用于治疗癌症的儿科制剂的制作方法

用于治疗癌症的儿科制剂
1.相关申请
2.本技术要求于2019年11月14日提交的美国临时申请no.62/935,581的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
3.领域
4.本文提供了包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其药学上可接受的盐或固体形式的儿科制剂，并且提供了制备和使用该制剂的方法。在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂用于治疗增殖性疾病，例如癌症，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。在某些实施方案中，本文提供了本文提供的儿科制剂，其用于治疗增殖性疾病，例如癌症的方法，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0005]
背景
[0006]
已经报道了2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇有效地治疗增殖性疾病，包括癌症。参见美国专利no.9,732,062；9,738,625；9,694,013；10,201,543；10,188,656和10,137,130；以及美国公布no.us2018/0311249-a1。该药物目前由celgene corporation在美国上市，作为每天一次的口服片剂，用于治疗具有idh2突变的复发性或难治性急性髓性白血病(aml)的成年患者，商品名为idhifa。
[0007]
需要开发包含2-甲基-1-[(4-[6-((三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其药学上可接受的盐或固体形式的儿科制剂，其具有良好的可制备性、溶出度、稳定性和生物利用度。
[0008]
概述
[0009]
在某些实施方案中，本文提供了包含小片的药物组合物，其中每个小片包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐和一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自粘合剂、甜味稀释剂、崩解剂、润湿剂、流动剂、稳定剂、高强度甜味剂和润滑剂。
[0010]
本文还提供了制备本文提供的药物组合物的方法。
[0011]
本文还提供了治疗和管理多种疾病或障碍的方法，该方法包括给儿科患者施用治疗有效量的本文提供的药物组合物。
[0012]
在某些实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤或实体瘤的方法，所述血液恶性肿瘤或实体瘤各自的特征在于存在idh2的突变体等位基因，该方法包括施用本文提供的药物组合物。
[0013]
在一个实施方案中，血液恶性肿瘤选自急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤和骨髓增生性肿瘤(mpn)，每种肿瘤的特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0014]
在一个实施方案中，实体瘤选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌，其
各自的特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0015]
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗和管理本文提供的疾病或障碍的方法中的药物组合物。
[0016]
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物用于在儿科患者中口服施用，用于治疗增殖性疾病，例如癌症，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0017]
附图简述
[0018]
图1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐形式3的x-射线粉末衍射图(xrpd)。
[0019]
图2为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐形式3的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0020]
图3为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐形式3的热重分析(tga)曲线。
[0021]
图4为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐形式3的动态蒸汽吸附(dvs)曲线。
[0022]
图5提供了根据idhifa中的成人制剂制备的2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的纯粉末和颗粒。
[0023]
图6a示例了当根据idhifa中的成人制剂制备小片时加工的粘附问题。
[0024]
图6b示例了当根据制剂a-11制备小片时加工没有粘附或成膜问题。
[0025]
图7提供了表10中描述的小片制剂的适口性评估结果。
[0026]
图8示例了用于制剂a-12的研磨颗粒的粒度分布。在图中，f1、f2和f3分别是指在辊压4、2和0kn/cm下获得的颗粒。
[0027]
图9提供了辊压单元操作之前和之后制剂a-13的剪切池流动性能测量图。
[0028]
图10提供了具有制剂a-13的小片的拉伸强度对固体分数的图。
[0029]
图11示例了来自不同制剂批次的分层含量均匀性。
[0030]
图12提供了小片与成人片剂idhifa的多介质溶出度的比较。
[0031]
图13提供了包含0和25％无定形2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的片剂在多ph介质(上)和生物相关介质fessif(进食状态模拟肠液)(下)中的溶出曲线。
[0032]
图14提供了本文提供的示例性小片的制备方法的工艺流程图。
[0033]
图15示例了胶囊中小片的推荐包装方案和产品展示。
[0034]
图16提供了示例性小片制剂的粒度分布和筛截测定分析。
[0035]
详细描述
[0036]
在以下描述中阐述的或在附图中示出的组分的构造和布置的细节旨在描述非限制性实施方案。明确地包括实施本发明的其它实施方案和不同方式。此外，本文使用的措辞和术语是为了描述的目的，而不应被认为是限制性的。本文中“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变化形式的应用旨在涵盖其后列出的项目及其等同物以及另外的项目。
[0037]
如本文所用，术语“包含”和“包括”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定所提及的所述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添
加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由...组成”涵盖的实例。因此，可以使用术语“由...组成”替代术语“包含”和“包括”以提供本发明的更具体的实施方案。
[0038]
术语“由......组成”是指主题具有由其组成的至少90％、95％、97％、98％或99％的所述特征或组分。在另一个实施方案中，术语“由......组成”从任何随后列举的范围中排除任何其它特征或组分，对要实现的技术效果不是必需的那些除外。
[0039]
如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”意指任何一个或任何组合。因此，“a、b或c”意指以下中的任一个：“a；b；c；a和b；a和c；b和c；a、b和c”。只有当要素、功能、步骤或行为的组合以某种方式固有地相互排斥时才会出现该定义的除外。
[0040]
1.定义
[0041]
如上文和整个发明描述中所用，除非另有说明，否则以下术语应理解为具有以下含义。
[0042]
如在本技术中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，上下文另有明确规定的除外。例如，术语“颗粒内赋形剂”包括一种或多种颗粒内赋形剂。
[0043]
如本文所用，术语“小片”是指直径和高度为1-4毫米(mm)的压制片剂。
[0044]“化合物1”旨在描述2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其甲磺酸盐，包括游离碱和甲磺酸盐的固体形式。
[0045]
本文所用的“化合物1a”是指2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐，也称作恩西地平，包括其固体形式。
[0046]
本文所用的“化合物1b”是指2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的固体形式。
[0047]“化合物1c”旨在描述2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇，包括其固体形式。
[0048]“化合物1d”旨在描述2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的无定形形式。
[0049]
术语“ag-221”或“ag221”是指2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇，包括其固体形式，或2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐，包括其固体形式。
[0050]
术语“固体形式”是指2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的晶体形式或无定形形式或其混合物。2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇及其甲磺酸盐的某些固体形式描述在美国专利no.9,738,625和10,201,543中，其各自通过引用整体并入。
[0051]
如本文所用，除非另有说明，否则“纯的”即基本上不含其它结晶或无定形形式的结晶或无定形形式，含有小于约10％重量的一种或多种其它结晶或无定形形式，小于约5％重量的一种或多种其它结晶或无定形形式，小于约3％重量的一种或多种其它结晶或无定
形形式，或小于约1％重量的一种或多种其它结晶或无定形形式。
[0052]
如本文所用，api是指“活性药物成分”。在一个实施方案中，api是化合物1。在一个实施方案中，api是化合物1a。在一个实施方案中，api是化合物1b。在一个实施方案中，api是化合物1c。api可以以无定形状态或结晶形式存在。
[0053]
如本文所用，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防。抑制剂可以完全或部分抑制预期靶标。
[0054]
术语“治疗”意指减少、抑制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病/障碍的发展或进展(即疾病，例如aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌；减轻疾病/障碍(即疾病，选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌)的严重程度，其特征各自在于存在idh2的突变体等位基因，或改善与疾病/障碍(即疾病，例如aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管上皮癌)相关的症状，其特征在于各自存在idh2的突变体等位基因。
[0055]
如本文所用，除非另有说明，否则术语“预防”是指预防疾病或障碍或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。术语“预防”涵盖在患者开始患有特定疾病或障碍或其症状之前发生的抑制或降低疾病或障碍的严重程度的行为。
[0056]
如本文所用，除非另有说明，术语“管理”包括在已经患有疾病或障碍的患者中预防特定疾病或障碍的复发，或延长患有疾病或障碍的患者保持缓解的时间。该术语包括调节疾病或障碍的阈值、发展或持续时间，或改变患者对疾病或障碍的响应方式。
[0057]
癌症的治疗可以通过实体瘤中的响应评价标准(recist 1.1)来评估(参见thereasse p.等人j.of the national cancer institute；2000；(92)205-216，和eisenhauer等人european j.cancer；2009；(45)228-247)。在出现或不出现新病灶的情况下，靶病灶和非靶病灶中肿瘤响应的所有可能组合的总体响应如下：
[0058]
[0059][0060]
cr＝完全响应，ne＝不可评估，pr＝部分响应，pd＝进行性疾病
[0061]
具有健康状况全面恶化需要停止治疗而此时没有疾病进展的客观证据的个体被称为“症状恶化”。
[0062]
非靶病灶的个体的响应表示如下：
[0063]
非靶病灶新病灶总体响应cr无cr非-cr/非-pd无非-cr/非-pda未评估无ne明确的pd有或无pd任意有pd
[0064]
cr＝完全响应，ne＝不可评估，pd＝进行性疾病
[0065]a对于非靶疾病，非-cr/非-pd优选于“稳定的疾病”。
[0066]
为了评估高级神经胶质瘤(hgg)，使用如下概述的rano高级神经胶质瘤标准；然而，肿瘤大小由最大横截面流体衰减反转恢复(flair)直径而不是增强直径的乘积确定。
[0067]
rano响应标准概述
[0068][0069]
rano：神经肿瘤学的响应评估；cr：完全响应；pr：部分响应；sd：稳定的疾病；
[0070]
pd：进行性疾病；flair：流体衰减反转恢复；na：不适用。
[0071]
*
当存在该标准时，发生进展。
[0072]
在没有持续临床恶化的情况下，在确定进展时不考虑单独的皮质类固醇的增加。
[0073]
以下提供了国际神经母细胞瘤响应标准(inrc)工作组转移性响应标准(软组织/骨)的概述：
[0074][0075]
cr：完全响应；pr：部分响应；mr：最小响应；pd：进行性疾病
[0076]
sd：稳定的疾病
[0077]
如本文所用，将“可测量的病灶”定义为可以在至少一个维度(待记录的最长直径)上精确测量的病灶，其最小尺寸为：
[0078]
通过ct扫描(ct扫描切片厚度不大于5mm)或mri测量10mm。如果使用切片厚度大于5mm的扫描，则最小尺寸应为切片厚度的两倍。
[0079]
通过胸部x-射线测量20mm。
[0080]
通过临床检查10mm卡尺测量(不能用卡尺精确测量的病灶应记录为不可测量)
[0081]
如本文所用，术语“靶病灶”是指所有可测量的病灶，每个器官最多2个病灶，总共5个病灶，代表所有涉及的器官被鉴定为靶病灶，并且在基线处记录和测量。这5个病灶是基于它们的大小(具有最长直径的病灶)来选择的，代表所有涉及的器官并且适合于可重复的重复测量。计算所有靶病灶的直径总和(非结节病灶的最长，结节病灶的短轴)并且报告为基线总和直径。基线总和直径用作参考以进一步表征疾病的可测量维度的任何客观肿瘤消退。如果存在》5个可测量的病灶，则未被选择作为靶病灶的那些将与不可测量的疾病一起被认为是非靶病灶。
[0082]
如本文所用，术语“非靶病灶”是指所有不可测量的病灶(或疾病部位)加上超过和高于列出为靶病灶的5个病灶的任何可测量病灶。这些病灶在基线时记录，并且随后为“存在”、“不存在”或在罕见情况下为“明确进展”。
[0083]
如本文所用，术语“完全响应”或“cr”是指肿瘤(靶和非靶)的所有临床和放射学证据的消失。任何病理性淋巴结(无论是靶还是非靶)的短轴必须减小至《10mm。
[0084]
如本文所用，术语“部分响应”或“pr”是指以基线总和为参考，靶病灶直径总和至少减少30％，现有非靶病灶没有明确进展，并且没有出现新病灶。
[0085]
如本文所用，术语“稳定的疾病”或“sd”是指疾病的稳定状态。既没有足够的收缩
以符合pr，也没有足够的增加以符合进行性疾病(pd)，没有现有非靶病灶的明确进展，并且没有出现新病灶。
[0086]
如本文所用，术语“进行性疾病”或“pd”是指以研究中的最小总和(如果基线总和是研究中最小的，则这包括基线总和)作为参考，靶病灶直径总和增加至少20％。除了20％的相对增加之外，总和还必须表现出至少5mm的绝对增加。现有非靶病灶的明确进展或一个或多个新病灶的出现也构成进行性疾病。
[0087]
如本文所用，术语“总响应率”或“orr”是指达到完全和部分响应的患者百分比的总和。响应持续时间(dor)是从实现响应直到复发或疾病进展的时间。
[0088]
如本文所用，术语“总生存期”或“os”是指从临床试验中随机化到任何原因死亡的时间。无进展存活期(pfs)意指从临床试验中的随机化直到进展或死亡的时间。无事件存活(efs)意指从研究进入直到任何治疗失败(包括疾病进展、出于任何原因的治疗中止或死亡)的时间。
