叶酸片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及叶酸片及其制备方法。


背景技术：

2.叶酸，又名维生素m、维生素bc，是一组化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称，由蝶酸、对氨基苯甲酸和1个或多个谷氨酸结合而成。化学名称为n-[4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]l-谷氨酸，通常称为蝶酰谷氨酸。
[0003]
叶酸在体内参与核酸、蛋白质等物质的生物合成，因此，在细胞增生过程中起重要作用：胎儿的坯胎发育、婴幼儿期各种细胞的增生，其他人群的红细胞、白细胞、肠粘膜细胞等的增生都离不开叶酸。缺乏叶酸会引起贫血、慢性病疾、发育迟缓、白血球下降等疾病、孕妇缺乏叶酸会导致神经管畸形儿的发生。对于叶酸需求量大的孕妇，或者其他叶酸摄入不足的人群，服用叶酸片是补充叶酸的有效途径。
[0004]
叶酸对光敏感，并且在高温、高湿条件下不稳定，在叶酸片的制备过程中，湿、热、光等因素都会对叶酸制剂的稳定性有较大的影响。因此，在叶酸片的制备过程中，如何解决湿、热等因素对叶酸稳定性的影响，并且提高叶酸片的储存稳定性是控制叶酸片质量的关键。


技术实现要素：

[0005]
基于此，本发明的目的在于提供一种叶酸片的制备方法，该方法制备得到的叶酸片的杂质含量少，并且稳定性好。
[0006]
为达到上述目的，本发明包括如下技术方案。
[0007]
一种叶酸片的制备方法，以重量百分比计，所述叶酸片的原料组成如下：
[0008][0009]
所述叶酸与微粉硅胶的质量比为1：4～15；
[0010]
其制备方法包括如下步骤：
[0011]
(1)将叶酸与微粉硅胶反复混合使叶酸被微粉硅胶完全包裹，得到叶酸包裹物；
[0012]
(2)将所述叶酸包裹物与部分赋形剂混合均匀，得含药混粉；
[0013]
(3)将剩余的赋形剂混合均匀，得辅料混粉；
[0014]
(4)将所述含药混粉和所述辅料混粉混合均匀后加入所述润滑剂，继续混合均匀后进行粉末直压，即得所述叶酸片。
[0015]
在其中一些实施例中，所述赋形剂选自微晶纤维素、淀粉和喷雾乳糖中的两种或两种以上的组合物；所述淀粉选自预胶化淀粉、直压性淀粉和超流动淀粉中的至少一种。
[0016]
在其中一些实施例中，所述赋形剂由微晶纤维素、淀粉和喷雾乳糖组成。
[0017]
在其中一些实施例中，所述赋形剂由质量比为1：0.5～0.7：1.8～2.5的微晶纤维素、淀粉和喷雾乳糖组成；所述淀粉为预胶化淀粉或者直压性淀粉。
[0018]
在其中一些实施例中，所述润滑剂选自滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁和富马酸钠中至少一种。
[0019]
在其中一些实施例中，以重量百分比计，所述叶酸片的原料组成如下：
[0020][0021]
在其中一些实施例中，以重量百分比计，所述叶酸片的原料组成如下：
[0022][0023][0024]
在其中一些实施例中，所述叶酸片的制备方法包括如下步骤：
[0025]
(1)将叶酸与微粉硅胶分别粉碎过150目筛后，再反复混合使叶酸被微粉硅胶完全包裹，然后过120目筛5～7次，得到叶酸包裹物；
[0026]
(2)将所述赋形剂过80～120目筛，然后将所述叶酸包裹物与部分过筛后的赋形剂混合均匀，过80目筛5次，得含药混粉；
[0027]
(3)将剩余的过80～120目筛后的赋形剂混合8～12分钟，过80目筛2次，得辅料混粉；
[0028]
(4)将所述含药混粉和所述辅料混粉混合3～10分钟后再加入所述润滑剂，继续混合2～5分钟后进行粉末直压，即得所述叶酸片。
[0029]
在其中一些实施例中，所述粉末直压的工艺参数包括：所述粉末直压的工艺参数如下：伺粉器转速为20～35rpm，中盘转速为90～140rpm，生产速度为54～84kt/h，片重为125
±
0.5mg，重量差异为
±
5.0％，片厚为3.27
±
0.05mm，硬度为2～4kg，主压力为8～10.5kn，预压力为6～8kn
[0030]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0031]
