一种缩宫素注射液及其制备工艺的制作方法

1.本发明涉及制药领域，尤其是涉及一种缩宫素注射液及其制备工艺。


背景技术：

2.缩宫素(又称催产素，oxytocin，ot)是由九个氨基酸组成的多肽，稳定性较差。作为妇产科用药，缩宫素具有间接刺激子宫平滑肌收缩的作用，临床用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血。
3.缩宫素注射液是上市较早的产品，由于缩宫素是多肽药物，因此缩宫素注射液热稳定性较差(例如在高温下会降解产生杂质，影响有效成分含量、ph变化等)；且由于热不稳定，在制备过程中无法高温灭菌，需采用过滤的除菌技术。由于历史制备工艺的局限性，为了确保无法高温灭菌注射剂的无菌性，会加入抑菌剂。目前国内上市的缩宫素注射液均含有抑菌剂三氯叔丁醇，三氯叔丁醇起辅助过滤除菌的作用，保证药品的用药安全，但三氯叔丁醇本身也具有一定的毒性，会引起副作用，因此，安全性有待提高。
4.此外，由于缩宫素对ph敏感，维持缩宫素注射液的长期ph稳定也至关重要。
5.因此，有必要提供一种同时具有良好稳定性(ph、含量稳定等)和高安全性(副作用小、用药安全符合要求)的缩宫素注射液。


技术实现要素：

6.本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中缩宫素注射液长期稳定性差和安全性有待提高的缺陷，提供一种缩宫素注射液及其制备工艺。本发明的缩宫素注射液同时具有良好的稳定性和高安全性。
7.本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
8.一种缩宫素注射液，其包括如下成分：缩宫素和醋酸类缓冲体系；所述缩宫素注射液的ph为3.0～4.5，且不含三氯叔丁醇。
9.本发明中，所述缩宫素的化学结构式如下：
[0010][0011]
本发明中，所述缩宫素的原料可为缩宫素醋酸盐，所述缩宫素的原料的形态可为冻干粉。
[0012]
本发明中，所述缩宫素的效价浓度可为本领域常规的缩宫素注射液中缩宫素的效价浓度。例如：所述缩宫素的效价浓度为5000～10,000单位/l，再例如10,000单位/l，所述效价浓度是指所述缩宫素的效价占所述缩宫素注射液体积的比。
[0013]
本发明中，所述效价一般是指某一物质引起生物反应的功效单位。可用理化方法检测，也可用生物检测方法测定。
[0014]
本发明中，10000单位缩宫素为约20mg缩宫素。
[0015]
本发明中，较佳地，所述ph为3.0～4.0，例如3.4～3.8，再例如3.5或3.6。
[0016]
本发明中，所述醋酸类缓冲体系可为本领域常规的醋酸类缓冲体系，一般包括醋酸和/或醋酸盐，例如所述醋酸类缓冲体系为醋酸-醋酸盐或醋酸-氢氧化钠缓冲体系。
[0017]
其中，所述醋酸盐可为本领域常规的醋酸盐，例如醋酸钠或醋酸铵。
[0018]
本发明中，较佳地，所述醋酸类缓冲体系包括“醋酸和氢氧化钠”、“醋酸钠和醋酸”、“醋酸和醋酸铵”、“醋酸和氯化铵”或者“盐酸和醋酸铵”的缓冲体系。其中，“盐酸和醋酸铵”的缓冲体系中，盐酸和醋酸铵可反应生成醋酸，因此体系中含有醋酸。
[0019]
本发明中，较佳地，所述醋酸类缓冲体系包括醋酸，所述醋酸的质量浓度为1.0～3.0g/l；更佳地，所述醋酸的质量浓度为1.7～2.5g/l，例如2、2.1、2.3或2.5g/l，所述质量浓度是指醋酸的质量占所述缩宫素注射液的体积的比。
[0020]
其中，醋酸类缓冲体系中除了醋酸的另一成分(例如醋酸盐)的用量可以根据醋酸的质量浓度和所述缩宫素注射液的ph进行确定。
[0021]
本发明中，所述ph可按照本领域常规通过ph调节剂进行调节得到。
[0022]
较佳地，所述ph调节剂选自所述醋酸类缓冲体系中的成分之一。
[0023]
本发明中，较佳地，所述醋酸类缓冲体系由ph缓冲剂和ph调节剂构成。
[0024]
其中，较佳地，所述ph缓冲剂包括醋酸、醋酸钠、醋酸铵和氯化铵中的一种或多种的组合。更佳地，所述ph缓冲剂包括醋酸、醋酸钠和醋酸铵中的一种或多种。
[0025]
其中，较佳地，所述ph调节剂包括醋酸、氢氧化钠和盐酸中的一种或多种。上述物质可以不同浓度、不同水合物形式进行投料。
[0026]
