用于注射粘性流体的系统和方法

用于注射粘性流体的系统和方法
1.相关申请
2.本技术根据35 u.s.c.
§
119(e)要求2020年1月29日提交的美国临时专利申请号62/967,239的优先权，其通过引用整体在此并入。
技术领域
3.一般地描述了用于注射粘性流体的系统和方法。


技术实现要素：

4.本文公开了用于注射粘性流体的系统和方法。例如，描述了本发明的用于经由液滴润滑注射粘性流体例如浓缩药物制剂的系统和方法。在一些实施方案中，期望内流体(例如，浓缩药物制剂)的注射能力。在某些实施方案中，所述系统和方法包括轴向围绕内流体的外流体。在某些情况下，外流体通过相对于内流体优先润湿流体被输送通过的针和/或腔的内表面来润滑内流体流。在一些情况下，内流体不接触内流体被输送通过的针和/或腔的内表面。在一些情况下，本发明的主题涉及相互有关的产品、特定问题的替代解决方案和/或一个或更多个系统和/或制品的复数个不同用途。
5.某些实施方案涉及用于递送流体的制品。在一些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；与腔流体连接的针；内流体，所述内流体从腔延伸至针中；和外流体，所述外流体从腔延伸至针中并且轴向地围绕内流体；其中外流体相对于内流体优先润湿针的内表面。
6.在一些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；和与腔流体连接的针；其中所述制品被配置成使得当将内流体和外流体输送通过针时，外流体轴向地围绕内流体，并且外流体相对于内流体优先润湿针的内表面。
7.在某些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；与腔流体连接的针；内流体，所述内流体从腔延伸至针中并且流动通过针；和外流体，所述外流体从腔延伸至针中，轴向地围绕内流体，并且流动通过针；其中在针中时外流体与内流体混合至多50％。
8.在某些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；和与腔流体连接的针；其中所述制品被配置成使得当将内流体和外流体输送通过针时，外流体轴向地围绕内流体，并且在针中时外流体与内流体混合至多50％。
9.在一些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；与腔流体连接的针；内流体，所述内流体从腔延伸至针中并且流动通过针；和外流体，所述外流体从腔延伸至针中，轴向地围绕内流体，并且流动通过针；其中当针的纵向轴线在垂直于重力的线的45度内持续至少一段时间时，制品具有小于1的偏心参数(e)。
10.在某些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；和与腔流体连接的针；其中针的内表面包括纹理，所述纹理在至少一种流体的液滴在另一种流体中存在于针的内表面上时赋予该至少一种流体可润湿性。
11.在一些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；和与腔流体连接的针；其中针
的内表面包括涂层，所述涂层在至少一种流体的液滴在另一种流体中存在于针的内表面上时赋予该至少一种流体可润湿性。
12.在一些实施方案中，用于递送流体的制品包括：腔；与腔流体连接的针；内流体，所述内流体包含液体和悬浮和/或溶解在液体中的物质，所述内流体从腔延伸至针中并且流动通过针；以及外流体，所述外流体包含所述液体并且从腔延伸至针中，所述外流体轴向地围绕内流体并且流动通过针；其中外流体不包含所述物质或者以比所述物质在内流体内的摩尔浓度低至少50％的摩尔浓度包含所述物质。
13.当结合附图考虑时，本发明的其他优点和新特征将从以下本发明的多种非限制性实施方案的详细描述中变得明显。在本说明书和通过引用并入的文件包括冲突和/或不一致的公开内容的情况下，应以本说明书为准。
附图说明
14.将参照附图通过实例来描述本发明的非限制性实施方案，所述附图是示意性的并且不旨在按比例绘制。在图中，所示出的每个相同或几乎相同的组件通常由单个附图标记表示。为清楚起见，在不需要说明以使本领域普通技术人员理解本发明的情况下，并非每个组件都在每个图中都标明，也没有示出本发明的每个实施方案的每个组件。在图中：
15.图1a为根据一些实施方案的用于递送流体的制品的示意图，所述制品包括腔101、针102、内流体103和外流体104。
16.图1b为根据一些实施方案的针的截面图，描绘了针内的外流体和内流体。
17.图2a为表明与低粘度溶液(1cp水，底部)相比，通过27g针手动注射高粘度溶液(52cp甘油/水，顶部)的困难性的时间推移图像。时间推移图像是在手动注射至吸收性海绵中7秒内拍摄的。操作者施加了可能的最大挤压力(约50n)。
18.图2b为注射11种igg1同种型的高浓度单克隆抗体溶液所需的手动注射力的图。
19.图2c为根据一些实施方案的未润滑的流和轴向润滑的流通过针的示意图。
20.图2d为根据一些实施方案的对于不同的粘度比(λ)的压力降低系数(η)相对外流体的体积流量与内流体的体积流量之比(qo/qi)的图。
21.图3a为根据一些实施方案的用于注射粘性流体的制品的示意图。
22.图3b绘制了根据一些实施方案的粘度比(λ)相对外流体的体积流量与内流体的体积流量之比(qo/qi)，并且示出了哪些系统表现出轴向润滑的流以及哪些系统表现出粘滞位移。未对低于55％的体积分数进行实验探索。
23.图3c为根据一些实施方案的与压力相对时间的图结合的针(针内径＝304.8μm)的截面的时态图，突出了粘滞位移状态。该状态涉及粘性流体填充针的整个截面的初期状态至两种流体作为间歇轴向润滑的流流动的第二状态之间的循环切换。这在针中导致高且不稳定的压降。比例尺条为100μm宽。
24.图3d为根据一些实施方案的与压力相对时间的图结合的针的截面的时态图，突出了轴向润滑的流状态。轴向润滑的流状态随着时间稳定，并且引起低得多的稳态压降。比例尺条为100μm宽。
25.图4a为根据一些实施方案的对于不同粘度比(λ)的压力降低系数(η)相对外流体的体积流量相对于内流体的体积流量(qo/qi)的图。
26.图4b为根据一些实施方案的具有偏心的内流体和外流体的针的数码照片(针内径＝304.8μm，比例尺条为100μm宽)，具有偏心的内流体和外流体的针产生比具有同心流的系统更低的最大压力降低系数。
27.图5a为根据一些实施方案的概念验证双筒注射器的分解图。
28.图5b为根据一些实施方案的双筒注射器的照片。
29.图5c为对高粘度制剂通过商业注射器(顶部)的注射能力和通过根据某些实施方案配置并使用的注射器(底部)的注射能力进行比较的一组时间推移图像。
30.图5d示出了根据某些实施方案的整体双筒注射器的力减小系数(η
dbs
)和单独的针的力减小系数(η
针
)与比较器注射器-针系统中的相应对照实验相比的比较。
31.图5e示出了对于25n的标称注射力，通过使用根据本文描述的某些实施方案配置并使用的注射器(例如双筒注射器)，浓度增加是可能的。
32.图5f绘制了根据一些实施方案的在双筒注射器中注射力相对单克隆抗体浓度的浓度。
