一种缓释型口腔溃疡水凝胶溃疡贴

1.本发明属于生物医用高分子材料领域，特别涉及一种缓释型口腔溃疡水凝胶溃疡贴。


背景技术：

2.口腔溃疡是一种常见的口腔粘膜疾病，又称口疮，发作时疼痛明显，可不经治疗而自愈。也有的反复发作，称为复发性口腔溃疡，对患者的工作和生活造成了很大的影响。临床根据溃疡的大小、数量和持续时间，分为轻型、重型和疱疹样三种类型。轻到中度的口腔溃疡给人们日常生活带来不适，严重的口腔溃疡会影响人们的进食，同时口腔溃疡具有发病率高，治愈后易于复发的特点，严重影响着人们的正常生活。
3.目前治疗口腔溃疡的药物主要有：免疫促进剂或激素类药物。这类药物在国外应用较广，可有效治疗某些深大、久治不愈的溃疡，并能抑制溃疡复发长达3-6个月。但激素长期应用可产生某些严重不良副作用。免疫促进剂也能降低溃疡的复发，如转移因子、胸腺肽等，但此类药物长期使用后疗效有可能降低。至今为止，对于口腔溃疡疾病尚未有安全有效的治疗药物，因此开发新型、疗效高的治疗口腔溃疡药物是目前亟需解决的难题。
4.膜剂是将药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或粘膜外用。近年来,国内外利用生物粘附技术发展起来的粘膜粘附制剂发展迅速。由于膜剂可以紧紧地粘附于粘膜上，加强了药物与粘膜接触的紧密性和持续性，从而达到药物的缓释效果，大大的提高了药效。对于口腔的特殊生理环境，口腔膜剂可以附在粘膜表面，既可以对溃疡起到机械保护的作用，还可以使药物直接达到患处,定位释放，可以大大的提高治疗效果。
5.中国专利申请201410261996.1公开了一种治疗口腔溃病的贴膜及其制备方法，所述贴膜为纳米纤维无纺布，所述无纺布由核壳结构纳米纤维组成，所述核壳结构纳米纤维壳层为聚氧化乙烯壳层，所述核壳结构纳米纤维核层为地塞米松、维生素c和维生素b2的混合物。制备得到的贴膜可以保证其足够大的储药量和释放面积，并且所使用的聚氧化乙烯在口腔中的溶解速度比较适中，能使溃疡处持续保持在有效的药物浓度，更有利于口腔溃疡的治愈。然而使用的地塞米松是激素类的药物，长期应用可产生某些严重不良副作用。
6.中国专利cn103142562b公开了一种治疗口腔溃的缓释贴膜,所述缓释贴膜具有三层结构，上层为与口腔溃疡面接触的缓释涂层；下层为具有保护作用的聚丙烯酸薄膜；中层为载药层由细菌纤维素/载药物质复合膜组成，所述的载药物质为:冰片、人工牛黄、醋酸地塞米松、维生素b2当中的一种或几种与甘油、糊精、卡波姆、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的混合物。制备得到的缓释贴膜具有良好的粘附性、透气性、生物相容性，载药量大，局部作用时间长，能够减轻疼痛、促进伤口愈合、防止伤口感染。同样使用的醋酸地塞米松是激素类的药物，长期应用可产生某些严重不良副作用。
7.因此急需一种能够克服以上缺陷的新型口腔溃疡药物和口腔溃疡贴。hbpl作为新型的抗菌消炎的高分子材料，不仅可以高效抗菌消炎治疗口轻溃疡，同时可以克服免疫促进剂或激素类药物的不足，不会带来副作用。
10wt％，hbpl的浓度为10-200mg/ml、镇痛剂的浓度为1-10mg/ml、矫味剂的浓度为1-10mg/ml、染色剂的浓度为1-10mg/ml、抗氧化剂的浓度为1-10mg/ml。