[0089]
儿科患者中癌症的治疗可以基于卡karnofsky行为状态(对于》12岁的患者)或lansky play评分(对于≤12岁的患者)来评估。≥70％。由于瘫痪或稳定性神经残疾而不能行走但坐在轮椅上的患者将被认为是能移动的，以用于评估行为评分的目的。
[0090]
[0091][0092]
如本文所用，并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或障碍的治疗或管理或延迟或最小化与疾病或障碍相关的一种或多种症状中提供益处的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病或障碍的治疗或管理中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或障碍的症状或病因或增强另外的治疗剂的治疗功效的量。
[0093]
如本文所用，并且除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或障碍或其一种或多种症状或者预防疾病或障碍或其一种或多种症状复发的量。化合物的预防有效量是指单独或与其它药剂组合的治疗剂的量，其在预防疾病或障碍中提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另外的预防剂的预防功效的量。
[0094]
除非另有说明，否则如本文所用，术语“组合物”旨在包括包含指定成分(如果指出，以指定量)的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。
[0095]“药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体”是指通过例如修饰活性剂的稳定性或修饰施用时个体的吸收来辅助将活性剂施用于个体的物质。药学上可接受的赋形剂通常对患者没有显著的不良毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的实例包括例如填充剂(bulking agent)、缓冲剂、粘合剂、填充剂(filler)、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和着色剂等。本领域技术人员将认识到，本领域已知的其它药用赋形剂可用于本发明，并且包括例如在handbook of pharmaceutical excipients,rowe r.c.,shesky p.j.，和quinn m.e.,第6版,the pharmaceutical press,rps publishing(2009)中列出的那些。术语“填充剂(bulking agent)”和“缓冲剂”根据本领域内的一般和普通含义使用。
[0096]
如本文所用，“施用”是指当物质存在于体外时将其物理递送到个体中的行为。施用包括本领域已知的用于递送治疗剂的所有形式，包括但不限于口服、局部、粘膜、注射、皮内、静脉内、肌内递送或本文所述或本领域已知的其它物理递送方法(例如，向个体植入缓释装置，例如微型渗透泵；脂质体制剂；口腔；舌下；腭；牙龈；鼻；阴道；直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内或透皮)。
[0097]
本文所用的关于另外的癌症治疗剂的术语“共同施用”是指另外的癌症治疗剂可以在施用本文提供的组合物之前、与之连续或之后施用。在此类组合疗法治疗中，通过常规方法施用一种或多种第二种治疗剂。
[0098]
如本文所用，术语“儿科患者”是指21岁或更小的患者，在某些实施方案中，为18岁或更小的患者，在某些实施方案中，为16岁或更小的患者，在某些实施方案中，为14岁或更小的患者，在某些实施方案中，为12岁或更小的患者，在某些实施方案中，为10岁或更小的
患者，或在某些实施方案中，为8岁或更小的患者，或在某些实施方案中，为6岁或更小的患者。
[0099]
如本文所用，并且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时是指本领域普通技术人员认识到的剂量、量或重量百分比，其提供与从指定剂量、量或重量百分比获得的药理学作用等同的药理学作用。在某些实施方案中，当在此上下文中使用时，术语“约”和“大约”考虑在指定剂量、量或重量百分比的30％内、20％内、15％内、10％内或5％内的剂量、量或重量百分比。
[0100]
除非另有说明，否则如果所描绘的本文提供的化合物的化学结构和本文提供的化合物的化学名称之间存在偏差，则应以化学结构为准。
[0101]
2.化合物
[0102]
在某些实施方案中，本文提供了儿科制剂，其包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐(化合物1a)。2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇具有下式：
[0103][0104]
在一个实施方案中，用于本文提供的儿科制剂的化合物1a为结晶固体。在一个实施方案中，本文提供的儿科制剂包含化合物1a的固体形式。在一个实施方案中，本文提供的儿科制剂包含化合物1b。
[0105]
在一个实施方案中，化合物1、化合物1b、化合物1c和化合物1d可以根据美国专利no.9,512,107；9,656,999；9,732,062；9,738,625；9,751,863和美国公布no.2017/0305885a1以及pct公布号wo 2016/126798中所述的方法合成和使用，全部文献通过引用整体并入本文。
[0106]
化合物1a的固体形式，包括化合物1b描述在美国专利no.9,738,625和10,201,543中，其各自通过引用整体并入本文。
[0107]
3.化合物1b
[0108]
在一个实施方案中，本文提供的小片包含化合物1b。
[0109]
在一个实施方案中，通过使化合物1c的丙酮溶液接触甲磺酸(msa)/丙酮溶液制备化合物1b。
[0110]
在某些实施方案中，化合物1b的特征在于使用cuka辐射得到的图1中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图和表a中所示的数据。在特别的实施方案中，固体形式的特征在于取自图1的峰的一个或多个，如表a中所示。例如，固体形式的特征在于如表a中所示的峰的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个。
[0111]
表a
[0112][0113]
在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于在7.5、9.3、14.5、18.8、21.3和24.8
°
的2角处鉴定的峰。在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于在7.5、14.5、18.8和24.8
°
的2角处鉴定的峰。在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于在7.5、14.5和24.8
°
的2θ角处鉴定的峰。
[0114]
在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于图2中所示的差示扫描量热(dsc)图。dsc图绘制了作为来自样品的温度的函数的热流，温度速率变化为约10℃/分钟。该图的特征在于强吸热转变，起始温度为约210.7℃，熔化温度为约213.4℃。
[0115]
在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于图3中所示的热重分析(tga)。tga图描绘了作为温度的函数的样品的重量损失百分比，温度速率变化为约10℃/分钟。重量损失表示当温度从约21℃变化至196℃时样品重量的约0.03％的损失和当温度从约196℃变化至241℃时样品重量的约7.5％的损失。
[0116]
在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于基本上类似于图1的x-射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于基本上类似于图2差示扫描量热(dsc)图。在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于基本上类似于图3的热重分析(tga)图。在另外的实施方案中，化合物1b的特征在于本段中列出特征的一个或多个。在另一个实施方案中，化合物1b的特征在于基本上类似于图4的dys图。
[0117]
4.制剂
[0118]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂为包含化合物1a和药学上可接受的赋形剂的小片。在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂为包含化合物1b和药学上可接受的赋形剂的小片。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约7％-约12％重量的化合物1a。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约7％-约12％重量的化合物1b。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约9％-约10％重量的化合物1a。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约9％-约10％重量的化合物1b。在某些实施方案中，本文提供的小片组合物包含基于小片总重约7.00％、约8.00％、约9.00％、约9.50％、约9.60％、约9.62％、约9.75％、约10.00％、约11.00％或约12.00％重量的化合物1a。在某些实施方案中，本文提供的小片组合物包含基于小片总重约7.00％、约
8.00％、约9.00％、约9.50％、约9.60％、约9.62％、约9.75％、约10.00％、约11.00％或约12.00％重量的化合物1b。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约9.6％重量的量的化合物1a。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约9.6％重量的量的化合物1b。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约9.62％重量的量的化合物1。在某些实施方案中，本文提供的小片包含基于小片总重约9.62％重量的量的化合物1b。
[0119]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含化合物1a和一种或多种赋形剂，其选自粘合剂、甜味稀释剂、崩解剂、润湿剂、流动剂、稳定剂、高强度甜味剂和润滑剂。在某些实施方案中，本文提供的小片包含化合物1b和一种或多种赋形剂，其选自粘合剂、甜味稀释剂、崩解剂、润湿剂、流动剂、稳定剂、高强度甜味剂和润滑剂。
[0120]
在某些实施方案中，粘合剂为微晶纤维素。在某些实施方案中，粘合剂的存在量占小片总重的约40％-50％重量。在某些实施方案中，粘合剂的存在量占小片总重的约42％-45％重量。在某些实施方案中，粘合剂的存在量占小片总重的约42.0％、43.0％、43.2％、44.0％或45.0％重量。在某些实施方案中，粘合剂的存在量占小片总重的约43.2％重量。在某些实施方案中，粘合剂的存在量占小片总重的约43.24％重量。在某些实施方案中，粘合剂为微晶纤维素，其存在量占小片总重的约43.2％重量。在某些实施方案中，粘合剂为微晶纤维素，其存在量占小片总重的约43.24％重量。
[0121]
在某些实施方案中，甜味稀释剂为甘露醇、蔗糖或右旋糖。在某些实施方案中，甜味稀释剂为甘露醇。在某些实施方案中，甜味稀释剂的存在量占小片总重的约25％-30％重量。在某些实施方案中，甜味稀释剂的存在量占小片总重的约26.5％-28.5％重量。在某些实施方案中，甜味稀释剂的存在量占小片总重的约26.5％、27.0％、27.2％、28.0％或28.5％重量。在某些实施方案中，甜味稀释剂的存在量占小片总重的约27.2％重量。在某些实施方案中，甜味稀释剂的存在量占小片总重的约27.24％重量。在某些实施方案中，甜味稀释剂为甘露醇，其存在量占小片总重的约27.2％重量。在某些实施方案中，甜味稀释剂为甘露醇，其存在量占小片总重的约27.24％重量。
[0122]
在某些实施方案中，粘合剂为羟丙基纤维素。在某些实施方案中，粘合剂的存在量占小片总重的约1％-3％重量。在某些实施方案中，粘合剂的存在量占小片总重的约1.5％-2.5％重量。在某些实施方案中，粘合剂为羟丙基纤维素，其存在量占小片总重的约1％、2％或3％重量。在某些实施方案中，粘合剂为羟丙基纤维素，其存在量占小片总重的约2％重量。
[0123]
在某些实施方案中，崩解剂为淀粉羟乙酸钠。在某些实施方案中，崩解剂的存在量占小片总重的约6％-10％重量。在某些实施方案中，崩解剂为淀粉羟乙酸钠。在某些实施方案中，崩解剂的存在量占小片总重的约7％-9％重量。在某些实施方案中，崩解剂的存在量占小片总重的约6％、7％、8％、9％或10％重量。在某些实施方案中，崩解剂为淀粉羟乙酸钠，其存在量占小片总重的约8％重量。
[0124]
在某些实施方案中，润湿剂为十二烷基硫酸钠。在某些实施方案中，润湿剂的存在量占小片总重的约0.5％-1.5％重量。在某些实施方案中，润湿剂为十二烷基硫酸钠，其存在量占小片总重的约0.5％、1％或1.5％重量。在某些实施方案中，润湿剂为十二烷基硫酸钠，其存在量占小片总重的约1％重量。
[0125]
在某些实施方案中，流动剂为胶体二氧化硅。在某些实施方案中，流动剂的存在量占小片总重的约1％-3％重量。在某些实施方案中，流动剂的存在量占小片总重的约1.5％-2.5％重量。在某些实施方案中，流动剂为胶体二氧化硅，其存在量占小片总重的约1％、2％或3％重量。在某些实施方案中，流动剂为胶体二氧化硅，其存在量占小片总重的约2％重量。
[0126]
在某些实施方案中，稳定剂为醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素。在某些实施方案中，稳定剂的存在量占小片总重的约0.5％-2％重量。在某些实施方案中，稳定剂的存在量占小片总重的约0.5％-1.5％重量。在某些实施方案中，稳定剂为醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素，其存在量占小片总重的约0.5％、1.0％或1.5％重量。在某些实施方案中，稳定剂为醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素，其存在量占小片总重的约1％重量。
[0127]
在某些实施方案中，高强度甜味剂为三氯蔗糖。在某些实施方案中，高强度甜味剂的存在量占小片总重的约3.5％-5％重量。在某些实施方案中，高强度甜味剂的存在量占小片总重的约3.5％-4.5％重量。在某些实施方案中，高强度甜味剂为三氯蔗糖，其存在量占小片总重的约3.0％、4.0％、4.4％或5.0％重量。在某些实施方案中，高强度甜味剂为三氯蔗糖，其存在量占小片总重的约4.4％重量。
[0128]
在某些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在某些实施方案中，润滑剂的存在量占小片总重的约1％-3％重量。在某些实施方案中，润滑剂的存在量占小片总重的约1％-2％重量。在某些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁，其存在量占小片总重的约1.0％、1.5％、2.0％或3.0％重量。在某些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁，其存在量占小片总重的约1.5％重量。
[0129]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含化合物1a、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠、十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、三氯蔗糖和硬脂酸镁。在某些实施方案中，本文提供的小片包含化合物1b、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠、十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、三氯蔗糖和硬脂酸镁。
[0130]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约7％-约12％的化合物1a、约40％-约50％的微晶纤维素、约25％-约30％的甘露醇、约1％-约3％的羟丙基纤维素、约6％-约10％的淀粉羟乙酸钠、约0.5％-约1.5％的十二烷基硫酸钠、约1％-约3％的胶体二氧化硅、约0.5％-约2％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约3.5％-5％的三氯蔗糖和约1％-约3％的硬脂酸镁，其中百分比为基于小片的总重的重量百分比。