其中，在一较佳实施方式中，所述醋酸类缓冲体系包括醋酸和氢氧化钠，所述ph为3.0～4.0，其中，所述醋酸的质量浓度为1.0～3.0g/l，所述氢氧化钠为ph调节剂，所述质量浓度是指组分的质量占所述缩宫素注射液的体积的比。所述ph调节剂的用量可根据体系的ph进行确定。
[0027]
更佳地，所述醋酸类缓冲体系包括醋酸和氢氧化钠，所述ph为3.4～3.8，其中，所述醋酸的质量浓度为2.0～2.5g/l，所述氢氧化钠为ph调节剂。
[0028]
本发明中，在一较佳实施方式中，所述醋酸类缓冲体系包括醋酸钠和醋酸，所述ph为3.0～4.0，所述醋酸钠的质量浓度为0.1～0.5g/l，所述醋酸为ph调节剂。所述ph调节剂的用量可根据体系的ph进行确定。
[0029]
更佳地，所述醋酸类缓冲体系包括醋酸钠和醋酸，所述ph为3.4～3.8，所述醋酸钠的质量浓度为0.2～0.3g/l，所述醋酸为ph调节剂。
[0030]
本发明中，在一较佳实施方式中，所述醋酸类缓冲体系包括醋酸和醋酸铵，所述ph为3.0～4.0，其中，所述醋酸的质量浓度为1.0～2.5g/l，所述醋酸铵的质量浓度为0.05～0.3g/l，所述醋酸为ph调节剂。实验过程中，考虑到配制、检测等误差，可采用少量的ph调节剂将所述缩宫素注射液调节至相应的ph值。
[0031]
更佳地，所述醋酸类缓冲体系包括醋酸和醋酸铵，所述ph为3.4～3.8，所述醋酸的质量浓度为1.5～2.0g/l，所述醋酸铵的质量浓度为0.1～0.2g/l，所述醋酸为ph调节剂。
[0032]
本发明中，所述缩宫素注射剂中还可按照本领域常规包括水，较佳地为注射用水。
[0033]
本发明中，较佳地，所述缩宫素注射剂的处方包括以下成分：每1000ml注射液中，含缩宫素5000～10,000单位，醋酸1.0～3.0g，ph为3.0～4.0，ph调节剂为氢氧化钠，余量为注射用水。
[0034]
更佳地，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液，含缩宫素5000～10,000单位，醋酸2.0～2.5g，ph为3.4～3.8，ph调节剂为氢氧化钠，余量为注射用水。
[0035]
本发明中，较佳地，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液，含缩宫素5000～10,000单位，醋酸钠0.1～0.5g，ph为3.0～4.0，ph调节剂为醋酸，余量为注射用水。
[0036]
更佳地，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液，含缩宫素5000～10,000单位，醋酸钠0.2～0.3g，ph为3.4～3.8，ph调节剂为醋酸，余量为注射用水。
[0037]
本发明中，较佳地，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液，含缩宫素5000～10,000单位，醋酸1.0～2.5g，醋酸铵0.05～0.3g，ph为3.0～4.0，ph调节剂为醋酸，余量为注射用水。
[0038]
更佳地，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液，含缩宫素5000～10,000单位，醋酸1.5～2.0g，醋酸铵0.1～0.2g，ph为3.4～3.8，ph调节剂为醋酸，余量为注射用水。
[0039]
在本发明的一较佳实施方案中，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液中，含缩宫素10,000单位，醋酸2.3g，ph为3.6，ph调节剂为氢氧化钠，余量为注射用水。
[0040]
在本发明的另一较佳实施方案中，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液中，含缩宫素10,000单位/l，醋酸钠0.25g/l，ph为3.4，ph调节剂为醋酸，余量为注射用水。
[0041]
在本发明的另一较佳实施方案中，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液中，含缩宫素10,000单位/l，醋酸1.7g/l，醋酸铵0.15g/l，ph为3.8，ph调节剂为醋酸，余量为注射用水。
[0042]
