
[0974][0975]
111-1(1.0g,4.6mmol)，3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-胺二盐酸盐(917mg,4.61mmol)和碳酸钾(3.18g,23.02mmol,)的混合物悬浮于dmso(10ml)中。在室温下搅拌过夜后，混合物用水(50ml)稀释。所得固体被过滤，用水洗涤，干燥，并浓缩以得到固体111-2(1.09g,约73％产率)。ms计算值：323.1；ms实测值：324.3[m h]

。
[0976]n5-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)联苯-2,5-二胺(111-3)的合成：
[0977][0978]
111-2(500mg,1.55mmol)和pd/c(50mg,10％)在meoh(20ml)中的溶液在室温下在h2气(气球)下搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液以得到油状111-3(390mg，约86％产率)。ms计算值：293.2；ms实测值：294.0[m h]

。
[0979]n5-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-n
2-(2-氯苯基)联苯-2,5-二胺(111-4)的合成：
[0980][0981]
111-3(380mg,1.30mmol)，1-溴-2-氯苯(744mg,3.89mmol)，xantphos(75mg,0.13mmol)，pd2(dba)3(60mg,0.066mmol)和无水碳酸铯(633mg,1.94mmol)的混合物悬浮在甲苯(20ml)中。反应混合物在n2下加热到100℃持续过夜，然后过滤，用etoac冲洗。残留物使用硅胶柱色谱浓缩并纯化(石油醚/etoac＝5/1至3/1至1/1)以得到固体111-4(409mg，约78％产率)。ms计算值：403.2；ms实测值：404.3[m h]

。
[0982]
n-(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-1-苯基-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0111-01)的合成：
[0983][0984]
111-4(100mg,0.25mmol)，t-bu3p-hbf4(64mg,0.25mmol)，pd(oac)2(28mg,0.12mmol)和dbu(189mg,1.24mmol)的混合物在微波反应器中在n2(g)下搅拌并加热至150℃持续1小时。将反应混合物倒入水中，并用etoac(10ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(10ml x 2)，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干。残留物通过制备型tlc和制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0111-01(46mg，约51％产率)。ms计算值：367.2；ms实测值：368.3[m h]

。
[0985]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.60(brs,1h),8.56(s,1h),8.01-7.97(m,2h),7.68(d,j＝7.2hz,2h),7.56(dd,j＝7.6,7.6hz,2h),7.47-7.40(m,2h),7.31-7.25(m,1h),7.20(d,j＝2.0hz,1h),7.09-7.03(m,1h),6.81(d,j＝2.0hz,1h),5.39(t,j＝5.8hz,1h),4.36(t,j＝7.0hz,2h),3.16-3.09(m,2h),2.19-2.10(m,2h)。
[0986]
实施例46：
[0987][0988]
实施例46的示例性途径(ss20308-0121-01)：
[0989][0990]
2-(5-溴-4-氟-2-硝基苯氧基)-n,n-二甲基乙胺(121-1)的合成：
[0991][0992]
向1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(15g,63.03mmol)在dmf(60ml)中的溶液加入k2co3(17.42g,126.06mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(6.18g,69.33mmol)，该混合物在60℃搅拌24
小时。在反应完全后，将反应混合物倒入水(500ml)中并用etoac(400ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤(2x500ml)，经mgso4干燥并在真空下浓缩以得到粗品121-1，其用于下一步，无需进一步纯化。
[0993]
3-溴-5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-氟-6-硝基苯胺(121-2)的合成：
[0994][0995]
向121-1(2.30g,7.49mmol)和1,1,1-三甲基碘化肼(1.66g,8.24mmol)在dma(10ml)中的溶液经15分钟逐滴加入t-buok(2.02g,17.97mmol)在dma(5ml)中的溶液(在冰水浴中冷却)。混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应倒入1n hcl(25ml)，并用etoac(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)洗涤，溶剂蒸发以得到粗固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1)以得到油状121-2(600mg,约25％产率)。ms计算值：321.0；ms实测值：322.2[m h]

。
[0996]
4-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-氟苯-1,2-二胺(121-3)的合成：
[0997][0998]
向121-2(3.00g,9.31mmol)和nh4cl(4.98g,93.13mmol)在丙酮(50ml)中的溶液(在冰水浴中冷却)加入zn粉(6.09g,93.13mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应倒入0.5n hcl(25ml)，并用etoac(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)洗涤，溶剂蒸发以得到油，其使用硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝30/1)以得到油状121-3(2.60g,约96％产率)。ms计算值：291.0；ms实测值：292.0[m h]

。
[0999]
n-(2-氨基-4-溴-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-氟苯基)苯甲酰胺(121-4)的合成：
[1000][1001]
向121-3(2.60g,8.90mmol)在吡啶(10ml)中的溶液加入苯甲酰氯(1.50g,10.68mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完全后，将反应混合物倒入水(50ml)中并用etoac(50ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤(2x50ml)，经mgso4干燥并在真空下浓缩以得到121-4，其用于下一步，无需进一步纯化。
[1002]
2-(5-溴-4-氟-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-7-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(121-5)的合成：
[1003][1004]
121-4(3.00g,7.57mmol)在acoh(5ml)中的溶液在80℃下搅拌1小时。反应完成后，混合物被倒入水(30ml)中，用na2co3(aq.)调整至ph 8，并用乙酸乙酯(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)洗涤，溶剂蒸发以得到固体，其使用硅胶柱色谱纯化(dcm/meoh＝50/1)以得到固体121-5(1.20g,约42％产率)。
[1005]
2-(4-氟-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-7-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(121-6)的合成：
[1006][1007]
121-5(825mg,2.18mmol)，b2pin2(664mg,2.62mmol)，pd(dppf)cl2(160mg,0.22mmol)，koac(428mg,4.36mmol)在dme(20ml)中的混合物在90℃在氮气气氛下搅拌过夜。反应完全后，混合物用水猝灭，过滤，滤液用etoac(30ml x 3)萃取。有机层被分离，经
mgso4干燥并在真空下浓缩以得到121-6，其用于下一步，无需进一步纯化。
[1008]
2-(4-氟-5-(2-硝基苯基)-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-7-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(121-7)的合成：
[1009][1010]
121-6(578mg,1.36mmol)，l-溴-2-硝基苯(274mg,1.36mmol)，pd(dppf)cl2(100mg,0.14mmol)，k2co3(375mg,2.72mmol)在dme(30ml)中的混合物在90℃在氮气气氛下搅拌过夜。反应完全后，混合物用水猝灭，过滤，滤液用etoac(50ml x 3)萃取。分离有机层，经mgso4干燥，并在真空下浓缩。残留物通过制备型tlc(etoac/石油醚＝1/1)纯化以得到固体121-7(350mg，约61％产率)。ms计算值：420.2；ms实测值：421.2[m h]

。
[1011]
2-(10-氟-2-苯基-3,5-二氢咪唑并[4,5-b]咔唑-4-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(ss20308-0121-01)的合成：
[1012][1013]
121-7(200mg,0.48mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在150℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应浓缩至粗混合物，其通过制备型hplc纯化两次以得到固体ss20308-0121-01(14mg，约8％产率)。ms计算值：388.2；ms实测值：389.0

。
[1014]1h nmr(400mhz,dmso-d
6 and d2o)δ8.27-8.25(m,2h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.62-7.58(m,2h),7.56-7.51(m,2h),7.43(dd,j＝7.6hz,7.2hz,1h),7.20(dd,j＝7.6hz,7.2hz,1h),4.77-4.34(m,2h),2.78(t,j＝5.2hz,2h),2.34(s,6h)。
[1015]
实施例47：
[1016][1017]
实施例47的示例性途径(ss20308-0122-01)：
[1018][1019]
4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(122-1)的合成：
[1020][1021]
向3-氟-2-硝基苯胺(5.0g,32.0mmol)在dmf(25ml)的混合物在0℃下分批加入nbs(5.7g,32.0mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后经1小时加热至室温。混合物倒进水中(100ml)，所得固体被过滤，用水洗涤，干燥，并浓缩以得到固体122-1(7.0g,约93％产率)。
[1022]
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-硝基苯胺(122-2)的合成：
[1023][1024]
氰化钠(188mg,4.70mmol)被加入2-(二甲基氨基)乙醇(835mg,9.37mmol)在thf(20ml)中的在0℃的混合物。搅拌15分钟后，加入化合物122-1(1.1g,4.68mmol)，然后混合物经1小时加热至室温。将混合物用水(80ml)稀释并用etoac(20ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(10ml x 2)，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1)以得到固体122-2(1.1g，约77％产率)。ms计算值：303.0；ms实测值：304.0[m h]

。
[1025]
4-溴-3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯-1,2-二胺(122-3)的合成：
[1026][1027]
122-2(0.9g,2.96mmol)，nh4cl(317mg,5.93mmol)和锌粉(5.05g,77.75mmol)在异丙醇(20ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液以得到黑色油状122-3(720mg，约89％产率)。ms计算值：273.1；ms实测值：274.0[m h]

。
[1028]
2-(5-溴-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-4-基氧基)-n,n-二甲基乙胺(122-5)的合成：
[1029][1030]
122-3(750mg,2.74mmol)，dmap(335mg,2.74mmol)和苯甲酰氯(1.73g,12.31mmol)在吡啶(20ml)中的溶液被加热至100℃持续1小时然后浓缩。残留物122-4溶解于乙酸(20ml)并在100℃加热1小时。反应混合物被浓缩并溶解于etoac，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1)以得到固体122-5(638mg，约65％产率)。ms计算值：359.1；ms实测值：360.1[m h]

。
[1031]
n,n-二甲基-2-(5-(2-硝基苯基)-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑-4-基氧基)乙胺(122-6)的合成：
[1032][1033]
122-5(650mg,1.80mmol)，2-硝基苯基硼酸(603mg,3.61mmol,)，x-phos(86mg,0.18mmol)，pd(dppf)cl
2-ch2cl2(74mg,0.091mmol)和碳酸铯(1.76g,5.41mmol,)的溶液悬浮在1,4-二噁烷(20ml)和水(2ml)中。反应混合物加热回流过夜，然后过滤，用etoac冲洗。浓缩滤液，残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝5/1至3/1至1/1)以得到固体化合物122-6(330mg，约45％产率)。ms计算值：402.2；ms实测值：403.0[m h]

。
[1034]
n,n-二甲基-2-(2
–
苯基-3,5-二氢咪唑并[4,5-b]咔唑-10-基氧基)乙胺(ss20308-0122-01)的合成：
[1035][1036]
122-6(100mg,0.25mmol)在p(oet)3(5ml)中的溶液在180℃下在微波辐射下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物浓缩至粗混合物，其通过反相柱色谱后接制备型tlc和制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0122-01(13mg,约14％产率)。ms计算值：370.2；ms实测值：371.2[m h]