[0131]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约7％-约12％的化合物1b、约40％-约50％的微晶纤维素、约25％-约30％的甘露醇、约1％-约3％的羟丙基纤维素、约6％-约10％的淀粉羟乙酸钠、约0.5％-约1.5％的十二烷基硫酸钠、约1％-约3％的胶体二氧化硅、约0.5％-约2％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约3.5％-5％的三氯蔗糖和约1％-约3％的硬脂酸镁，其中百分比为基于小片的总重的重量百分比。
[0132]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9％-约10％的化合物1a、约42％-约45％的微晶纤维素、约26.5％-约28.5％的甘露醇、约1％-约3％的羟丙基纤维素、约6％-约10％的淀粉羟乙酸钠、约0.5％-约1.5％的十二烷基硫酸钠、约1％-约3％的胶体二氧化硅、约0.5％-约2％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约3.5％-5％的三氯蔗糖和约1％-约3％的硬
脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0133]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9％-约10％的化合物1b、约42％-约45％的微晶纤维素、约26.5％-约28.5％的甘露醇、约1％-约3％的羟丙基纤维素、约6％-约10％的淀粉羟乙酸钠、约0.5％-约1.5％的十二烷基硫酸钠、约1％-约3％的胶体二氧化硅、约0.5％-约2％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约3.5％-5％的三氯蔗糖和约1％-约3％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0134]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9％-约10％的化合物1a、约42％-约45％的微晶纤维素、约26.5％-约28.5％的甘露醇、约1％-约2％的羟丙基纤维素、约7％-约9％的淀粉羟乙酸钠、约0.5％-约1.5％的十二烷基硫酸钠、约1.5％-约2.5％的胶体二氧化硅、约0.5％-约1.5％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约3.5％-4.5％的三氯蔗糖和约1.5％-约2.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0135]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9％-约10％的化合物1b、约42％-约45％的微晶纤维素、约26.5％-约28.5％的甘露醇、约1％-约2％的羟丙基纤维素、约7％-约9％的淀粉羟乙酸钠、约0.5％-约1.5％的十二烷基硫酸钠、约1.5％-约2.5％的胶体二氧化硅、约0.5％-约1.5％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约3.5％-4.5％的三氯蔗糖和约1.5％-约2.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0136]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9.6％的化合物1a、约43.2％的微晶纤维素、约27.2％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖和约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0137]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9.6％的化合物1b、约43.2％的微晶纤维素、约27.2％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖和约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0138]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9.62％的化合物1a、约43.24％的微晶纤维素、约27.24％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖和约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0139]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9.62％的化合物1b、约43.24％的微晶纤维素、约27.24％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖和约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重。
[0140]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂包含包囊于胶囊中的小片。在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂包含包囊于羟丙甲纤维素胶囊中的小片。在某些实施方案中，羟丙甲纤维素胶囊为00号vcaps plus瑞典橙羟丙甲纤维素胶囊。在某些实施方案中，每粒胶囊包含约100-500个小片。在某些实施方案中，每粒胶囊包含约100、150、200、250、300、350、400、450或500个小片。在某些实施方案中，每粒胶囊包含约150个小片。在某些实施方案中，每粒胶囊包含约300个小片。在某些实施方案中，每粒胶囊包含约450个小片。打开胶囊以将小片撒在软食品上，例如酸奶、明胶零食和布丁。
[0141]
在某些实施方案中，每个小片重约1mg-约3mg。在某些实施方案中，每个小片重约1.00mg、1.50mg、1.67mg、2.00mg或3.00mg。在某些实施方案中，每个小片重约1.67mg。在某些实施方案中，每个小片具有约1mm-约3mm的直径。在某些实施方案中，每个小片具有约1mm、1.2mm、1.5mm、1.8mm、2mm、2.4mm、2.8mm或3mm的直径。在某些实施方案中，每个小片具有约1.2mm的直径。在某些实施方案中，每个小片具有约1mm-约3mm的高度。在某些实施方案中，每个小片具有约1mm、1.2mm、1.5mm、1.8mm、2mm、2.4mm、2.8mm或3mm的高度。在某些实施方案中，每个小片具有1.2mm的高度。
[0142]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9.62％的化合物1a、约43.24％的微晶纤维素、约27.24％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖、约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重，小片重约1.67mg并且具有约1.2mm的直径。
[0143]
在某些实施方案中，本文提供的小片包含约9.62％的化合物1b、约43.24％的微晶纤维素、约27.24％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖、约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重，小片重约1.67mg并且具有约1.2mm的直径。
[0144]
在某些实施方案中，每粒胶囊包含约24.05mg化合物1a、约108.1mg微晶纤维素、约68.1mg甘露醇、约5.0mg羟丙基纤维素、约20.0mg淀粉羟乙酸钠、约2.5mg十二烷基硫酸钠、约5.0mg胶体二氧化硅、约2.5mg醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约11.0mg三氯蔗糖和约3.75mg硬脂酸镁。
[0145]
在某些实施方案中，每粒胶囊包含约24.05mg化合物1b、约108.1mg微晶纤维素、约68.1mg甘露醇、约5.0mg羟丙基纤维素、约20.0mg淀粉羟乙酸钠、约2.5mg十二烷基硫酸钠、约5.0mg胶体二氧化硅、约2.5mg醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约11.0mg三氯蔗糖和约3.75mg硬脂酸镁。
[0146]
在某些实施方案中，本文提供的小片具有约0.8-0.98的固体分数。在某些实施方案中，本文提供的小片具有约0.9-0.96的固体分数。在某些实施方案中，本文提供的小片具有0.5-2.0mpa的拉伸强度。在某些实施方案中，本文提供的小片具有0.75-2.0mpa的拉伸强度。在某些实施方案中，本文提供的小片具有0.75-1.85mpa的拉伸强度。在某些实施方案中，本文提供的小片具有约0.86-0.96的固体分数和0.75-1.85mpa的拉伸强度。
[0147]
在某些实施方案中，本文提供了包含约100-500个含有化合物1a的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约150、300或450个含有化合物1a的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约150个含有化合物1a的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约300个含有化合物1a的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约450个含有化合物1a的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约100-500个含有化合物1b的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约150、300或450个含有化合物1b的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约150个含有化合物1b的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约300个含有化合物1b的小片的胶囊。在某些实施方案中，本文提供了包含约450个含有化合物1b的小片的胶囊。
[0148]
在某些实施方案中，本文提供了包含约150个小片的胶囊，其中每个小片包含约9.62％的化合物1a、约43.24％的微晶纤维素、约27.24％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖和约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重，小片重约1.67mg并且具有约1.2mm的直径。
[0149]
在某些实施方案中，本文提供了包含约150个小片的胶囊，其中每个小片包含约9.62％的化合物1b、约43.24％的微晶纤维素、约27.24％的甘露醇、约2％的羟丙基纤维素、约8％的淀粉羟乙酸钠、约1％的十二烷基硫酸钠、约2％的胶体二氧化硅、约1％的醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、约4.4％的三氯蔗糖和约1.5％的硬脂酸镁，其中百分比基于小片总重，小片重约1.67mg并且具有约1.2mm的直径。
[0150]
在某些实施方案中，将胶囊包装在具有感应密封的防儿童开启封闭的hdpe瓶中。在某些实施方案中，每个瓶包含2-g干燥剂罐，以提供额外的防潮保护。在某些实施方案中，将瓶子包装在铝袋中。在某些实施方案中，铝袋为热密封的。在某些实施方案中，将瓶子储存在冷藏(2-8℃)温度以使制剂的贮存期限最大化。
[0151]
5.制备方法
[0152]
可以使用获得小片和包含小片的胶囊的任何常规方法，例如，可以使用药典例如美国药典和欧洲药典中所述的方法。
[0153]
在某些实施方案中，制备小片的方法包括混合、共混、辊压、最终共混和压制的步骤。在某些实施方案中，制备包含小片的胶囊的方法包括混合、共混、辊压、最终共混、压制和胶囊填充的步骤。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约100-500个含有化合物1a的小片的胶囊的方法。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约150、300或450个含有化合物1a的小片的胶囊的方法。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约150个含有化合物1a的小片的胶囊的方法。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约100-500个含有化合物1b的小片的胶囊的方法。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约150、300或450个含有化合物1b的小片的胶囊的方法。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约150个含有化合物1b的小片的胶囊的方法。
[0154]
在某些实施方案中，本文提供了制备包含约150个小片的胶囊的方法，其中每个小片包含化合物1b。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约300个小片的胶囊的方法，其中每个小片包含化合物1b。在某些实施方案中，本文提供了制备包含约450个小片的胶囊的方法，其中每个小片包含化合物1b。
[0155]
在一个实施方案中，制备小片的方法包含以下步骤的一个或多个：共混颗粒内组分以获得颗粒内共混物，辊压颗粒内共混物以获得辊压颗粒，共混颗粒外组分以获得颗粒外共混物，共混辊压颗粒与颗粒外共混物以获得最终共混物，和压制最终共混物以获得小片。
[0156]
在一个实施方案中，颗粒内共混步骤包括混合化合物1a与颗粒内组分，包括粘合剂、甜味稀释剂、崩解剂、润湿剂、流动剂、稳定剂和高强度甜味剂，得到颗粒内共混物。在一个实施方案中，颗粒内共混步骤包括混合化合物1b与颗粒内组分，包括粘合剂、甜味稀释剂、崩解剂、润湿剂、流动剂、稳定剂和高强度甜味剂，得到颗粒内共混物。在一个实施方案中，将颗粒内共混物与润滑剂混合，得到润滑的颗粒内共混物。在一个实施方案中，辊压润
滑的颗粒内共混物，得到辊压颗粒。将辊压颗粒与颗粒外共混物共混，得到最终共混物，并且压制最终共混物，得到小片。
[0157]
在一个实施方案中，颗粒外共混步骤包括混合颗粒外组分，包括粘合剂、崩解剂和流动剂，得到颗粒外共混物。
[0158]
在一个实施方案中，制备小片的方法包括：i)共混颗粒内组分，得到颗粒内共混物；ii)辊压颗粒内共混物，得到辊压颗粒；iii)共混颗粒外组分，得到颗粒外共混物；iv)共混辊压颗粒与颗粒外共混物，得到最终共混物；和v)压制最终共混物，得到小片，其中颗粒内共混物包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐(化合物1a)、粘合剂、甜味稀释剂、崩解剂、润湿剂、流动剂、稳定剂、高强度甜味剂和润滑剂，并且颗粒外共混物包含粘合剂、崩解剂和流动剂。
[0159]
在一个实施方案中，制备小片的方法包括：i)颗粒内共混步骤，包括共混化合物1a与颗粒内组分，包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠、十二烷基硫酸钠、胶体sio2、甘露醇、三氯蔗糖、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素，得到颗粒内共混物；ii)共混颗粒内共混物与硬脂酸镁，得到润滑的颗粒内共混物；iii)辊压润滑的颗粒内共混物，得到辊压颗粒；iv)共混辊压颗粒与颗粒外共混物，得到最终共混物，其中通过共混颗粒外组分包括微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和胶体sio2和硬脂酸镁得到颗粒外共混物；和v)压制最终共混物，得到小片。
[0160]
在一个实施方案中，制备小片的方法包括：i)颗粒内共混步骤，包括共混化合物1b与颗粒内组分，包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠、十二烷基硫酸钠、胶体sio2、甘露醇、三氯蔗糖、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素，得到颗粒内共混物；ii)共混颗粒内共混物与硬脂酸镁，得到润滑的颗粒内共混物；iii)辊压润滑的颗粒内共混物，得到辊压颗粒；iv)共混辊压颗粒与颗粒外共混物，得到最终共混物，其中通过共混颗粒外组分包括微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和胶体sio2和硬脂酸镁得到颗粒外共混物；和v)压制最终共混物，得到小片。
