一种西地那非片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种西地那非片及其制备方法。


背景技术：

2.枸橼酸西地那非(sildenafilcitrate)是由辉瑞公司研发的一种小分子药物，1998年在美国上市。用于治疗肺动脉高压，肺性高血压和勃起功能障碍。枸橼酸西地那非的化学名称为：1-[4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。西地那非是环磷酸鸟苷(cgmp)特异的5型磷酸二酯酶(pde5)的选择性抑制剂。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(no)的释放。no激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cgmp的5型磷酸二酯酶来增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部no释放时，西地那非抑制pde5可增加海绵体内cgmp水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。
[0003]
西地那非是可溶于n,n-二甲基乙酰胺，微溶于水或甲醇，几乎不溶于乙腈、乙醇(95％)或乙醚的固体，其常规口服制剂存在崩解时间长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。为了提高其溶出度，从而提高药效，开发西地那非片新生产工艺是本领域技术人员研究的热点之一。
[0004]
例如中国发明专利cn1254246c公开了西地那非及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法，该专利公开了制备方法第一步为将西地那非及其盐粉末包衣得到西地那非即其盐粉末包衣颗粒，包被颗粒与其他组分间颗粒粒径大小差异较大，导致混合均匀度受影响。且包被对溶出度也有一定的影响，其溶出度、口感有待进一步提高。
[0005]
又如中国发明专利cn101683324a公开了一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法，该方法直接采用湿法制粒压片，润湿剂的量不好控制，制粒颗粒干燥后存在结块或假性结块现象，影响片子成分含量的均一性。且活性成分(api)因水分的原因成片性能力较差，产品还存在稳定性问题。此外，该工艺复杂，成本控制还有待进一步提高。
[0006]
而采用流化制粒工艺复杂，对设备要求较高，现有的粉末直压技术因工艺简单更具成本优势，并可避免由枸橼酸西地那非易湿性导致的粉末较黏的问题。但在压片时极易出现含量不均的现象，也容易出现黏冲的现象。
[0007]
虽然可以通过加入润滑剂硬脂酸镁等改善流动性，但是因此类润滑剂具有疏水性，加入过多的润滑剂会降低药片的溶出率。因此，如何提高西地那非溶出度、改善压片前混合后原料流动性、含量均一性及吸湿性，符合压片时所需的片剂机械强度要求，是当前制备西地那非片急需解决的问题。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种西地那非片及其制备方法。该制备方法能大大减少微粉化后发生的聚团的发生，尤其适合工业化大规模生产。
[0009]
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
[0010]
一种西地那非片的制备方法，包括微粉化、辅料预处理、预混合、制粒、整粒、干燥、总混、压片步骤，所述微粉化为将西地那非原料与部分亲水性稀释剂混合后，过筛，进行气流粉碎处理，得到含西地那非的微粉化组合物，完成微粉化步骤；所述西地那非原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1-1:3。
[0011]
稀释剂是制备片剂过程中的常用助剂，通常在制粒的步骤加入。发明人通过大量试验总结分析发现，用适量的亲水性稀释剂与西地那非原料混合，能有显著改善西地那非原料微粉化后出现的聚团现象，因此在微粉化过程中，能获得粒度更细的颗粒并保障后续优良的应用。
[0012]
优选地，所述西地那非原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1-1:2。
[0013]
优选地，所述部分亲水性稀释剂为乳糖和/或微晶纤维素。
[0014]
更优选地，所述部分亲水性稀释剂为微晶纤维素。
[0015]
优选地，所述气流粉碎处理的条件为：进料气压0.3-0.9mpa，粉碎气压0.3-0.7mpa。在该处理条件下，能更容易地达到本发明所要求的粒径。
[0016]
优选地，所述气流粉碎处理的次数为1次。
[0017]
所用的西地那非原料，其粒径分布一般在为：d
10
＝10-15μm，d
50
＝35-45μm，d
90
＝90-110μm。
[0018]
微粉化处理的颗粒，已经达到足够小的尺寸，优选地，本发明中，所述含西地那非的微粉化组合物中，微粒的粒径优选为d
90
≤10μm、d
50
≤4μm、d
10
≤2μm。
[0019]
优选地，所述过筛为过60目筛。
[0020]
优选地，所述辅料预处理为将粘合剂溶解，搅拌至溶清，得到预混溶液。
[0021]
优选地，所述粘合剂为低取代羟丙基纤维素。
[0022]
优选地，所述预混合为将余下量亲水性稀释剂、含西地那非的微粉化组合物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、无水磷酸钙混合均匀，得到预混合物。
[0023]
优选地，所述预混合在制粒机中进行。预混合的条件优选为在搅拌转速为2-5rps下，混合3-6min。
[0024]
优选地，所述制粒为往预混合得到的混合物中喷雾加入预处理后的辅料(即所述混合溶剂)，进行湿法制粒。
[0025]
优选地，所述预处理后的辅料加入时，控制搅拌转速为2-5rps，切刀转速为9-13rps。
[0026]
湿法制粒形成的软材，会进行过筛整粒，优选采用直径为1.0mm的筛进行整粒。
[0027]