在本发明的另一较佳实施方案中，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液中，含缩宫素10,000单位/l，醋酸1.0g/l，ph为3.6，ph调节剂为氢氧化钠，余量为注射用水。
[0043]
在本发明的另一较佳实施方案中，所述缩宫素注射剂的处方包含以下成分：每1000ml注射液中，含缩宫素10,000单位/l，醋酸3.0g/l，ph调节剂为氢氧化钠，ph为3.6，余量为注射用水。
[0044]
本发明还提供一种如前所述的缩宫素注射液的制备方法，其包括如下步骤：将所述缩宫素、所述醋酸类缓冲体系混合，除菌。
[0045]
本发明中，所述缩宫素可为本领域常规市售可得的缩宫素原料，例如缩宫素醋酸盐，所述缩宫素醋酸盐的形态可为冻干粉。
[0046]
本发明中，较佳地，所述醋酸类缓冲体系由ph缓冲剂和ph调节剂构成。
[0047]
其中，较佳地，所述ph缓冲剂和ph调节剂如前所述。
[0048]
其中，所述ph调节剂用于将缩宫素注射液调节至所述ph。
[0049]
本发明中，所述缩宫素注射液还可按照本领域常规包括水，例如注射用水。
[0050]
当所述醋酸类缓冲体系由ph缓冲剂和ph调节剂构成时，较佳地，所述混合包括如下步骤：将一部分的注射用水和所述ph缓冲剂混合得到混合液，采用所述ph调节剂将混合液调节至所述ph，然后与所述缩宫素、剩余的注射用水混合，得到所需配制量的缩宫素注射
液。
[0051]
其中，所述配制量是指最终配制得到的缩宫素注射液的总体积。
[0052]
其中，所述一部分的注射用水的体积较佳地为所述配制量的80％～90％。
[0053]
本发明中，所述混合可为本领域常规的混合，例如搅拌。搅拌至均匀即可。
[0054]
本发明中，所述除菌的操作可为本领域常规的除菌操作。
[0055]
较佳地，所述除菌可采用过滤实现。
[0056]
所述过滤采用的滤芯可为本领域常规，较佳地，所述滤芯的孔径为0.2μm。以达到产品无菌的要求。
[0057]
本发明中，在所述除菌后，还可按照本领域常规，进行灌装。
[0058]
所述灌装可为本领域常规的灌装，例如包括如下步骤：将所述缩宫素注射液灌装入管制注射剂瓶，压塞，轧盖，灯检后得成品。
[0059]
根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0060]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0061]
本发明的积极进步效果在于：
[0062]
(1)本发明的缩宫素注射液通过采用特定的缓冲体系配合不含三氯叔丁醇等特征得到特定注射液处方，提高了缩宫素注射液的稳定性(尤其是60℃下稳定性，以及长期(12个月、常温)的ph、含量稳定性)。
[0063]
(2)进一步地，实验发现，三氯叔丁醇除了抑菌作用，对药液的稳定性无正向影响，可去除。经过充分研究，采用本发明制备的不含三氯叔丁醇的缩宫素注射液，和含三氯叔丁醇的制剂相比，ph和含量更加稳定，且还能避免三氯叔丁醇带来的副作用，实现了注射液的长期稳定性和安全性的同时提高。
具体实施方式
[0064]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0065]
缩宫素原料为上海上药第一生化药业有限公司生产的缩宫素醋酸盐冻干粉。
[0066]
以下实施例或对比例中，缩宫素含量的检测采用hplc法，具体如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(xbridge c18，4.6
×
150mm，5μm)；以100mmol/l磷酸二氢钠溶液(氢氧化钠调ph值至5.5)-乙腈(90:10)作为流动相a，以乙腈作为流动相b，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.5ml；柱温35℃；检测波长为220nm；进样体积100μl。
[0067]
时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)09557881210851512752513752513.195516955
[0068]