[0161]
在一个实施方案中，该方法还包括将小片填充入胶囊。
[0162]
本文提供的制备片剂的方法中使用的设备的实例包括共混机，例如箱式共混机和v型共混机；研磨机，例如comil(例如quadro comil和freewitt coniwitt)；辊压机，例如gerteis、freund-vector tfc、alexanderwerk wp和fitz patrick chilsonator；带式研磨机，例如内置星形或口袋制粒机、freewitt oscillowitt、fitzmill；压片机，例如korsch和killian；包囊机，例如ima zanasi和bosch gkf；重量分级机，例如qualicaps cwi和bosch kke。
[0163]
可以使用分别适合于片剂成型和包囊的任何压片和包囊条件。在某些实施方案中，本文提供的小片使用直接压制方法以及辊压制备。在某些实施方案中，使用辊力使得片剂在制备过程中不被损坏。在某些实施方案中，辊压以例如约1kn/cm-约4kn/cm进行，在一个实施方案中，为约1.5kn/cm-约3.5kn/cm，并且在另一个实施方案中，为约2kn/cm-约3kn/cm。在一个实施方案中，辊压以约1.5kn/cm进行。在一个实施方案中，辊压以约2.5kn/cm进行。
[0164]
本文提供的小片表现出快速分散和溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片
中，约75％或以上的化合物1a在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于80％的化合物1a在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于85％的化合物1a在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于90％的化合物1a在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于95％的化合物1a在90分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，约75％或以上的化合物1b在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于80％的化合物1b在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于85％的化合物1b在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于90％的化合物1b在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的小片中，大于95％的化合物1b在90分钟内溶出。
[0165]
本文提供的小片在储存期间具有良好的稳定性。在一个实施方案中，当在25℃的温度和60％的相对湿度下储存时，片剂的溶出度不降低长达6个月。在一个实施方案中，当在40℃的温度和75％的相对湿度下储存时，片剂的溶出度不降低长达6个月。在一个实施方案中，当在25℃的温度和60％的相对湿度下储存时，片剂的溶出度不降低长达至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月或至少12个月。在一个实施方案中，当在40℃的温度和75％的相对湿度下储存时，小片的溶出度不降低长达至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月或至少12个月。
[0166]
在一个实施方案中，本文提供的小片组合物在制备小片时包含基于小片中化合物1b的总重≤10％、≤9％或≤8％的量的化合物1d。在一个实施方案中，本文提供的小片组合物在制备小片时包含基于小片中化合物1b的总重≤8％的量的化合物1d。本文提供的小片组合物在制备小片时包含基于小片中化合物1b的总重约8％的量的化合物1d。
[0167]
在一个实施方案中，本文提供的小片制剂在储存时显示无定形含量(化合物id)的微小增加。在一个实施方案中，在储存约1个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约10-11％的化合物1d。在一个实施方案中，在约5℃储存约1个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约10-11％的化合物1d。在一个实施方案中，在约25℃和60％相对湿度储存约1个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约10-11％的化合物1d。在一个实施方案中，在约40℃和75％相对湿度储存约1个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约10-11％的化合物1d。
[0168]
在一个实施方案中，在储存约3-4个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约11-12％的化合物1d。在一个实施方案中，在约5℃储存约3-4个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约11-12％的化合物1d。在一个实施方案中，在约25℃和60％相对湿度储存约3-4个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约11-12％的化合物1d。在一个实施方案中，在约40℃和75％相对湿度储存约3-4个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约11-12％的化合物1d。
[0169]
在一个实施方案中，在储存约6个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约12-14％的化合物1d。在一个实施方案中，在约5℃储存约6个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约12-14％的化合物1d。在一个实施方案
中，在约25℃和60％相对湿度储存约6个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约12-14％的化合物1d。在一个实施方案中，在约40℃和75％相对湿度储存约6个月时，基于小片中化合物1b的总重，本文提供的小片制剂包含约12-14％的化合物1d。
[0170]
6.使用方法
[0171]
本文提供的儿科制剂可用于治疗疾病，选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌，减轻疾病/障碍(即疾病，选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌)的严重程度，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0172]
本文提供了用于治疗本文提供的疾病的方法中的儿科制剂。
[0173]
在一个实施方案中，本文提供了治疗和预防疾病或病症的方法，该方法包括施用包含化合物1a的儿科制剂，其中疾病选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌，减轻疾病/障碍(即疾病，选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌)的严重程度，其各自的特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0174]
在一个实施方案中，本文提供了治疗aml的方法，所述aml选自新诊断的aml、先前未治疗的aml、由mds引起的aml、由先行性血液障碍(ahd)引起的aml和暴露于遗传毒性损伤后引起的aml。在某些实施方案中，遗传毒性损伤由放射和/或化疗引起。在一个实施方案中，本文提供了治疗暴露于由放射和/或化疗引起的遗传毒性损伤后引起的aml的方法，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0175]
在一个实施方案中，本文提供了治疗新诊断的aml的方法，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0176]
在一个实施方案中，本文提供了治疗先前未治疗的aml的方法，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0177]
在一个实施方案中，本文提供了治疗由mds引起的aml的方法，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0178]
在一个实施方案中，本文提供了治疗由ahd引起的aml的方法，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0179]
在一个实施方案中，本文提供了治疗在暴露于遗传毒性损伤后引起的aml的方法，其特征在于存在idh2的突变体等位基因。
[0180]
在一个实施方案中，本文提供了治疗骨髓增生性肿瘤(mpn)的方法。
[0181]
在该实施方案的一个方面，突变体idh2具有r140x突变。在该实施方案的另一个方面，r140x突变为r140q突变。在该实施方案的另一个方面，r140x突变为r140w突变。在该实施方案的另一个方面，r140x突变为r140l突变。在该实施方案的另一个方面，突变体idh2具有r172x突变。在该实施方案的另一个方面，r172x突变为r172k突变。在该实施方案的另一个方面，r172x突变为r172g突变。可以通过对细胞样品测序分析选自aml、mds、cmml或淋巴
瘤(例如t-细胞淋巴瘤)的癌症，以便确定idh2的氨基酸140和/或172处的突变的存在和特定性质(例如，存在改变的氨基酸)。
[0182]
不受任何理论的束缚，认为idh2的突变体等位基因(其中idh2突变导致酶催化α-酮戊二酸nadph依赖性还原为r(-)-2-羟基戊二酸的新能力，特别是idh2的r140q和/或r172k突变)表征了本文所述的所有类型的癌症的子集，而不考虑它们的细胞性质或在体内的位置。因此，一个方面的方法可用于治疗血液癌症或实体瘤，所述血液癌症选自aml、mds、cmml或淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤)，所述实体瘤选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管上皮癌(例如，神经胶质瘤)和aitl，其特征在于存在赋予这种活性的idh2的突变体等位基因，特别是idh2 r140q和/或r172k突变。
[0183]
在一个实施方案中，通过测量个体中2hg的水平来监测治疗的功效。通常在治疗之前测量2hg的水平，其中升高的水平指示使用化合物1治疗选自以下的疾病:aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌。一旦建立了升高的水平，则在治疗过程期间和/或治疗终止之后确定2hg的水平以建立功效。在某些实施方案中，2hg的水平仅在治疗过程期间和/或治疗终止之后测定。在治疗过程中和治疗后2hg水平的降低指示功效。类似地，在治疗过程中或治疗后2hg水平未升高的确定也指示功效。通常，这些2hg测量将与癌症治疗功效的其它众所周知的确定一起使用，例如肿瘤和/或其它癌症相关病灶的数量和大小的减少，个体的一般健康状况的改善，以及与癌症治疗功效相关的其它生物标志物的改变。
[0184]
可以通过pct公布号wo 2013/102431和美国公布号us 2013/0190287的方法或通过类似方法检测样品中的2hg，所述文献通过引用整体并入。
[0185]
在一个实施方案中，直接评价2hg。
[0186]
在另一个实施方案中，评价在进行分析方法的过程中形成的2hg衍生物。举例来说，此类衍生物可以为在ms分析中形成的衍生物。衍生物可以包括盐加合物(例如na加合物)、水合变体或也是盐加合物(例如na加合物)的水合变体，例如如在ms分析中形成的。
[0187]
在另一个实施方案中，评价2hg的代谢衍生物。实例包括由于2hg的存在而积聚或升高或减少的种类，例如将与2hg、例如r-2hg相关的戊二酸或谷氨酸。
[0188]
示例性2hg衍生物包括脱水衍生物，例如如下提供的化合物或其盐加合物：
[0189][0190]
在一个实施方案中，选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌的癌症是在诊断或治疗时其中至少30、40、50、60、70、80或90％的肿瘤细胞携带idh2突变，并且特别是idh2 r140q、r140w或r140l和/或r172k或r172g突变的肿瘤。
[0191]
在一个实施方案中，待治疗的癌症为aml。在一些实施方案中，aml为复发性和/或原发性难治性的。在一些实施方案中，aml为复发性和/或难治性的。在其它实施方案中，aml
为先前未治疗的。在一个实施方案中，aml为新诊断的aml。
[0192]
在另一个实施方案中，待治疗的癌症为mds伴难治性贫血伴过量母细胞(亚型raeb-1或raeb-2)。在其它实施方案中，mds为先前未治疗的。在一个实施方案中，mds为新诊断的mds。
[0193]
在另一个实施方案中，待治疗的癌症为复发性和/或原发性难治性cmml。
[0194]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂用于治疗血液恶性肿瘤，其特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在flt3的突变体等位基因和/或nras的突变体等位基因。通过施用化合物1a治疗特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在flt3的突变体等位基因和/或nras的突变体等位基因的血液恶性肿瘤的示例性方法描述于美国专利no.10,137,130和10,188,656中，其各自的公开内容通过引用整体并入本文。
[0195]
在一个实施方案中，本文提供的儿科制剂用于治疗特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在flt3的突变体等位基因的血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为aml。在一些实施方案中，aml为复发性和/或难治性的。
[0196]
在一个实施方案中，本文提供的儿科制剂用于治疗特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在nras的突变体等位基因的血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为aml。在一些实施方案中，aml为复发性和/或难治性的。
[0197]
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物组合来治疗血液恶性肿瘤的方法，其中血液恶性肿瘤的特征在于存在idh2的突变体等位基因和flt3的突变体等位基因，例如flt3-itd或flt3-kdm。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为aml。在一些实施方案中，aml为复发性和/或难治性的。
[0198]
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，例如aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在flt3的突变体等位基因，该方法包括施用包含化合物1a的儿科制剂。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为aml。在一些实施方案中，aml为复发性和/或难治性的。
[0199]
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，例如aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl或母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因和flt3的突变体等位基因，例如flt3-itd，该方法包括施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物组合。示例性flt3抑制剂在本文其它部分描述。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为aml。在一些实施方案中，aml为复发性和/或难治性的。
[0200]