。
[1037]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.70(brs,1h),10.91(brs,1h),8.28(d,j＝7.6hz,1h),8.18(d,j＝7.6hz,2h),7.56(dd,j＝7.6,7.6hz,2h),7.48(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.28(dd,j＝7.6,7.2hz,1h),7.13-7.04(m,2h),5.25-5.13(m,2h),2.86(d,j＝5.8hz,2h),2.32(s,6h)。
[1038]
实施例48：
[1039][1040]
实施例48的示例性途径(ss20308-0127-01)：
[1041][1042]
1,4-二溴-2-(异戊氧基)苯(127-1)的合成：
[1043][1044]
向2,5-二溴苯酚(2.0g,8.1mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(2.0g,8.1mmol)在丙酮(20ml)中的溶液加入k2co3(950mg,12.1mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。混合物用水(50ml)猝灭，用etoac萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗残留物用硅胶柱色谱纯化(石油醚)以得到无色油状127-1(0.9g,约70％产率)。
[1045]
5-溴-n-(2-氯乙基)联苯-2-胺(127-2)的合成：
[1046][1047]
向127-1(800mg,2.5mmol)在甲苯/水(10/1,30ml)中的溶液加入2-硝基苯基硼酸(912mg,5.5mmol)，pd(pph3)4(300mg,0.3mmol)，s-phos(201mg,0.5mmol)和k2co3(1.4g,
9.9mmol)，然后该反应混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液用水(40ml)稀释然后用etoac(20ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤和浓缩至干。残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝10/1至4/1)以得到固体127-2(150mg，约15％产率)。ms计算值：406.2；ms实测值：429.0[m na]
[1048]
5-(异戊氧基)-11,12-二氢吲哚并[2,3-a]咔唑(ss20308-0127-01)的合成：
[1049][1050]
127-2(80mg,0.2mmol)在p(oet)3(1.5ml)中的溶液在160℃下搅拌6小时。混合物被浓缩至粗制残留物，其通过制备型hplc然后制备型tlc纯化(石油醚/etoac＝3/1)以得到ss20308-0127-01(10mg,约15％产率)。ms计算值：342.2；ms实测值：343.1

。
[1051]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),10.79(s,1h),8.24(d,j＝7.6hz,1h),8.12(d,j＝7.6hz,1h),7.67-7.63(m,2h),7.42(s,1h),7.37-7.32(m,2h),7.22-7.14(m,2h),4.33(t,j＝6.8hz,2h),2.04-1.99(m,1h),1.92-1.87(m,2h),1.05(d,j＝9.2hz,6h)。
[1052]
实施例49：
[1053][1054]
实施例49的示例性途径ss20308-0137-01：
[1055][1056]
1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯(137-1)的合成：
[1057][1058]
向1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(15g,63.03mmol)在meoh(200ml)中的溶液加入naome(3.75g,69.33mmol)。将混合物在60℃下搅拌5小时。在反应完全后，将反应混合物倒入水(500ml)中并用etoac(400ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤(2x500ml)，经mgso4干燥并在真空下浓缩以得到137-1，其用于下一步，无需进一步纯化。
[1059]
3-溴-2-氟-5-甲氧基-6-硝基苯胺(137-2)的合成：
[1060][1061]
向137-1(2.50g,10.00mmol)和1,1,1-三甲基碘化肼(2.22g,11.00mmol)在dmso(8ml)中的溶液经15分钟逐滴加入t-buok(2.69g,24.00mmol)在dmso(5ml)中的溶液在冰水浴中冷却。混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应倒入1n hcl(25ml)，并用etoac(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)洗涤，溶剂蒸发以得到粗固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝5/1)以得到固体137-2(300mg,约11％产率)。ms计算值：264.0；ms实测值：265.0[m h]

。
[1062]
4-溴-3-氟-6-甲氧基苯-1,2-二胺(137-3)的合成：
[1063][1064]
向137-2(3.50g,13.21mmol)和nh4cl(4.24g,79.23mmol)在丙酮(50ml)中的溶液加入zn粉(2.59g,39.62mmol)在冰水浴中冷却。并且混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应倒入0.5n hcl(25ml)，并用etoac(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)洗涤，溶剂蒸发以得到固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝2/1)以得到固体137-3(2.50g,81％产率)。ms计算值：234.0；ms实测值：235.0[m h]

。
[1065]
n-(2-氨基-4-溴-3-氟-6-甲氧基苯基)苯甲酰胺(137-4)的合成：
[1066][1067]
向137-3(2.40g,10.21mmol)在吡啶(10ml)中的溶液加入苯甲酰氯(1.44g,10.21mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完全后，将反应混合物倒入水(50ml)中并用etoac(50ml x 3)萃取。有机层用盐水洗涤(2x50ml)，经mgso4干燥并在真空下浓缩，其用于下一步，无需进一步纯化。
[1068]
5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-苯基-1h-苯并[d]咪唑(137-5)的合成：
[1069][1070]
137-4(3.20g,9.44mmol)在acoh(5ml)中的溶液在80℃下搅拌1小时。反应完成后，混合物被倒入水(30ml)中，并用na2co3(aq.)调整至ph8，并用乙酸乙酯(50ml x 4)萃取。有机层用盐水(2x50ml)洗涤，溶剂蒸发以得到粗固体，其使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝2/1)以得到固体137-5(2.80g,约92％产率)。ms计算值：320.0；ms实测值：321.0[m h]

。
[1071]
4-氟-7-甲氧基-2-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(137-6)的合成：
7.16(m,1h),4.39 4.08(s,3h)。
[1081]
实施例50：
[1082][1083]
实施例50的示例性途径(ss20308-0224-01)：
[1084][1085]
1-(3-氯-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-5-基)乙酮(224-1)的合成：
[1086][1087]
3-氯亚氨基二苄基(2.29g,9.97mmol)在ac2o(15ml)和acoh(15ml)中的溶液在110℃搅拌过夜。然后混合物被倒入水中，并用na2co3(aq.)碱化至ph 7～8。混合物用etoac萃取，合并的有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。过滤和浓缩后，残留物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝6/1)以得到固体224-1(2.45g，约90％产率)。ms计算值：271.7；ms实测值：272.0[m h]

。
[1088]
1-(3-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙氨基)-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-5-基)乙酮(224-2)的合成：
[1089][1090]
向224-1(500mg,1.84mmol)在甲苯(10ml)中的溶液加入1h-1,2,4-三唑-1-乙胺盐酸盐(1:2)(510mg,2.76mmol)，t-buok(1.24g,11.04mmol)，和brettphospalladacycle(143mg,0.18mmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中并用etoac(10ml x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩至干以得到固体224-2(500mg，约78％产率)。ms计算值：347.4；ms实测值：348.1[m h]

。
[1091]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3
–
胺(ss20308-0224-01)的合成：
[1092][1093]
224-2(210mg,0.60mmol)在hcl(2ml)和acoh(2ml)中的溶液在120℃搅拌过夜。然后混合物被倒入水中，并用na2co3(aq.)碱化至ph 7～8并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型hplc纯化以得到固体ss20308-0224-01(65mg,约35％产率)。ms计算值：305.4；ms实测值：306.3[m h]

。
[1094]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(s,1h),8.03(s,1h),7.99(s,1h),7.01-6.91(m,3h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),6.61(td,j＝7.2hz,1.2hz,1h),6.21(d,j＝2.4hz,1h),5.97(dd,j＝8.2hz,2.2hz,1h),5.46(t,j＝6.0hz,1h),4.33(t,j＝6.2hz,2h),3.42(q,j＝6.0hz,2h),2.89(t,j＝4.4hz,2h),2.81(t,j＝4.2hz,2h)。
[1095]
实施例51：
[1096][1097]
实施例51的示例性途径(ss20308-0152-01)：
[1098][1099]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-溴-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(152-1)的合成：
[1100][1101]
向ss20308-0224-01(650mg,2.13mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入nbs(379mg,2.13mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。所述混合物倾倒入水中，并用etoac(10ml
×
3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(dcm/meoh＝25/1)，得到油状152-1(750mg，约92％产率)。ms计算值:383.1；ms实测值:384.0[m h]

.
[1102]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.25(s,1h),8.02(s,1h),7.05-7.04(m,2h),6.98(d,j＝7.6hz,1h),6.92(d,j＝7.6hz,1h),6.66(t,j＝7.2hz,1h),6.41(s,1h),5.01(t,j＝5.8hz,1h),4.45(t,j＝6.2hz,2h),3.50(q,j＝5.8hz,2h),2.91-2.89(m,2h),
2.83-2.81(m,2h).
[1103]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-苯基-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(ss20308-0152-01)的合成：
[1104][1105]
将152-1(100mg,0.26mmol)、苯基硼酸(48mg,0.39mmol)、pd(dppf)cl2(16mg,0.02mmol)和k2co3(108mg,0.78mmol)的溶液悬浮在dme(6ml)和水(2ml)中。将反应混合物在氮气氛下在80℃加热过夜。所述混合物倾倒入水中，并用etoac(10ml
×
2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型hplc纯化以获得固体ss20308-0152-01(10mg,约10％产率)。ms计算值:381.2；ms实测值:382.3[m h]

.
[1106]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(s,1h),8.23(s,1h),7.98(s,1h),7.38-7.35(m,2h),7.28-7.21(m,3h),7.05-6.93(m,3h),6.66-6.63(m,2h),6.40(s,1h),4.55(t,j＝5.6hz,1h),4.41(t,j＝5.8hz,2h),3.46-3.43(m,2h),2.94-2.92(m,2h),2.88-2.86(m,2h).
[1107]
实施例52：
[1108][1109]
实施例52的示例性途径(ss20308-0154-01)：
[1110][1111]
4-溴-2-硝基联苯(154-1)的合成：
[1112][1113]
将甲苯/h2o(60ml，5/1)中的2,5-二溴硝基苯(6.00g,21.36mmol)、苯基硼酸(2.60g,21.36mmol)、pd(pph3)4(1.23g,1.07mmol)和na2co3(7.90g，74.76mmol)的混合物在90℃和n2气氛下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用etoac(60ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚)，得到油状154-1(3.70g，约92％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝2.0hz,1h),7.75(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),7.45-7.40(m,3h),7.33(d,j＝8.4hz,1h),7.31-7.27(m,2h).
[1114]
4-溴联苯-2-胺(154-2)的合成：
[1115][1116]
将154-1(3.70g,13.30mmol)、zn粉8.70g,133.00mmol)和hoac(3.5ml)在etoh(35ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并倒入水中。将混合物用40％naoh碱化至ph 10。将所得混合物通过硅藻土过滤并用meoh洗涤。滤液使用etoac(50ml
×
3)进行萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝20/1)，得到油状154-2(1.90g，约58％产率)。ms计算值:247.0；ms实测值:248.1[m h]