整粒后的颗粒的干燥，优选在流化床中进行。干燥的条件优选为进风温度50-70℃，进行80-100m3/h，干燥至lod≤3.0％。
[0028]
在获得干燥的颗粒后，将颗粒与润滑剂进行总混，为压片进行准备。
[0029]
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0030]
优选地，压片过程根据颗粒含量计算应压片重，硬度控制在40-90n。
[0031]
优选地，压片后还包括包衣步骤，包衣增重质量控制在2-5％。
[0032]
本发明还提供了一种西地那非片，由以下重量百分比的各组分组成：含西地那非的微粉化组合物38.05-76.11％，粘合剂1.35％，交联羧甲基纤维素钠4.06％，无水磷酸钙
14.14％，润滑剂1.63％，胃溶型薄膜包衣预混剂2.71％，余量稀释剂；所述西地那非片中稀释剂总量占西地那非片剂总重量的57.08％。
[0033]
稀释剂在所述西地那非片剂中，包括两种原始形态，一种是与西地那非形成的微粉组合物，另一种是在制备片剂的过程中，作为常规助剂加入的稀释剂。
[0034]
本发明制备方法制备得到的西地那非片剂，具有较好的溶解度，其溶解性能与参比制剂基本一致。
[0035]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0036]
(1)本发明通过对现有工艺的改变，减少了微粉化后西地那非的聚团现象，使获得的含西地那非的微粉化组合物具有良好的流动性。由于微粉化后的西地那非具有良好的流动性，便于加工，因此节省时间，缩短片剂制备的整体工序耗时，尤其适合工业化大规模生产。
[0037]
(2)基于本发明的新工艺，本发明通过对原辅料的理论研究并结合实际情况，不断调整各辅料间的配比，提供了一个最优配比的西地那非片剂配方，该配方制备得到的西地那非片剂具有更好的溶出度，配方和工艺的相结合，使制备得到的西地那非片剂的具有总杂质、单杂含量变化小的优点。
具体实施方式
[0038]
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0039]
试剂与材料：
[0040]
1、参比制剂信息：
[0041]
根据国家药品监督管理局于2018年02月11日发布的《总局关于发布仿制药参比制剂目录(第十二批)的通告(2018年第31号)》，选择持证商为辉瑞制药有限公司，商品名为“万艾可(viagra)”，规格为100mg和50mg的枸橼酸西地那非片原研地产化品种。
[0042]
2、原辅料：
[0043]
(1)微晶纤维素(101)：微晶纤维素厂家为德国瑞登梅尔父子公司(jrs)，型号为101型。
[0044]
(2)胃溶型薄膜包衣预混剂：欧巴代，牌号为ys-2-19114-a-cn，成分为甘油三酯、羟丙甲纤维素。包衣液配制浓度为5％。加入包衣的纯化水将在包衣过程中除去。
[0045]
试验方法：
[0046]
1、实施例中，微粉化过程后的含西地那非的微粉化组合物的聚团情况通过目测检测。
[0047]
2、西地那非溶出度按照如下方法检测：
[0048]
取本品，照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2020年版四部通则0931第一法)，量取ph1.2盐酸900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、15、20、30、45分钟时，取样10ml，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另量取对照品贮备液1.0ml，置10ml或20ml量瓶中，用各溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(《中国
药典》2020年版四部通则0512)，色谱柱：waters xbridge c18，(4.6mm
×
250mm，5μm)；缓冲盐：称取磷酸二氢钾2.72g，加水1000ml使溶解，用氢氧化钾溶液(120g/l)调节ph值至6.5；流动相a：缓冲盐-乙腈(80：20)；流动相b：缓冲盐-甲醇-乙腈(20：20：60)；流动相：流动相a-流动相b(40：60)；检测波长：290nm；柱温：25℃；流速：1.5ml/min。精密量取对照品溶液及供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。经15min取样，符合下述条件之一者，可判为符合规定：(1)6片中，每片的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度80％；(2)6片中，有1-2片低于80％，但不得低于70％，且其平均溶出量不低于80％；(3)6片中，有1-2片低于80％，其中仅有1片低于70％，但不低于60％，且其平均溶出量不低于80％时，应另取6片复试；初、复试12片中有1-3片低于80％，其中仅有1片低于70％，但不低于60％，且其平均溶出量不得低于80％。
[0049]
实施例1
[0050]
按照表1所示的处方制备100mg规格的西地那非片1000片。
[0051]
表1西地那非片100mg/片的处方(1000片用量)
[0052]
成分用量(g)重量百分比(％)枸橼酸西地那非140.4819.03微晶纤维素421.4457.08低取代羟丙基纤维素101.35交联羧甲基纤维素钠304.06无水磷酸钙104.3814.14硬脂酸镁121.63胃溶型薄膜包衣202.71
[0053]
注：以西地那非计为100mg，换算为枸橼酸西地那非的计算公式为确定本品的基础处方。
[0054]
制备工艺如下：
[0055]
1、微粉化
[0056]
西地那非、微晶纤维素按照质量比1:2混合(即西地那非140.48g，微晶纤维素280.96g)，过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含西地那非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含西地那非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.4mpa，粉碎气压0.3mpa，采用马尔文粒径检测仪对含西地那非的微粉化组合物进行检测。