18.更进一步地：丙烯酰胺和丙烯酸的浓度为15-25wt％，丙烯酸和丙烯酰胺的质量比保持在2:12-2:15，ha-adh的浓度为2-5wt％、dex-alh的浓度为2-5wt％，hbpl的浓度为20-100mg/ml、镇痛剂的浓度为2-5mg/ml、矫味剂的浓度为2-5mg/ml、染色剂的浓度为2-5mg/ml、抗氧化剂的浓度为2-5mg/ml。
19.根据本发明的一种具体实例，一种缓释型口腔溃疡水凝胶溃疡贴的制备方法，包括以下步骤；
20.取一半量的蒸馏水溶解丙烯酰胺，加入hbpl、镇痛剂、矫味剂、染色剂和抗氧化剂，搅拌均匀，另一半量的蒸馏水溶解丙烯酸，混匀、脱气泡、聚合、铺膜、干燥，得药膜。
21.取一半量的蒸馏水溶解ha-alh或dex-alh、加入hbpl、镇痛剂、矫味剂、染色剂和抗氧化剂，搅拌均匀，另一半量的蒸馏水溶解ha-adh或dex-adh，混匀、脱气泡、铺膜、干燥，得药膜。
22.将得到的药膜干燥、切割、灭菌，得到溃疡贴。
23.经试验发现，本发明提供的丙烯酸丙烯酰胺水凝胶和席夫碱水凝胶可以有效负载并缓慢释放hbpl。丙烯酸丙烯酰胺水凝胶和席夫碱水凝胶对hbpl的释放时间可持续一周。一周后丙烯酸丙烯酰胺水凝胶释放hbpl的量达到70％，席夫碱水凝胶释放hbpl的量达到80％。
24.经试验发现，本发明提供的hbpl具有显著的抑菌、消炎和镇痛效果。本发明制备的口腔溃疡贴在hbpl浓度为20-200mg/ml的用量下对金黄色葡萄球菌的抑菌程度达到100％。
25.本发明的有益效果是：本发明制备的口腔溃疡贴，加强了hbpl与溃疡贴之间的结合能力和持续性，抑制hbpl的爆释，从而达到缓释效果，大大的提高药效，且利用hbpl进行抗炎和灭菌，同时具有良好的生物相容性，作为治疗材料长期使用后疗效也不会发生明显降低，比激素药物和免疫促进剂有明显的优势。此外，还可通过调节组分含量按需实现hbpl释放快慢，可长期有效且无副作用。
附图说明
图1为实施例1中hbpl一周内的释放曲线；图2为实施例1和2中溃疡贴的抗金黄色葡萄球菌效果；图3为实施例3中hbpl一周内的释放曲线；图4为实施例3和4中溃疡贴的抗金黄色葡萄球菌效果。
具体实施方式
26.以下结合实施例进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不用于限制本发明。实施例1
27.以丙烯酰胺和丙烯酸为原料，以过硫酸铵(aps)/四甲基二乙胺(temed)为引发剂，二甲基甲酰胺(mba)为交联剂合成了水凝胶。首先，将丙烯酰胺和丙烯酸在磁搅拌下溶于一
定量的水中，得到20wt％的溶液。丙烯酸和丙烯酰胺的质量比保持在2:13。然后依次加入mba、aps和temed，在磁搅拌下得到均匀的溶液。mba、aps和temed与单体的质量比为0.1％、0.9％和0.6wt％。随后加入20mg/ml的hbpl、5mg/ml的镇痛剂、5mg/ml的矫味剂、5mg/ml的染色剂和5mg/ml的抗氧化剂，搅拌均匀，聚合后得到水凝胶，铺膜、干燥，得药膜，切割，灭菌，得到水凝胶溃疡贴。
28.本实施例中hbpl一周内的释放曲线和抗菌效果如图1和2所示。如图1所示，由于水凝胶与hbpl之间的氢键作用，实现了hbpl的缓慢释放。同时如图2所示(图中显示不同浓度hbpl)，对金黄色葡萄球菌的抗菌率为100％，本实施例制备的溃疡贴能具有优异的杀菌性能。实施例2