.
[1117]
4-溴-n-(2-氯乙基)联苯-2-胺(154-3)的合成：
[1118][1119]
向154-2(1.75g,7.05mmol)的meoh(20ml)溶液中加入氯乙醛(2.77g,14.11mmol 40％)、acoh(846mg,14.11mmol)和nabh3cn(887mg,14.11mmol)。反应混合物在40℃搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中并用1n naoh碱化至ph 10。用etoac(50ml
×
3)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝20/1)，得到油状154-3(2.00g，约91％产率)。ms计算值:309.0；ms实测值:309.8[m h]

.
[1120]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-4-溴联苯-2-胺(154-4)的合成：
[1121][1122]
将154-3(2.00g,6.44mmol)、1,2,4-三唑(677mg,9.66mmol)和cs2co3(4.20g,12.88mmol)在ch3cn(40ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝2/1)，得到油状154-4(2.10g，95％产率)。ms计算值:342.1；ms实测值:342.8[m h]

.
[1123]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5
”‑
氟-2
”‑
硝基-[1,1’：4’,1
”‑
三联苯]-2
’‑
胺(154-5)的合成：
[1124][1125]
向化合物154-4(200mg,0.58mmol)在dme/水(10ml,5/1)中的溶液中加入2-(5-氟-2-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)(234.23mg，0.88mmol)、pdcl2(dppf)(42.78mg，58.47umol)和k2co3(240.49mg,1.74mmol)。将该混合物加热至80℃并保持3小时。在消耗起始材料(通过lcms)之后，将反应混合物过滤并浓缩。通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/1)纯化残余物，得到固体154-5(180mg，约77％产率)。
[1126]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-6-氟-2-苯基-9h-咔唑-1-胺(ss20308-0154-01)的合成：
[1127][1128]
将154-5(100mg,0.97mmol)的溶液在p(oet)3(3ml)中搅拌。将反应混合物加热至130℃保持5小时。将反应混合物浓缩成粗残余物，将其通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/1)纯化，得到固体ss20308-0154-01(5mg，约6％产率)。ms计算值:371.2；ms实测值:372.0[m h]

.
[1129]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.07(s,1h),7.89(s,1h),7.70-7.75(m,2h),7.49(q,j＝4.4hz 1h),7.35-7.46(m,5h),7.16(m,j＝2.4hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),3.57(t,j＝5.6hz,2h).
[1130]
实施例53：
[1131][1132]
实施例53的示例性途径(ss20308-0158-01)：
[1133][1134]
1,2,4,9-四氢螺[咔唑-3,2'-[1,3]二氧戊环](158-1)的合成：
[1135][1136]
向苯肼(2.2g，19.97mmol)和dcm(30ml)溶液中加入mgso4(12.0g，99.87mmol)，然后在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物。将滤液浓缩，与甲苯共沸数次，得到甲苯溶液(30ml)。向该溶液中加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.1g,19.97mmol)和zncl2(2.7g,19.97mmol)。将混合物加热至回流并搅拌过夜。反应混合物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝20/1至8/1)，得到固体158-1(3.0g，约66％产率)。
[1137]
4,9-二氢-1h-咔唑-3(2h)-酮(158-2)的合成：
[1138][1139]
向158-1(229mg，1.00mmol)和丙酮(10ml)的溶液中加入tfa(239mg，2.10mmol)，然后在65℃搅拌过夜。混合物通过制备型tlc(dcm)纯化，得到固体158-2(120mg，65％产率)。
[1140]
n-苯基-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-3-胺(ss20308-0158-01)的合成：
[1141][1142]
向158-2(79mg,0.43mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入苯胺(60mg,0.64mmol)和na(oac)3bh(271mg，1.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用水(30ml)稀释，然后用etoac(20ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干。残余物通过制备型hplc纯化以获得固体ss20308-0158-01(14mg,约13％产率)。ms计算值:262.1；ms实测值:263.3[m h]

.
[1143]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.40(s,1h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),7.09-7.05(m,2h),7.00-6.97(m,1h),6.93-6.89(m,1h),6.67-6.65(m,2h),6.51(t,j＝7.2hz,1h),5.60(d,j＝8.0hz,1h),3.75-3.73(m,1h),3.30-3.27(m,1h),3.07-3.02(m,1h),2.87-2.84(m,2h),2.18-2.15(m,1h),1.77-1.73(m,1h).
[1144]
实施例54：
[1145][1146]
实施例54的示例性途径(ss20308-0159-01)：
[1147][1148]
3-(1,2-二氢螺[咔唑-3,2'-[1,3]二氧戊环]-9(4h)-基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(159-1)的合成：
[1149]
[1150]
向158-1(1.2g,5.02mmol)在dmf(20ml)中的溶液中加入3-氯-n,n-二甲基-1-丙胺(915mg,7.52mmol)和cs2co3(4.9g,15.05mmol))并将所得混合物在90℃搅拌过夜。混合物用水(30ml)稀释，然后用etoac(20ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干，得到油状159-1(1.0g，约63％产率)。ms计算值:314.2；ms实测值:315.1[m h]

.
[1151]
9-(3-(二甲基氨基)丙基)-n-苯基-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-3-胺(ss20308-0159-01)的合成：
[1152][1153]
向159-1(180mg，0.57mmol)和丙酮(10ml)的溶液中加入tfa(130mg，1.14mmol)，然后在n2(g)下65℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干并重新溶解在dcm(10ml)中。向该溶液中加入苯胺(80mg，0.86mmol)和na(oac)3bh(364mg，1.72mmol)。将反应混合物在室温在n2(g)下搅拌过夜。混合物用水(30ml)稀释，然后用etoac(20ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干。通过制备型hplc纯化残余物，得到油状ss20308-0159-01(60mg，两步产率约30％)。ms计算值:347.2；ms实测值:348.3[m h]

.
[1154]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.38-7.35(m,2h),7.09-7.04(m,3h),6.97-6.93(m,1h),6.67-6.65(m,2h),6.51(t,j＝7.2hz,1h),5.60(d,j＝8.0hz,1h),4.08(t,j＝7.2hz,2h),3.74-3.72(m,1h),3.09-3.04(m,1h),2.89-2.85(m,2h),2.56-2.54(m,1h),2.22-2.17(m,3h),2.13(s,6h),1.18-1.76(m,3h).
[1155]
实施例55：
[1156][1157]
实施例55的示例性途径(ss20308-0163-01)：
[1158][1159]
2-溴-5-氟苯-1,4-二胺(163-1)的合成：
[1160][1161]
向2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(300mg,1.28mmol)在丙酮(30ml)中的溶液中加入zn粉(417mg,6.38mmol)和nh4cl(341mg,6.38mmol)。将混合物在70℃搅拌16小时。反应完成后，过滤除去不溶物。将滤液倾倒入水(50ml)中，并用etoac(40ml
×
3)萃取。有机层用盐水(2
×
50ml)洗涤，经mgso4干燥，真空浓缩，得到163-1，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[1162]
2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)-5-氟苯-1,4-二胺(163-2)的合成：
[1163][1164]
163-1(500mg,2.44mmol)、n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(2.03g，24.39mmol)、pd(ch3cn)2cl2(63mg，0.24mmol)、cs2co3(1.59g，4.88mmol)和x-phos(232mg,0.49mmol)在ch3cn(20ml)中的混合物在80℃在氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，混合物用水淬灭，过滤除去不溶物。滤液使用etoac(30ml
×
3)进行萃取。分离有机层，用mgso4干燥，并真空浓缩得
到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/etoac＝1/1)得到油状163-2(450mg，约89％产率)。ms计算值:207.1；ms实测值:208.1[m h]

.
[1165]
2-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-氟苯-1,4-二胺(163-3)的合成：
[1166][1167]
向163-2(250mg,1.21mmol)在meoh(30ml)中的溶液中加入10％pd/c(50mg)，将混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌16小时。反应完成后，过滤除去不溶物。将滤液倾倒入水(50ml)中，并用etoac(40ml
×
3)萃取。有机层用盐水(2
×
50ml)洗涤，经mgso4干燥，真空浓缩，得到163-3，其不经进一步纯化用于下一步骤。
[1168]
n1,n
4-双(2-氯-4-氟苯基)-2-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-氟苯-1,4-二胺(163-4)的合成：
[1169][1170]
将甲苯(10ml)中的163-3(120mg，0.57mmol)、1-溴-2-氯-4-氟苯(357mg，1.70mmol)、pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)、cs2co3(555mg，1.70mmol)和x-phos(54mg,0.11mmol)的混合物在110℃在氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，混合物用水淬灭，过滤除去不溶物。滤液使用etoac(30ml
×
3)进行萃取。分离有机层，用mgso4干燥，真空浓缩得到残余物，将其通过制备型hplc纯化得到油状的163-4(6mg，约2％产率)。ms计算值:467.1；ms实测值:467.9[m h]

.
[1171]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.11-6.97(m,5h),6.93-6.88(m,1h),6.82-6.79(m,1h),6.77-6.73(m,2h),5.73(s,1h),2.66-2.60(m,4h),2.56(s,6h),2.00-1.97(m,2h).
[1172]
n,n-二甲基-3-(2,8,12-三氟-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基)丙烷-1-胺(ss20308-0163-01)的合成：
[1173]
[1174]
163-4(50mg，0.11mmol)、dbu(33mg，0.21mmol)、pd(oac)2(3mg，0.01mmol)、和p(t-bu)
3-hbf4(6mg，0.02mmol)在dma(10ml)中的混合物在微波反应器中在150℃搅拌1小时。反应完成后，混合物用水淬灭，过滤除去不溶物。滤液使用etoac(30ml
×
3)进行萃取。分离有机层，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型hplc纯化，得到固体ss20308-0163-01(11mg，约26％产率)。ms计算值:395.1；ms实测值:396.0[m h]

.
[1175]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),11.33(s,1h),8.02(dd,j＝10.4hz,2.4hz,1h),7.87(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h),7.56-7.49(m,2h),7.34-7.29(m,2h),3.44(t,j＝7.2hz,2h),2.41(t,j＝6.4hz,2h),2.23(s,6h),1.94-1.87(m,2h).
[1176]
实施例56：
[1177][1178]
实施例56的示例性途径(ss20308-0170-01)：
[1179][1180]
4-溴-2'-硝基联苯-2-醛(170-1)的合成：
[1181][1182]
向5-溴-2-碘苯甲醛(620mg,1.99mmol)的1,4-二噁烷/水(10/4ml)溶液中加入csf(909mg,5.98mmol)、pdcl2(pph3)2(30mg,0.04mmol)和2-硝基苯基硼酸(333mg,1.99mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用etoac(3
×
20ml)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干，得到粗残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝10/1至8/1)，得到油状170-1(410mg，约67％产率)。ms计算值:305.0；ms实测值:323.2[m h]

