一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.地夸磷索钠为白色结晶性粉末，在水中极易溶解，乙醇中几乎不溶，在25℃/33％rh条件以上具有吸湿性，其用于经诊断为伴随泪液异常的角膜上皮损伤的干眼症，作用于角膜上皮、结膜上皮和结膜杯细胞膜上的p2y2受体，增加结膜上皮和结膜杯状细胞中细胞内钙离子的浓度，并表现出促进水和粘蛋白分泌的作用。此外，它还具有促进角膜上皮中膜粘蛋白的表达和产生的作用。日本参天制药株式会社开发并研制了地夸磷索钠滴眼液并于2010年04月16日在日本上市，2017年10月20日在中国进口，其在临床上使用方式为每只眼睛每次滴1滴，每天6次。生物利用率低，使用极为频繁，患者顺应性差。
3.为了减少给药次数，延长滴眼液在眼部停留时间，在滴眼液中加入提高黏度的黏度调节剂，是现有技术中较为主流的方案。黏度调节剂可分为ph敏感型黏度调节剂和温度敏感型黏度调节剂。而温度敏感型黏度调节剂，在滴眼液接触到眼部时，由于温度的变化而黏度提高，这个过程，会使患者的顺应性变差，而加入ph黏度调节剂，则需要加入羟丙甲纤维素等辅助调节剂来平衡ph。
4.但是羟丙甲纤维素不易分散，且其他物料也很难在羟丙甲纤维素中分散开，造成药效下降。
5.有鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明人基于从事此类材料多年丰富经验及专业知识，配合理论分析，加以研究创新，开发一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法。


技术实现要素：

6.本发明的第一个目的是提供一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物，通过羟丙甲纤维素和聚卡波非的复配使用，调节适度的黏度，使药物在眼内停留时间长，给药次数少，且顺应性强。
7.本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
8.本发明提供的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物，包括如下组分：地夸磷索钠0.3～2.0g，聚卡波非0.1～0.5g，金属离子螯合剂0.01～0.1g，泊洛沙姆0.01～0.1g，羟丙甲纤维素0.1～0.5g，渗透压调节剂0.01～1g和水50～100ml。
9.本发明黏度调节剂纤维素类聚合物优选为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素，进一步增加药物在眼部的滞留时间。
10.本发明提供的缓释胶基质为丙烯酸类聚合物类、典型地为聚卡波非以协助增加地夸磷索钠黏附性，该类缓释基质为ph值依赖型凝胶，随着ph值升高，而逐渐从溶液状态变成凝胶状，将其加入到本发明的技术方案中，能够使其在转变为凝胶时，与羟丙甲纤维素形成
三维的网络互穿结构，提高了凝胶的柔韧性，进一步增加药物在眼部的滞留时间的同时提高了患者的顺应性。
11.进一步的，金属离子螯合剂为依地酸二钠。金属离子螯合剂采用依地酸二钠，提高组合物的稳定性。
12.进一步的，渗透压调节剂为硼酸、氯化钠和甘露醇的混合物。渗透压调节剂为硼酸、氯化钠和甘露醇的混合物；能够调节渗透压摩尔浓度为260～330mosm/kg。
13.本发明的第二个目的是提供一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物的制备方法，解决了物料在羟丙甲纤维素中的分散性差的问题，使物料的溶解更加充分，大幅提高了组合物的药效。
14.本发明的上述技术目的是通过下述技术方案实现的：
15.本发明提供的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物的制备方法，包括如下操作步骤：
16.s1、取部分水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；
17.s2、取部分水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；
18.s3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；
19.s4、将混合液加热，向混合液中加入地夸磷索钠、金属离子螯合剂、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；
20.s5、采用naoh将步骤s4得到的混合溶液的ph值调至6.8～7.8，过滤；
21.s6、对步骤s5加水定容至50～100ml，灭菌，得到地夸磷索钠缓释药物组合物。
22.进一步的，步骤s1中水的温度为t1＝40～60℃。
23.进一步的，步骤s2中水的温度为t2＝40～80℃。
24.进一步的，步骤s1中用水量与总水量的比值为a；由聚卡波非的加入量确定，具体为a的数值与聚卡波非的加入量的数值相等。采用这个定量方式，是由于聚卡波非在水中完全溶胀能力较差。