本发明的发明人在研究叶酸片的过程中发现，通过将叶酸与微粉硅胶按4～15倍的用量比例通过反复混合使叶酸被微粉硅胶完全包裹后形成叶酸包裹物后，再配合可压性很好的赋形剂和粉末直压的制备工艺即可制备得到杂质含量少，药物稳定性好的叶酸片。
[0032]
用微粉硅胶完全包裹叶酸原料药能够有效保护主药叶酸，使其不易在制剂制备过
程中受到高湿、高温和光的影响，从而提高了主药的稳定性。发明人经过多批实验证明了微粉硅胶与主药叶酸先混合包裹后可以更大程度的保护叶酸原料，保证主药叶酸稳定性，从而使所得叶酸片的杂质含量大大减少，稳定性得到很大提高。
[0033]
进一步地，本发明选用了可压性很好的赋形剂，降低了压片过程中的主压力，从而能够进一步降低杂质，提高叶酸的稳定性。在比较低压力下所压出的片子的硬度相对比较高，从而保证了片面的光亮度，保证在铝塑包装过程中不被划片。因为叶酸片的降解杂质与主压力成反比，压力越小降解杂质越低。
[0034]
另外，采用粉末直压工艺制得的叶酸片与湿法制粒所制备样品相比，不仅有关物质少、质量可控，还具有制备工艺简单，能耗少，不污染环境，大大降低生产成本，更易于批量大生产的综合优势。叶酸对湿、热相对敏感，湿法制粒过程中需要加水制粒并干燥，杂质会明显增加，从而影响产品质量；并且湿法制粒工艺的步骤多，能耗大，连续性生产能力差，工艺重现性不好。采用湿法制粒工艺的样品(对比例1)经过高温10天和光照10天后的杂质a和总杂有明显的增加，远远高于市售制剂。本发明的制备方法有效解决了湿法制粒的上述诸多缺陷，能够有效降低所制得叶酸片的杂质，以及提高所得叶酸片的稳定性。
[0035]
本发明叶酸片的制备通过选择特定辅料与特定的制备工艺相结合，使最终所得叶酸片的质量得到大幅度提升，有关物质明显减少了，杂质含量明显降低，制剂的稳定性好，并且优于相应的市售制剂。
具体实施方式
[0036]
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0037]
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
[0038]
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
[0039]
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
[0040]
以下为具体实施例。
[0041]
实施例1
[0042]
本实施例提供的叶酸片的处方组成如下表1所示：
[0043]
表1
[0044][0045]
叶酸的投样量根据实测含量和水分进行折算。当原料药的含量大于或等于100％时，按照100％的含量进行折干计算；当含量低于100％时，按实际含量折干计算。实际投料量(g)＝理论投料量(g)/含量/(1-干燥失重)。因叶酸原料药的含量在100％以上，因此按100％折干计算，已知叶酸原料药的干燥失重为7.96％，因此叶酸原料药投料量折算为：0.4mg/(1-干燥失重)＝0.4mg/(1-7.96％)＝0.4346mg。即叶酸原料的投料量为0.4346mg，但是其实际含叶酸的重量为0.4mg，因此其在叶酸片中的重量比例0.32％。
[0046]
本实施例提供的叶酸片的制备方法包括如下步骤：
[0047]
1)将叶酸原料和微粉硅胶分别粉碎过150目筛后反复混合使叶酸被微粉硅胶完全包裹，然后过120目筛6次，得到叶酸包裹物。
[0048]
2)将预胶化淀粉、喷雾乳糖和微晶纤维素过100目筛，备用；
[0049]
3)将叶酸包裹物与部分过筛后的预胶化淀粉混合均匀后过80目筛5次，得含药混粉；
[0050]
4)将过筛后的乳糖、剩余预胶化淀粉以及过筛后的微晶纤维素混合10分钟，过80目筛2次，得辅料混粉；
[0051]
5)将所述含药混粉和辅料混粉加入混合机中，混合5分钟后加入硬脂酸镁，继续混合3分钟后进行压片，即得所述叶酸片；
[0052]
压片工艺如下：安装直径7.0mm圆形冲模到zp10a旋转式压片机上，设置伺粉器转速为20～35rpm，中盘转速为90～140rpm，生产速度为54～84kt/h，实际压片片重为125
±
0.5mg，重量差异为