.
[1183]
(e)-3-(4-溴-2'-硝基联苯-2-基)丙烯酸甲酯(170-2)的合成：
[1184][1185]
向170-1(410mg,1.34mmol)在thf(20ml)中的溶液中加入(三苯基正膦亚基)乙酸甲酯(582mg,1.74mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用etoac(3
×
20ml)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干，得到粗品，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝8/1至6/1)，得到固体170-2(430mg，约89％产率)。ms计算值:361.0；ms实测值:379.2[m nh4]

.
[1186]
(e)-3-(4-(1-吲哚-7-基)-2'-硝基联苯-2-基)丙烯酸甲酯(170-3)的合成：
[1187][1188]
向170-2(657mg,1.81mmol)在dme/水(20/2ml)中的溶液中加入k2co3(501mg,3.63mmol)、pdcl2(dppf)(13mg，0.02mmol)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吲哚(661mg，2.72mmol)。所得混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用etoac(3
×
20ml)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干，得到粗残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝6/1至5/1)，得到固体170-3(560mg，约77％产率)。ms计算值:398.1；ms实测值:399.3[m h]

.
[1189]
(e)-3-(4-(1h-吲哚-7-基)-2'-硝基联苯-2-基)丙烯酸(170-4)的合成：
[1190][1191]
向170-3(2.6g,6.53mmol)的thf/h2o(32/2ml)溶液中加入lioh(312mg,13.05mmol)并在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用hcl(1n)调节至ph 7并用etoac(3
×
50ml)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干，得到固体170-4(2.5g，约99％产率)。ms计算值:384.1；ms实测值:385.1[m h]

.
[1192]
((e)-3-(4-(1h-吲哚-7-基)-2'-硝基联苯-2-基)-n,n-二甲基丙烯酰胺(170-5)
的合成：
[1193][1194]
向170-4(2.6g,6.76mmol)在dmf(30ml)中的溶液添加hobt(1.4g,10.15mmol)、edci(1.9g,10.15mmol)、dipea(3.5g,27.08mmol)、和二甲胺盐酸盐(822mg，10.15mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用etoac(3
×
50ml)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩至干得到粗固体，将其过滤并用etoac洗涤得到固体170-5(2.5g，约90％产率)。ms计算值:411.2；ms实测值:412.1[m h]

.
[1195]
(e)-3-(2-(1h-吲哚-7-基)-9h-咔唑-4-基)-n,n-二甲基丙烯酰胺(170-6)的合成：
[1196][1197]
向170-5(411mg,1.00mmol)的1,2-二氯苯(4ml)溶液中加入pph3(550mg,2.10mmol)并在微波反应器中在200℃下搅拌1小时。冷却至室温后，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法纯化(dcm/meoh＝100/1至30/1)，得到固体170-6(80mg，约21％产率)。ms计算值:379.2；ms实测值:380.4[m h]

.
[1198]
3-(2-(二氢吲哚-7-基)-9h-咔唑-4-基)-n,n-二甲基丙酰胺(170-7)的合成：
[1199][1200]
向170-6(80mg,0.21mmol)在etoac(15ml)中的溶液中加入10％pd/c(10mg)并将混合物在h2(g)(气球)下在室温下搅拌过夜。混合物通过硅藻土垫过滤，用etoac洗涤并浓缩。粗残余物通过制备型tlc(etoac)纯化，得到固体170-7(45mg，约56％产率)。ms计算值:383.2；ms实测值:384.3[m h]

.
[1201]
3-(2-(二氢吲哚-7-基)-9h-咔唑-4-基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(ss20308-0170-01)的合成：
[1202][1203]
向170-7(30mg，0.08mmol)的thf(3ml)溶液中加入bh3/thf(1n，2ml)并在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入meoh(3ml)。用hcl(3n)将溶液的ph值调节到1并在60℃搅拌过夜。然后将混合物用水稀释，用nahco3(3n)调节至ph 7并用etoac(3
×
20ml)萃取。将有机层用盐水洗涤并浓缩至干得到残余物，将其通过制备型hplc纯化得到固体ss20308-0170-01(1mg，约3％产率)，。ms计算值:369.2；ms实测值:370.3[m h]

.
[1204]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.80(s,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.56-7.54(m,2h),7.32(s,1h),7.20-7.18(m,1h),7.14-7.12(m,1h),6.53(s,1h),6.16(s,1h),3.57-3.56(m,2h),3.16-3.15(m,4h),2.20(s,6h),1.79-1.74(m,4h).
[1205]
实施例57：
[1206][1207]
实施例57的示例性途径(ss20308-0222-01)：
[1208][1209]
n,n-二甲基肉桂酰胺(222-1)的合成：
[1210][1211]
将溴苯、n,n-二甲基肉桂酰胺(947mg,9.55mmol)、三邻甲苯基膦(110mg,0.23mmol)、pd(oac)2(72mg,0.32mmol)和et3n(1.61g,15.92mmol)的溶液(1.0g，6.37mmol)悬浮在ch3cn(20ml)中。在n2(g)下将反应混合物加热回流过夜。过滤混合物并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(石油醚/etoac＝5/1至3/1至1/1)，得到作为固体的化合物222-1(0.64g，约57％产率)。ms计算值:175.1；ms实测值:176.3[m h]

.
[1212]
(e)-3-(9h-咔唑-3-基)-n,n-二甲基-3-苯基丙烯酰胺(222-2)的合成：
[1213][1214]
将222-1(0.59g，3.37mmol)、3-溴咔唑(1.66g，6.73mmol)、三邻甲苯基膦(410mg,1.35mmol)、pd(oac)2(76mg,0.34mmol)和et3n(0.852g,8.42mmol)的溶液(0.59g，3.37mmol)悬浮在ch3cn(20ml)中。在n2(g)下将反应混合物加热回流过夜。过滤混合物并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(石油醚/etoac＝10/1至100％etoac)，得到作为
固体的化合物222-2(0.46g，约40％产率)。ms计算值:340.2；ms实测值:341.2[m h]

.
[1215]
3-(9h-咔唑-3-基)-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ss20308-0222-01)的合成：
[1216][1217]
将222-2(455mg,1.34mmol)和10％pd/c(50mg)在meoh(20ml)中的溶液在室温下在h2(g)(气球)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物。将滤液浓缩，得到固体ss20308-0222-01(380mg，83％产率)。ms计算值:342.2；ms实测值:343.3[m h]

.
[1218]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),8.10-8.05(m,2h),7.43(d,j＝8.0hz,1h)7.40-7.30(m,5h),7.27-7.23(m,2h),7.16-7.08(m,2h),4.65(t,j＝7.4hz,1h),3.19(d,j＝7.6hz,2h),3.00(s,3h),2.72(s,3h).
[1219]
实施例58：
[1220][1221]
实施例58的示例性途径(ss20308-0183-01)：
[1222][1223]
3-(9h-咔唑-3-基)-n,n-二甲基-3-苯基丙-1-胺(ss20308-0183-01)的合成：
[1224][1225]
向ss20308-0222-01(200mg,0.58mmol)在thf(10ml)中的溶液中缓慢加入硼烷-甲基硫醚络合物(1.5ml,2m在thf中)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。用meoh淬灭反应并用1n hcl酸化至ph 1。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用饱和nahco3溶液碱化，并用etoac(20ml
×
3)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到固体ss20308-0183-01(153mg，约80％产率)。ms计算值:328.2；ms实测值:329.3[m h]

.
[1226]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.09(d,j＝7.6hz,1h),8.06(s,1h),7.43(d,j＝8.0hz,1h)7.39-7.28(m,5h),7.27(dd,j＝7.6hz,2h),7.16-7.10(m,2h),4.14(t,j＝7.8hz,1h),2.31-2.19(m,2h),2.13(t,j＝7.6hz,2h),2.10(s,6h).
[1227]
实施例59：
[1228][1229]
实施例59的示例性途径(ss20308-0185-01)：
[1230][1231]
(3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(185-1)的合成：
[1232][1233]
向[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(600mg,3.31mmol)在ch3cn(30ml)中的溶液中加入k2co3(1.83g,13.26mmol)和二甲胺盐酸盐(541mg,6.63mmol)。将混合物在80℃搅拌16小时。反应完成后，过滤除去不溶物。滤液真空浓缩得到185-1，其不经进一步纯化用于下一步。
[1234]
1-(3-((2,5-二溴-4-氟苯氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-n,n-二甲基甲胺(185-2)的合成：
[1235][1236]
向185-1(200mg,1.38mmol)的thf(30ml)溶液中加入t-buok(309mg,2.75mmol)和1,4-二溴-2,5-二氟苯(375mg,1.38mmol)。将混合物在60℃搅拌16小时。反应完成后，混合物用水淬灭。过滤除去不溶物，滤液用etoac(30ml
×
3)萃取。分离有机层，用mgso4干燥，真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到油状185-2(300mg，约55％产率)。ms计算值:395.0；ms实测值:396.0[m h]

.
[1237]
n1,n
4-双(2-氯-4-氟苯基)-2-((3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5-氟苯-1,4-二胺(185-3)的合成：
[1238][1239]
将甲苯(10ml)中的185-2(226mg，0.57mmol)、2-氯-4-氟苯胺(166mg，1.70mmol)、pd2(dba)3(52mg，0.06mmol)、cs2co3(555mg，1.70mmol)和xantphos(54mg,0.11mmol)的混合物在110℃在氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，混合物用水淬灭，过滤。滤液使用etoac(30ml
×
3)进行萃取。分离有机层，用mgso4干燥，真空浓缩。粗残余物通过制备型hplc纯化，得到油状的185-3(120mg，约40％产率)。ms计算值:525.1；ms实测值:526.1[m h]

.
[1240]
n,n-二甲基-1-(3-((2,8,12-三氟-5,11-二氢吲哚并[3,2-b]咔唑-6-基氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(ss20308-0185-01)的合成：
[1241]
[1242]
185-3(58mg，0.11mmol)、dbu(33mg，0.21mmol)、pd(oac)2(3mg，0.01mmol)、和p(t-bu)
3-hbf4(6mg，0.02mmol)在dma(10ml)中的混合物在辐射下在150℃搅拌1小时。反应完成后，混合物用水淬灭并过滤。滤液使用etoac(30ml
×
3)进行萃取。分离有机层，用mgso4干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物通过制备型hplc纯化以获得固体ss20308-0185-01(8mg,约16％产率)。ms计算值:453.2；ms实测值:454.2[m h]