33.图6a为示出根据一些实施方案的与轴向润滑流注射器连接的针中的轴向润滑的流的图像。
34.图6b为根据一些实施方案的用于测量双筒注射器的压力降低系数的实验装置的示意图。
35.图7示出了根据一些实施方案的在26cp甘油/水混合物的环境中，hfe-7500在ptfe表面上的接触角测量。
36.图8a示出了根据某些实施方案的对于不同的平均体积流量(q
平均
)，传递的时间量程/偏心的时间量程(tc/te)相对内流体和外流体的密度差的图。
37.图8b示出了根据某些实施方案的对于不同的平均体积流量(q
平均
)，当内流体与外流体之间的密度差为0.05kg/m3时，传递的时间量程/偏心的时间量程(tc/te)相对系统(例如，针和/或腔)的取向的图。
38.图9为根据某些实施方案的液滴在介质内的表面上的示意图，这可以用于说明如何确定散布系数。
39.图10a为具有呈同心环形流的内流体和外流体的针的实例的截面图。
40.图10b为具有呈完全偏心环形流的内流体和外流体的针的实例的截面图。
41.图10c为具有呈部分偏心环形流的内流体和外流体的针的实例的截面图。
42.图11绘制了根据某些实施方案的内流体的毛细管数相对外流体的毛细管数，并且示出了哪些系统表现出轴向润滑的流以及哪些系统表现出粘滞位移。
43.图12a为根据某些实施方案的包括纹理的针的内表面的顶视图示意图。
44.图12b为根据某些实施方案的包括纹理的针的内表面的三维透视图。
具体实施方式
45.本文公开了用于注射粘性流体的制品、系统和方法。例如，描述了本发明的用于经由润滑注射粘性流体(例如浓缩药物制剂)的制品、系统和方法。在一些实施方案中，期望内流体例如浓缩药物制剂的注射能力。然而，制剂浓度与粘度之间的非线性关系可以极大地限制注射对于生物制品和/或皮下施用而言经常需要的高浓度药物制剂的能力。当药物浓
度增大超过50mg/ml时，相应的粘度通常在20cp至1000cp的范围内，使得通过常规递送方法(例如注射器)注射极具挑战性。例如，由在这样的高浓度下流动通过针所呈现的高液压阻力经常引起大的背压。在一些实施方案中，本文所述的制品、系统和/或方法通过用所考虑的流体(例如，内流体)和润滑流体(例如，外流体)实现轴向润滑的流来降低这些阻力并增强这样的高浓度药物制剂以及其他高粘度流体的注射能力。
46.然而，在实际系统中可能很难实现轴向润滑的流。例如，如果内流体和外流体的密度不是基本上相同，则经常出现偏心(例如，如图10b和10c所示，与图10a中的同心系统相比)，使得内流体接触针和/或腔的内表面，从而降低来自外流体的润滑效果。然而，在许多情况下，试图匹配内流体和外流体的密度可能是极其不实际的。在外流体和内流体可混溶的情况下，避免偏心可能尤其困难。虽然在某些情况下可以使用垂直操作来避免偏心，但这通常也是不切实际的，因为大多数皮下注射不是垂直施用的。此外，在某些情况下，垂直操作只促进可混溶的内流体和外流体的注射，并且通常不对不可混溶的流体起作用。尽管存在这些挑战，本文公开的某些实施方案能够在实际系统中实现轴向润滑的流。
47.在某些实施方案中，制品、系统和/或方法包括轴向围绕内流体的外流体。在某些情况下，外流体相对于内流体优先润湿流体流动通过其的针和/或腔的内表面，这有助于确保即使在流体流的偏心高的情况下，以及即使在施用期间针接近水平的情况下，内流体也不接触针和/或腔的内表面。在一些实施方案中，针的内表面被纹理化以促进被外流体优先润湿。在一些情况下，针的内表面被涂覆以促进被外流体优先润湿。
48.本文描述了用于递送流体的制品。在图1a至1b中示意性地示出了一种这样的制品。在一些实施方案中，制品包括腔。例如，根据一些实施方案，图1a中的制品100包括腔101。在一些实施方案中，腔的直径大于针的直径。在一些实施方案中，腔包含生物相容材料。在一些实施方案中，选择腔的材料使得当内流体和外流体彼此接触并且与腔接触时，外流体相对于内流体优先润湿腔的内表面。
49.在某些实施方案中，制品包括针。例如，根据某些实施方案，图1a中的制品100包括针102。在一些实施方案中，制品为注射器针系统。在某些实施方案中，制品包括复数个针。例如，在一些情况下，制品包括大于或等于1、大于或等于2、大于或等于3、大于或等于10、大于或等于50、或者大于或等于100个针。在某些情况下，制品包括小于或等于1,000、小于或等于500、小于或等于100、小于或等于50、小于或等于10、或者小于或等于5个针。这些范围的组合也是可能的(例如，1至1,000)。
50.根据一些实施方案，制品包括微针贴片。在一些实施方案中，微针贴片包括任选地以周期性图案排列的针阵列。在一些这样的实施方案中，可以经由微针贴片的针将内流体和外流体递送至对象(例如，患者)。
51.在一些实施方案中，制品是手动致动的。例如，在某些实施方案中，内流体的注射可以通过用手施加压力来实现。然而，手动致动不是规定的，并且在一些实施方案中，制品是非手动致动的。例如，在一些实施方案中，制品通过机械弹簧和/或电动机致动。
52.根据一些实施方案，针与腔流体连接。例如，在图1a所示的实例实施方案中，针102与腔101流体连接。针可以与腔直接连接(例如，在其间没有任何东西)，或者针可以与腔间接连接(例如，在其间有另外的腔)。根据一些实施方案，腔在针的上游，使得腔中的流体可以流动至针和/或被输送至针。例如，在图1a所示的实例中，腔101在针102的上游，使得腔
101中的流体可以从腔101流动至针102。
53.在一些实施方案中，制品包括内流体。例如，根据某些实施方案，图1a中的制品100包括内流体103。根据一些实施方案，内流体从腔延伸至针中。例如，如图1a所示，内流体103从腔101延伸至针102中。在某些实施方案中，内流体流动通过针。例如，如图1a所示，内流体103沿箭头106的方向流动通过针102。
54.在某些实施方案中，制品包括外流体。例如，在一些情况下，图1a中的制品100包括外流体104。根据某些实施方案，外流体从腔延伸至针中。例如，如图1a所示，外流体104从腔101延伸至针102中。在一些实施方案中，外流体轴向地围绕内流体，如以下更详细描述的。根据一些实施方案，外流体流动通过针。例如，如图1a所示，外流体104沿箭头106的方向流动通过针102。
55.流体的实例包括液体，例如纯液体和液体的混合物，以及与非液体组合的液体，例如液体/气体混合物和液体/固体混合物例如悬浮液。
56.根据某些实施方案，制品被配置成使得当将内流体和外流体输送通过针时，外流体轴向地围绕内流体。当在第一流体内可以追踪到围绕第二流体的纵向轴线的连续路径时，第一流体被称为“轴向地围绕”第二流体。例如，如图1a至1b所示，外流体104轴向地围绕内流体103。在一些实施方案中，外流体定位在内流体的圆周周围，但在离开针的流(或其他流体路径)的端部处不围绕内流体。例如，在图1a所示的非限制性实例中，外流体104定位在内流体103的圆周周围，但在点107(针105的端部)处不围绕内流体103。在某些实施方案中，外流体可以轴向地围绕内流体，使得内流体是细长的，例如，具有至少5:1、至少10:1、至少25:1、或更大的长度与截面尺寸之比。