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤的方法，通过施用包含化合物1a的儿科制剂进行，其中实体瘤的特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在flt3的突变体等位基因。在一个实施方案中，实体瘤为晚期实体瘤。在一些实施方案中，aml为复发性和/
或难治性的。
[0201]
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤的方法，通过给个体施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物组合来进行，其中实体瘤的特征在于存在突变体idh2和flt3的突变体等位基因，例如flt3-itd。在一个实施方案中，实体瘤为晚期实体瘤。
[0202]
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤的方法，例如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管上皮癌(例如神经胶质瘤)，或治疗aitl的方法，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在flt3的突变体等位基因，该方法包括给个体施用本文提供的儿科制剂。
[0203]
在一个实施方案中，本文提供了在个体中治疗实体瘤的方法，例如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管上皮癌(例如神经胶质瘤)或治疗aitl的方法，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因和flt3的突变体等位基因，该方法包括施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物组合。示例性的flt3抑制剂在本文其它部分描述。
[0204]
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1a的儿科制剂来治疗血液恶性肿瘤的方法，其中血液恶性肿瘤的特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在nras的突变体等位基因。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。
[0205]
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物组合来治疗血液恶性肿瘤的方法，其中血液恶性肿瘤的特征在于存在idh2的突变体等位基因和nras的突变体等位基因。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。
[0206]
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，例如aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl或母细胞性浆细胞样树突细胞瘤，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在nras的突变体等位基因，该方法包括施用包含化合物1a的儿科制剂。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。
[0207]
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤的方法，例如aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl或母细胞性浆细胞样树突细胞瘤，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因和nras的突变体等位基因，该方法包含施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物组合。在一个实施方案中，将包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的mek激酶抑制剂组合施用于个体。示例性的mek激酶抑制剂在本文其它部分描述。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤为晚期血液恶性肿瘤。
[0208]
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤的方法，通过施用包含化合物1a的儿科制剂来进行，其中实体瘤的特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在nras的突变体等位基因。在一个实施方案中，实体瘤为晚期实体瘤。
[0209]
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤的方法，通过施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物组合来进行，其中实体瘤的特征在于存在突变体idh2和nras的突变体等位基因。在一个实施方案中，实体瘤为晚期实体瘤。
[0210]
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤的方法，例如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管上皮癌(例如神经胶质瘤)，或治疗血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)的方法，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在nras的突变体等位基因，该方法包括施用包含化合物1a的儿科制剂。
[0211]
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤的方法，例如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管上皮癌(例如神经胶质瘤)，或治疗血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤(aitl)的方法，其各自特征在于存在idh2的突变体等位基因和nras的突变体等位基因，该方法包括施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物组合。
[0212]
在一个实施方案中，本文提供了在个体中治疗mpn的方法，该方法包括给个体施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的jak2抑制剂组合，其中个体携带idh2的突变体等位基因和jak2的突变体等位基因。示例性jak2抑制剂在本文其它部分描述。
[0213]
在某些实施方案中，本文提供了在个体中治疗高风险mpn的方法，该方法包括给个体施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的jak2抑制剂组合，其中所述个体携带idh2的突变体等位基因和jak2的突变体等位基因。
[0214]
在一个实施方案中，本文提供了在个体中治疗aml的方法，该方法包括给个体施用包含化合物1a的儿科制剂与治疗有效量的jak2抑制剂组合，其中个体携带idh2的突变体等位基因和jak2的突变体等位基因。在一些实施方案中，aml为复发性和/或难治性的。
[0215]
在某些实施方案中，idh2的突变体等位基因为midh2-r140或midh2-r172。
[0216]
在某些实施方案中，idh2的突变体等位基因为midh2-r140q、midh2-r140w、midh2-r140l、midh2-r172k或midh2-r172g。
[0217]
在某些实施方案中，jak2的突变体等位基因为mjak2-v617f。
[0218]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂用于治疗mds，其特征在于存在idh2的突变体等位基因和至少一种第二基因的突变体等位基因，其中第二基因选自asxl1和srsf2。在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂用于治疗mds，其特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在至少一种其它基因的突变体等位基因，其中所述其它基因选自kras、tp53、setbp1和u2af1。在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂用于治疗mds，其特征在于存在idh2的突变体等位基因并且不存在至少一种其它基因的突变体等位基因，其中所述其它基因选自kras、tp53、setbp1、u2af1、tcf3、stag2、nras、jak2和braf。us2018/0042930-a1中描述了通过施用化合物1a治疗以存在idh2的突变体等位基因为特征的mds的示例性方法，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0219]
在一个实施方案中，在用本文提供的包含化合物1a的儿科制剂治疗之前和/或之后，该方法还包括评价选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌的癌症的生长、大小、重量、侵入性、阶段和/或其它表型的步骤。
[0220]
在一个实施方案中，在用本文提供的组合物治疗之前和/或之后，该方法还包括评价选自aml、mds、cmml、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t-细胞淋巴瘤或b-细胞淋巴瘤)、aitl、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、mpn、神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管上皮癌的癌症的idh2基因型的步骤。这可以通过本领域的常规方法实现，例如dna测序、免疫分析和/或评估2hg的存在、分布或水平。
[0221]
在一个实施方案中，在用本文提供的组合物治疗之前和/或之后，该方法还包括测定个体中2hg水平的步骤。这可以通过光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如mri和/或mrs测量，体液的样品分析，例如血液、血浆、尿液或脊髓液分析，或通过手术材料的分析，例如通过质谱(例如lc-ms、gc-ms)来实现。
[0222]
在一个实施方案中，包含化合物1a的儿科制剂用于任何上述方法。在一个实施方案中，包含化合物1b的儿科制剂用于任何上述方法。
[0223]
在某些实施方案中，用于本文所述方法的本文提供的儿科制剂每天施用一次。
[0224]
在一个实施方案中，施用包含化合物1a的儿科制剂以递送用于任何上述方法的约20mg、约40mg或约60mg剂量的化合物1c。在一个实施方案中，施用包含化合物1b的儿科制剂以递送用于任何上述方法的约20mg、约40mg或约60mg剂量的化合物1c。
[0225]
在某些实施方案中，将本文提供的儿科制剂分周期施用于儿科患者(例如，每天施用，持续一周，然后为不施用的休息期，至多三周)。周期疗法涉及施用活性剂一段时间期限，然后休息一段时间期限，并且并重复该依次施用。周期疗法可以减少抗性的发生，避免或减少副作用，和/或改善治疗的功效。
[0226]
在一个实施方案中，本文提供的方法包括在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或大于40个周期内施用本文提供的儿科制剂。在某些实施方案中，将用于本文所述方法的本文提供的儿科制剂施用1-25个周期。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约1。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约2。在一个实施方案中，在一组患者中施用的周期中位数为约3。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约4。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约5。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约6。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约7。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约8。在一个实施方案中，在一组患者中施用的周期中位数为约9。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约10。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约11。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约12。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约13。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约14。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约15。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约16。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约17。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约18。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约19。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约20。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约21。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约22。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约23。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约24。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约25。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约26。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约27。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约28。在一个实施方案中，
在一组儿科患者中施用的周期中位数为约29。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数为约30。在一个实施方案中，在一组儿科患者中施用的周期中位数大于约30个周期。
[0227]
在某些实施方案中，治疗周期包括历经多天(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)向有需要的儿科患者施用包含多个剂量的本文提供的儿科制剂，任选随后是治疗给药休息期(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或大于28天)。
[0228]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂在本文所述方法中的一个或多个28天周期中施用。在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂在本文所述的方法中以28天周期施用。
[0229]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂以本文所述的方法口服施用。在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂通过将小片撒在软食品(例如酸奶、明胶零食和布丁)上施用。
[0230]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂以本文所述的方法每天口服施用一次。
[0231]