±
5.0％；片厚控制为3.27
±
0.05mm，硬度控制为2～4kg；主压力控制为8～10.5kn，预压力控制在6～8kn；然后开启压片机启动按钮，开始压片。压片过程中需要保证片子的外观、片面和脆碎度符合要求，不得有裂片、松片和毛边缺角现象。压片过程中需要避光，而且温度控制在26℃以下，相对湿度控制在50％以下。
[0053]
实施例2：
[0054]
本实施例提供的叶酸片的处方组成如下表2所示：
[0055]
表2
[0056][0057]
叶酸的投样量根据实测含量和水分进行折算。当原料药的含量大于或等于100％时，按照100％的含量进行折干计算；当含量低于100％时，按实际含量折干计算。实际投料量(g)＝理论投料量(g)/含量/(1-干燥失重)。因叶酸原料药的含量在100％以上，因此按100％折干计算，已知叶酸原料药的干燥失重为7.96％，因此叶酸原料药投料量折算为：0.4mg/(1-干燥失重)＝0.4mg/(1-7.96％)＝0.4346mg。即叶酸原料的投料量为0.4346mg，但是其实际含叶酸的重量为0.4mg，因此其在叶酸片中的重量比例0.32％。
[0058]
本实施例提供的叶酸片的制备方法包括如下步骤：
[0059]
1)将叶酸原料和微粉硅胶分别粉碎过150目筛后反复混合使叶酸被微粉硅胶完全包裹，然后过120目筛6次，得到叶酸包裹物。
[0060]
2)将直压性淀粉、喷雾乳糖和微晶纤维素过100目筛，备用；
[0061]
3)将叶酸包裹物与部分过筛后的直压性淀粉混合均匀后过80目筛5次，得含药混粉；
[0062]
4)将过筛后的乳糖、剩余直压性淀粉以及过筛后的微晶纤维素混合10分钟，过80目筛2次，得辅料混粉；
[0063]
5)将所述含药混粉和辅料混粉加入混合机中，混合5分钟后加入硬脂酸镁，继续混合3分钟后进行压片(压片具体工艺同实施例1)，即得所述叶酸片。
[0064]
对比例1：
[0065]
本对比例提供的叶酸片的处方组成如下表3所示：
[0066]
表3
[0067][0068]
叶酸的投样量根据实测含量和水分进行折算。当原料药的含量大于或等于100％
时，按照100％的含量进行折干计算；当含量低于100％时，按实际含量折干计算。实际投料量(g)＝理论投料量(g)/含量/(1-干燥失重)。因叶酸原料药的含量在100％以上，因此按100％折干计算，已知叶酸原料药的干燥失重为7.96％，因此叶酸原料药投料量折算为：0.4mg/(1-干燥失重)＝0.4mg/(1-7.96％)＝0.4346mg。即叶酸原料的投料量为0.4346mg，但是其实际含叶酸的重量为0.4mg，因此其在叶酸片中的重量比例0.32％。
[0069]
本对比例提供的叶酸片的制备方法包括如下步骤：
[0070]
1)将叶酸原料粉碎过150目筛后备用；
[0071]
2)将部分预胶化淀粉和纯化水，用冲浆法制备5％淀粉浆，备用；
[0072]
3)将过筛后的叶酸、喷雾乳糖、微晶纤维素和剩余的预胶化淀粉先预混10分钟，然后缓慢地加入淀粉浆搅拌制成适宜软材；
[0073]
4)用摇摆颗粒机安装20目不锈钢网后制备湿颗粒；
[0074]
5)将湿颗粒投入流化床中干燥至颗粒含水量在3.0％以下；
[0075]
6)将干燥合格的颗粒用18目筛整粒后，加入硬脂酸镁混合3分钟后进行压片(压片具体工艺同实施例1)，即得所述叶酸片。
[0076]
对比例2
[0077]
本对比例提供的叶酸片的处方组成如下表4所示：
[0078]
表4
[0079][0080]
叶酸的投样量根据实测含量和水分进行折算。当原料药的含量大于或等于100％时，按照100％的含量进行折干计算；当含量低于100％时，按实际含量折干计算。实际投料量(g)＝理论投料量(g)/含量/(1-干燥失重)。因叶酸原料药的含量在100％以上，因此按100％折干计算，已知叶酸原料药的干燥失重为7.96％，因此叶酸原料药投料量折算为：0.4mg/(1-干燥失重)＝0.4mg/(1-7.96％)＝0.4346mg。即叶酸原料的投料量为0.4346mg，但是其实际含叶酸的重量为0.4mg，因此其在叶酸片中的重量比例0.32％。
[0081]
本对比例提供的叶酸片的制备方法包括如下步骤：
[0082]