57.根据一些实施方案，外流体相对于内流体优先润湿针和/或腔的内表面。例如，参照图1a所示的实例，在某些实施方案中，外流体104相对于内流体103优先润湿针102的内表面105。
58.在一些实施方案中，当对于内流体、外流体和针的内表面，散布系数(so
n(i)
)大于或等于0时，外流体相对于内流体优先润湿针的内表面。图9是外流体的液滴在针的内表面上的示意图，其中外液滴被内流体围绕。散布系数可以根据以下等式确定：
59.s
on(i)
＝γ
ni-(γ
no
γ
oi
)
ꢀꢀꢀꢀ
(等式1)
[0060][0061]son(i)
＝γ
oi
(cos(θ
on(i)
)-1)
ꢀꢀꢀ
(等式3)
[0062]
在以上等式中，伽马(γ)为所涉及的各种界面的表面张力，其中n为针的内表面的下标，o为外流体的下标，以及i为内流体的下标。例如，γ
ni
表示针与内流体之间的表面张力，γ
no
表示针与外流体之间的表面张力，γoi表示外流体与内流体之间的表面张力。例如，在一些实施方案中，测量cos(θ
on(i)
)和γ
oi
，并通过等式3确定散布系数。散布系数对于三个部分(例如，针的内表面、内流体和外流体)是特定的。
[0063]
在某些实施方案中，内流体不接触针的内表面。例如，在一些实施方案中，图1a中的内流体103不接触针102的内表面105。根据一些实施方案，内流体不接触针的内表面持续一段时间。例如，在一些情况下，该段时间为引起内流体和/或外流体的流动至从针中排出内流体和/或外流体。在某些情况下，该段时间为引起流体流动至从针中排出流体之间的时
间的至少一部分(例如，至少50％、至少75％、至少90％、或全部时间)。
[0064]
根据一些实施方案，内流体包括药物、单克隆抗体、酶、肽、重组治疗蛋白、生物制品、骨浆(bone putty)、水凝胶、细胞和/或生物药品。例如，在某些实施方案中，内流体包括浓缩药物制剂(例如，生物制品)。
[0065]
根据某些实施方案，外流体具有比内流体更低的粘度。在一些实施方案中，内流体粘度与外流体粘度之比(μi/μo)》1。在一些实施方案中，内流体粘度与外流体粘度之比(μi/μo)大于或等于3、大于或等于5、大于或等于8、或者大于或等于10。
[0066]
在一些情况下，外流体包括水、缓冲剂(例如，药用缓冲剂，例如在药物产品例如生物制品中使用的缓冲剂)、制剂(例如，药物制剂，例如生物制剂)、基于水的溶液、盐水、生物相容的油(例如，角鲨烯、氟化油(例如，hfe-7500)、矿物油和/或甘油三酯油)、苯甲酸苄酯、可代谢油、免疫佐剂(例如，mf59、as02、as03和/或as04)、和/或红花油。
[0067]
在一些实施方案中，外流体和内流体是不可混溶的。例如，根据某些实施方案，外流体和内流体均不可以大于0.001质量分数、大于0.0001质量分数、或大于0.00001质量分数的量溶解在另一者中。在某些实施方案中，外流体和内流体在流体流动的温度下是不可混溶的。在一些情况下，外流体和内流体在25℃下是不可混溶的。
[0068]
不一定需要使用不可混溶的内流体和外流体，在一些实施方案中，外流体和内流体是可混溶的。例如，根据一些实施方案，外流体和/或内流体可以大于0.001质量分数、大于0.01质量分数、或大于0.1质量分数的量溶解在另一者中。在某些实施方案中，外流体和内流体在流体流动的温度下是可混溶的。在一些情况下，外流体和内流体在25℃下是可混溶的。
[0069]
对于本文描述的系统和方法，传递的时间量程(tc)是内流体和外流体在它们彼此直接接触的同时行进通过系统(例如，针和/或腔)花费多长时间。传递的时间量程通过估计多流体系统的平均体积流量来计算。具体地，平均体积流量和传递的时间量程使用以下等式来计算：
[0070][0071][0072]
其中q
平均
为内流体和外流体的平均流量，qi为内流体的体积流量，qo为外流体的体积流量，l为系统的长度，ac为系统的截面积，以及v为平均线速度。
[0073]
对于本文所述的系统和方法，偏心的时间量程(te)是在系统(例如，针和/或腔)的包括内流体和外流体的任何部分中出现空间稳定的偏心的时间。偏心的时间量程可以根据以下等式测量：
[0074][0075]
其中θ为针的长度与水平面之间的角度，ρi为内流体的密度，g为重力常数，s为内流体中心线距离装置轴向中心线的径向位移，以及ρo为外流体的密度。
[0076]
在某些实施方案中，传递的时间量程(tc)小于偏心的时间量程(te)。例如，在一些实施方案中，内流体和外流体的传递的时间量程(tc)与内流体和外流体的偏心的时间量程(te)之比小于或等于1、小于或等于0.75、小于或等于0.5、或者小于或等于0.1。在一些实施方案中，当传递的时间量程(tc)小于偏心的时间量程(te)时，流体在系统(例如，针和/或腔)中时基本上不表现出偏心。
[0077]
对于本文所述的系统和方法，混合的时间量程(tm)为外流体和内流体在它们彼此直接接触的同时行进通过系统或其一部分(例如，针和/或腔)时50％的外流体与内流体混合所需的时间。混合的时间量程可以使用以下等式计算：
[0078][0079]
其中di为内流体的一种或更多种组分(例如，内流体中的药物(例如，生物制品))在外流体中的扩散系数，以及ld为系统(例如，针和/或腔)的其中流体彼此直接接触的部分的直径。在系统具有直径不同的部分(例如，包括腔和针的系统，其中腔具有比针更大的直径)的实施方案中，可以针对每个部分单独地使用等式7来确定混合的时间量程。在系统具有变化的几何形状(例如，如果腔具有椭圆形)的实施方案中，可以使用等式7结合积分方式来确定混合的时间量程。
[0080]
在某些实施方案中，在系统的一个或更多个部分中(例如，在针和/或腔中)或在整个系统中，传递的时间量程(tc)小于混合的时间量程(tm)。例如，在一些实施方案中，在针中，传递的时间量程小于混合的时间量程，和/或在腔中，传递的时间量程小于混合的时间量程。例如，在一些实施方案中，内流体和外流体的传递的时间量程(tc)与内流体和外流体的混合的时间量程(tm)之比小于或等于1、小于或等于0.75、小于或等于0.5、小于或等于0.1或者小于或等于0.01。在一些实施方案中，当传递的时间量程(tc)小于混合的时间量程(tm)时，流体在系统或其一部分(例如，针和/或腔)中时基本上不混合。
[0081]
在一些实施方案中，内流体和外流体的密度和/或体积流量(q)影响传递的时间量程和/或传递的时间量程与偏心的时间量程之比。例如，图8a表明，根据某些实施方案，在内流体与外流体之间的密度差异较小的情况下和/或在更高的内流体平均体积流量(qi)的情况下，更容易实现小于或等于1的tc/te。
[0082]
在某些实施方案中，当外流体流量与内流体流量相比太低时，观察到粘滞位移状态而不是轴向润滑的流状态。在粘滞位移状态下，外流体填充针的整个截面并迫使内流体和外流体二者均回流到外流体入口中。然而，在某些情况下，由于对外流体施加的恒定的质量通量，回流无法持续，从而导致外流体突然溢出至针中。在一些情况下，这种流动减少，直到其再次完全受阻，并且重复该过程。在某些实施方案中，与轴向润滑的流状态(如图3d所示)相比，这种循环行为(如图3c所示)导致不稳定且显著更差的润滑。