.
[1243]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h),11.53(s,1h),8.03(dd,j＝9.2hz,2.4hz,1h),7.89(dd,j＝8.8hz,2.4hz,1h),7.60(dd,j＝8.8hz,4.4hz,1h),7.50(dd,j＝8.8hz,4.4hz,1h),7.37-7.30(m,2h),4.68-4.63(m,6h),3.07(s,2h),2.39(s,6h).
[1244]
实施例60：
[1245][1246]
实施例60的示例性途径(ss20308-0186-01)：
[1247][1248]
3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-醛(186-1)的合成：
[1249][1250]
[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(1g，5.4mmol)和戴斯-马丁高碘烷(4.6g，11.1mmol)在dcm(20ml)中的混合物搅拌过夜。反应完成后，混合物用水淬灭，过滤。该186-1的粗dcm溶液不经进一步纯化直接用于下一步。
[1251]
5-溴联苯-2-胺(186-2)的合成：
[1252][1253]
在0℃向2-氨基联苯(10g，59.1mmol)的dmf(30ml)溶液中加入nbs(10.4g，59mmol)，搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物加入水中，过滤得到固体186-2(13g，约90％产率)。ms计算值:247.7；ms实测值:248.7[m h]

.
[1254]
n5-(2-氯-4-氟苯基)联苯-2,5-二胺(186-3)的合成：
[1255][1256]
将甲苯(20ml)中的186-2(3g，12mmol)、2-氯-4-氟苯胺(2g，14.4mmol)、cs2co3(7.8g，24mmol)、pd2(dba)3(549mg，0.6mmol)和xantphos(751mg,1.3mmol)的混合物在110℃在氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，混合物用水淬灭，过滤。滤液使用etoac(20ml
×
3)进行萃取。分离有机层，用mgso4干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝10/1)，得到油状186-3(700mg，约19％产率)。ms计算值:312.7；ms实测值:313.7[m h]

.
[1257]n2-((3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-n
5-(2-氯-4-氟苯基)联苯-2,5-二胺(186-4)的合成：
[1258][1259]
将186-3(700mg,2.24mmol)和186-1(482mg,2.69mmol)在dcm(10ml)中的溶液在0℃搅拌0.5小时。向该混合物中加入nacnbh3(278mg，4.48mmol)并搅拌4小时。反应完成后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝10/1)，得到油状186-4(280mg，产率约26％)。ms计算值:474.0；ms实测值:475.0[m h]

.
[1260]n2-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-n
5-(2-氯-4-氟苯基)联苯-2,5-二胺(1865)的合成：
[1261][1262]
加入cs2co3(400mg,1.2mmol)在acn(10ml)中的186-4(280mg,0.59mmol)和1h-1,2,4-三唑(100mg,1.1mmol)的混合物，并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用h2o淬灭，并用etoac(50ml
×
3)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用mgso4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到油状185-5(110mg，约39％产率)。ms计算值:463.1；ms实测值:464.0[m h]

.
[1263]
n-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6-氟-2-苯基-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0186-01)的合成：
[1264][1265]
向186-5(110mg,0.2mmol)的dma溶液中加入pd(oac)2(5mg,0.02mmol)、p(f-bu)
3-hbf4(10mg,0.03mmol)和dbu(20mg,0.1mmol)。将混合物在微波辐射下在120℃搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到油状ss20308-0186-01(48mg，约47％产率)。ms计算值:427.0；ms实测值:428.0[m h]

.
[1266]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.90(s,1h),8.55(s,1h),7.97(s,1h),7.91-7.89(m,1h),7.53-7.50(m,4h),7.40-7.38(s,2h),7.34(s,1h),7.17(s,2h),4.56(s,2h),4.49(d,j＝6.4hz,2h),4.40(d,j＝6.0hz,3h),3.28-3.26(m,2h).
[1267]
实施例61：
[1268][1269]
实施例61的示例性途径(ss20308-0196-01)：
[1270][1271]
1,4-二溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(196-1)的合成：
[1272][1273]
在室温下向2,5-二溴苯酚(2.0g,7.9mmol)的dmf(30ml)溶液中加入k2co3(2.2g,15.8mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.2g,8.7mmol)。将反应混合物加热到70℃，过夜。将混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用etoac(50ml
×
3)萃取。合并的有机萃取物用mgso4干燥，过滤，减压浓缩，得到油状196-1(2.2g，约90％产率)。
[1274]
n1,n4-双(2-氯苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,4-二胺(196-2)的合成：
[1275][1276]
在室温下向196-1(600mg,1.94mmol)和2-氯苯胺(615mg,4.84mmol)在甲苯(10ml)中的混合物中加入pd(oac)2(52mg,0.20mmol)、(t-bu)3p-hbf4(87mg,0.30mmol)和t-buona(541mg,5.64mmol)。将混合物在氮气下加热回流8小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用etoac洗涤。将滤液浓缩成油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/3)，得到油状的196-2(170mg，约22％产率)。ms计算值:402.09；ms实测值:403.3[m h]

.
[1277]
6-(2-甲氧基乙氧基)-5,8-二氢吲哚并[2,3-c]咔唑(ss20308-0196-01)的合成：
[1278][1279]
在微波反应器中将dma(2ml)中的196-2(100mg,0.25mmol)和pd(oac)2(7mg,0.03mmol)、t-bu3p-hbf4(15mg,0.05mmol)、dbu(46mg,0.3mmol)的混合物加热至150℃1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并用etoac洗涤。将滤液浓缩成油状物，将其通过制备型tlc和制备型hplc纯化，得到固体ss20308-0196-01(8mg，约10％产率)。ms计算值:330.1；ms实测值:331.3[m h]

.
[1280]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(m,2h),8.67(d,j＝8.0,1h),8.59(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.42(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.36-7.23(m,3h),7.19(s,1h),4.47-4.43(m,2h),3.91-3.87(m,2h),3.41(s,3h).
[1281]
实施例62：
[1282][1283]
实施例62的示例性途径(ss20308-0207-01)：
[1284]
[1285]
5-溴-1-(2-氯乙基)-4-氟二氢吲哚(207-1)的合成：
[1286][1287]
5-溴-4-氟-1h-吲哚(3.0g，14.0mmol)和nabh3cn(1.77g，28.0mmol)在acoh(30ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入etoh(60ml)、nabh3cn(1.77g，28.0mmol)和氯乙醛(5.50g，28.0mmol，40％)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用1n naoh碱化至ph10。用etoac(30ml
×
3)萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到油状的207-1(7.0g，约100％收率，粗品)。ms计算值:277.0；ms实测值:278.0[m h]

.
[1288]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-溴-4-氟二氢吲哚(207-2)的合成：
[1289][1290]
将207-1(7.0g,25.1mmol)、1h-1,2,4-三唑(3.45g,50.2mmol)和cs2co3(16.3g,50.2mmol)在ch3cn(150ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到固体207-2(2.25g，约29％产率)。ms计算值:310.0；ms实测值:311.0[m h]

.
[1291]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-4-氟-5-(5-氟-2-硝基苯基)二氢吲哚(207-3)的合成：
[1292][1293]
将207-2(1.50g,4.82mmol)、双(频哪醇)二硼(1.47g,5.80mmol)、pd(oac)2(130mg,0.580mmol)、s-phos(476mg,1.16mmol)和acok(1.89g,19.3mmol)在1,4-二噁烷
(15ml)中的混合物在微波反应器中在140℃下搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物并浓缩。然后将粗残余物、2-溴-4-氟-1-硝基苯(1.06g，4.82mmol)、pd(dppf)cl2(415mg,0.580mmol)和k2co3(1.33g,9.64mmol)在dme/h2o(22ml，10/1)中的溶液在n2(g)气氛下在90℃搅拌过夜。通过硅藻土过滤得到的混合物，并用meoh洗涤。滤液使用etoac(80ml
×
3)进行萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到油状207-3(150mg，约8％产率)。ms计算值:371.1；ms实测值:372.1[m h]

.
[1294]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-4,6-二氟-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,3-b]咔唑(ss20308-0207-01)的合成：
[1295][1296]
将207-3(150mg,0.40mmol)在p(oet)3(2ml)中的混合物在微波反应器中在200℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩成残余物，将其通过制备型hplc纯化，得到固体ss20308-207-01(13.6mg，约10％产率)。ms计算值:339.1；ms实测值:340.3[m h]

.
[1297]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.09(s,1h),8.54(s,1h),7.99(s,1h),7.47-7.43(m,1h),7.33-7.28(m,2h),7.06-7.00(m,1h),6.12(s,1h),4.45(t,j＝6.0hz,2h),3.62(t,j＝5.8hz,2h),3.48(t,j＝8.2hz,2h),3.02(t,j＝8.2hz,2h).
[1298]
实施例63：
[1299][1300]
实施例64：
[1301][1302]
实施例63(ss20308-0208-01)和实施例64(ss20308-0243-01)的示例性途径：
[1303][1304]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-(3-氟苯基)-6-硝基二氢吲哚(208-1)的合成：
[1305][1306]
将180-3(300mg,0.88mmol)、3-氟苯基硼酸(186mg,1.33mmol)、s-phos(32mg,0.08mmol)、pd(oac)2(20mg,0.08mmol)和k3po4(470mg,2.22mmol)的溶液悬浮在ch3cn(6ml)和水(2ml)中。将反应混合物在氮气氛下加热回流过夜。将混合物倒入水中，并用etoac
(10ml
×
2)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化，得到油状208-1(236mg，约75％产率)。ms计算值:353.4；ms实测值:354.1[m h]

.
[1307]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-6-氟-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,3-b]咔唑(ss20308-0208-01)和1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-8-氟-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,3-b]咔唑(ss20308-0243-01)的合成
[1308][1309]
将208-1(230mg,0.65mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在微波反应器中在200℃下搅拌1小时。反应完成后，将混合物浓缩成粗残余物，将其通过反相柱色谱、制备型tlc(石油醚/丙酮＝1/1)和制备型hplc纯化，得到固体08-0208-01(4.6mg，约2％产率)和固体8-0243-01(4.7mg，约2％产率)。
[1310]
ss20308-0208-01:ms计算值:321.4；ms实测值:322.3[m h]

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),8.55(s,1h),7.99(s,1h),7.65-7.61(m,2h),7.28-7.24(m,1h),6.95(td,j＝9.0hz 2.2hz,1h),6.32(s,1h),4.46(t,j＝5.8hz,2h),3.59(t,j＝5.8hz,2h),3.40(t,j＝8.0hz,2h),2.98(t,j＝8.0hz,2h).
[1311]
ss20308-0243-01:ms计算值:321.4；ms实测值:322.2[m h]