1)将叶酸原料和山嵛酸甘油酯分别粉碎过150目筛后反复混合使叶酸被山嵛酸甘油酯完全包裹，然后过120目筛6次，得到叶酸包裹物。
[0083]
2)将预胶化淀粉、喷雾乳糖和微晶纤维素过100目筛，备用；
[0084]
3)将叶酸包裹物与部分过筛后的预胶化淀粉混合均匀后过80目筛5次，得含药混粉；
[0085]
4)将过筛后的乳糖、剩余预胶化淀粉以及过筛后的微晶纤维素混合10分钟，过80目筛2次，得辅料混粉；
[0086]
5)将所述含药混粉和辅料混粉加入混合机中，混合5分钟后加入硬脂酸镁，继续混合3分钟后进行压片(压片具体工艺同实施例1)，即得所述叶酸片。
[0087]
对比例3
[0088]
本对比例提供的叶酸片的处方组成如下表5所示：
[0089]
表5
[0090][0091]
叶酸的投样量根据实测含量和水分进行折算。当原料药的含量大于或等于100％时，按照100％的含量进行折干计算；当含量低于100％时，按实际含量折干计算。实际投料量(g)＝理论投料量(g)/含量/(1-干燥失重)。因叶酸原料药的含量在100％以上，因此按100％折干计算，已知叶酸原料药的干燥失重为7.96％，因此叶酸原料药投料量折算为：0.4mg/(1-干燥失重)＝0.4mg/(1-7.96％)＝0.4346mg。即叶酸原料的投料量为0.4346mg，但是其实际含叶酸的重量为0.4mg，因此其在叶酸片中的重量比例0.32％。
[0092]
本对比例提供的叶酸片的制备方法包括如下步骤：
[0093]
1)将叶酸原料和聚乙二醇4000分别粉碎过150目筛后反复混合使叶酸被聚乙二醇4000完全包裹，然后过120目筛6次，得到叶酸包裹物。
[0094]
2)将预胶化淀粉、喷雾乳糖和微晶纤维素过100目筛，备用；
[0095]
3)将叶酸包裹物与部分过筛后的预胶化淀粉混合均匀后过80目筛5次，得含药混粉；
[0096]
4)将过筛后的乳糖、剩余预胶化淀粉以及过筛后的微晶纤维素混合10分钟，过80目筛2次，得辅料混粉；
[0097]
5)将所述含药混粉和辅料混粉加入混合机中，混合5分钟后加入硬脂酸镁，继续混合3分钟后进行压片(压片具体工艺同实施例1)，即得所述叶酸片。
[0098]
对比例4
[0099]
本对比例提供的叶酸片的处方组成如下表6所示：
[0100]
表6
[0101][0102]
叶酸的投样量根据实测含量和水分进行折算。当原料药的含量大于或等于100％时，按照100％的含量进行折干计算；当含量低于100％时，按实际含量折干计算。实际投料量(g)＝理论投料量(g)/含量/(1-干燥失重)。因叶酸原料药的含量在100％以上，因此按100％折干计算，已知叶酸原料药的干燥失重为7.96％，因此叶酸原料药投料量折算为：0.4mg/(1-干燥失重)＝0.4mg/(1-7.96％)＝0.4346mg。即叶酸原料的投料量为0.4346mg，但是其实际含叶酸的重量为0.4mg，因此其在叶酸片中的重量比例0.32％。
[0103]
本对比例提供的叶酸片的制备方法包括如下步骤：
[0104]
1)将叶酸原料和微粉硅胶分别粉碎过150目筛，备用。
[0105]
2)将预胶化淀粉、喷雾乳糖和微晶纤维素过100目筛，备用；
[0106]
3)将叶酸与部分过筛后的预胶化淀粉混合均匀后过80目筛5次，得含药混粉；
[0107]
4)将过筛后的微粉硅胶和乳糖、剩余预胶化淀粉以及过筛后的微晶纤维素混合10分钟，过80目筛2次，得辅料混粉；
[0108]
5)将所述含药混粉和辅料混粉加入混合机中，混合5分钟后加入硬脂酸镁，继续混合3分钟后进行压片(压片具体工艺同实施例1)，即得所述叶酸片。
[0109]
实施例3
[0110]
按照《中国药典》2020年版叶酸片项下的含量均匀度检查方法，对实施例和对比例制备的叶酸片进行含量均匀度检测，结果见表7。
[0111]
表7叶酸片含量均匀度检测结果
[0112]
检测项目平均含量(％)标准差sa 2.2s实施例199.521.213.14实施例299.411.513.91对比例199.351.945.53对比例299.102.095.32对比例399.302.065.49对比例499.222.045.46市售制剂99.012.095.52
[0113]