醋酸含量的检测采用hplc法，具体参照《中国药典》2020年版通则0872合成多肽中的醋酸测定法项下所载方法测定。
[0069]
实施例1
[0070]
实施例1制备的缩宫素注射液的处方组成见表1。
[0071]
制备过程为：在80l～90l的注射用水中，加入230g冰醋酸，搅拌均匀。用氢氧化钠溶液调节ph至3.4～3.8。在上述溶液中加入100万单位的缩宫素(约2g，需折算)，搅拌至完全溶解。然后用注射用水将药液稀释至100l，搅拌均匀(缩宫素加入后ph不会产生变化，加入余量注射用水后ph也基本无变化)。配制完毕药液经两道孔径0.2μm的滤芯过滤(用于除菌)后，经灌装入管制注射剂瓶、压塞、轧盖、灯检后得成品。
[0072]
实施例2～5
[0073]
实施例2～5制备的缩宫素注射液的处方组成见表1。与实施例1比较，实施例2～3缓冲剂、ph调节剂种类不同，ph值不同。实施例4、5与实施例1的差别在于处方中ph缓冲体系用量不同。
[0074]
表1-1实施例处方信息
[0075][0076]
注：(1)表1-1的处方量中10000单位缩宫素为约20mg缩宫素。
[0077]
(2)实施例3中缓冲剂醋酸1.7g不包括用于调节ph的醋酸，考虑配制误差、检测误差等，可额外采用少量的醋酸调节ph。
[0078]
对比例
[0079]
对比例制备的缩宫素注射液的处方组成见表1-2。
[0080]
经称量配制、过滤、灌装、压塞、轧盖后得成品。对比例1与实施例3差别在于处方中加入三氯叔丁醇，制备过程需将三氯叔丁醇在原料加入前投料后搅拌进行溶解。对比例2与对比例1的差别、对比例3与实施例1的差别在于处方中不含有ph缓冲体系。
[0081]
表1-2对比例处方信息
[0082]
[0083][0084]
效果实施例
[0085]
1、三氯叔丁醇去除试验
[0086]
对实施例1～3和对比例1～3进行高温试验，结果见表2。
[0087]
对比例2和对比例3相比较，抑菌剂三氯叔丁醇会影响药液的ph和含量的稳定性。对比例1与实施例1～3相比，对比例1制剂的ph和含量在60℃放置期间发生了明显的变化，进一步说明三氯叔丁醇会影响药液ph和含量的稳定性。
[0088]
表2高温试验结果
[0089]
[0090][0091]
注：
[0092]
1、含量是指缩宫素含量占缩宫素标示量的百分比(实施例和对比例缩宫素的标示量均为1ml：10单位)。缩宫素含量的检测方法采用高效液相色谱法(hplc法)。
[0093]
2、可见异物检测见《中国药典》2020年版四部通则0904项下的规定。
[0094]
2、缓冲体系用量筛选试验
[0095]
对实施例1-5、对比例3的样品进行高温试验，结果见上述表2。此外，检测0天样品中醋酸的含量，结果见表3。
[0096]
结果分析可知，实施例1、实施例4、实施例5样品在高温试验期间样品各检测指标之间无显著性差异，但实施例1-3和实施例4相比可知，当缓冲体系用量比实施例4中稍高一些时，ph稳定性和含量有所提升；而实施例5可知，缓冲体系用量在达到一定浓度后，其浓度变化对样品稳定性基本无影响。实施例1-5比对比例3的样品在高温试验期间含量和ph值更加稳定，说明缓冲体系可使样品质量更稳定。
[0097]
表3醋酸含量检测结果
[0098]
检项实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对比例3醋酸(mg/ml)2.32.12.51.03.00.3
[0099]
注：醋酸含量采用高效液相色谱法(hplc法)检测。
[0100]
3、稳定性试验
[0101]
对实施例1～3和对比例1、对比例3进行25℃
±
2℃/60％rh
±
5％rh的稳定性12个月考察，考察结果见下表3。
[0102]
结果分析可知，在此放置条件，实施例1～3和对比例1的ph值稳定，对比例1比实施例1～3含量下降略快，但无显著性差异。对比例3的ph有升高趋势，12个月后含量与实施例1～3存在显著性差异，说明ph缓冲剂有稳定ph值和含量的作用。
[0103]
实施例和对比例在12个月考察期内无菌项均符合规定，说明未加抑菌剂三氯叔丁醇不影响制剂的无菌性。
[0104]
表3稳定性试验结果
[0105]
[0106][0107]
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。