25.进一步的，步骤s2中用水量与总水量的比值为b；步骤s2中用水量由羟丙甲纤维素的加入量和步骤s1中的用水量共同确定，具体为步骤s2中用水量是a与1-羟丙甲纤维素的加入量的值的乘积。由于制备方法中，需要将羟丙甲纤维素溶液和聚卡波非溶液混合在一起，因此本发明中，采用聚卡波非的需水量和羟丙甲纤维素的加入量共同决定羟丙甲纤维素的需水量。
26.进一步的，步骤s3中的加热温度t3满足以下公式：
[0027][0028]
其中，a、b为常数；t1和t2分别为步骤s1和步骤s2中水的温度，单位为℃。
[0029]
由于羟丙甲纤维素的溶胀较难，因此需要较高的温度，而聚卡波非若溶胀温度过高，则会导致黏度提升，进而导致药物在黏度过高的溶液中分散不均匀，因此聚卡波非与羟丙甲纤维素的溶胀温度差异较大，当两者混合后，温度的下降会导致羟丙甲纤维素向凝胶态转变，不利于后续的物料溶解，且聚卡波非和羟丙甲纤维素的互溶则需要更高的温度，需要在两者混合后进行加热，否则会最缓释效果造成不良影响，且若温度过高或过低均无法使两者共同互溶产生三维的网络互穿结构。
[0030]
因此本发明中，对聚卡波非和羟丙甲纤维素的混合液进行加热，促使聚卡波非和羟丙甲纤维素互溶，同时降低体系黏度，使物料充分分散在聚卡波非和羟丙甲纤维素的互溶液中。
[0031]
采用上述公式计算，能够在不升高聚卡波非的黏度的情况下，降低羟丙甲纤维素的黏度，从而获得上述技术效果。
[0032]
进一步的，naoh的物质的量浓度为5mol/l。
[0033]
由于聚卡波非的ph值较低，加入氢氧化钠后，能够使溶液ph值升高，从而使聚卡波非的黏度升高，提高药物组合物的整体粘度到3000mpa
·
s左右，成为无色澄明黏稠液体，能够滴在手上缓慢滑落，既延长了药物停留时间，又兼顾了患者顺应性。
[0034]
综上所述，本发明具有以下有益效果：
[0035]
本发明涉及用于治疗干眼症组合物，该组合物可延长药物在眼内的停留时间，提高药物在眼中的生物利用，有利于药物发挥疗效，减少给药次数。本发明通过在制备方法中对用水量和加热温度的精确控制，使聚卡波非与羟丙甲纤维素之间能够形成网络互穿的三维结构，提高药物组合物的眼部停留时间的同时，兼顾了患者的顺应性。
具体实施方式
[0036]
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，对依据本发明提出的一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法，其具体实施方式、特征及其功效，详细说明如后。
[0037]
本具体实施方式中采用的原材料来源如下：
[0038]
地夸磷索钠：齐鲁制药有限公司、成都新越医药有限公司、福建南方制药股份有限公司；
[0039]
聚卡波非：路博润先进材料公司；
[0040]
依地酸二钠：四川金山制药有限公司、成都华邑药用辅料制造有限责任公司、湖南华日制药有限公司；
[0041]
泊洛沙姆：湖北葛店人福药用辅料有限责任公司、basf se、湖南尔康制药股份有限公司；
[0042]
羟丙甲纤维素：丹尼斯克生物科技(上海)有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司；
[0043]
硼酸：四川金山制药有限公司、河北华晨药业有限公司；
[0044]
氯化钠：江苏省勤奋药业有限公司
[0045]
甘露醇：湖南九典宏阳制药有限公司、罗盖特管理(上海)有限公司。
[0046]
实施例1：一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法
[0047]
本发明提供的药物组合物，具体包括如下组分：地夸磷索钠0.3g，聚卡波非0.2g，依地酸二钠0.05g，泊洛沙姆0.03g，羟丙甲纤维素0.5g，硼酸0.035g，氯化钠0.69g，甘露醇0.15g和水100ml。
[0048]
其制备方法如下：
[0049]
s1、取15ml40℃的水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；
[0050]
s2、取15ml60℃的水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；
[0051]
s3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；
[0052]
s4、将混合液加热至64℃，向混合液中加入地夸磷索钠、依地酸二钠、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；
[0053]
s5、采用naoh将步骤s4得到的混合溶液的ph值调至6.9，过滤；
[0054]
s6、对步骤s5加水定容至100ml，灭菌，得到地夸磷索钠缓释药物组合物。
[0055]
本实施例提供的药物组合物渗透压摩尔浓度为260～330mosm/kg，黏度为3000mpa
·
s。
[0056]