表7数据说明，本发明制备的叶酸片含量均匀明显优于市售制剂(斯利安：规格0.4mg，批号s200608)和对比例的含量均匀度，说明按本发明处方及工艺制备的叶酸片较现有市售制剂的质量更好。
[0114]
实施例4
[0115]
按照《中国药典》2020年版叶酸片项下的溶出度检查方法，对实施例和对比例制备的叶酸片进行检测，结果见表8。
[0116]
表8叶酸片溶出度检测结果
[0117]
检测项目15分钟溶出度30分钟溶出度实施例188.6％96.8％实施例289.8％97.3％对比例188.0％93.1％对比例285.9％95.9％对比例385.9％95.1％对比例485.9％94.5％市售制剂82.1％92.9％
[0118]
表8数据说明，本发明制备的叶酸片具有较高的溶出度，并且高于市售制剂(斯利安：规格0.4mg，批号s200608)，提示可能具有良好的体内生物利用度。
[0119]
实施例5加速条件下稳定性考察
[0120]
将实施例和对比例制备的叶酸片按市售包装，与市售制剂(斯利安：规格0.4mg，批号s200608)置于加速条件(温度40℃/相对湿度rh75％)下，于0，3，6月取出，按照现行《中国药典》中叶酸片项下的有关物质检查方法，检测有关物质，考察叶酸片的稳定性，其中杂质a指降解杂质(收载于国外药典ep6.0/ep2009中)。结果如下表9所示。
[0121]
表9叶酸片稳定性考察结果
[0122][0123]
[0124]
注：蝶酸是原料药中所含杂质，并且，实验过程中发现制剂的具体工艺对蝶酸的影响很小，各实施例和对比例以及市售制剂在0天、3个月和6个月时的蝶酸含量均相当，在0.23～0.25％的范围内。
[0125]
表9数据表明：实施例1～2制备的叶酸片在加速条件下6个月后有关物质中杂质a、最大未知杂质及总杂质的含量均明显小于市售制剂和对比例1～4的叶酸片；并且，实施例1～2制备的叶酸片各杂质的增长幅度明显小于市售制剂和对比例1～4的叶酸片。
[0126]
实施例6高温稳定性和光照稳定性考察：
[0127]
(一)按照《中国药典》2020年版附录中原料药与制剂稳定性试验指导原则中影响因素考察条件对叶酸片不带包装进行高温60℃条件下考察10天，结果如表10所示，其中市售制剂为斯利安：规格0.4mg，批号s200608。
[0128]
表10高温稳定性考察结果
[0129][0130][0131]
注：蝶酸是原料药中所含杂质，并且，实验过程中发现制剂的具体工艺对蝶酸的影响很小，各实施例和对比例以及市售制剂在0天和10天时的蝶酸含量均相当，在0.23～0.25％的范围内。
[0132]
(二)按照《中国药典》2020年版附录中原料药与制剂稳定性试验指导原则中影响因素考察条件对叶酸片不带包装进行光照条件下考察10天，结果如表11所示，其中市售制剂为斯利安：规格0.4mg，批号s200608。
[0133]
表11光稳定性考察结果
[0134][0135]
注：蝶酸是原料药中所含杂质，并且，实验过程中发现制剂的具体工艺对蝶酸的影响很小，各实施例和对比例以及市售制剂在0天和10天时的蝶酸含量均相当，在0.23～0.25％的范围内。
[0136]
由表10和表11的数据可知：实施例1～2制备的叶酸片经影响因素高温试验和光照实验考察显示出制剂稳定性良好，蝶酸几乎不变，杂质a及总杂含量在10天后与0天数据相比增加幅度较小；市售制剂的单杂、总杂增加的幅度较大，说明本发明制备的叶酸片较现有市售产品的质量有明显提升，稳定性更好。
[0137]
对比例1(采用湿法制粒工艺)经过高温10天和光照10天后的杂质a及总杂明显增加，并且高于市售制剂；对比例2(采用山嵛酸甘油酯为稳定剂)和对比例3(采用聚乙二醇4000为稳定剂)经过高温10天和光照10天后的杂质a及总杂均明显增加；对比例4(没有采用本发明确定的稳定剂-微粉硅胶对叶酸进行完全包裹的工艺)经过高温10天和光照10天后的杂质a及总杂也明显增加。
[0138]
以上数据说明，采用本发明的特定处方和制备工艺相结合能够有效提高所得叶酸片的稳定性。
[0139]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0140]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求书为准。