在某些实施方案中，用于本文提供的方法的儿科患者为21岁或更小的患者，在某些实施方案中，为18岁或更小的患者，在某些实施方案中，为16岁或更小的患者，在某些实施方案中，为14岁或更小的患者，在某些实施方案中，为12岁或更小的患者，在某些实施方案中，为10岁或更小的患者，或在某些实施方案中，为8岁或更小的患者，或在某些实施方案中，为8岁或更小的患者，或在某些实施方案中，为6岁或更小的患者。在某些实施方案中，儿科患者为12-18岁的患者。在某些实施方案中，儿科患者为6-12岁的患者。在某些实施方案中，儿科患者为2-6岁的患者。
[0232]
7.组合治疗
[0233]
在某些实施方案中，本文提供的儿科制剂与另外的癌症治疗剂或另外的癌症治疗方法一起使用。在某些实施方案中，本文提供了用于本文提供的方法的儿科制剂，其中该方法还包括施用另外的癌症治疗剂或包括另外的癌症治疗方法。示例性的另外的癌症治疗剂和另外的癌症治疗方法描述于美国专利no.9,732,062；10,188,656；10,188,656；10,137,130；和美国专利公布no.2018/0303840-a1和2018/0311249-a1；和国际申请公布号wo 2018/204787中，其各自的公开内容通过引用整体并入本文。
[0234]
在某些实施方案中，另外的癌症治疗剂包括例如化疗、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法和激素疗法。在某些实施方案中，另外的癌症治疗方法包括例如：手术和放射疗法。下面提供了这些治疗中的每一种的实例。
[0235]
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂为化疗剂。用于癌症疗法的化疗剂的实例包括例如抗代谢物(例如叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)、烷化剂(例如氮芥、亚硝基脲、铂、烷基磺酸酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒素、细胞毒剂、拓扑异构酶抑制剂等)和低甲基化剂(例如地西他滨(5-氮杂-脱氧胞苷)、西博拉林、异硫氰酸酯、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、5-氟-2
’‑
脱氧胞苷、5,6-二氢-5-氮杂胞苷等)。示例性的活性剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维a酸、六甲蜜胺、氨基蝶呤、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、贝沙罗汀、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克瑞他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地
西他滨、秋水仙胺、多西他赛、多柔比星、乙法昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5fu)、福莫司汀、吉西他滨、卡莫司汀植入膜剂、羟基酰胺、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、伊沙匹隆、拉罗他赛、甲酰四氢叶酸、多柔比星脂质体、柔红霉素脂质体、氯尼达明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、尼莫司汀、奥利默森、高三尖杉酯碱、奥他紫杉醇(ortataxel)、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹杉琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫司汀、卢比替康、沙帕他滨、司莫司汀、sitimagene ceradenovec、strataplatin、链佐星、他拉泊芬、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他赛、睾内酯、戊四硝酯、塞替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼、托泊替康、曲贝替定、三亚胺醌、三亚乙基密胺、三铂、维甲酸、曲奥舒凡、曲磷胺、乌拉莫司汀、戊柔比星、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、佐柔比星和本文所述的其它细胞抑制剂或细胞毒剂。
[0236]
因为一些药物一起比单独使用更好，所以通常同时给予两种或更多种药物。通常，使用两种或更多种化疗剂作为组合化疗。
[0237]
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂为分化剂。此类分化剂包括类视黄醇(例如全反式视黄酸(atra)、9-顺式视黄酸、13-顺式视黄酸(13-cra)和4-羟基-苯视黄酰胺(4-hpr))；三氧化二砷；组蛋白脱乙酰酶抑制剂hdac(例如氮杂胞苷(vidaza)和丁酸盐(例如苯基丁酸钠))；混合极性化合物(如六亚甲基双乙酰胺(hmba))、维生素d和细胞因子(例如集落刺激因子，包括g-csf和gm-csf，以及干扰素)。
[0238]
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是靶向治疗剂。靶向疗法构成使用对癌细胞的失调蛋白质具有特异性的活性剂。小分子靶向治疗药物通常是癌细胞内突变的、过表达的或其它关键蛋白质上的酶结构域的抑制剂。突出的实例为酪氨酸激酶抑制剂，例如阿昔替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如阿伏西地和塞利西利。单克隆抗体疗法是另一种策略，其中治疗剂是与癌细胞表面上的蛋白质特异性结合的抗体。实例包括通常用于乳腺癌的抗her2/neu抗体曲妥珠单抗(herceptin)，以及通常用于多种b-细胞恶性肿瘤的抗cd20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其它示例性抗体包括西妥昔单抗、帕木单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗和吉妥珠单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素。在一些实施方案中，靶向疗法可以与本文所述的化合物组合使用，例如双胍，例如二甲双胍或苯乙双胍，优选苯乙双胍。
[0239]
靶向疗法还可以涉及作为“归巢装置”的小肽，其可以结合细胞表面受体或肿瘤周围的受影响的细胞外基质。如果核素在细胞附近衰变，则与这些肽连接的放射性核素(例如，rgd)最终杀死癌细胞。这种疗法的实例包括bexxar。
[0240]
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是免疫治疗剂。癌症免疫疗法是指设计用于诱导个体自身免疫系统以对抗肿瘤的一组不同的治疗策略。用于产生针对肿瘤的免疫应答的现行方法包括用于浅表性膀胱癌的囊内bcg免疫疗法，以及使用干扰素和其它细胞因子在肾细胞癌和黑素瘤个体中诱导免疫应答。
[0241]
同种异体造血干细胞移植可以被认为是免疫疗法的一种形式，因为供体的免疫细胞经常以移植物抗肿瘤作用攻击肿瘤。在一些实施方案中，免疫治疗剂可以与本文所述的化合物或组合物组合使用。
[0242]
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂为激素治疗剂。可以通过提供或阻断某些激素来抑制一些癌症的生长。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮通常是重要的额外治疗。在某些癌症中，施用激素激动剂，例如孕激素在治疗上可能是有益的。在一些实施方案中，激素治疗剂可以与本文所述的化合物或组合物联合使用。
[0243]
其它可能的其它治疗方式包括伊马替尼、基因疗法、肽和树突细胞疫苗、合成氯毒素和放射性标记的药物和抗体。
[0244]
在一个实施方案中，本文提供的组合物用于与aml诱导和强力疗法组合治疗aml。在一个实施方案中，aml诱导疗法为阿糖胞苷和柔红霉素的组合。在一个实施方案中，aml诱导疗法为阿糖胞苷和伊达比星的组合。
[0245]
在一个实施方案中，aml强力疗法为阿糖胞苷。在一个实施方案中，aml强力疗法为米托蒽醌和依托泊苷的组合。
[0246]
在一个实施方案中，本文提供的组合物与一种或多种dna脱甲基化剂组合使用。在一个实施方案中，dna脱甲基化剂为胞苷类似物。在某些实施方案中，胞苷类似物为阿扎胞苷或5-氮杂-2
’‑
脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，胞苷类似物是阿扎胞苷。在某些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂-2
’‑
脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，胞苷类似物为例如：i-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-c)；假异胞苷(psi icr)；5-氟-2
’‑
脱氧胞苷(fcdr)；2
’‑
脱氧-2’,2
’‑
二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2
’‑
脱氧-2’,2
’‑
二氟胞苷；5-氮杂-2
’‑
脱氧-2
’‑
氟胞苷；1-β-d-呋喃核糖基-2(1h)-嘧啶酮(泽布拉林)；2’,3
’‑
双脱氧-5-氟-3
’‑
硫杂胞苷(恩曲他滨)；2
’‑
环胞苷(安西他滨)；l-β-d-阿拉伯呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-ac)；6-阿扎胞苷(6-氮杂-cr)；5,6-二氢-5-阿扎胞苷(dh-aza-cr)；n4戊氧基-羰基-5
’‑
脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；n4十八烷基-阿糖胞苷；或反油酸阿糖胞苷。在某些实施方案中，胞苷类似物包括在结构上与胞苷或脱氧胞苷相关并且在功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷的作用的任何化合物。
[0247]
在一个实施方案中，本文提供的组合物与阿扎胞苷组合使用。
[0248]
在一个实施方案中，本文提供的组合物与flt3抑制剂组合使用。在一个实施方案中，flt3抑制剂选自奎扎替尼(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay 43-9006)、米哚妥林(pkc412)、克莱拉尼(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、泊那替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。
[0249]
在一个实施方案中，本文提供的组合物与mek激酶抑制剂组合使用。在一个实施方案中，mek激酶选自曲美替尼、司美替尼、比美替尼、pd-325901、考比替尼、ci-1040和pd035901。
[0250]
在一个实施方案中，本文提供的组合物与jak抑制剂组合使用。在一个实施方案中，本文提供的组合物与jak2抑制剂组合使用。在一个实施方案中，jak2抑制剂选自incb018424(鲁索替尼)、tg101348、cyt387、azd1480、sb1518(帕瑞替尼)、xl019、ncb0-16562、nvp-bsk805、r723、羟基酰胺、sar302503、cp-690,550(托法替尼)和incb16562。在一
个实施方案中，本文提供的组合物与鲁索替尼组合使用。
[0251]
在一个实施方案中，本文提供的组合物与选自下列的第二种活性剂组合使用：巯嘌呤、甲氨蝶呤、l-天冬酰胺酶、长春新碱、长春地辛、多柔比星、泼尼松、柔红霉素、伊达比星、6-硫鸟嘌呤、地塞米松、2-氯-2-脱氧腺苷、抗体和激酶抑制剂。在一个实施方案中，本文提供的组合物与选自下列的第二种活性剂组合使用：地塞米松、2-氯-2-脱氧腺苷、抗体和激酶抑制剂。在一个实施方案中，本文提供的组合物与选自下列的第二种活性剂组合使用：地塞米松、2-氯-2-脱氧腺苷、吉妥珠单抗奥佐米星(go)和索拉非尼。
[0252]
应当理解，上述详细描述和随附的实施例仅为示例性的，并且不应被视为对主题范围的限制。对所公开的实施方案的多种改变和修饰对于本领域技术人员将是显而易见的。在不脱离其精神和范围的情况下，可以进行此类改变和修饰，包括但不限于与本文提供的使用方法相关的那些。本文引用的专利、专利公布和其它出版物通过引用并入本文。
实施例
[0253]
下面描述的实施方案仅为示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够使用不超过常规试验来确定特定化合物、材料和方法的多个等效方案。所有这些等效方案被视为所要求保护的主题的范围内，并且被所附权利要求涵盖。
[0254]
使用下列缩写：
[0255]
缩写：
[0256]
alt丙氨酸氨基转移酶
[0257]
anc绝对中性粒细胞计数
[0258]
api活性药物成分
[0259]
ast天冬氨酸氨基转移酶
[0260]
auc曲线下面积
[0261]
cns中枢神经系统
[0262]
cr完全响应
[0263]
crc结肠直肠癌
[0264]
crc细胞遗传完全响应
[0265]
cri完全响应伴不完全血液恢复
[0266]
crm连续再评估方法
[0267]
crp完全响应无血小板恢复
[0268]
csf脑脊液
[0269]
ctcae不良事件的通用术语标准
[0270]
cu含量均匀性
[0271]
dl药物载量
[0272]
dli供体淋巴细胞输注
[0273]
dlt剂量限制性毒性
[0274]
dor响应持续时间
[0275]
dp药物产品
[0276]
ds药物物质
[0277]
ecg心电图
[0278]
fessif进食状态模拟肠液
[0279]
fassif禁食状态模拟肠液
[0280]
gfi肾小球滤过率
[0281]
gi胃肠道
[0282]
gvhd移植物抗宿主病
[0283]
hdpe高密度聚乙烯
[0284]
2hg2-羟基戊二酸
[0285]
hgg高级别胶质瘤
[0286]
inrc国际神经母细胞瘤响应标准
[0287]
lvef左心室射血分数
[0288]
mibg碘-131-间碘苄基胍
[0289]
mtd最大耐受剂量
[0290]
orr总响应率
[0291]
os总体存活期
[0292]
pd药效学
[0293]
pfs无进展存活期
[0294]
pk药代动力学
[0295]
pr部分响应
[0296]
psd粒径分布
[0297]
rano神经肿瘤学响应评估
[0298]
recist实体瘤响应评估标准
[0299]
rh相对湿度
[0300]
rp2d推荐的ii期剂量
[0301]
rt室温
[0302]
sf缩短分数
[0303]
sgpt血清谷丙转氨酶
[0304]
sgot血清谷草转氨酶
[0305]
soa蔗糖八乙酸酯
[0306]
tbi创伤性脑损伤
[0307]
totem托泊替康-替莫唑胺
[0308]
uln正常上限
[0309]
wbc白细胞
[0310]
xrtx-射线疗法
[0311]
实施例1：化合物1b的适口性评估
[0312]
在研究中进行初步味道评估，其中将化合物ib和代表性制剂提供给经过训练的正常健康志愿者(nhv)小组成员进行漱口和吐出(swish-and-expectorate)。将结果概括在图5中。在图5中，y轴上表示苦味强度，而x轴上表示从初始品尝开始的时间。≤1的值表示低味道掩蔽挑战，而≥2的值表示困难的味道掩蔽挑战。发现化合物1b具有剂量依赖性苦味。在
60mg时，化合物1b呈现中等味道掩蔽挑战，但在20mg时变成低味道掩蔽挑战。低于7mg，化合物1b的苦味不再可察觉。
[0313]
此外，发现目前的idhifa成人制剂在期望的剂量下没有改善化合物1b的适口性。表b中提供了idhifa制剂的组成：
[0314]
表b：idhifa制剂
[0315][0316]
基于游离碱(1mg化合物1b相当于0.8312mg化合物1c)
[0317]
*
包衣片干燥过程中除去
[0318]
决定可能需要甜味剂来克服甜味剂的苦味。
[0319]
实施例2：赋形剂选择
[0320]
在适合年龄的剂型中包含不同类型的赋形剂。筛选多种甜味剂对制剂的影响。
[0321]
除了化学相容性之外，还考虑了甜味稀释剂和高强度甜味剂的选择，因为所有潜在的其它副作用，例如通便作用、遗传性果糖不耐受、苯丙酮尿、糖尿病和蛀牙。
[0322]
通过加速稳定性研究评价这些赋形剂与化合物1b之间的化学相容性。将制剂样品制备为共混物，然后在25℃/60％rh和40℃/75％rh储存长达四周。
[0323]
表1
[0324]
[0325][0326]
在存在和不存在高强度甜味剂的情况下评价共混物的化学稳定性，并且将结果概括在表2中。
[0327]
表2.来自评估甜味剂与化合物1b的相容性的制剂样品的测定效力结果。
[0328]
[0329][0330]
4 0℃/75％rh 2