其中，步骤s1中的水量通过聚卡波非的量的值与100ml的乘积获得具体为20ml；步骤s2的水量通过聚卡波非的水量和羟丙甲纤维素的加入量的值确定，具体为聚卡波非的用水量与(1-羟丙甲纤维素的加入量的值)的乘积确定，计算为10ml。
[0057]
则a＝20/100＝0.2；b＝10/100＝0.1。
[0058]
步骤s4中的加热温度由公式确定，
[0059]
其中t1和t2分别为步骤s1和步骤s2的水的温度，则可以确定59℃≤t3＜66℃，本实施例中取64℃。
[0060]
本实施例提供的药物组合物渗透压摩尔浓度为260～330mosm/kg，黏度为3000mpa
·
s。
[0061]
实施例2：一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法
[0062]
本发明提供的药物组合物，具体包括如下组分：地夸磷索钠0.4g，聚卡波非0.3g，依地酸二钠0.05g，泊洛沙姆0.03g，羟丙甲纤维素0.4g硼酸0.035g，氯化钠0.58g，甘露醇0.15g和水100ml。
[0063]
其制备方法如下：
[0064]
s1、取30ml40℃的水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；
[0065]
s2、取23ml 60℃的水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；
[0066]
s3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；
[0067]
s4、将混合液加热至62℃，向混合液中加入地夸磷索钠、依地酸二钠、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；
[0068]
s5、采用naoh将步骤s4得到的混合溶液的ph值调至6.9，过滤；
[0069]
s6、对步骤s5加水定容至100ml，灭菌，得到地夸磷索钠缓释药物组合物。
[0070]
其中，步骤s1中的水量通过聚卡波非的量的值与100ml的乘积获得具体为30ml；步骤s2的水量通过聚卡波非的水量和羟丙甲纤维素的加入量的值确定，具体为聚卡波非的用水量与(1-羟丙甲纤维素的加入量的值)的乘积确定，计算为23ml。
[0071]
则a＝30/100＝0.3；b＝23/100＝0.23。
[0072]
步骤s4中的加热温度由公式确定，
[0073]
其中t1和t2分别为步骤s1和步骤s2的水的温度，则可以确定57℃≤t3＜64℃，本实施例中取62℃。
[0074]
本实施例提供的药物组合物渗透压摩尔浓度为260～330mosm/kg，黏度为3000mpa
·
s。
[0075]
实施例3：一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法
[0076]
本发明提供的药物组合物，具体包括如下组分：地夸磷索钠0.4g，聚卡波非0.4g，依地酸二钠0.05g，泊洛沙姆0.03g，羟丙甲纤维素0.4g，硼酸0.035g，氯化钠0.58g，甘露醇0.15g和水100ml。
[0077]
其制备方法如下：
[0078]
s1、取30ml40℃的水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；
[0079]
s2、取23ml60℃的水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；
[0080]
s3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；
[0081]
s4、将混合液加热至65℃，向混合液中加入地夸磷索钠、依地酸二钠、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；
[0082]
s5、采用naoh将步骤s4得到的混合溶液的ph值调至6.9，过滤；
[0083]
s6、对步骤s5加水定容至100ml，灭菌，得到地夸磷索钠缓释药物组合物。
[0084]
其中，步骤s1中的水量通过聚卡波非的量的值与100ml的乘积获得具体为40ml；步骤s2的水量通过聚卡波非的水量和羟丙甲纤维素的加入量的值确定，具体为聚卡波非的用水量与(1-羟丙甲纤维素的加入量的值)的乘积确定，计算为16ml。
[0085]
则a＝40/100＝0.4；b＝16/100＝0.16。
[0086]
步骤s4中的加热温度由公式确定，
[0087]
其中t1和t2分别为步骤s1和步骤s2的水的温度，则可以确定60℃≤t3＜67℃，本实施例中取65℃。
[0088]
本实施例提供的药物组合物渗透压摩尔浓度为260～330mosm/kg，黏度为3000mpa
·
s。
[0089]
对比实施例1
[0090]
一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法
[0091]