29.以丙烯酰胺和丙烯酸为原料，以过硫酸铵(aps)/四甲基二乙胺(temed)为引发剂，二甲基甲酰胺(mba)为交联剂合成了水凝胶。首先，将丙烯酰胺和丙烯酸在磁搅拌下溶于一定量的水中，得到20wt％的溶液。丙烯酸和丙烯酰胺的质量比保持在2:15。然后依次加入mba、aps和temed，在磁搅拌下得到均匀的溶液。mba、aps和temed与单体的质量比为0.1％、0.9％和0.6wt％。随后加入100mg/ml的hbpl、5mg/ml的镇痛剂、5mg/ml的矫味剂、5mg/ml的染色剂和5mg/ml的抗氧化剂，搅拌均匀，聚合得到水凝胶，铺膜、干燥，得药膜，切割，灭菌，得到水凝胶溃疡贴。丙烯酰胺的质量比增加会导致氢键作用增强，hbpl的释放更加缓慢，本发明公开的丙烯酰胺和丙烯酸水凝胶可以实现溃疡贴中抗菌组分的控制释放。实施例3
30.ha-adh的合成：将1.0g ha溶解在含有0.5m nacl和100mm2-(n-吗啉)乙磺酸(mes)的缓冲液(ph＝6)中以获得10mg/ml溶液，其中加入30摩尔倍过量的己二酸肼(adh)。将反应混合物的ph保持在6。将3.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)(2.5mmol)和1.15g n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)(10mmol)溶解在反应混合物中。在将ph调节至7.0后，使反应进行过夜。将溶液倒入冰乙醇中，得到ha-adh沉淀，用水/乙醇洗涤3次，通过溶解和沉淀过程。最后，在透析过程7天后，应用冻干以获得最终的ha-adh。dex-alh的合成：将1.0g葡聚糖溶于水中以获得10mg/ml溶液，用浓度为0.15～3.1m的2ml高碘酸钠溶液氧化。20h后加入等摩尔量的二乙二醇，停止氧化反应。将溶液倒入冰乙醇中，得到dex-alh沉淀，用水/乙醇洗涤3次，通过溶解和沉淀过程。最后，在透析过程7天后，应用冻干以获得最终的dex-alh。口腔溃疡贴的制备：将ha-adh和dex-alh分别溶于水中得到5wt％的溶液，随后加入20mg/ml的hbpl、5mg/ml的镇痛剂、5mg/ml的矫味剂、5mg/ml的染色剂和5mg/ml的抗氧化剂，搅拌均匀得到水凝胶，铺膜、干燥，得药膜，切割，灭菌，得到水凝胶溃疡贴。如图3所示，由于水凝胶与hbpl之间的席夫碱作用，实现了hbpl的释放。
31.本实施例中hbpl一周内的释放曲线和抗菌效果如图3和4所示。如图3所示，由于水凝胶与hbpl之间的席夫碱作用，实现了hbpl的缓慢释放。同时如图4所示(图中显示不同浓度hbpl)，由于hbpl优异的抗菌性能，该溃疡贴可以实现100％的抗金黄色葡萄球菌。实施例4
32.ha-adh的合成和dex-alh的合成同实施例3。口腔溃疡贴的制备：将ha-adh和dex-alh分别溶于水中得到7和5wt％的溶液，随后加入100mg/ml的hbpl、5mg/ml的镇痛剂、5mg/ml的矫味剂、5mg/ml的染色剂和5mg/ml的抗氧
化剂，搅拌均匀得到水凝胶，铺膜、干燥，得药膜，切割，灭菌，得到水凝胶溃疡贴。由于ha-adh含量增加，席夫碱作用增强，hbpl缓慢释放，本发明公开的多糖水凝胶可以实现溃疡贴中抗菌组分的控制释放。