[0083]
根据一些实施方案，外流体的体积流量(qo)与内流体的体积流量(qi)之比大于0.1。在一些实施方案中，外流体的体积流量(qo)与内流体的体积流量(qi)之比大于或等于0.2、大于或等于0.4、或者大于或等于0.6。在某些实施方案中，外流体的体积流量(qo)与内流体的体积流量(qi)之比小于或等于1。
[0084]
在一些实施方案中，外流体和内流体在针和/或腔中基本上不混合，因为混合稀释了内流体，从而降低轴向润滑的流的益处。在某些实施方案中，传递的时间量程比内流体和
外流体在针和/或腔中大量混合所花费的时间短。根据一些实施方案，在针和/或腔中时外流体与内流体混合至多50％。即，在针和/或腔中时，至多50％的外流体与内流体混合，同时外流体的剩余部分保持不与内流体混合。例如，在某些实施方案中，在针和/或腔中时，外流体与内流体混合至多40％、至多30％、至多20％、或至多10％。根据某些实施方案，混合的百分比可以通过目视检查来确定。在一些实施方案中，这可以通过以下来实现：对内流体和/或外流体进行染色，在针的出口处拍照，并由染料的扩散和/或散布测量两种流体的混合程度。在某些实施方案中，可以通过将针切割至所考虑的长度并在出口处拍摄流体来在不同长度下测量混合程度。
[0085]
在一些实施方案中，内流体和外流体包含完全不同的组分。例如，在一些实施方案中，内流体和外流体不具有任何共同的组分。一个这样的实例为如果内流体包含药物和水，则外流体包含有机溶剂。
[0086]
在一些实施方案中，内流体和外流体包含一种或更多种相同的组分(例如，溶剂和/或缓冲剂)。例如，在某些实施方案中，内流体和外流体二者均包含水。
[0087]
在某些实施方案中，内流体和/或外流体包含一种或更多种不同的组分。例如，在一些实施方案中，内流体包含水而外流体不包含水。
[0088]
在某些实施方案中，内流体和外流体包含一种或更多种不同的组分和一种或更多种相同的组分。例如，在一些实施方案中，内流体和外流体包含相同的组分，不同之处在于内流体还具有药物(例如，生物制品)。例如，在某些实施方案中，内流体和外流体二者均包含水，但是内流体具有药物(例如，生物制品)而外流体不具有药物。在一些实施方案中，内流体和外流体包含完全相同的组分(例如，缓冲剂)，不同之处在于流体中的一者(例如，内流体)具有另外的组分(例如，药物)。
[0089]
在一些实施方案中，内流体和外流体包含完全相同的组分(例如，缓冲剂和药物)，但是组分中的一者或更多者的浓度不同(例如，药物)。例如，在一些实施方案中，内流体和外流体包含完全相同的组分(例如，缓冲剂和药物)，但是在内流体中，组分中的一者或更多者(例如，药物)的浓度更高。如技术人员将理解的，在一些实施方案中，组分中的一者或更多者的不同浓度可能导致不同的物理特性和/或化学特性。例如，在内流体具有高浓度的生物药物而外流体具有低浓度的生物药物但内流体和外流体在其他方面相同的实施方案中，内流体的粘度和/或密度可能比外流体的粘度和/或密度高得多。
[0090]
在一些实施方案中，一种组分(例如药物)在外流体中的摩尔浓度比该组分在内流体中的摩尔浓度低大于或等于5％、大于或等于10％、大于或等于20％、大于或等于30％、大于或等于40％、大于或等于50％、大于或等于60％、大于或等于75％、大于或等于90％、或者大于或等于95％。在一些实施方案中，一种组分(例如药物)在外流体中的摩尔浓度为该组分在内流体中的摩尔浓度的小于或等于100％、小于或等于99％、小于或等于95％、小于或等于90％、小于或等于80％、小于或等于70％、小于或等于60％、或者小于或等于50％。这些范围的组合也是可能的(例如，大于或等于5％且小于或等于100％，或者大于或等于10％且小于或等于50％)。例如，如果组分的摩尔浓度在内流体中为1m，在外流体中为0.1m，则组分在外流体中的摩尔浓度将比组分在内流体中的摩尔浓度低90％。
[0091]
当内流体和外流体呈同心接触并且移动时，内流体中的一种或更多种组分(例如，药物例如生物制品)可以开始扩散至外流体中。内流体与外流体之间的界线的径向位置(r
(x))由以下等式给出：
[0092][0093]
其中r0为内流体在流体接触的任何所考虑的部分的开始处的半径，x为沿该部分的轴向位置，d为组分(例如，药物)在外流体中的扩散系数，以及为内流体的平均速度。这种扩散的程度可以通过如本文其他地方描述的目视(例如，通过使用具有与组分(例如，药物)相同的扩散系数的染料分子)来验证。如本文所用，内流体与外流体之间的界线的径向位置(r(x))意指内流体的中心与内流体和外流体之间的界线(例如，边界)之间的距离。例如，当内流体和外流体最初接触并且没有发生扩散时，r(x)将与r0相同。然而，在一些实施方案中，随着流体移动通过系统并且轴向位置(x)增加，r(x)将变得大于r0。
[0094]
根据一些实施方案，外流体为牛顿流体。例如，根据某些实施方案，由外流体的流动在每个点处产生的粘性应力与局部应变率线性相关。合适的牛顿流体的实例包括水、基于水的溶液、缓冲剂(例如，药用缓冲剂，例如用于药物产品的缓冲剂，例如生物制品)、制剂(例如，药物制剂，例如生物制剂)、盐水、生物相容油(例如，角鲨烯、氟化油(例如，hfe-7500)、矿物油和/或甘油三酯油)、苯甲酸苄酯、可代谢油、免疫佐剂(例如，mf59、as02、as03和/或as04)和/或红花油。
[0095]
根据某些实施方案，外流体为屈服应力流体。例如，根据一些实施方案，外流体仅在经受高于特定于屈服应力流体的某个临界值的应力时才变形和/或流动。合适的屈服应力流体的实例包括骨浆、水凝胶、水凝胶微珠和/或聚合物溶液(实例：聚乙二醇)。
[0096]
在某些实施方案中，存在另外的流体。在一些实施方案中，另外的流体为另外的润滑层。在某些实施方案中，外流体和/或另外的流体包含表面活性剂。在一些情况下，表面活性剂减少和/或防止聚结和/或分解。在某些情况下，另外的流体比外流体更加生物相容。在一些实施方案中，使用另外的流体产生增强的生物相容性。在某些实施方案中，另外的流体(例如，包含表面活性剂的另外的流体)使散布系数增大。在一些实施方案中，另外的流体(例如，包含表面活性剂的另外的流体)使内流体和/或外流体的毛细管数增加。
[0097]
在一些实施方案中，针包括内表面。例如，在一些情况下，图1a中的针102包括内表面105。
[0098]
在某些实施方案中，针的内表面包括纹理。例如，在一些实施方案中，针的内表面包括复数个特征。例如，在某些实施方案中，导管的外表面包括毫米尺度特征、微米尺度特征和/或纳米尺度特征。在某些实施方案中，纹理可以用于控制表面的可润湿性。可以使用多个特征中的任一者。突起的非限制性实例包括球形突起或半球形突起。在一些实施方案中，特征包括突起，例如脊、钉和/或柱。在一些实施方案中，特征可以例如通过蚀刻掉或以其他方式除去制造表面的材料来形成。在另一些实施方案中，可以向表面添加特征(例如，通过将特征沉积至例如针和/或腔的内表面上)。特征可以由与制造内表面的材料相同或不同的材料制成。在某些实施方案中，特征可以以随机(例如，分形)方式或图案化方式分散在内表面上。
[0099]