25℃/60％rh，对于包含右旋糖的样品，在2周时，对于其它样品，在3周时
[0331]
结果表明，通常对于含有甘露醇的样品，没有观察到测定效力值的降低，而含有右旋糖和蔗糖的样品显示降低的效力值。对于含右旋糖的样品，在40℃/75％rh储存后，颜色变成淡黄色，尽管最初没有观察到效力值的降低。因此，包含在适合年龄的化合物1b儿科制剂中的优选甜味稀释剂是甘露醇。还发现含有高强度甜味剂糖精的样品显示效力值降低，但所评估的其它高强度甜味剂与化合物1b化学相容。
[0332]
在含有0.0275％蔗糖八乙酸酯(soa)的模拟系统中使用高强度甜味剂进行适口性研究，所述模拟系统模拟化合物1b的苦味特征。结果显示乙酰舒泛k提供最小的苦味减少，而三氯蔗糖在减少苦味方面是有效的。还研究了用蔗糖或右旋糖取代甘露醇、改变三氯蔗糖水平以及在三氯蔗糖存在下减少和消除甘露醇对模拟系统适口性的影响。结果表明，需要甘露醇和三氯蔗糖两者来使化合物1b的苦味最小化，并且甘露醇比例的任何降低都导致更高的苦味强度。此外，发现4.4％的三氯蔗糖的最佳水平在甘露醇-三氯蔗糖甜味剂体系中提供适当的风味平衡。
[0333]
当考虑糖精和化合物1b之间的化学不相容性和阿司帕坦的潜在pku倾向时，甘露醇-三氯蔗糖甜味剂体系再次成为化合物1b儿科制剂的最合适体系，如表3中所概括的。
[0334]
表3.化合物1b儿科年龄适合的剂型的甜味剂体系的筛选
[0335][0336]
实施例3：方法和包装风险评估
[0337]
将小片包装在胶囊中，随后将其置于带有干燥剂罐的hdpe瓶中。小片的选择使剂量回收最大化并且使护理人员的潜在意外暴露最小化，同时与在小袋中的包装相比，所选择的包装提供了更好的防潮保护。
[0338]
由于每个小片的重量小，在压制期间需要多尖端工具，因为通过将每个工具的力分散在大得多的有效面积上，这将降低工具对由填充重量的变化引起的压制力变化的敏感性。此外，多尖端工具的使用将增加生产量。
[0339]
与干法制粒相比，小片的压制增加了一个额外的单元操作。然而，与口服颗粒相
比，小片的选择将降低护理人员的暴露风险。此外，与口服颗粒相比，预期小片剂型的剂量回收更高，因为预期对胶囊壳的粘附性低得多。为了评价这一点，进行了比较在填充到胶囊中后回收的小片和口服颗粒的量的研究。当与原始量比较时，发现从胶囊中回收的小片的比例确实高于回收的口服颗粒的比例，参见表4。尽管两者之间的差异相对较小(99.95％对99.08％)，但这种差异在统计学上具有显著性。
[0340]
表4：从小片和口服颗粒中的回收
[0341][0342]
实施例4：先导产品展示和制备方法
[0343]
作为风险评估练习和可行性试验的结果，选择用于撒在软食品上的小片作为适合年龄的化合物1b儿科剂型的先导产品展示。这种剂型的开发开始于成人制剂，尽管认识到药物载量可能需要从25％降低至10-15％。每个小片的重量设计为约1.67mg，直径和高度为1.2mm。每个小片的尺寸和压制重量的选择是出于两个原因：首先，小片的小尺寸将有助于在施用期间容易吞咽。其次，在选择压制重量的情况下，递送20mg恩西地平所需的小片的数量相对较大(取决于最终浓度估计为100-200个小片)，增加了每个胶囊/小袋包含准确剂量的可能性，因为胶囊与胶囊之间或小袋与小袋之间的小片数量的小变化不会导致有意义的剂量变化。
[0344]
由于相对低的压制重量和小的小片直径，重要的是最终共混物制剂具有良好的流动性能。因此，与直接共混相比，干法制粒制备方法是优选的，直接共混与目前用于制备idhifa成人片剂的方法相匹配。使用多尖端工具进行压制，如风险评估练习后所强调的。
[0345]
对于包装，选择填充到胶囊中的小片作为主要选择，因为它允许高度防潮。当将小
片填充到基于羟丙甲纤维素的胶囊中时，可以将胶囊填充到hdpe瓶中，其中可以加入干燥剂以提供额外的保护。随后可以将瓶子放置在箔衬里的袋内并且热密封以进一步保护。这种防潮水平比防止包装在小袋中的保护更全面。作为包装在小袋中的小片的化合物1b的物理稳定性的初步评估显示快速转化为无定形形式，即化合物1d，即使在rh《30％rh进行包装，并且保持在30％rh或低于30％rh。
[0346]
在单独的试验中，当将小片储存在小袋中时，评估％无定形含量，即化合物id。在40℃/75％rh储存6个月后化合物1d的含量为30.1％，而当储存在具有2g干燥剂的hdpe瓶中时，同一制剂包含11.3％的化合物1d。该结果启示，通过包装在小袋中提供的保护不足以防止化合物1b转化为化合物1d。
[0347]
实施例5：小片制备方法和制剂组成研发
[0348]
一旦选择了胶囊中的小片产品形式，就开始制备方法和制剂组成开发。选择辊压作为制备方法以确保良好的最终共混物流动性能。首先根据如美国专利申请公布no.2018/0064715a1中所述的idhifa成人片剂组成制备批次，辊压成颗粒，然后压制成1.2mm小片。然而，如图6a所示，在压制期间立即观察到粘着问题。
[0349]
用降低的药物载量(12.5和6.25％)以及掺入右旋糖或甘露醇制备另外的批次(参见表5中的制剂a-7和a-8)。随着药物载量降低，粘附趋势降低，但即使在6.25％药物载量下也观察到成膜。小片的崩解时间非常快(小于10秒，参见制剂a-7)，即使在0.95固体分数值下也是如此。
[0350]
然后设计包含9.38％化合物1b的制剂，并且调节颗粒内和颗粒外润滑剂(硬脂酸镁)的比例。制剂中包含三氯蔗糖以提供更好的适口性，并且评估了三种不同水平的甘露醇(0％、25％和35％)(参见表5中的制剂a-11)。当压制成小片时，该制剂不再表现出粘附或成膜倾向(参见图6b)。对于包含0、20和35％甘露醇的制剂，堆积密度值分别为0.494、0.495和0.527g/ml，随着甘露醇比例增加和mcc降低，显示出增加的趋势。研磨颗粒的筛分分析显示包含25和35％甘露醇的两种制剂具有相差无几的粒径分布，而包含0％甘露醇的制剂在150微米筛孔尺寸上保留更多的颗粒，在500和355微米筛孔尺寸上保留更少的颗粒。
[0351]
将包含颗粒内和颗粒外润滑剂和甘露醇的该制剂进一步优化为最终推荐的制剂(参见表10)，其包含9.62％化合物1b(8.0％，游离碱)。包含250mg小片(按计数约150个小片)的胶囊可以递送预期剂量的20mg化合物1c。
[0352]
表5.化合物1b儿科小片制剂原型的单位配方
[0353][0354]
为了确保新制剂具有可接受的适口性，用表10中所述的制剂进行味道评价。图7中所示的结果表明，含有三氯蔗糖和甘露醇作为甜味剂的制剂将化合物1b的苦味降低至非常轻微的强度，低于患者感知的水平(1.0)。当与根据成人制剂制备的颗粒相比时，该结果是显著的改善。
[0355]
表5中所述的制剂a-12通过干法制粒制备方法在三种不同的辊压下制备：0、2和4kn/cm，分别称为f3、f2和f1。由在不同辊压下生产的带材制备的研磨颗粒的粒径分布和堆积/振实密度示于图8和表6中。在0kn/cm(直接压制)辊压后产生的颗粒的尺寸小于其它两种条件，并且主要显示起始赋形剂的标称粒径(100-200μm)。
[0356]
表6.制备的共混物的堆积密度、振实密度和hausner比
[0357]
样品堆积密度(g/ml)振实密度
*
(g/ml)hausner比颗粒内共混物，f1(4kn/cm)0.560.7441.33颗粒内共混物，f2(2kn/cm)0.510.7261.42颗粒内共混物，f3(0kn/cm)0.400.6321.58最终共混物，f20.490.7001.43
[0358]
*
1000振动
[0359]
使用剪切池分析评估最终共混物的流动性能，显示在图9中的结果表明，共混物的流动性能从辊压前的易流动改善到制粒和与颗粒外材料混合后的自由流动。
[0360]
将共混物压制成小片，显示在图10中的结果表明，具有0.9-0.95目标固体分数的小片将具有1.0-1.6mpa的拉伸强度，认为该拉伸强度足够高以允许在包囊和包装期间稳定处理。
[0361]
在制剂a-12和a-13的压制过程中，提取层状含量均匀性(cu)样品并且分析％测定。图11中提供的结果表明，来自提取的第一样品的效力值为目标值的89-96％。然而，随着压制的进行，效力值增加至～100％。这些结果表明，最终共混物可能在压片机装料期间具有分离的趋势。由于小片的效力增加至100％，因此可以通过丢弃初始样品来减轻压制过程开始时的较低效力值。
[0362]
图16提供了来自最终共混物的中间辊压压力条件(2.5kn/cm)的样品的粒度分布和筛截测定分析。
[0363]
将具有制剂a-13的小片手工包囊并且包装到瓶子中用于稳定性研究。
[0364]
实施例6：对成人剂型的性能(体外溶出)
[0365]
通过测量化合物1b从包装在五个胶囊中的小片的溶出曲线并且将结果与恩西地平从100mg idhifa成人片剂(n＝12)的溶出曲线进行比较来评估化合物1b儿科小片的药物释放性能。使用代表生理学相关ph的三种不同介质：0.1n hcl、ph 4.5乙酸盐缓冲液和ph 6.8磷酸盐缓冲液。图12中提供的结果显示，在所有测量的ph下，来自小片的化合物1b释放曲线与来自100mg idhifa成人片剂的释放曲线相似，对于三种介质，f2值分别为55、95和68。
[0366]
实施例7：稳定性确认数据
[0367]
a.剂量回收
[0368]
进行试验以比较包装在胶囊和小袋中的小片回收的剂量。结果显示，包装在小袋中的小片的回收略高于包装在胶囊中的小片或口服颗粒。然而，从评估的两种选择中回收的重量大于目标重量的95％，并且得出结论，胶囊和小袋中的初级包装将允许在施用时可接受的剂量回收。本研究中使用的组合物与表b中提供的组合物相同。
[0369]
b.化学稳定性
[0370]
进行代表性化合物1b儿科制剂在提出的包装中的稳定性研究。在本研究中使用具有表10中的组成的制剂。表7中呈现的结果显示，在5℃、25℃/60％rh和40℃/75％rh储存6个月后，没有观察到含量测定、降解产物或溶出速率的有意义的差异。
[0371]
表7.来自胶囊中小片稳定性研究的最新结果
[0372]
[0373][0374]
c.物理稳定性
[0375]
物理稳定性是开发化合物1b儿科制剂的过程中的重要考虑因素，因为发现化合物1b暴露于高相对湿度导致形成化合物1d。在idhifa成人片剂的开发期间，通过改造控制(即通过限制化合物1b和片剂在制备和储存期间暴露的rh)使化合物1d的形成最小化。由于年龄适合的化合物1b儿科制剂的制剂组成的变化，当与idhifa成人片剂相比时，制剂对水分的敏感性可能已经改变。
[0376]
为了评估水分对儿科制剂中化合物1b的物理稳定性的潜在影响，将根据表10中指定的制剂制备的粉末共混物和小片在30℃在相对湿度从0％增加至50％rh以10％rh增量储存在敞口盘中。定期地，通过ssnmr定量样品中化合物1d％，并且与具有已知量的化合物1d和结晶化合物1b的样品进行比较。表8中所示的结果表明，在室温化合物1d的形成在30％rh以下相对缓慢，并且在30％rh以上显著增加。在高rh，已经形成的化合物1d进一步转化为结晶游离碱形式1。数据还显示，将共混物压制成小片导致％无定形含量的增加。
[0377]
表8.敞口盘中储存的儿科小片和粉末共混物的化合物1d含量
[0378][0379]
*4至8周之间观察到的趋势可能是由样品子采样或分析变异性引起的
[0380]
除了上述敞口盘研究之外，还进行了研究以评估当包装在hdpe瓶(每个瓶中包含2g干燥剂)和铝箔袋包装时包囊的小片中化合物1d的量。结果表明，在初始样品和在不同条件下储存1个月后取出的样品之间观察到逐步增加。然而，超过1个月时间点的化合物1d含量以非常缓慢的速率增加，对于在较高温度和相对湿度下储存的样品，趋势更快。
[0381]
表9.包装在含有干燥剂的瓶中的包囊的儿科小片的化合物1d含量
[0382][0383]
数据还显示，小片中存在的化合物1d的量通常高于用idhifa成人片剂观察到的量。为了确保这种变化不会导致任何有影响的差异，在不同ph的介质中和在生物相关介质、进食状态模拟肠液(fessif)和禁食状态模拟肠液(fassif)中评估化合物1b从包含所有100％结晶化合物1b和75％结晶化合物1b/25％化合物1d的片剂中的溶出速率。图13中所示的结果表明，化合物1b从两种产品中的溶出速率相似。
[0384]
实施例8：食物相容性
[0385]
由于化合物1b儿科小片可以与食物混合以辅助给药，因此，评估小片与不同食物的相容性。基于来自研究中心临床肿瘤护士的反馈，使用草莓jell-o低热量明胶零食、香草jell-o布丁零食和草莓dannon脱脂酸奶(维生素a和d，轻和健康)进行评估。结果表明，这些食物产品与所提及的三种食物产品共同施用是相容的，并且没有观察到化学或物理不相容性。
[0386]
实施例9：最终制剂
[0387]
基于研发尝试，决定了小片制剂，如表10中所示。将制剂的制备方法概括在图14中。将压制的小片包囊到00号vcaps plus瑞典橙羟丙甲纤维素胶囊中，可以打开该胶囊以将小片撒在软食物上。胶囊将包装在hdpe瓶中，带有感应密封的儿童安全封盖。为了提供额外的防潮保护，将在每个瓶子内添加2-g干燥剂罐，并且将瓶子包装在铝袋中，随后将其热密封。为了使制剂的保质期最大化，将瓶子在冷藏(2-8℃)温度储存。图15显示了胶囊中小片的包装方案和产品形式。图16提供了粒径分布和筛截测定分析。
[0388]
表10.化合物1b儿科制剂组合物
[0389][0390]
*相当于20mg作为游离碱的恩西地平
[0391]
图16提供了粒径分布和筛截测定分析。
[0392]
实施例10：复发性或难治性肿瘤中分子异常的概念验证治疗分层试验
[0393]
目标
[0394]
主要目标：
[0395]
1.评价恩西地平在具有异柠檬酸脱氢酶2(idh2)突变的2岁至低于18岁的复发性或难治性急性髓性白血病儿科患者中的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学。
[0396]
次要目标：
[0397]
表征ag-221和2-羟基戊二酸(2hg)的pk/药效学相关性。
[0398]-基于2003年修订的aml国际工作组标准的活动信号。
[0399]
研究设计
[0400]
这是一项具有rp2d确认部分的国际、多中心、单臂、开放标签、前瞻性、ii期剂量验证研究，其开放可扩展以改进每种活性剂的功效评估。
[0401]
对于所有患者，将要求在进入研究之前对其肿瘤组织进行广泛的分子分析，以用于选择最合适的治疗方法。
[0402]
如果未鉴定出选择用于该试验的途径中的分子改变，则如果存在强有力的科学理论来支持患者可以获得临床益处的观点，并且如果患者满足所有其它包括标准并且没有排
除标准，则仍然可以根据医师的判断将患者招募到本研究中。
[0403]
研究人群
[0404]
1.年龄：患者在研究招募时必须≥24个月且《18岁。
[0405]
2.诊断：在第二次或更多次复发中具有aml的患者或在≥2次先前诱导尝试后具有难治性aml的患者。
[0406]
a.每个化疗阻断(即ade，ma)是单独的再诱导尝试。
[0407]
b.供体淋巴细胞输注(dli)被认为是再诱导尝试。
[0408]
c.与唐氏综合征或t(15；17)相关的aml不符合研究
[0409]
3.表现水平：karnofsky≥50％，对于》16岁年龄的患者；和lansky≥50，对于≤16岁年龄的患者。
[0410]
4.疾病状态：骨髓评估必须具有以下中的至少一种：
[0411]
a.通过形态学和/或流式细胞术≥5％母细胞
[0412]
b.通过流式细胞术的最小残留疾病
[0413]
c.任何疾病的分子证据
[0414]
患者必须具有在诊断时从外周血或骨髓样品获得的记录的idh2基因突变疾病和/或复发性/难治性疾病。idh2中r140或r172处的突变有资格招募。
[0415]
5.治疗选择：患者的当前疾病状态必须是没有已知的治愈性疗法或被证明能以可接受的生活质量延长存活的疗法的疾病状态。
[0416]
6.cns状态：研究时不允许鞘内疗法。患有已知cns白血病或具有表明活动性中枢神经系统(cns)白血病的临床症状的个体将不符合条件。因此，只有患有cns1疾病的患者才有资格进行研究。将cns1状态定义为在细胞离心涂片制备时脑脊液(csf)中不存在母细胞，无论csf中wbc的数量如何。
[0417]
7.在先疗法：患者必须在招募之前从所有在先抗癌疗法的急性毒性作用完全恢复至≤2级，并且必须在招募之前满足从在先抗癌定向疗法起的以下最小持续时间。如果在所需的时间范围之后，满足数值资格标准，例如血细胞计数标准，则认为患者已经充分恢复。
[0418]
a.细胞毒性化疗或已知具有骨髓抑制性的其它抗癌剂。
[0419]
·
在完成其它细胞毒性疗法后必须经过≥14天，羟基脲除外。另外，患者必须从先前疗法的所有急性毒性作用中完全恢复。
[0420]
·
鞘内化疗必须在第一个治疗周期开始前完成≥72小时。
[0421]
注意：用羟基脲的细胞减少必须在方案疗法开始前停止≥24小时。
[0422]
b.已知不是骨髓抑制性的抗癌剂(例如与血小板或anc计数减少无关)：在最后一剂活性剂后≥7天。
[0423]
c.抗体：输注最后一剂抗体后必须经过≥21天，并且与先前抗体疗法相关的毒性必须恢复至≤1级。
[0424]
d.皮质类固醇：如果用于修饰与先前疗法相关的免疫不良事件，则自最后一剂皮质类固醇以来必须过去≥14天。
[0425]
e.造血生长因子：在最后一剂长效生长因子(例如聚乙二醇非格司亭)后≥14天或对于短效生长因子为7天。对于在施用后超过7天发生已知不良事件的活性剂，该时间段必须延长超过已知发生不良事件的时间。
[0426]