本发明提供的药物组合物，具体包括如下组分：地夸磷索钠0.4g，聚卡波非0.3g，依地酸二钠0.05g，泊洛沙姆0.03g，羟丙甲纤维素0.4g，硼酸0.035g，氯化钠0.58g，甘露醇0.15g和水100ml。
[0092]
其制备方法如下：
[0093]
s1、取30ml40℃的水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；
[0094]
s2、取23ml60℃的水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；
[0095]
s3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；
[0096]
s4、向混合液中加入地夸磷索钠、依地酸二钠、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；
[0097]
s5、采用naoh将步骤s4得到的混合溶液的ph值调至6.9；
[0098]
s6、对步骤s5加水定容至100ml，灭菌，得到地夸磷索钠缓释药物组合物。
[0099]
其中，步骤s1中的水量通过聚卡波非的量的值与100ml的乘积获得具体为23ml；步骤s2的水量通过聚卡波非的水量和羟丙甲纤维素的加入量的值确定，具体为聚卡波非的用水量与(1-羟丙甲纤维素的加入量的值)的乘积确定，计算为23ml。
[0100]
则a＝30/100＝0.3；b＝23/100＝0.23。
[0101]
本实施例提供的药物组合物渗透压摩尔浓度为260～330mosm/kg，黏度为3000mpa
·
s。
[0102]
对比实施例2
[0103]
一种用于干眼症的地夸磷索钠缓释药物组合物及其制备方法
[0104]
本发明提供的药物组合物，具体包括如下组分：地夸磷索钠0.4g，聚卡波非0.3g，依地酸二钠0.05g，泊洛沙姆0.03g，羟丙甲纤维素0.4g，硼酸0.035g，氯化钠0.58g，甘露醇0.15g和水100ml。
[0105]
其制备方法如下：
[0106]
s1、取30ml40℃的水将聚卡波非完全溶胀得到聚卡波非溶液；
[0107]
s2、取23ml60℃的水将羟丙甲纤维素完全溶胀得到羟丙甲纤维素溶液；
[0108]
s3、将聚卡波非溶液和羟丙甲纤维素溶液混合均匀得到混合液；
[0109]
s4、将混合液温度加热为65℃，向混合液中加入地夸磷索钠、依地酸二钠、泊洛沙姆和渗透压调节剂，使物料完全溶解得到混合溶液；
[0110]
s5、采用naoh将步骤s4得到的混合溶液的ph值调至6.9；
[0111]
s6、对步骤s5加水定容至100ml，灭菌，得到地夸磷索钠缓释药物组合物。
[0112]
其中，步骤s1中的水量通过聚卡波非的量的值与100ml的乘积获得具体为30ml；步骤s2的水量通过聚卡波非的水量和羟丙甲纤维素的加入量的值确定，具体为聚卡波非的用水量与(1-羟丙甲纤维素的加入量的值)的乘积确定，计算为23ml。
[0113]
则a＝30/100＝0.3；b＝23/100＝0.23。
[0114]
本实施例提供的药物组合物渗透压摩尔浓度为260～330mosm/kg，黏度为3000mpa
·
s。
[0115]
性能测试
[0116]
(1)体外释放
[0117]
采用中国药典2020年版溶出度二法装置进行测定，采用透析袋进行体外释放试验。分别取实施例1～3以及对比实施例样品装于透析袋中，测定地夸磷索钠中制剂中释放。
[0118]
释放度条件如下：
[0119]
溶出介质：ph7.4人工泪液(人工泪液配制2.189g碳酸氢钠 6.789g氯化钠 0.0641g无水氯化钙 1.389g氯化钾
→
1l)；
[0120]
溶出体积：900ml，转速：75rpm，溶出方法：桨法，溶出温度：34℃
±
5％；
[0121]
取样体积：10ml；
[0122]
取样时间点：30min、1h、2h、4h、8h、10h、24h。
[0123]
释放度结果详见下表：
[0124]
表1.实施例1～3体外释放度结果
[0125][0126]
表2.对比实施例1～2体外释放度结果
[0127][0128]
结论：
[0129]
对比实施例1与实施例1～实施例3相比，滴眼液的释放度较慢，其在24h时释放度仅达到83.7％；对比实施例2与实施例1～实施例3相比，滴眼液的释放度较快，在8h时基本完全释放。以上结果说明：配液温度过低会使药液的释放度降低，配液的温度过高会使药液的释放度过高，影响药液的缓释释放的效果。因此配液温度应适当加热，但温度不可过高。
[0130]
(2)动物实验结果：
[0131]
表3.地夸磷索钠缓释滴眼液对干眼症大鼠泪液分泌量的影响
[0132][0133]
表4.地夸磷索钠缓释滴眼液对干眼症大鼠泪膜破裂时间的影响
[0134][0135]
表5.地夸磷索钠缓释滴眼液对角膜荧光素钠染色评分的影响
[0136][0137]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例展示如上，但并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。