根据一些实施方案，毫米尺度特征的最大高度大于100微米且高至1毫米、大于100微米且高至200微米，为200微米至300微米、300微米至500微米、500微米至700微米、700微
米至1毫米、1毫米至3毫米、3毫米至5毫米和/或5毫米至10毫米。以上引用的范围的组合也是可能的(例如，300微米至700微米、或200微米至1毫米)。
[0100]
根据一些实施方案，微米尺度特征的最大高度为1微米至10微米、10微米至20微米、20微米至30微米、30微米至50微米、50微米至70微米、或70微米至100微米。以上引用的范围的组合也是可能的(例如，30微米至70微米、或20微米至100微米)。
[0101]
根据一些实施方案，纳米尺度特征的最大高度为1nm至100nm、100nm至200nm、200nm至300nm、300nm至500nm、500nm至700nm、或700nm至1微米。以上引用的范围的组合也是可能的(例如，300nm至700nm、或200nm至1微米)。
[0102]
根据某些实施方案，特征(例如，毫米尺度特征、微米尺度特征和/或纳米尺度特征)分布在针和/或腔的内表面上使得特征占据内表面的特定整体分数。如本文所用，术语由复数个特征在表面上占据的“整体分数”(也称为)是指表面的由特征占据的面积分数。整体分数可以通过将特征在内表面上占据的面积之和除以其上分布有这些特征的内表面的几何表面积来计算。例如，参照图12a至12b，内表面部分1400(例如，针的内表面的一部分)包括复数个特征1406。图12a至12b中的特征1406是边长为a的正方形，因此，各自在内表面上占据的面积等于a2。内表面的剩余面积未被特征占据。在图12a至12b所示的一组实施方案中，特征1406中的每一者具有相同的边长a和相同的最近邻间距b。因此，图12a至12b中的特征所占据的表面整体分数将计算如下：
[0103][0104]
在某些实施方案中，针的内表面包括整体分数小于或等于0.5的纹理。在一些实施方案中，针的内表面包括整体分数小于或等于0.25或者小于或等于0.1的纹理。
[0105]
在某些实施方案中，腔的内表面包括整体分数小于或等于0.5的纹理。在一些实施方案中，针的内表面包括整体分数小于或等于0.25或者小于或等于0.1的纹理。
[0106]
在某些实施方案中，可以在针和/或腔的内表面上的特征之间充满第三流体(除了内流体和外流体之外)。在一些实施方案中，第三流体可以稳定地容纳在特征之间，使得在将内流体和外流体输送通过针(和/或腔)的同时，第三流体保持容纳在特征之间。第三流体可以稳定地容纳在特征之间，例如，通过使特征间隔足够近使得第三液体稳定地容纳在特征之间(例如，经由表面张力)。在某些实施方案中，第三流体容纳在特征之间但不覆盖特征的顶部。在一些实施方案中，可以调整第三流体的特性以控制针和/或腔的内表面的可润湿性。
[0107]
根据一些实施方案，对于给定的内流体、外流体以及针和/或腔的内部纹理化表面，散布系数(s
on(i)
)大于或等于0。在一些实施方案中，当至少一种流体(例如，外流体)的液滴在另一种流体(例如，内流体)中存在于针的内表面上时，纹理赋予该至少一种流体可润湿性。即，在某些情况下，该至少一种流体(例如，外流体)在存在纹理时是润湿的，但在没有纹理的相同系统中不是润湿的。
[0108]
根据某些实施方案，针的内表面包括涂层。例如，在一些实施方案中，针的内表面包括具有有限的间断的共形光滑涂层。在一些实施方案中，具有有限的间断的共形光滑涂层具有小于或等于108、小于或等于106、或者小于或等于104个间断/m2。如果涂层的表面区域的90％在涂层平均厚度的20％以内，则认为涂层是共形的。根据一些实施方案，对于内流体、外流体和涂层的内表面，散布系数(s
on(i)
)大于或等于0。在一些实施方案中，当至少一种流体(例如，外流体)的液滴在另一种流体(例如，内流体)中存在于针的内表面上时，涂层赋予该至少一种流体可润湿性。即，在某些情况下，该至少一种流体(例如，外流体)在存在纹理时是润湿的，但在没有纹理的相同系统中不是润湿的。
[0109]
根据某些实施方案，针可以具有多个长度中的任一者。本文所述的某些实施方案可以用于在具有相对长的长度的针内实现稳定的芯鞘流动。根据某些实施方案，针的长度大于或等于5微米、大于或等于10微米、大于或等于25微米、大于或等于50微米、大于或等于100微米、大于或等于1mm、大于或等于5mm、大于或等于10mm、或者大于或等于100mm。根据一些实施方案，针的长度小于或等于250mm、小于或等于100mm、小于或等于50mm、小于或等于10mm、小于或等于5mm、小于或等于1mm、小于或等于500微米、小于或等于100微米、小于或等于50微米、或者小于或等于25微米。这些范围的组合也是可能的(例如，5微米至5mm或者5mm至10mm)。
[0110]
应理解，不需要使用相对长的针，在另一些实施方案中，针是相对短的。例如，在一些实施方案中，针的长度小于5mm、小于或等于1mm、小于或等于500微米、或者小于或等于100微米。
[0111]
在某些实施方案中，针是窄的。例如，在一些情况下，针的内径大于或等于5微米、大于或等于10微米、大于或等于25微米、大于或等于50微米、大于或等于100微米、大于或等于250微米、大于或等于500微米、或者大于或等于750微米。在一些实施方案中，针的内径小于或等于1mm、小于或等于750微米、小于或等于500微米、小于或等于310微米、小于或等于250微米、小于或等于100微米、小于或等于50微米、小于或等于25微米、或者小于或等于10微米。这些范围的组合也是可能的(例如，大于或等于5微米且小于或等于1mm、或者大于或等于10微米且小于或等于310微米)。
[0112]
本文还描述了方法。在一些实施方案中，所述方法包括在本文描述的制品内引起内流体(例如，本文所述的内流体)的至少一部分(例如，至少50％、至少75％、至少90％、或全部)的流动。根据一些实施方案，将内流体的至少一部分(例如，至少50％、至少75％、至少90％、或全部)从腔输送至针。在某些实施方案中，将内流体的至少一部分(例如，至少50％、至少75％、至少90％、或全部)从针中排出。例如，在一些实施方案中，将图1a中的内流体103的至少一部分从腔101输送至针102，并从针102中排出。
[0113]
在某些实施方案中，所述方法包括在本文描述的制品内引起外流体(例如，本文所述的外流体)的至少一部分(例如，至少50％、至少75％、至少90％、或全部)的流动。根据一些实施方案，将外流体的至少一部分(例如，至少50％、至少75％、至少90％、或全部)从腔输送至针。在某些实施方案中，将外流体的至少一部分(例如，至少50％、至少75％、至少90％、或全部)从针中排出。例如，在一些实施方案中，将图1a中的外流体104的至少一部分从腔101输送至针102，并从针102中排出。
[0114]
在一些实施方案中，与排出的内流体的量相比，被排出的外流体的量较低是有益
的(例如，使得患者不暴露于大量的润滑流体)。根据某些实施方案，从针中排出的内流体的体积与从针中排出的总体积(例如，内流体和外流体)之比(φ)(体积分数)大于或等于0.5、大于或等于0.6、大于或等于0.7、大于或等于0.8、或者大于或等于0.9。体积分数(φ)也可以表示为：