[0057]
2、辅料预处理
[0058]
将低取代羟丙基纤维素加入热纯化水，搅拌至溶清，得到预混溶液，待用。
[0059]
3、预混合、制粒、整粒、干燥
[0060]
将西地那非的微粉化组合物、剩余的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，搅拌转速3rps，混合5min，混合均匀。喷雾加入上述的预混溶液，搅拌转速3rps，切刀转速10rps，制软材，控制气压0.3mpa，喷完继续搅拌3min。将软材过筛整粒，用直径1.0mm筛整粒，之后将湿颗粒进行干燥，控制进风温度60℃，100m3/
h，干燥至lod≤3.0％。
[0061]
4、总混、压片
[0062]
将干颗粒过筛，将颗粒、硬脂酸镁加入混合机中，转速10rpm，混合8min。根据颗粒含量计算应压片重，硬度70n，压片，得到素片。
[0063]
5、包衣
[0064]
将素片包衣，包衣增重控制2-5％。
[0065]
实施例2
[0066]
处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，西地那非、微晶纤维素按照质量比1:1混合(即西地那非140.48g，微晶纤维素140.48g)，过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含西地那非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含西地那非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.6mpa，粉碎气压0.4mpa，采用马尔文粒径检测仪对含西地那非的微粉化组合物进行检测。
[0067]
实施例3
[0068]
处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，西地那非、微晶纤维素按照质量比1:3混合(即西地那非140.48g，微晶纤维素421.44g)，过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含西地那非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含西地那非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.6mpa，粉碎气压0.4mpa，采用马尔文粒径检测仪对含西地那非的微粉化组合物进行检测。
[0069]
对比例1
[0070]
处方与实施例1相同，不同之处在于，西地那非原料的微粉化过程中，不加入微晶纤维素，而是直接将西地那非原料药过60目筛，经气流粉碎处理1次。气流粉碎的条件为：进料气压0.4mpa，粉碎气压0.3mpa，采用马尔文粒径检测仪对微粉化后的西地那非进行检测。其他步骤都相同。
[0071]
观察发现微粉化后的西地那非流动性较差，微粉化后的西地那非有聚团现象，造成加料不顺畅的问题。
[0072]
对比例2
[0073]
制备工艺与实施例1相同，不同之处在于，处方中用淀粉替代微晶纤维素，微粉化过程中，也是用淀粉替代微晶纤维素，西地那非与淀粉的质量比为1:2混合(即西地那非140.48g，淀粉280.96g)，过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含西地那非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含西地那非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.4mpa，粉碎气压0.3mpa，采用马尔文粒径检测仪对含西地那非的微粉化组合物进行检测。其余步骤与实施例1相同。
[0074]
实施例1-3与对比例1-2的含西地那非的微粉化组合物粒径和聚团现象如表2所示。
[0075]
表2含西地那非的微粉化组合物粒径和聚团情况
[0076][0077]
西地那非原料药的粒径分布为：d
10
＝12.7μm，d
50
＝41.9μm，d
90
＝108μm。
[0078]
为了排除对比例1-2因颗粒较大导致流动性和团聚的问题，对对比例1-2含西地那非的微粉化组合物进行第二次气流粉碎，其含西地那非的微粉化组合物粒径和聚团现象如表3所示。
[0079]
表3含西地那非的微粉化组合物粒径和聚团情况
[0080][0081]
从上述可以看出，西地那非与微晶纤维素的混合物一起进行微粉化，得到的微粉化组合物的粒度尺寸较小，达到d
90
≤10μm、d
50
≤4μm、d
10
≤2μm，微粒在微粉化后，没有聚团现象，流动性好。不加入微晶纤维素(对比例1)、以其他填充剂(淀粉)代替微晶纤维素(对比例2)、二次粉粹后得到的微粒，虽对比例1的微粒粒径与实施例接近，但是微粉化后明显出现聚团现象；对比例2的微粒在d
90
、d
50
上均与实施例存在差异，同时还出现聚团现象，流动性差，影响加工。
[0082]
制备得到的西地拉非片剂的溶出度及杂质含量见表4和表5。
[0083]
表4实施例、对照例与对比例累计溶出(％)
[0084]
时间(min)51015203045实施例196.699.199.499.599.599.6实施例296.799.599.899.9100.1100.2实施例395.698.999.399.599.699.8对照例(原研片剂viagra)97.999.8100.7100.8101.0101.3对比例175.381.586.491.293.594.8对比例280.285.388.693.094.295.6
[0085]
从上述可以看出，实施例1-3与对照例(原研片剂)的溶出轨迹相似，30min累计溶出达到95％以上，对比例1-2不同时间点的溶出度都低于对照例(原研片剂)，其溶出与对照例(原研片剂)不一致。
[0086]
表5有关物质与含量检测数据
[0087][0088]
从表4-5中可以看出，本发明实施例所制备的西地那非片，具有总杂质＜0.05％、单杂含量＜0.05％，溶出度好的优点。