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.20(s,1h),8.55(s,1h),8.00(s,1h),7.67-7.64(m,2h),7.00-6.96(m,2h),6.33(s,1h),4.47(t,j＝6.0hz,2h),3.59(t,j＝6.0hz,2h),3.41(t,j＝8.2hz,2h),2.99(t,j＝8.0hz,2h).
[1312]
实施例65：
[1313][1314]
实施例65的示例性途径(ss20308-0209-01)：
[1315][1316]
5-溴-3,3-二甲基二氢吲哚(209-1)的合成
[1317][1318]
将4-溴苯肼盐酸盐(10g,45mmol)、异丁醛(3.2g,45mol)和nabh3cn(2.9g,45mmol)在acoh(200ml)中的混合物在60℃下搅拌18小时。反应完成后，浓缩反应混合物，用水(100ml)淬灭，并用etoac(100ml
×
3)萃取。用na2so4干燥合并的层，然后过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5/1)，得到油状209-1(2g，约20％产率)。ms计算值:225.0；ms实测值:226.2[m h]

.
[1319]
5-溴-1-(2-氯乙基)-3,3-二甲基二氢吲哚(209-2)的合成：
[1320][1321]
将209-1(1g,4.4mmol)、2-氯乙醛(1g,13.2mol)和nabh3cn(286mg,4.4mmol)在etoh(20ml)中的混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应混合物，用水(50ml)淬灭，并用etoac(50ml
×
3)萃取。用na2so4干燥合并的有机层，然后过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5/1)，得到固体209-2(700mg，约55％产率)。ms计算值:287.0；ms实测值:288.2[m h]

.
[1322]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-5-溴-3,3-二甲基二氢吲哚(209-3)的合成：
[1323][1324]
在70℃下搅拌1h-1,2,4-三唑(331mg,4.8mmol)、209-2(700mg,2.4mmol)和k2co3(994mg,7.2mmol)在dmf(5ml)中的混合物18小时。反应完成后，浓缩反应混合物，用水(10ml)稀释，并用etoac(10ml
×
3)萃取。用na2so4干燥合并的层，然后真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5/1)，得到固体209-3(530mg，约69％产率)。ms计算值:320.1；ms实测值:321.2[m h]

.
[1325]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3,3-二甲基-5-(2-硝基苯基)二氢吲哚(209-4)的合成：
[1326][1327]
将甲苯(5ml)和水(1ml)中的2-硝基苯基硼酸(321mg，1.9mmol)、209-3(150mg,
1.6mmol)、pdcl2(dppf)(58mg,0.08mmol)和k2co3(1.5g,4.8mmol)的混合物在100℃搅拌18小时。反应完成后，过滤反应混合物，浓缩，用水(20ml)稀释，并用etoac(20ml
×
3)萃取。用na2so4干燥合并的层，然后过滤，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5/1)，得到固体209-4(250mg，约43％产率)。ms计算值:363.2；ms实测值:364.4[m h]

.
[1328]
1-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3,3-二甲基-1,2,3,9-四氢吡咯并[2,3-b]咔唑(ss20308-0209-01)的合成：
[1329][1330]
将209-4(150mg,0.4mmol)在p(oet)3(2ml)中的溶液在150℃下搅拌18小时。将混合物浓缩成粗残余物，将其通过制备型hplc纯化两次，得到固体ss20308-0209-01(4.2mg，约5％产率)。ms计算值:331.4；ms实测值:332.3[m h]

.
[1331]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),8.52(s,1h),8.00(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.62(s,1h),7.30(d,j＝7.6hz,1h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),1h),7.01(t,j＝7.6hz,1h),6.33(s,1h),4.47(t,j＝6.0hz,2h),3.57(t,j＝5.6hz,2h),3.12(s,2h),1.26(s,6h).
[1332]
实施例66：
[1333][1334]
实施例66的示例性途径(ss20308-0223-01)：
[1335][1336]
n1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基苯-1,4-二胺(233-1)的合成：
[1337][1338]
将4-溴-2-甲基苯胺(3.0g，7.8mmol)、2-氯-4-氟苯胺(2.3g,15.6mmol)、pd(oac)2(176mg,0.78mmol)、t-bu3p-bhf4(339mg,1.17mmol)、t-buona(2.3g,23.4mmol)在甲苯(300ml)中的混合物用氮气鼓泡20分钟。然后将反应混合物在氮气下加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，过滤并用etoac洗涤。用盐水洗涤滤液，用na2so4干燥。过滤后，将有机滤液浓缩成油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/10)，得到油状的233-1(750mg，约19％产率)。ms计算值:250.1；ms实测值:251.1[m h]

.
[1339]
n1-((3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-n4-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基苯-1,4-二胺(233-2)的合成：
[1340][1341]
向233-1(750mg,3.0mmol)在dcm(10ml)中的溶液中加入3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲醛186-1(534mg,3.0mmol)。然后分几份加入nacnbh3(189mg,3.0mmol)，然后加入acoh(0.1ml)。在氮气下将混合物于室温搅拌4小时。混合物用h2o稀释，分离dcm相并用na2so4干燥。过滤后，将粗产物浓缩成油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/5)，得到油状的233-2(400mg，约32％产率)。ms计算值:412.0；ms实测值:413.9[m h]

.
[1342]
n1-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-n4-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基苯-1,4-二胺(ss20308-0272-01)的合成：
[1343][1344]
在室温下向233-2(400mg,0.97mmol)的ch3cn(10ml)溶液中加入1h-1,2,4-三唑(69mg,1mmol)和cs2co3(919mg,2.82mmol)。将混合物在氮气下加热至80℃并保持4小时。将反应混合物冷却至室温。过滤混合物并用etoac洗涤。将滤液浓缩成油状物，将其通过反相柱色谱法纯化，得到固体233-3(200mg，约51％产率)。ms计算值:401.1；ms实测值:402.0[m h]

.
[1345]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),8.03(s,1h),7.30(dd,j＝8.4,3.2hz,1h),7.00-6.93(m,2h),6.84-6.76(m,3h),6.44(d,j＝8.4hz,1h),4.73(t,j＝5.8hz,1h),4.65(s,2h),4.54(d,j＝6.4,2h),4.45(d,j＝6.0,2h),3.17(d,j＝5.6,2h),2.13(s,3h).
[1346]
n-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6-氟-2-甲基-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0233-01)的合成：
[1347][1348]
将dma(3ml)中的233-3(200mg,0.5mmol)、pd(oac)2(12mg,0.05mmol)、t-bu3p-bhf4(22mg,0.075mmol)、和dbu(304mg,2mmol)的混合物用氮气鼓泡20分钟。然后将反应混合物在微波反应器中加热至140℃保持1小时。将混合物冷却至室温，过滤并用etoac洗涤。用盐水洗涤滤液，用na2so4干燥。过滤后，将滤液浓缩成油状物，将其通过制备型tlc和制备型
hplc纯化，得到固体ss20308-0233-01(13mg，约7％产率)。ms计算值:365.2；ms实测值:366.4[m h]

.
[1349]1h nmr(400mhz,dmso-d
6 and d2o)δ8.56(s,1h),8.07(s,1h),7.74(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),7.37(dd,j＝8.8,4.8hz,1h),7.22(s,1h),7.15-7.08(m,2h),4.72(s,2h),4.61(d,j＝6.4,2h),4.53(d,j＝6.4,2h),3.29(s,2h),2.32(s,3h).
[1350]
实施例67：
[1351][1352]
example 68:
[1353][1354]
实施例67(ss20308-0251-01)和实施例68(ss20308-0273-01)的示性途径：
[1355][1356]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-氯-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(ss20308-0251-01)和n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-4-氯-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(ss20308-0273-01)的合成：
[1357][1358]
将在dmf(0.5ml)中的ss20308-0224-01(50mg，0.16mmol)和ncs(21.86mg，0.16mmol)的混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物，并用etoac(10ml
×
3)萃取。用na2so4干燥合并的层，然后真空浓缩。混合物通过制备型hplc和sfc纯化，得到固体ss20308-0251-01(13.03mg，约21％产率)和固体ss20308-0273-01(2.64mg,约5％产率)。
[1359]
ss20308-0251-01:ms计算值:339.82；ms实测值:340.2[m h]

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.22(s,1h),8.01(s,1h),7.04-6.97(m,2h),6.91-6.89(m,2h),6.67-6.63(m,1h),6.40(s,1h),5.19(t,j＝6.0hz,1h),4.44(t,j＝6.0hz,2h),3.49(q,j＝6.0hz,2h),2.91-2.89(m,2h),2.83-2.82(m,2h).
[1360]
ss20308-0273-01:ms计算值:339.82；ms实测值:340.2[m h]

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(s,1h),7.99(s,1h),7.13-7.10(m,2h),7.07-7.01(m,2h),6.84(d,j＝8.4hz,1h),6.75-6.71(m,1h),6.21(d,j＝8.0hz,1h),5.37(t,j＝5.6hz,1h),4.38(t,j＝6.4hz,2h),3.53(q,j＝6.0hz,2h),2.92(q,j＝6.0hz,4h).
[1361]
实施例69：
[1362][1363]
实施例69的示例性途径(ss20308-0257-01)：
[1364][1365]
2-(5-氟-2-硝基苯基)-n,n-二甲基乙酰胺(257-1)的合成：
[1366][1367]
5-氟-2-硝基苯乙酸(15g，75.3mmol)、二甲胺盐酸盐(12.1g，150mmol)、hatu(57.2g，150mmol)和dipea(19.4g，150mmol)在dmf(250ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并倒入水(750ml)中。所得混合物用etoac(500ml
×
3)萃取，用盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝3/1)，得到油状257-1(22.5g，约81％产率)。ms计算值:226.1；ms实测值:227.3[m h]

.
[1368]
2-(5-(4-甲氧基苄基氨基)-2-硝基苯基)-n,n-二甲基乙酰胺(257-2)的合成：
[1369][1370]
将257-1(22.5g，61.67mmol)、4-甲氧基苄胺(9.31g，67.84mmol)和k2co3(17.02g，123mmol)在dmso(200ml)中的混合物在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，用水(600ml)稀释，并用etoac(500ml
×
4)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过用etoh和水重结晶来纯化残余物，得到固体257-2(20.5g，约96％产率)。ms计算值:343.1；ms实测值:344.2[m h]

.
[1371]
3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-硝基苯胺(257-3)的合成：
[1372][1373]
将257-2(20g,58.25mmol)在硼烷-甲基硫醚络合物(150ml,2m thf)中的混合物在70℃搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩并滴入meoh中。所得混合物用1n hcl酸化至ph 1并在80℃搅拌过夜。将混合物用1n naoh碱化至ph 10并用etoac(500ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥并浓缩。通过柱色谱法(dcm/meoh＝20/1)纯化残余物，得到固体257-3(5.5g，约45％产率)。ms计算值:209.1；ms实测值:210.4[m h]

