一种中药组合物在改善或治疗牙痛中的用途的制作方法

1.本发明涉及一种组合物及其制备方法，具体涉及一种具有改善或治疗牙痛的中药组合物，属于中药技术领域。


背景技术：

2.牙痛又称牙疼、齿痛，是口腔最常见的临床症状，也常是患者就诊的主要原因。引起牙痛的病因很多，主要为牙齿本身或周围组织病变导致，也可因三叉神经痛、心绞痛等引起，因此需及时查明病因，以免病情加重，出现不良后果。
3.不同原因引起的牙痛，其疼痛特点不同。根据疼痛的性质，牙痛的临床表现主要分为：
4.1、自发性刺痛
5.自发性刺痛是急性牙髓炎各型、急性根尖周炎最常见的症状。另外急性牙周脓肿、冠周炎、三叉神经痛、髓石及急性上颌窦炎等均会出现。
6.2、自发性钝痛
7.在机体抗抵力降低时，可有轻度自发钝痛、胀痛等。如感冒时的牙痛、月经期出现的牙痛、慢性龈乳头炎、创伤性牙痛等。
8.3、激发痛
9.此种疼痛仅在敏感处或病损处遇到物理、化学刺激时才发生疼痛，刺激除去后疼痛即消失。常见于牙本质过敏、部分龋齿、楔状缺损等情况。
10.4、咬合痛
11.急性根尖周炎、急性牙周脓肿、牙外伤、隐裂等均有明显的咬合痛或叩痛。
12.牙齿及牙周组织病变是引起牙痛的最常见原因，但有时神经系统疾病及远处其他器官病变也可能会引起牙痛的出现。
13.常见症状起因包括：
14.1、牙齿本身的疾病
15.如深龋、牙髓充血、各型急慢性牙髓炎及牙根断裂、髓石、牙本质过敏等均可引起不同性质的牙痛。
16.2、牙周组织疾病
17.由龋齿、外伤、化学药品等引起的急性根尖周炎、牙槽脓肿、牙周脓肿、坏死性龋炎、干槽症等。
18.3、牙齿附近组织的疾病
19.如出现急性化脓性上颌窦炎和急性化脓性颌骨骨髓炎时，由于神经末梢受到炎症的侵犯，使该神经所支配的牙齿发生牵涉性痛。颌骨内或上颌窦内的肿物、埋伏牙等可压迫附近的牙根，发生吸收，如有继发感染，可出现牙齿疼痛。此外，急性化脓性中耳炎、颞下颌关节疾病、咀嚼肌群的痉挛等均可出现牵涉性牙痛。
20.4、神经系统疾病和肿瘤
21.三叉神经痛患者经常以牙痛为主诉。带状疱疹病毒感染三叉神经引起的疱疹后神经痛，可出现剧烈的牙痛。颞下窝肿物在早期可出现三叉神经第三支分布区的疼痛。翼腭窝肿物的早期由于压迫蝶腭神经节，可出现三叉神经第二支分布区的疼痛。
22.5、远隔器官疾病来源的牵涉痛
23.能引起牙颌面部牵涉痛的远隔器官疾病，如心绞痛、甲状腺炎、颈动脉瘤、颈椎疾病等。有些全身疾患如流感、瘙症、神经衰弱等个别患者，可诉有牙痛。
24.6、生理性因素
25.月经期和绝经期可出现牙痛。高空飞行时，牙髓内压力增高，也可引起航空性牙痛。