[0115]
φ＝qi/(qi qo)
ꢀꢀꢀ
(等式10)
[0116]
根据一些实施方案，当内流体具有一定的毛细管数并且外流体具有一定的毛细管数时，可以观察到轴向润滑的流，而否则可以观察到粘滞位移。例如，图11绘制了根据某些实施方案的内流体的毛细管数相对外流体的毛细管数，并且示出了哪些系统表现出轴向润滑的流以及哪些系统表现出粘滞位移。
[0117]
根据某些实施方案，内流体的毛细管数大于或等于0.01、大于或等于0.1、大于或等于1、大于或等于10、大于或等于20、或者大于或等于25。在一些实施方案中，内流体的毛细管数小于或等于30、小于或等于25、小于或等于10、小于或等于1、或者小于或等于0.1。这些范围的组合也是可能的(例如，大于或等于0.01且小于或等于30)。
[0118]
在一些实施方案中，外流体的毛细管数大于或等于0.001、大于或等于0.01、大于或等于0.1、大于或等于1、大于或等于10、或者大于或等于20。在某些实施方案中，外流体的毛细管数小于或等于25、小于或等于10、小于或等于1、小于或等于0.1、或者小于或等于0.01。这些范围的组合也是可能的(例如，0.001至25)。
[0119]
在某些实施方案中，内流体的毛细管数大于外流体的毛细管数。流体的毛细管数表示为：
[0120][0121]
其中μ(缪)为流体的动态粘度，v为流体的平均线速度，以及σ(西格玛)为内流体与外流体之间的界面张力。
[0122]
在一些实施方案中，系统(例如，针和/或腔)的取向影响偏心的时间量程。例如，图8b表明，根据某些实施方案，小于或等于1的tc/te在系统(例如，针和/或腔室)更接近垂直(与垂直于重力的线成90
°
)的情况下更容易实现，更接近水平(与垂直于重力的线成0
°
)更难以实现。
[0123]
根据一些实施方案，针的纵向轴线在垂直于重力的线的45度内持续至少一段时间。例如，在一些情况下，针的纵向轴线在垂直于重力的线的30度、15度、或0度内持续至少一段时间。在一些实施方案中，该段时间为引起内流体和/或外流体的流动至将内流体和/或外流体从针中排出。例如，在某些情况下，该段时间为引起流动至从针中排出之间的时间的至少一部分(例如，该时间的至少50％、至少75％、至少90％、或全部)。
[0124]
如上所述，在一些实施方案中，与排出的内流体的量相比，被排出的外流体的量较低是有益的(例如，使得患者不暴露于大量的润滑流体)。在某些实施方案中，内流体的体积流量大于外流体的体积流量。根据一些实施方案，内流体的体积流量为≥10-2
×
γπd
n2
/μi。例如，在某些情况下，内流体的体积流量为≥5
×
10-2
×
γπd
n2
/μi或≥10-1
×
γπd
n2
/μi。根据某些实施方案，外流体的体积流量为≥10-3
×
γπd
n2
/μo。例如，在一些情况下，外流体的体积流量为≥10-3
×
γπd
n2
/μo。对于体积流量，dn为针的直径，γ(伽马)为两种流体的表面张力，
以及μ为流体的动态粘度(其中i表示内流体，o表示外流体)。
[0125]
在一些实施方案中，内流体中的溶解或悬浮物质(例如药物)的浓度可以显著大于不具有轴向围绕内流体的外流体的相同制品、系统和/或方法中的浓度。例如，在一些情况下，根据本文公开的某些实施方案的内流体中的溶解或悬浮物质(例如药物)的浓度与不具有轴向围绕内流体的外流体的相同制品、系统和/或方法相比的比率大于或等于1.1:1、大于或等于1.5:1、大于或等于2:1、大于或等于5:1、大于或等于10:1、大于或等于50:1、大于或等于100:1、或者大于或等于250:1。在一些实施方案中，根据本文公开的某些实施方案的内流体中的溶解或悬浮物质(例如药物)的浓度与不具有轴向围绕内流体的外流体的相同制品、系统和/或方法相比的比率小于或等于500:1、小于或等于250:1、小于或等于100:1、小于或等于50:1、小于或等于10:1、小于或等于5:1、或者小于或等于2:1。这些范围的组合也是可能的(例如，1.1:1至500:1)。
[0126]
在一些实施方案中，与不具有轴向围绕内流体的外流体的相同制品、系统和/或方法相比，本文公开的制品、系统和/或方法在注射期间具有降低的压力。例如，在一些情况下，注射期间的压力与不具有轴向围绕内流体的外流体的相同制品、系统和/或方法的压力相比的比率小于或等于0.9:1、小于或等于0.7:1、小于或等于0.5:1、小于或等于0.3:1、小于或等于0.1:1、或者小于或等于0.01:1。在一些实施方案中，注射期间的压力与不具有轴向围绕内流体的外流体的相同制品、系统和/或方法相比的比率大于或等于0.001:1、大于或等于0.01:1、或者大于或等于0.1:1。这些范围的组合也是可能的(例如，0.001:1至0.9:1或0.1:1至0.3:1)。
[0127]
本文公开的某些实施方案可以提供包括以下的若干益处中的一者或更多者：减少的污染、降低的针阻塞、减少的蛋白质失活(例如，当内流体包含蛋白质时)、增加的制剂浓度(例如，内流体可以为高浓度药物制剂)、增加的流体粘度、增加的皮下施用(而不是静脉内施用)的可行性、更小的针、更短的注射时间、降低的疼痛、更少的剂量、降低的针中的流体动力学阻力、降低的对内流体的剪切力和/或降低的压力。在一些实施方案中，可以由皮下施用(其通常需要更高浓度)而不是静脉内施用产生的益处的实例包括增加自我施用的可行性、减少住院、减少治疗成本和/或增加患者顺从性。
[0128]
在一些实施方案中，本文所述的系统可以在不使用较大的针口径或延长的注射时间(这可能导致疼痛)的情况下注射粘性流体。此外，在某些实施方案中，本文所述的系统可以在不使用注射器泵(这可能引起疼痛并且可能需要医院装置)的情况下注射高浓度制剂。此外，根据一些实施方案，本文所述的系统可以在不使用无针喷射式注射器(这通常导致污染和高成本)的情况下注射粘性流体。此外，根据某些实施方案，本文所述的系统可以在没有颗粒包封(这通常导致蛋白质失活、基于密度的分离、针阻塞和更高的制造复杂程度)的情况下注射粘性流体。缺乏注射高粘度制剂的实用方法不仅限制了皮下生物制剂的适用性，而且因开发者被迫设计具有较低粘度的制剂而阻碍了新制剂的开发。因此，仍然迫切需要在最小限度增加药物制造过程的情况下以及在没有交叉污染风险的情况下，通过简单且廉价的注射技术来实现注射能力。
[0129]
以下实施例旨在举例说明本发明的某些实施方案，但并不例示本发明的全部范围。
[0130]
实施例
[0131]
可以经由皮下注射递送的高浓度生物药物制剂对全球健康提供了巨大的益处，但由于它们的高粘度，它们通常不能经由商业注射器和针进行注射。目前解决该问题的方法面临从从交叉污染和高成本到针阻塞和蛋白质失活的若干挑战。本文讨论的是使用轴向润滑的流来增强注射能力的简单方法，其中由于通过较低粘性的流体的同轴润滑而使高粘性药物通过针输送变得更容易。建立相图以在使润滑剂的体积分数最小化的同时获得轴向润滑的流。对于所测试的最大粘度比，该技术产生了高至7倍的注射压力的降低。最后，将这些发现实施至双筒注射器的设计和制造中，显著扩大了数种生物制剂的可注射浓度的范围。
[0132]