.
[1374]
n-叔丁氧基羰基-n-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(257-4)的合成：
[1375][1376]
在室温下向257-3(5.00g,23.90mmol)、三乙胺(4.84g,47.79mmol)和(boc)2o(18.23g,83.63mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入dmap(5.84g，47.79mmol)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(石油醚/etoac＝10/1至5/1至1/1)，得到油状的化合物257-4(1.06g，约11％产率)。ms计算值:409.2；ms实测值:410.2[m h]

.
[1377]
n-[4-氨基-3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(257-5)的合成：
[1378][1379]
向257-4(1.06g,2.59mmol)在甲醇(20ml)中的悬浮液中加入10％pd/c(110mg)并在氢气(气球)下在室温下剧烈搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去固体，用meoh冲洗。将滤液浓缩并用石油醚洗涤，得到作为固体的化合物257-5(700mg，约71％产率)。ms计算值:379.3；ms实测值:380.3[m h]

.
[1380]
n-叔丁氧基羰基-n-[4-(2-氯苯氨基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(257-6)的合成：
[1381]
[1382]
将甲苯(20ml)中的1-溴-2-氯-苯(605mg，3.16mmol)、257-5(600mg,1.58mmol)、pd(dba(145mg,0.16mmol)、xantphos(183mg,0.32mol)和碳酸铯(773mg，2.37mmol)的混合物在n2(g)下在100℃搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(石油醚/etoac＝10/1至5/1至3/1至1/1)，得到油状的化合物257-6(774mg，约88％产率)。ms计算值:489.2；ms实测值:490.3[m h]

.
[1383]
n-叔丁氧基羰基-n-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-9h-咔唑-3-基]氨基甲酸叔丁酯(257-7)的合成：
[1384][1385]
在微波辐射下将257-6(1.1g,2.24mmol)、dbu(1.13g,4.49mmol),乙酸钯(ii)(101mg,0.45mmol)、p(t-bu)
3-hbf4(261mg,0.90mol)在dma(10ml)中的混合物加热至140℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冷水(10ml)中，并用etoac(10ml
×
3)萃取。合并的有机层用盐水(10ml
×
2)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1至100％乙酸乙酯至dcm/meoh 50/1至20/1至10/1)，得到作为固体的化合物257-7(0.58g，约57％产率)。ms计算值:453.3；ms实测值:454.3[m h]

.
[1386]
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-9h-咔唑-3-胺(257-8)的合成：
[1387][1388]
将257-7(477mg，1.05mmol)在4m hcl的二噁烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用1n naoh碱化至ph 10。混合物用etoac(20ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩，得到作为固体的化合物257-8(200mg，约75％产率)。ms计算值:253.2；ms实测值:254.2[m h]

.
[1389]
n-(4-氯苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0257-01)的合成：
[1390][1391]
将甲苯(2ml)中的257-8(50mg,0.20mmol)、1-溴-4-氯-苯(38mg，0.20mmol)、pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)、xantphos(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(97mg，0.3mol)的混合物在n2(g)下在90℃搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)和反相柱色谱纯化残余物，得到作为固体的化合物ss20308-0257-01(32.6mg，约45％产率)。ms计算值:363.2；ms实测值:364.3[m h]

.
[1392]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.02(s,1h),8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.35-7.29(m,1h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),7.07(dd,j＝7.2,6.8hz,1h),7.02(d,j＝2.0hz,1h),6.91(d,j＝8.8hz,2h),3.01(t,j＝7.6hz,2h),2.59(t,j＝7.4hz,2h),2.23(s,6h).
[1393]
实施例70：
[1394][1395]
实施例70的示例性途径(ss20308-0258-01)：
[1396][1397]
n-(3-氯苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0258-01)的合成：
[1398][1399]
将甲苯(2ml)中的257-8(50mg,0.20mmol)、1-溴-3-氯-苯(38mg，0.20mmol)、pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)、xantphos(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(97mg，0.3mol)的混合物在n2(g)下在90℃搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)和反相柱色谱纯化残余物，得到作为固体的化合物ss20308-0258-01(5.2mg，约7％产率)。ms计算值:363.2；ms实测值:364.1[m h]

.
[1400]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.16(s,1h),8.05(d,j＝7.6hz,1h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.39-7.34(m,1h),7.18-7.09(m,2h),7.07(d,j＝2.0hz,1h),6.88-6.84(m,2h),6.68-6.65(m,1h),3.06(t,j＝7.4hz,2h),2.64(t,j＝7.4hz,2h),2.27(s,6h).
[1401]
实施例71：
[1402][1403]
实施例71的示例性途径(ss20308-0277-01)：
[1404][1405]
n-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0277-01)的合成：
[1406][1407]
将257-8(56mg,0.22mmol)、1-溴-2-氯-4-氟-苯(92mg,0.44mmol)、pd2(dba)3(20mg,0.022mmol)/xantphos(26mg,0.044mmol)和碳酸铯(108mg,0.33mmol)的混合物在n2(g)下在110℃搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化残余物，得到作为半固体的化合物ss20308-0277-01(22.3mg，约26％产率)。ms计算值:381.1；ms实测值:382.3[m h]

.
[1408]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),7.98(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.36-7.29(m,3h),7.10-7.04(m,2h),7.02-6.91(m,2h),3.01(t,j＝7.4hz,2h),2.59(t,j＝7.6hz,2h),2.23(s,6h).
[1409]
实施例72：
[1410][1411]
实施例72的示例性途径(ss20308-0291-01)：
[1412][1413]
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-(吡啶-3-基)-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0291-01)的合成：
[1414][1415]
将甲苯(2ml)中的257-8(50mg,0.20mmol)、3-溴吡啶(31mg，0.20mmol)、pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)、xantphos(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(97mg，0.3mol)的混合物在n2(g)下在90℃搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)和反相柱色谱纯化残余物，得到作为固体的化合物ss20308-0291-01
(21.4mg，约33％产率)。ms计算值:330.2；ms实测值:331.2[m h]

.
[1416]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(s,1h),8.24(d,j＝2.8hz,1h),8.09(s,1h),8.02(d,j＝7.6hz,1h),7.88(dd,j＝8.8,1.2hz,1h),7.70(d,j＝2.0hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.36-7.26(m,2h),7.12(dd,j＝8.4,3.6hz,1h),7.10-7.04(m,2h),3.03(t,j＝7.4hz,2h),2.62(t,j＝7.2hz,2h),2.25(s,6h).
[1417]
实施例73：
[1418][1419]
实施例73的示例性途径(ss20308-0269-01)：
[1420][1421]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-环丙基-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(ss20308-0269-01)的合成：
[1422][1423]
将甲苯(0.5ml)中的环丙基硼酸(22.45mg，0.26mmol)、ss20308-0224-01(50mg,0.13mmol)、pd2(dba)3(5.95mg,0.0065mmol)、xantphos(6.22mg,0.013mmol)和cs2co3(85.12mg，0.26mmol)的混合物在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(5ml)中，并用etoac(5ml
×
3)萃取。将有机层用食盐水洗涤并浓缩。粗产物通过制备型hplc
纯化以获得固体ss20308-0269-01(3.29mg，约7％产率)。ms计算值:345.20；ms实测值:345.8[m h]

.
[1424]1h nmr(400mhz,meod-d4)d 8.41(s,1h),8.23(s,1h),7.02-6.95(m,2h),6.85(d,j＝7.6hz,1h),6.71-6.66(m,1h),6.64(s,1h),6.27(s,1h),4.52(t,j＝5.6hz,2h),3.70(t,j＝6.4hz,2h),2.99-2.96(m,2h),2.91-2.88(m,2h),1.45-1.41(m,1h),0.78-0.74(m,2h),0.39-0.35(m,2h).
[1425]
实施例74：
[1426][1427]
实施例74的示例性途径(ss20308-0270-01)：
[1428][1429]n1-(10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-基)-n3,n
3-二甲基丙烷-1,3-二胺(ss20308-0270-01)的合成：
[1430][1431]
n',n'-二甲基丙烷-1,3-二胺(67mg,0.65mmol)、3-氯亚氨基二苄基(100mg,0.435mmol)、t-buok(146mg,1.31mmol)和brettphos palladacycle(35mg,0.044mmol)在甲苯(2ml)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50ml)中，并用etoac(30ml
×
3)萃取。将有机层用食盐水洗涤并浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化以获得固体ss20308-0270-01(52.8mg,约0.176mmol，约40％产率)。ms计算值:345.20；ms实测值:345.8[m h]

.
[1432]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.00-6.91(m,3h),6.67(d,j＝8.0hz,1h),6.60(dt,j＝7.2,1.2hz,1h),6.16(d,j＝2.0hz,1h),5.96(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),5.25(t,j＝5.6hz,1h),2.99-2.44(m,2h),2.90-2.87(m,2h),2.82-2.79(m,2h),2.28(t,j＝6.8hz,2h),2.13(s,6h),1.68-1.64(m,2h).
[1433]
实施例75：
[1434][1435]
实施例75的示例性途径(ss20308-0271-01)：
[1436][1437]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-环己烯基-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(271-1)的合成：
[1438]
[1439]
将在甲苯(2ml)中的环己烯-1-基硼酸(65.6mg，0.520mmol)、ss20308-0224-01(100mg,0.260mmol)、pd2(dba)3(11.9mg,0.013mmol)、xantphos(12.4mg,0.013mmol)和cs2co3(169.7mg，0.52mmol)的混合物在110℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水(10ml)中，并用etoac(10ml
×
3)萃取。有机层用盐水洗涤并蒸发至粗品。其通过制备型tlc(etoac/石油醚＝2/1)纯化，得到固体271-1(50mg，约42％产率)。
[1440]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-环己基-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(ss20308-0271-01)的合成：
[1441][1442]
将271-1(40mg,0.10mmol)和10％pd/c(12.6mg，0.104mmol)在meoh(2ml)中的混合物在室温下在h2(g)(气球)下搅拌过夜。过滤并浓缩混合物。粗产物用制备型hplc纯化以获得固体ss20308-0271-01(4.5mg,约11％产率)。ms计算值:387.52；ms实测值:388.1[m h]

.
[1443]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),7.99(d,j＝7.6hz,2h),6.99-6.87(m,2h),6.88(d,j＝7.6hz,1h),6.61-6.58(m,2h),6.25(s,1h),4.80-4.80(m,1h),4.45(t,j＝6.0hz,2h),3.33(d,j＝5.6hz,2h),2.90-2.88(m,2h),2.83-2.81(m,2h),2.43-2.33(m,1h),1.76-1.70(m,2h),1.68-1.62(m,2h),1.39-1.36(m,2h),1.26-1.18(m,4h).
[1444]
实施例76：
[1445][1446]
实施例76的示例性途径(ss20308-0276-01)：
[1447][1448]
2-溴-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂(276-1)的合成：
[1449][1450]
将nbs(1.88g,10.54mmol)在10ml dmf中的混合物缓慢添加到10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂(2g,10.04mmol)在10ml dmf中的混合物中。所得混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用水(60ml)稀释，并用etoac(50ml
×
3)萃取。将有机萃取物干燥并浓缩，得到油状的276-1(1.82g，约31％产率)。ms计算值:273.0；ms实测值:274.0[m h]