技术实现要素：

26.本发明是在现有产品“荆防颗粒”的基础上所做的对其用途的进一步开发，荆防颗粒改善或治疗牙痛的新用途来源于公司员工反馈，部分公司员工反馈，其在服用荆防颗粒预防或治疗感冒期间，由各种原因引起的牙痛症状有所缓解。基于使用反馈，发明人对荆防颗粒及其组方进行了“改善或治疗牙痛”新用途的进一步研究与开发。
27.本发明的主要目的在于提供一种具有改善或治疗牙痛功效的中药组合物，所述的中药组合物主要由羌活、独活、茯苓、防风、荆芥、川芎、桔梗、柴胡、前胡、枳壳、甘草制备而成。
28.本发明目的之一在于提供上述中药组合物的具体组成，即所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0029][0030][0031]
优选的，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0032][0033]
本发明目的之二在于提供含有上述中药组合物或主要由上述中药组合物制备而成的中药制剂，所述的中药制剂可以是临床上可接受的口服制剂。
[0034]
优选的，所述的口服制剂可以是固体制剂和/或液体制剂。
[0035]
进一步优选的，所述液体制剂包括但不限于口服液、混悬液、糖浆剂、合剂，所述的固体包括包括但不限于片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂，所述的气体制剂是气雾剂或者吸入剂；
[0036]
更优选的，所述液体制剂为合剂，所述固体制剂为颗粒剂。
[0037]
本发明目的之三在于提供上述颗粒剂的制备方法，所述制备方法主要包括以下步
骤：
[0038]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0039]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
[0040]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0041]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩成稠膏，备用；
[0042]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，浓缩成清膏，加蔗糖，混匀后制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，即得。
[0043]
本发明目的之四在于提供上述合剂的制备方法，所述制备方法主要包括以下步骤：
[0044]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣及水溶液备用；
[0045]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
[0046]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0047]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩后备用；
[0048]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得滤液混合，过滤，浓缩，加入步骤a所得挥发油，混匀，加水定容，即得。
[0049]
与现有技术相比，本发明取得了显著的技术效果：
[0050]
药理实验证实，本发明中药组合物制备而成的荆防颗粒或荆防合剂可明显减少因醋酸导致的小鼠的扭体次数，提高实验性牙痛家兔的痛阈值；实验结果说明本发明中药组合物具有明显的镇痛作用。
具体实施方式
[0051]
实施例1颗粒剂制备
[0052]
处方：
[0053]
荆芥75g、防风75g、羌活75g、独活75g、柴胡75g、前胡75g、川芎75g、枳壳75g、茯苓75g、桔梗75g、甘草25g。
[0054]
制备方法：
[0055]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0056]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
[0057]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0058]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0059]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成相对密度为1.30(80～85℃)的清膏，取清膏1份，加蔗糖粉6份，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，混匀，即得。
[0060]
实施例2合剂制备
[0061]
处方：
[0062]
荆芥97g、防风97g、羌活97g、独活97g、柴胡97g、前胡97g、川芎97g、枳壳97g、茯苓97g、桔梗97g、甘草32.4g。
[0063]
制备方法：
[0064]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0065]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成25％的乙醇溶液，备用；
[0066]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0067]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮三次，合并煎煮液，过滤后浓缩至约1300ml，备用；
[0068]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得浓缩煎煮液混合，静置，过滤后浓缩至约1000ml，加入苯甲酸钠适量和步骤a所得挥发油，混匀，加水至1000ml，即得。
[0069]
实施例3片剂制备
[0070]
处方：
[0071]
荆芥90g、防风120g、羌活90g、独活120g、柴胡80g、前胡100g、川芎90g枳壳100g茯苓80g桔梗100g甘草30g。
[0072]
制备方法参考实施例1。
[0073]
实施例4口服液制备
[0074]
处方：
[0075]
荆芥120g、防风90g、羌活120g、独活90g、柴胡100g、前胡80g、川芎120g、枳壳80g、茯苓100g、桔梗90g、甘草50g。
[0076]
实施例5胶囊剂制备
[0077]
处方：