目前的生物制品主要经由静脉注射以低浓度(《30mg/ml)施用，并且剂量范围为5毫克至700毫克。然而，在过去几年中，皮下注射已作为替代递送途径而出现，因为它(i)能够自我施用，(ii)降低住院成本和治疗成本，以及(iii)增加患者顺从性。与静脉注射不同，由于注射体积限制为每剂1ml至1.5ml，因此皮下注射通常需要浓度高的多(》100mg/ml)的制剂。这种限制是由于在较大体积下可能在皮下组织中产生的高背压。制剂浓度与粘度之间的非线性关系使得皮下制剂非常粘稠，并因此更难以注射，如图2a所示：当以可以手动施加的最大力(约50n)注射在海绵中时，高粘性流体(顶部)散布显著小于低粘度流体(底部)。因此，可适用的力对目前制剂的浓度设定了限制(图2b)。图2b示出了对于十一种igg1同种型的单克隆抗体溶液而言注射力(对于通过27g针的4ml/分钟的流量)作为浓度的函数。该图强调了这样的事实：大范围的制剂浓度需要大于50n(在挤压运动中可以施加的平均最大力)来进行注射。
[0133]
实施例1
[0134]
本文讨论的是使用轴向润滑的流来增强高浓度药物制剂的注射能力的技术。在该技术中，低粘度流体对不可混溶的粘性药物通过针的输送进行轴向润滑(图2c)。这不仅降低了针中的流体动力学阻力，而且还降低了对有效负载材料(内流体)的剪切力。
[0135]
该技术的目标是开发使用轴向润滑的流以更容易地注射粘性制剂的装置。为了实现这一点，报道了在该装置中可观察到的流动状态，并建立了状态图以指示在针中可实现轴向润滑的流时的流量和粘度比。最后，设计、制造并测试了同轴双筒注射器，以表现该技术注射高浓度药物的能力。
[0136]
结果
[0137]
使用图3a中示出的装置来研究轴向润滑的流通过针的动力学。使用两个注射器泵将内粘性流体和外润滑流体驱动通过流体四通管以建立轴向润滑的流。四通管处的数字压力传感器测量通过针的压降。使用透明针来使流动可视化，并选择所有组件的尺寸使得与针的流体动力学阻力相比，组件的流体动力学阻力可忽略。
[0138]
由于前面提及的皮下生物制品注射的体积和剂量限制，不考虑低于55％的(粘性有效负载的)体积分数。因此，粘性流体的流量固定为1ml/分钟，以及润滑剂的流量从0.1ml/分钟至0.8ml/分钟改变。选择这些流量是因为它们在实际注射所需的流量范围内。图3b示出了对于不同流量和粘度比所观察到的流动状态的图。在相空间中出现了两种状态：低的外流体流量下的粘滞位移状态，以及随着润滑剂流量增加而产生的轴向润滑的流状态。在粘滞位移状态下，粘性流体首先填充针的整个截面，并迫使两种流体回流至润滑剂入口中。然而，由于对润滑剂施加的恒定质量通量，这种回流无法持续，从而导致润滑剂突然溢出至针中。这种流动减少，直到再次完全受阻，并重复该过程。这种循环行为在针的截
面的时态图(图3c)中示出，与轴向润滑的流状态(图3d)相比，其导致不稳定且显著更差的润滑。
[0139]
图4a报道了对于不同的粘度比，实验压力降低系数(平均值
±
标准误差)作为润滑剂流量与粘性流体流量之比的函数。对应于粘滞位移状态(qo/qi≤0.2)的实验由于该状态的循环性质而表现出更大的误差。因此，该状态下的平均压力降低因子比轴向润滑的流状态(qo/qi》0.2)的情况低得多。
[0140]
研究了由于浮力而具有偏心的系统，如图4b所示，其为针的侧视图的数码照片。压力降低系数的实验测量值示于图4a中。虽然仍然观察到压力降低，但与同心系统相比，观察到压力降低系数的大小的显著差异。这种较低的性能源自由两种相之间的密度差引起的偏心。
[0141]
讨论
[0142]
为了将该知识实施至实际装置中，设计并制造了图5a至5b所示的双筒注射器。双筒注射器包括容纳润滑剂的外筒和保持粘性有效负载的内筒。使用六毫升注射器筒作为外筒。通过相应的内柱塞和外柱塞以及有助于防漏操作的可移动外衬圈驱动流体。选择筒的尺寸使得在柱塞的位移期间，润滑剂流量与粘性流体流量之比为约0.59：这显著高于观察到的维持轴向润滑的流所需的0.2的阈值。这种设计的简单性使其易于制造，因为它可以使用注射成型工艺或吹填密封(blow-fill seal)工艺制造，从而有助于与当前商业医用注射器和针相似的易用性和成本。图6a示出了在与双筒注射器连接的针中建立的轴向润滑的流，表明其确实以轴向润滑的流状态运行。
[0143]
手动注射能力增强的目视证据示于图5c中，其中与商业注射器(底部)相比，当使用双筒注射器(顶部)注射高粘度流体时，在海绵中显示出更好的液体散布。为了将这种改进量化，比较了对于相同的体积流量，用双筒注射器和商业注射器注射水-甘油溶液(26.3cp)所需的力。注射力用安装在注射泵上的负载传感器进行量化(图6b)。使用测量的力来计算力降低系数η
dbs
和η
针
，其定义如下：
[0144][0145][0146]
图5d示出了由这种双筒注射器获得的实验力降低系数。为了将筒的阻力量化，将比较器和双筒注射器二者在有针和没有针的情况下运行。这种概念验证设计受到筒与柱塞之间的显著摩擦，从而导致低的η
dbs
值。然而，这种摩擦可以通过使用现有的注射器制造技术(例如注射成型以制造尺寸更合适的衬圈)基本上消除。针对针所观察到的较大变化是由于为了单独分离针的阻力而进行的误差传播操作。当除去筒的贡献时，观察到针中的力降低系数为5。
[0147]
这样的显著的力降低系数表明该技术增加生物药物的阈值浓度的前途。为了进一步强调这一点，图5e示出了在将注射力保持为标称25n的同时，对于文献中报道的十一种单克隆抗体溶液而言可能的浓度增加。其揭示了使用这种双筒注射器，可以使某些单克隆抗体制剂的可注射浓度增加一倍(制剂6)甚至增加两倍(制剂3)。最后，当考虑在挤压运动中可以施加的最大力(50n)时，图5f表明通过使用双筒注射器可以显著扩大可手动注射制剂
的范围。此外，对于较低浓度制剂的力的降低可以促进更快的注射或使用更小的针，从而对患者产生更少的疼痛。
[0148]
发现内流体和外流体相对于腔和/或针的内表面的相对可润湿性是重要的。实际上，如果内流体优先润湿内部针表面，则外润滑剂流可能失效，从而导致不稳定的轴向润滑的流，并因此导致压力降低的极大损失。这点结合其生物相容性，就是为什么选择hfe-7500作为润滑剂用于进一步实验的原因，因为hfe 7500对于针比粘性水性有效负载更加具有润湿性。这在图7中示出，其中观察到在甘油(模型粘性有效负载)存在的情况下，hfe 7500在ptfe上完全润湿。不希望受任何特定理论或操作模式的束缚，认为这种有利的润湿可能是在这些实验中流不是完全偏心(e＝0.98)的原因。也可以使用其他生物相容油例如角鲨烯(其显示出促进辅助作用，从而引起对注射的更快免疫反应)作为润滑剂。
[0149]
在基于轴向润滑的流的注射技术中观察到的益处也可以扩展到其他皮下递送方法。例如，如果使用轴向润滑的流来减少对流动的阻力，则微针贴片可以用更小的针制成，或者可以使用更短的时间段。这种方法对生物药品以外的应用也拥有相当大的前途。例如，轴向润滑的流的润滑效果可以扩展到需要注射的其他高粘度流体或非牛顿流体，例如骨浆或水凝胶。这样的流中的减少的剪切也可以用于处理和分配低剪切对于防止损坏至关重要的敏感细胞或原代细胞。
[0150]