.
[1451]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-2-胺(ss20308-0276-01)的合成：
[1452][1453]
将甲苯(5ml)中的276-1(300mg,1.09mmol)、1h-1,2,4-三唑-1-乙胺(245mg,2.19mmol)、brettphospalladacycle(87mg,0.11mmol)和t-buok(245mg，2.19mmol)混合物在微波反应器中在140℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤并浓缩。残余物通过制备型hplc纯化以获得固态的ss20308-0276-01(50mg,约15％产率)。ms计算值:305.2；ms实测值:306.1[m h]

.
[1454]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h),7.98(s,1h),7.74(s,1h),6.98-6.90(m,2h),6.83-6.85(m,1h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),6.52-6.57(m,1h),6.32-6.36(m,1h),6.29-6.28(m,1h),5.19(t,j＝6.2hz,1h),4.30(t,j＝6.2hz,2h),6.85(q,j＝12.4hz,6.2hz,2h),2.93-2.90(m,2h),2.86-2.83(m,2h).
[1455]
实施例77：
[1456][1457]
实施例77的示例性途径(ss20308-0295-01)：
[1458][1459]
(3-((4-硝基-2-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(295-1)的合成：
[1460][1461]
将2-氟-5-硝基三氟甲苯(1.10g，5.26mmol)、(3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(616mg,5.26mmol)和cs2co3(3.43g,10.52mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，用水淬灭混合物，并用etoac(50ml
×
3)萃取。分离有机层，用mgso4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/2)，得到固体295-1(1.30g，约81％产率)。ms计算值:306.1；ms实测值:307.0[m h]

.
[1462]
(3-((4-硝基-2-(三氟甲基)苯基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲磺酸甲酯(295-2)的合成：
[1463][1464]
向295-1(1.10g，3.59mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入ms2o(1.25g，7.18mmol)和dipea(928mg，7.18mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，用水淬灭并用dcm(50ml
×
3)萃取。分离有机层，用mgso4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到固体295-2(1.00g，约72％产率)。ms计算值:384.1；ms实测值:384.8[m h]

.
[1465]
n-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯胺(295-3)的合成：
[1466][1467]
向295-2(1.00g,2.60mmol)的ch3cn(20ml)溶液中加入1h-1,2,4-三唑(359mg,5.20mmol)和k2co3(719mg,5.20mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时。反应完成后，用水淬灭并用etoac(50ml
×
3)萃取。分离有机层，用mgso4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到固体295-3(0.80g，约86％产率)。ms计算值:357.1；ms实测
值:357.8[m h]

.
[1468]n1-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺(295-4)的合成：
[1469][1470]
向295-3(250mg,0.70mmol)在etoac(20ml)中的溶液中加入10％pd/c(35mg)，将混合物在室温下在氢气(气球)下搅拌过夜。反应完成后，过滤反应混合物并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/3)，得到固体295-4(0.20g，约87％产率)。ms计算值:327.1；ms实测值:328.2[m h]

.
[1471]n1-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-n
4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(三氟甲基)苯-1,4-二胺(295-5)的合成：
[1472][1473]
295-4(100mg,0.31mmol)、1-溴-2-氯-4-氟苯(128mg,0.61mmol)、pd(oac)2(7mg,0.03mmol)、xantphos(35mg,0.06mmol)和t-buona(59mg,0.61mmol)在甲苯(10ml)中的混合物，并在110℃和氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，混合物用水淬灭，过滤。滤液使用etoac(30ml
×
3)进行萃取。分离有机层，用mgso4干燥，并浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到轻质油状的295-5(8mg，约6％产率)。ms计算值:455.1；ms实测值:456.1[m h]

.
[1474]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.01(s,1h),7.36-7.33(m,2h),7.17(d,j＝2.4hz,1h),7.13(d,j＝8.8hz,1h),7.04-6.99(m,1h),6.93-6.89(m,1h),6.76(d,j＝9.2hz,1h),5.28(t,j＝6.0hz,1h),4.58(s,2h),4.47(d,j＝6.4hz,2h),4.42(d,j＝6.4hz,2h),3.26(d,j＝6.0hz,2h).
[1475]
n-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-6-氟-2-(三氟甲基)-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0295-01)的合成：
[1476][1477]
将295-5(80mg,0.18mmol)、pd(oac)2(20mg,0.09mmol)、p(t-bu)
3-hbf4(51mg,0.18mmol)和dbu(53mg,0.35mmol)在dma(1ml)中的混合物在微波反应器中在150℃下搅拌1小时。反应完成后，混合物用水淬灭并过滤。滤液使用etoac(30ml
×
3)进行萃取。分离有机层，用mgso4干燥，真空浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化以获得固体ss20308-0295-01(21mg,约29％产率)。ms计算值:419.1；ms实测值:420.1[m h]

.
[1478]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.57(s,1h),8.05(s,1h),7.97(dd,j＝9.6hz,2.8hz,1h),7.65(s,1h),7.56(s,1h),7.48(dd,j＝8.8hz,4.4hz,1h),7.29-7.27(m,1h),4.96(t,j＝6.4hz,1h),4.67(s,2h),4.56(d,j＝6.4hz,2h),4.51(d,j＝6.4hz,2h),3.40(d,j＝6.0hz,2h).
[1479]
实施例78：
[1480][1481]
实施例78的示例性途径(ss20308-0303-01)：
[1482][1483]
n-(3-吗啉代丙基)-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(ss20308-0303-01)的合成：
[1484][1485]
将甲苯(2ml)中的3-氯亚氨基二苄基(100mg，0.43mmol)、4-(3-氨基丙基)吗啉(94mg，0.65mmol)、brettphospalladacycle(35mg,0.043mmol)和t-buok(98mg，0.87mmol)混合物在微波反应器中在140℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤并浓缩。残余物通过制备型hplc纯化以获得固体ss20308-0303-01(95mg,约65％产率)。ms计算值:337.2；ms实测值:338.3[m h]

.
[1486]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(s,1h),6.99-6.89(m,3h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),6.58(t,j＝7.6hz,1h),6.15-6.14(m,1h),6.95-6.92(m,1h),5.25(t,j＝5.4hz,1h),3.57-3.54(m,3h),3.30(s,1h),2.97(q,j＝12.4hz,6.2hz,2h),2.88-2.85(m,2h),2.80-2.77(m,2h),2.36-2.32(m,6h),1.71-1.63(m,2h).
[1487]
实施例79：
[1488][1489]
实施例80：
[1490][1491]
实施例79(ss20308-0304-01)和实施例80(ss20308-0312-01)的示例性途径：
[1492][1493]n1-(2-氯苯基)-3-氟苯-1,4-二胺(304-1)的合成：
[1494][1495]
将在甲苯(40ml)中的2-氯苯胺(2.69g，21.05mmol)、4-溴-2-氟苯胺(2.00g,10.53mmol)、乙酸钯(ii)(118mg,0.53mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(304mg,1.05mmol)和
碳酸铯(5.14g，15.79mmol)的混合物在n2(g)下在100℃搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用etoac冲洗。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(石油醚/etoac＝100/1至50/1至20/1至10/1)，得到油状的化合物304-1(377mg，约15％产率)。ms计算值:236.1；ms实测值:237.1[m h]

.
[1496]n1-((3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-n
4-(2-氯苯基)-2-氟苯-1,4-二胺(304-2)的合成：
[1497][1498]
在室温下搅拌304-1(377mg,1.59mmol)、3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-醛(855mg,4.78mmol)和氰基硼氢化钠(200mg,3.19mmol)在dcm(20ml)中的溶液2小时。将反应混合物用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。残留物304-2无需纯化即可直接用于下一个步骤。ms计算值:398.0；ms实测值:399.0[m h]

.
[1499]n1-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-n
4-(2-氯苯基)-2-氟苯-1,4-二胺(304-3)的合成：
[1500][1501]
在室温下搅拌304-2(637mg,2.50mmol)、1h-1,2,4-三唑(220mg,3.19mmol)和碳酸铯(1.04g,3.19mmol)在dma(5ml)中的混合物2小时。然后将反应混合物倒入冷水(20ml)中，并用etoac(10ml
×
3)萃取。合并的有机层用盐水(10ml
×
2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。将残余物通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/2)纯化，得到油状化合物304-3(355mg，两步产率约57％)。ms计算值:387.1；ms实测值:388.2[m h]

.
[1502]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),8.00(s,1h),7.31(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.25(s,1h),7.11-7.05(m,1h),6.92(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),6.88(dd,j＝13.6,2.4hz,1h),6.77(dd,j＝8.6,2.2hz,1h),6.74-6.69(m,1h),6.61(dd,j＝9.6,8.8hz,1h),5.38(t,j＝6.0hz,1h),4.60(s,2h),4.50(d,j＝6.4hz,2h),4.41(d,j＝6.4hz,2h),3.18(d,j＝6.4hz,2h).
[1503]
n-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-2-氟-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0304-01)和n-((3-((1h-1,2,4-三唑-1-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氟-9h-咔唑-3-胺(ss20308-0312-01)的合成：
5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(305-1)的合成：
[1513][1514]
将ss20308-0224-01(160mg,0.42mmol)、2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(175mg,0.83mmol)、pd(pph3)4(48mg,0.04mmol)和k2co3(115mg,0.83mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物在100℃在氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，用水淬灭混合物，并用etoac(30ml
×
3)萃取。分离有机层，用mgso4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝1/1)，得到固体305-1(100mg，约62％产率)。ms计算值:387.2；ms实测值:388.0[m h]

.
[1515]
n-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂-3-胺(ss20308-0305-01)的合成：
[1516][1517]
305-1(50mg,0.13mmol)和pd(oh)2(50mg)在meoh(10ml)中的混合物并在氢气(气球)下在室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤除去不溶物。将有机层真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型hplc纯化，得到固体ss20308-0305-01(13mg，约26％产率)。ms计算值:389.2；ms实测值:390.0[m h]

.
[1518]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48(s,1h),7.98(s,2h),6.99-6.94(m,2h),6.87-6.86(s,1h),6.60-6.57(m,2h),6.26(s,1h),4.93(t,j＝5.6hz,1h),4.42(t,j＝6.4hz,2h),3.89-3.86(m,2h),3.43-3.38(m,4h),2.89-2.86(m,2h),2.82-2.80(m,2h),2.65-2.64(m,1h),1.54-1.45(m,4h).