f.白细胞介素、干扰素和细胞因子(除造血生长因子之外)：白细胞介素、干扰素或细胞因子(除造血生长因子之外)完成后≥21天
[0427]
g.干细胞输注(有或没有tbi)：
[0428]
·
同种异体(非-自体)骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括dli或加强输注：
[0429]
ο对于骨髓或干细胞移植，输注后≥60天，和
[0430]
ο对于任何干细胞输注，包括dli或加强输注，输注后≥4周。
[0431]
ο必须没有gvhd的证据。
[0432]
·
自体干细胞输注，包括加强输注：≥42天。
[0433]
h.细胞疗法：任何类型的细胞疗法(例如修饰的t-细胞、nk细胞、树突细胞等)完成后≥42天。
[0434]
i.xrt/外部射束辐射(包括质子)：局部xrt后≥14天；tbi、颅脊髓xrt或如果辐射至≥50％的骨盆后，≥150天；如果有其它实质性bm辐射，则≥42天。
[0435]
j.放射性药物疗法(例如，放射性标记的抗体，131i-mibg)：全身施用放射性药物疗法后≥42天。
[0436]
k.先前疗法的研究特定限制：小分子研究活性剂：从活性剂的最后一剂起必须经过≥14天和》5个半衰期，以较大者为准。
[0437]
8.器官功能要求
[0438]
a.足够的骨髓功能，定义为：
[0439]
·
血小板计数≥20,000/mm3(可能接受血小板输注)。必须不知晓这些患者对红细胞或血小板输注是难治性的。
[0440]
·
基线时血红蛋白≥8.0g/dl(可接受rbc输注)。
[0441]
b.足够的肾功能，定义为：
[0442]
·
肌酐清除率或放射性同位素gfr≥70ml/分钟/1.73m2或
[0443]
·
基于年龄/性别的血清肌酐如下：
[0444][0445][0446]
该表中的肌酐阈值由用于估计gfr的schwartz公式(schwartz等人j.peds,106:522,1985)利用cdc公布的儿童身长和身材数据得到。
[0447]
c.足够的肝功能，定义为：
[0448]
·
胆红素(缀合 未缀合的总和)≤1.5
×
年龄的正常值上限(uln)。
[0449]
·
sgpt(alt)≤225u/l。为了本研究的目的，sgpt的uln为45u/l。
[0450]
·
血清白蛋白≥2g/dl。
[0451]
d.足够的心脏功能，定义为：
[0452]
·
通过超声心动图的左心室射血分数≥50％。
[0453]
·
心电图(ekg)的qtc间期≤480ms
[0454]
排除标准：
[0455]
1.妊娠或母乳喂养
[0456]
a.由于动物/人研究中所见的胎儿和致畸不良事件的风险，妊娠或母乳喂养的女性将不进入本研究。必须在月经初潮后的女孩中进行妊娠测试。具有生殖潜力的男性或女性可能不参与，除非他们同意在研究疗法期间和最后一剂恩西地平后4个月使用有效的避孕方法。节欲是一种可接受的生育控制方法。
[0457]
b.尚不知晓恩西地平是否存在于母乳中。在治疗期间或最后一剂恩西地平后至少30天不推荐母乳喂养。
[0458]
2.伴随药物：
[0459]
a.皮质类固醇：在招募前至少7天未接受稳定或递减剂量皮质类固醇的接受皮质类固醇的患者不符合条件。如果用于修饰与先前疗法相关的免疫不良事件，则自最后一剂皮质类固醇起必须过去≥14天。在研究中允许使用皮质类固醇来管理idh-ds的副作用。
[0460]
b.研究药物：目前正在接受另外的研究药物的患者不合格。
[0461]
c.抗癌剂：目前正在接受其它抗癌剂的患者不合格[除了接受羟基脲的白血病患者，其可以持续到方案疗法开始前24小时；在研究中允许使用羟基脲来管理idh-ds的副作用]。
[0462]
d.移植后抗gvhd活性剂。
[0463]
e.接受环孢菌素、他克莫司或其它活性剂以预防骨髓移植后的移植物抗宿主病的患者不符合该试验的资格。
[0464]
3.目前服用的药物主要由cyp3a4/5、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6或药物转运蛋白pgp(mdr1)、bcrp、oatp1b1、oatp1b3、oct1和oct2代谢，并且具有低治疗指数，其在开始用任何研究药物治疗之前和在研究持续期间不能中断至少7天或5
×
报告的消除半衰期。
[0465]
另外的包括和富集标准
[0466]
患者必须具有记录的idh2基因突变疾病并且具有至少2次先前诱导疗法
[0467]
将允许具有idh2种系突变和疾病的显著临床缺陷的患者
[0468]
对于具有记录的idh2突变的患者，可以波动复发性肿瘤的广泛分子谱分析的包括标准。
[0469]
研究的药物产品(imps)
[0470]
每28天周期每天一次(qd)连续给药口服施用恩西地平。
[0471]
主要评价标准
[0472]
试验终点
[0473]
1.如果毒性和pk谱在儿童和成人中相似，则推荐的ii期剂量(rp2d)将被定义为成人推荐剂量(针对体重或bsa调整)，或者更高的剂量，条件是其低于或等于最大耐受剂量(mtd)。
[0474]
2.将最大耐受剂量(mtd)定义为与第1周期中dlt的25％相关或最接近dlt的25％
的剂量。
[0475]
3.剂量限制性毒性(dlt)使用ctcae v4.03定义。
[0476]
4.总响应率(orr)；根据recist v1.1、hgg患者的rano标准、nb患者的inrc标准等，将响应持续时间(dor)定义为第一个记录的响应(pr或cr)与进展时间之间的时间期限。
[0477]
5.在截止日期没有进展的患者的响应持续时间将在最后一次成像响应扫描日期审查；将无进展存活期(pfs)定义为从治疗开始直到第一次记录的进展或任何原因的死亡的日期的时间。在截止日期存活且无进展的患者将在最后评估日期审查。
[0478]
6.在所有治疗周期中根据nci ctcae v4.03的不良事件。
[0479]
7.pk参数，包括但不限于血浆浓度时间曲线、auclast、auctau、cmin、cmax、tmax、清除率、半衰期。
[0480]
8.为了探索作为随着时间的推移对靶病灶直径总和的修饰测量的肿瘤样品的分子谱、循环肿瘤dna和肿瘤生长之间的相关性。
[0481]
研究期限
[0482]
患者将继续研究治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、毒性-益处比不足、患者/父母选择。
[0483]
计划招募期：108个月
[0484]
随访期：最后一次包括后18个月
[0485]
计划的研究期限：126个月
[0486]
实施例11：复发性或难治性肿瘤中分子异常的概念验证治疗分层试验
[0487]
目标
[0488]
主要目标：
[0489]
1.评价恩西地平对异柠檬酸脱氢酶2(idh2)突变2岁至小于18岁的复发性或难治性急性髓性白血病儿科患者的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学。
[0490]
次要目标：
[0491]
表征ag-221和2-羟基戊二酸(2hg)的pk/药效学关系。
[0492]-基于2003年修订的aml国际工作组标准的活动信号。
[0493]
研究设计
[0494]
这是一项具有rp2d确认部分的国际多中心、单臂、开放标签、前瞻性、ii期剂量验证研究，其开放可扩展以改进每种活性剂的功效评估。
[0495]
对于所有患者，将要求在进入研究之前对其肿瘤组织进行广泛的分子分析，以用于选择最适合的治疗。
[0496]
如果未鉴定出选择用于该试验的途径中的分子改变，则如果存在强有力的科学理论来支持患者可以获得临床益处的观点，并且如果患者满足所有其它包括标准并且没有排除标准，则仍然可以根据医师的判断将患者招募到本研究中。
[0497]
研究人群
[0498]
9.年龄：患者在研究招募时必须≥24个月且≤18岁。
[0499]
10.诊断：在第二次或更多次复发中具有aml的患者或在≥2次先前诱导尝试后具有难治性aml的患者。
[0500]
a.每个化疗阻断(即ade，ma)是单独的再诱导尝试。
[0501]
b.供体淋巴细胞输注(dli)被认为是再诱导尝试。
[0502]
c.与唐氏综合征或t(15；17)相关的aml不符合研究
[0503]
11.表现水平：karnofsky≥50％，对于》16岁年龄的患者；和lansky≥50，对于≤16岁年龄的患者。
[0504]
12.疾病状态：骨髓评估必须具有以下中的至少一种：
[0505]
a.通过形态学和/或流式细胞术≥5％母细胞
[0506]
b.通过流式细胞术的最小残留疾病
[0507]
c.任何疾病的分子证据
[0508]
患者必须具有在诊断时从外周血或骨髓样品获得的记录的idh2基因突变疾病和/或复发性/难治性疾病。idh2中r140或r172处的突变有资格招募。
[0509]
13.治疗选择：患者的当前疾病状态必须是没有已知的治愈性疗法或被证明能以可接受的生活质量延长存活的疗法的疾病状态。
[0510]
14.cns状态：研究时不允许鞘内疗法。患有已知cns白血病或具有表明活动性中枢神经系统(cns)白血病的临床症状的个体将不符合条件。因此，只有患有cns1疾病的患者才有资格进行研究。将cns1状态定义为在细胞离心涂片制备时脑脊液(csf)中不存在母细胞，无论csf中wbc的数量如何。
[0511]
15.在先疗法：患者必须在招募之前从所有在先抗癌疗法的急性毒性作用完全恢复至≤2级，并且必须在招募之前满足从在先抗癌定向疗法起的以下最小持续时间。如果在所需的时间范围之后，满足数值资格标准，例如血细胞计数标准，则认为患者已经充分恢复。
[0512]
a.细胞毒性化疗或已知具有骨髓抑制性的其它抗癌剂。
[0513]
·
在完成其它细胞毒性疗法后必须经过≥14天，羟基脲除外。另外，患者必须从先前疗法的所有急性毒性作用中完全恢复。
[0514]
·
鞘内化疗必须在第一个治疗周期开始前完成≥72小时。
[0515]
注意：用羟基脲的细胞减少必须在方案疗法开始前停止≥24小时。
[0516]
b.已知不是骨髓抑制性的抗癌剂(例如与血小板或anc计数减少无关)：在最后一剂活性剂后≥7天。
[0517]
c.抗体：输注最后一剂抗体后必须经过≥21天，并且与先前抗体疗法相关的毒性必须恢复至≤1级。
[0518]
d.皮质类固醇：如果用于修饰与先前疗法相关的免疫不良事件，则自最后一剂皮质类固醇以来必须过去≥14天。
[0519]
e.造血生长因子：在最后一剂长效生长因子(例如聚乙二醇非格司亭)后≥14天或对于短效生长因子为7天。对于在施用后超过7天发生已知不良事件的活性剂，该时间段必须延长超过已知发生不良事件的时间。
[0520]
f.白细胞介素、干扰素和细胞因子(除造血生长因子之外)：白细胞介素、干扰素或细胞因子(除造血生长因子之外)完成后≥21天
[0521]
g.干细胞输注(有或没有tbi)：
[0522]
·
同种异体(非-自体)骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括dli或加强输注：
[0523]
ο对于骨髓或干细胞移植，输注后≥60天，和
[0524]
ο对于任何干细胞输注，包括dli或加强输注，输注后≥4周。
[0525]
ο必须没有gvhd的证据。
[0526]
·
自体干细胞输注，包括加强输注：≥42天。
[0527]
h.细胞疗法：任何类型的细胞疗法(例如修饰的t-细胞、nk细胞、树突细胞等)完成后≥42天。
[0528]
i.xrt/外部射束辐射(包括质子)：局部xrt后≥14天；tbi、颅脊髓xrt或如果辐射至≥50％的骨盆后，≥150天；如果有其它实质性bm辐射，则≥42天。
[0529]
j.放射性药物疗法(例如，放射性标记的抗体，131i-mibg)：全身施用放射性药物疗法后≥42天。
[0530]
k.先前疗法的研究特定限制：小分子研究活性剂：从活性剂的最后一剂起必须经过≥14天和》5个半衰期，以较大者为准。
[0531]
16.器官功能要求
[0532]
a.足够的骨髓功能，定义为：
[0533]
·
血小板计数≥20,000/mm3(可能接受血小板输注)。必须不知晓这些患者对红细胞或血小板输注是难治性的。
[0534]
·
基线时血红蛋白≥8.0g/dl(可接受rbc输注)。
[0535]
b.足够的肾功能，定义为：
[0536]
·
肌酐清除率或放射性同位素gfr≥70ml/分钟/1.73m2或
[0537]
·
基于年龄/性别的血清肌酐如下：
[0538][0539][0540]
该表中的肌酐阈值由用于估计gfr的schwartz公式(schwartz等人j.peds,106:522,1985)利用cdc公布的儿童身长和身材数据得到。
[0541]
c.足够的肝功能，定义为：
[0542]
·
胆红素(缀合 未缀合的总和)≤1.5
×
年龄的正常值上限(uln)。
[0543]
·
sgpt(alt)≤225u/l。为了本研究的目的，sgpt的uln为45u/l。
[0544]
·
血清白蛋白≥2g/dl。
[0545]
d.足够的心脏功能，定义为：
[0546]
·
通过超声心动图的左心室射血分数≥50％。
[0547]
·
心电图(ekg)的qtc间期≤480ms
[0548]
排除标准：
[0549]
1.妊娠或母乳喂养
[0550]
a.由于动物/人研究中所见的胎儿和致畸不良事件的风险，妊娠或母乳喂养的女性将不进入本研究。必须在月经初潮后的女孩中进行妊娠测试。具有生殖潜力的男性或女性可能不参与，除非他们同意在研究疗法期间和最后一剂恩西地平后4个月使用有效的避孕方法。节欲是一种可接受的生育控制方法。
[0551]
b.尚不知晓恩西地平是否存在于母乳中。在治疗期间或最后一剂恩西地平后至少30天不推荐母乳喂养。
[0552]
2.伴随药物：
[0553]
a.皮质类固醇：在招募前至少7天未接受稳定或递减剂量皮质类固醇的接受皮质类固醇的患者不符合条件。如果用于修饰与先前疗法相关的免疫不良事件，则自最后一剂皮质类固醇起必须过去≥14天。在研究中允许使用皮质类固醇来管理idh-ds的副作用。
[0554]
b.研究药物：目前正在接受另外的研究药物的患者不合格。
[0555]
c.抗癌剂：目前正在接受其它抗癌剂的患者不合格[除了接受羟基脲的白血病患者，其可以持续到方案疗法开始前24小时；在研究中允许使用羟基脲来管理idh-ds的副作用]。
[0556]
d.移植后抗gvhd活性剂。
[0557]
e.接受环孢菌素、他克莫司或其它活性剂以预防骨髓移植后的移植物抗宿主病的患者不符合该试验的资格。
[0558]
3.目前服用的药物主要由cyp3a4/5、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6或药物转运蛋白pgp(mdr1)、bcrp、oatp1b1、oatp1b3、oct1和oct2代谢，并且具有低治疗指数，其在开始用任何研究药物治疗之前和在研究持续期间不能中断至少7天或5
×
报告的消除半衰期。
[0559]
另外的包括和富集标准
[0560]
患者必须具有记录的idh2基因突变疾病并且具有至少2次先前诱导疗法
[0561]
将允许具有idh2种系突变和疾病的显著临床缺陷的患者
[0562]
对于具有记录的idh2突变的患者，可以波动复发性肿瘤的广泛分子谱分析的包括标准。
[0563]
研究的药物产品(imps)
[0564]
每28天周期每天一次(qd)连续给药口服施用恩西地平。
[0565]
制剂/施用途径
[0566]
本文提供的撒布制剂与软食物一起口服施用以递送20mg、40mg、60mg、80mg或100mg化合物1c的剂量。
[0567]
主要评价标准
[0568]
试验终点
[0569]
1.如果毒性和pk谱在儿童和成人中相似，则推荐的ii期剂量(rp2d)将被定义为成人推荐剂量(针对体重或bsa调整)，或者更高的剂量，条件是其低于或等于最大耐受剂量(mtd)。
[0570]
2.将最大耐受剂量(mtd)定义为与第1周期中dlt的25％相关或最接近dlt的25％的剂量。
[0571]
3.剂量限制性毒性(dlt)使用ctcae v4.03定义。
[0572]
4.总响应率(orr)；根据recist v1.1、hgg患者的rano标准、nb患者的inrc标准等，将响应持续时间(dor)定义为第一个记录的响应(pr或cr)与进展时间之间的时间期限。
[0573]
5.在截止日期没有进展的患者的响应持续时间将在最后一次成像响应扫描日期审查；将无进展存活期(pfs)定义为从治疗开始直到第一次记录的进展或任何原因的死亡的日期的时间。在截止日期存活且无进展的患者将在最后评估日期审查。
[0574]
6.在所有治疗周期中根据nci ctcae v4.03的不良事件。
[0575]
7.pk参数，包括但不限于血浆浓度时间曲线、auclast、auctau、cmin、cmax、tmax、清除率、半衰期。
[0576]
8.为了探索作为随着时间的推移对靶病灶直径总和的修饰测量的肿瘤样品的分子谱、循环肿瘤dna和肿瘤生长之间的相关性。
[0577]
研究期限
[0578]
患者将继续研究治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、毒性-益处比不足、患者/父母选择。
[0579]
计划招募期：108个月
[0580]
随访期：最后一次包括后18个月
[0581]
计划的研究期限：126个月
[0582]
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