在此展示的为利用轴向润滑的流增强高浓度生物药品的注射能力的简单而有效的技术。建立了为了在使润滑剂流量最小化的同时获得稳定的轴向润滑的流所需的流量和粘度比的状态图。对于各种有效负载粘度，在轴向润滑的流中实现了显著的压力降低。在实验上，对于λ≈33，实现了高至7倍的压力降低。此外，考察了基于浮力的偏心的作用。最后，将该知识应用于设计、制造和测试原型双筒注射器。在该注射器中显示出显著的压力降低，对于λ＝26高至5倍降低，因此显著扩大了生物制品的可注射粘度范围，而不增加成本、交叉污染风险或制造复杂性。
[0151]
方法
[0152]
流体制备和表征
[0153]
流体制备
[0154]
在所有实验中，使用不同粘度的甘油和水的混合物作为内流体。使用hfe-7500 2重量％含氟表面活性剂(从ran biotechnologies获得)作为润滑剂(外流体)。
[0155]
流变学
[0156]
使用ti arg-2流变仪来测量所有样品的粘度。使用40mm 2
°
锥形几何形状来测量所有甘油溶液的粘度。在剪切速率从10秒-1
至500秒-1
改变的情况下进行阶梯式流动测试。使用60mm板状几何形状来测量hfe7500的粘度。在此，剪切速率从1秒-1
至100秒-1
改变。
[0157]
界面张力
[0158]
使用rame'-hart接触角测角器进行界面张力测量。在甘油液滴悬浮在hfe 7500 2重量％含氟表面活性剂的浴中的情况下，使用悬滴法来测量界面张力。
[0159]
实验装置
[0160]
压力降低测量
[0161]
使用哈佛仪器phd ultra
tm
注射泵来驱动流体。使用具有1/8”npt凹形配件(female fitting)的流体四通管来建立轴向润滑的流。具体地，使高粘度流体流动通过1/16”外径
管，其在进入针毂之前行进通过整个四通管和鲁尔适配器。使润滑剂通过四通管中的一个支管并使其与内粘性流体同轴地离开针。在所有实验中均使用304.8μm内径、2”长的ptfe针。四通管的最后的支管装有26pc系列压力传感器。传感器与直流电源连接，并使用作为电压表操作的2450源表测量其输出。
[0162]
测试双筒注射器
[0163]
使用omega engineering lc 307系列负载传感器来测量对柱塞的力。将负载传感器附接至注射泵的驱动板，并使用3d打印适配器，使得在操作期间柱塞仅与负载传感器接触。
[0164]
虽然在本文中已经描述并说明了本发明的数个实施方案，但本领域普通技术人员将容易地设想用于执行功能和/或获得本文描述的结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这样的改变和/或修改中的每一者被认为在本发明的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和配置意在是示例性的，并且实际的参数、尺寸、材料和/或配置将取决于具体的应用或使用本发明的教导的应用。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。因此，应理解，前述实施方案仅作为实例呈现，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，本发明可以以不同于具体描述和要求保护的来实施。本发明针对在本文中描述的每个单独的特征、系统、制品、材料和/或方法。此外，如果这样的特征、系统、制品、材料和/或方法不是相互矛盾的，则两个或更多个这样的特征、系统、制品、材料和/或方法的任何组合包括在本发明的范围内。
[0165]
除非明确指出相反，否则如本文在说明书和权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词应理解为意指“至少一个/种/者”。
[0166]
如本文在说明书和权利要求书中所使用的短语“和/或”应理解成意指如此连接的要素中的“之一或两者”，即在一些情况下要素共同存在，在另一些情况下要素分别存在。除非明确指出相反，否则可以任选地存在除通过“和/或”连词明确指出的要素之外的其他要素，无论其与明确指出的那些要素相关或不相关。因此，作为一个非限制性实例，当与开放式语言例如“包括”结合使用时，提及“a和/或b”可以在一个实施方案中指a而没有b(任选地包括除b之外的要素)；在另一个实施方案中指b而没有a(任选地包括除a之外的要素)；在又一个实施方案中指a和b二者(任选地包括其他要素)；等等。
[0167]
如本文在说明书中和在权利要求书中所使用的，“或”应理解为具有与以上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或者“和/或”应解释为包括性的，即包括多个要素或要素列表中的至少一个，但也包括其中的多于一个，以及任选地包括另外的未列举项目。只有明确指出相反的术语，例如“仅一者”或“恰好一者”，或在权利要求中使用时的“由
……
组成”将指包含多个要素或要素列表中的恰好一个要素。通常，当前面有排他性术语(例如“任一”、“其一”、“仅其一”或“恰好其一”)时，如本文所使用的术语“或”应仅解释为表示排他性替代方案(即，“一者或另一者，但并非二者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由
……
组成”应具有在专利法领域中所使用的通常含义。
[0168]
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，在提及一个或更多个要素的列表时，短语“至少一个”应理解为意指从要素列表中的任一个或更多个要素中选择的至少一个要
素，但并不一定包括要素列表中具体列举的各个和每个要素中的至少一个，也不排除要素列表中的要素的任意组合。该定义还允许可以任选地存在除在短语“至少一个”所提及的要素列表内具体指出的要素之外的要素，无论其与具体指出的那些要素相关还是不相关。因此，作为一个非限制性实例，“a和b中的至少一个”(或等效地，“a或b中的至少一个”，或等效地“a和/或b中的至少一个”)可以在一个实施方案中指至少一个，任选地包括多于一个a而不存在b(并且任选地包括除b以外的要素)；在另一个实施方案中，指至少一个，任选地包括多于一个b而不存在a(并且任选地包括除a以外的要素)；在又一个实施方案中，指至少一个，任选地包括多于一个a，以及至少一个，任选地包括多于一个b(以及任选地包括其他要素)；等等。
[0169]
在权利要求书中以及在以上说明书中，所有过渡性短语例如“包括”、“包含”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等都应理解为开放式的，即意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册(united states patent office manual of patent examining procedures)第2111.03节中所述，仅过渡性短语“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”应分别为封闭式或半封闭式的过渡性短语。