[0078]
荆芥75g、防风75g、羌活75g、独活75g、柴胡75g、前胡75g、川芎75g、枳壳75g、茯苓75g、桔梗75g、甘草25。
[0079]
制备方法参考实施例1。
[0080]
实施例6糖浆剂制备
[0081]
处方：
[0082]
荆芥97g、防风97g、羌活97g、独活97g、柴胡97g、前胡97g、川芎97g、枳壳97g、茯苓97g、桔梗97g、甘草32.4g。
[0083]
制备方法参考实施例2。
[0084]
二、药理学实验
[0085]
为验证本发明中药组合物的改善或治疗牙痛方面的功效，发明人开展了相关的药效学试验研究。需要说明的是，下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方
及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举；此外，下述药效学实验仅以部分代表性的动物模型为例验证本发明的功效。
[0086]
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
[0087]
(一)本发明组合物镇痛作用研究
[0088]
1材料
[0089]
1.1动物：
[0090]
昆明种小鼠，spf级，18～22g，实验动物许可证号：syxk(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
[0091]
1.2药物、试剂
[0092]
1.2.1药物
[0093]
本发明实施例1所得颗粒剂、实施例2所得合剂；
[0094]
布洛芬片(国药准字h36020130)
[0095]
1.2.3小鼠用药剂量
[0096]
实施例1颗粒剂：2.925g/kg(低剂量)、5.85g/kg(中剂量)、11.7g/kg(高剂量)；
[0097]
实施例2合剂：8.0ml/kg；
[0098]
布洛芬片：0.026g/kg。
[0099]
2.实验过程
[0100]
2.1动物分组、造模及给药
[0101]
取小鼠70只，随机分为空白组、模型组、布洛芬片组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组，共计7组，每组10只。除空白组、模型组灌胃给予生理盐水外，其余各组大鼠每天灌胃给予相应的药物，每日1次，连续7次。末次给药0.5h后，除空白组外，其余各组小鼠腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.2ml，立即计时，观察记录注射醋酸后15min内小鼠出现的扭体次数，计算镇痛百分率。
[0102][0103]
2.2统计学处理
[0104]
采用spss22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，组间比较比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验。以p《0.05为差异有统计学意义。
[0105]
3.结果及结论
[0106]
3.1各组扭体反应
[0107]
与模型组比较，各给药组小鼠的扭体次数明显减少(p＜0.01)；本发明个别实施例组小鼠镇痛百分率基本达到50％以上，结果见表1，提示本发明中药组合物具有明显的镇痛作用。
[0108]
表1各组大鼠逃避潜伏期和穿越次数结果比较(n＝10)
[0109][0110]
注：与模型组对比，
△
p＜0.01。
[0111]
(二)本发明组合物对实验性牙痛模型的影响
[0112]
1材料
[0113]
1.1动物：
[0114]
新西兰大耳家兔，180～220g，实验动物许可证号：syxk(鲁)2018 0008，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验前适应性饲养一周。
[0115]
1.2药物、试剂
[0116]
1.2.1药物
[0117]
本发明实施例1所得颗粒剂、实施例2所得合剂；
[0118]
盐酸吗啡片(国药准字h63020014)
[0119]
1.2.3家兔用药剂量
[0120]
实施例1颗粒剂：1.05g/kg(低剂量)、2.1g/kg(中剂量)、4.2g/kg(高剂量)；
[0121]
实施例2合剂：2.8ml/kg；
[0122]
盐酸吗啡片：0.7mg/kg。
[0123]
2.实验过程
[0124]
2.1动物分组、造模及给药
[0125]
家兔麻醉，固定在实验台，暴露下尖牙，剥离少许牙龈暴露牙颈部，在牙颈部用牙钻各钻一小孔，暴露牙髓，插入电极，磷酸锌粘固剂固定。
[0126]
手术后，随机将家兔分为模型组、盐酸吗啡片组、实施例1(高、中、低)三个剂量组、实施例2组，每组10只。
[0127]
分组后的家兔，各给药组分别灌胃给予相应的药物，模型组灌胃给予等量的生理盐水。
[0128]
家兔清醒状态下固定在实验台，将药理生理实验多用仪输出电极(刺激电极)连接在牙髓，另一极作为参比电极。以家兔舔舌或咀嚼反应作为疼痛反应。以电压值作为痛阈，通过改变电压值大小，测定各组家兔给药前、给药后痛阈变化。给药前连续测3次痛阈值，去3次平均值作为基础痛阈值；然后分别于给药后0.5h、1h、3h测其痛阈值。以10v为极限，超过10v记为10v。
[0129]
2.2统计学处理
[0130]
采用spss22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用表示，组间比较比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验。以p《0.05为差异有统计学意义。
[0131]
3.结果及结论
[0132]
3.1本发明中药组合物对家兔牙髓痛阈的影响
[0133]
与模型组相比，各给药组家兔在给药0.5h、1h、3h痛阈明显提高(p＜0.01)；本发明中药组合物部分实施例组与盐酸吗啡片组相比，在给药1h、3h作用强度无明显差别(p＞0.05)，说明本发明中药组合物对实验性牙痛具有明显的镇痛作用。结果见表2。
[0134]
表2各组家兔痛阈值结果比较(n＝10，v)
[0135][0136]
注：与模型组对比，
△
p＜0.05，
&
p＜0.01；
[0137]
与盐酸吗啡片组相比，
*
p＜0.05。
[0138]
实际案例
[0139]
案例1：韩某，女，24岁，公司员工，案例自述其在长智齿期间，服用荆防颗粒用于治疗感冒，在服用荆防颗粒1天后，其因长智齿引起的疼痛感明显降低。
[0140]
案例2：丁某，男，43岁，公司员工，案例自述，其患有牙髓炎，长期服用荆防颗粒用于预防感冒，在其服用荆防颗粒半年间，其因牙髓炎导致的牙痛症状较未服用荆防颗粒时较轻。