一种用于过敏性鼻炎预防及治疗的组合物及应用的制作方法

1.本发明属于中医药技术领域，具体涉及一种用于过敏性鼻炎预防及治疗的组合物及应用。


背景技术：

2.鼻炎是一类由病毒、细菌、变应原、各种理化因子以及某些全身性疾病引起的，发生于鼻腔黏膜的炎症，其主要病理改变有鼻腔黏膜充血、肿胀、渗出、增生、萎缩或坏死等。鼻炎的症状主要有鼻塞、多涕、嗅觉下降、头痛、头昏，并且还伴随有食欲不振、易疲倦、记忆力减退及失眠等现象。
3.鼻炎的发病机理包括以下几个方面：(1)病毒感染或在病毒感染的基础上继发细菌感染，目前最常见的是鼻病毒、流感病毒和副流感病毒等；(2)遗传因素；(3)鼻黏膜易感性：易感性的产生源自抗原物质的频繁刺激，但其严重程度则取决于鼻黏膜中肥大细胞和嗜碱性粒细胞的数量以及释放化学介质的能力；(4)抗原物质：刺激机体产生ige抗体的抗原物质称为变应原，其再次进入鼻黏膜后，便与相应的ige结合而引起变态反应；(5)药物性鼻炎：由于长期不恰当鼻腔用药以及因治疗其他疾病而出现的药物副作用而导致的一种慢性鼻炎。
4.现有治疗鼻炎的药物多为化学药物，比如：糖皮质激素类药物：糠酸莫米松、氟替卡松、曲安奈德、布地奈德等，临床上应用较多，但同时副作用也较多，常表现为皮肤过敏、鼻干燥、鼻出血等；抗生素类药物：链霉素、庆大霉素、莫匹罗星等，并且还需要伴随其它药物一同治疗，抗生素最严重的副作用有导致体内菌群失调、损伤肝肾、影响胃肠道等；抗组胺类药物：西替利嗪、氯雷他定等，其副作用主要有嗜睡、头昏、腹痛、口干等。
5.随着我国中医药学的不断发展，目前很多患者开始倾向于通过中医药来治疗鼻炎。现有治疗过敏性鼻炎的中药方并不少见，但大多都是中医根据经验方调配而成，个体差异明显，且起效相对缓慢。本发明的目的在于提供一种中药组合物，尽量打破这种个体差异，达到和西药相当的快速起效作用，且副作用低，进而有效预防和/或治疗过敏性鼻炎。


技术实现要素：

6.针对现有治疗过敏性鼻炎的药物疗效不佳、容易反复、副作用大、个体差异性等问题，本发明提供了一种用于过敏性鼻炎预防及治疗的组合物，以及其在制备预防和/或治疗鼻炎的药物中的用途。本发明的技术方案为：
7.第一方面，本发明提供一种用于鼻炎预防及治疗的组合物，至少包括：僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、桔梗。
8.在一些实施例中，所述组合物包括：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗。
9.在一些实施例中，所述组合物由以下组分组成：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄。
10.在一些实施例中，所述组合物由以下组分组成：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑。
11.在一些实施例中，所述组合物中，僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、桔梗的重量比为：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2。
12.在一些实施例中，所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗的重量比为：0.5～3：0.1～1：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2。
13.在一些实施例中，所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄的重量比为：0.5～3：0.1～1：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2：0.05～0.1。
14.在一些实施例中，所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑的重量比为：0.5～3：0.1～1：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2：0.05～0.1：1～2。
15.在一些实施例中，所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑的重量比为：3：1：1：1.5：1.5：1：1：1：1：0.6：0.6：0.5：0.6：0.5：0.05：1。
16.第二方面，本发明提供上述组合物的制备方法：包括将各组分配料后磨粉并混合。
17.第三方面，本发明提供上述组合物在制备用于预防和/或治疗过敏性鼻炎的药物制剂中的用途。
18.在上述用途中，所述药物制剂为胶囊。
19.本发明的中药组合物采用多种中药成分复配，动物实验表明本发明的组合物对卵蛋白诱导的过敏性鼻炎小鼠模型具有一定的抗过敏作用，在行为学评分和ige表达水平上与氯雷他定抗过敏效果相当，临床试验表明本发明的组合物对过敏性鼻炎疗效较好，且反复发生率低。
附图说明
20.图1为本发明实施例1中实验动物体重变化曲线。
21.图2为本发明实施例1中实验动物体重变化百分比。
22.图3为本发明实施例1中实验动物鼻粘膜病理学变化(200x)。
具体实施方式
23.本发明实施例采用的氯雷他定糖浆为schering-plough labo n.v.(比利时)。
24.在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
25.除非另有说明，本文中所使用的术语“药学上可接受的辅料、赋形剂”是指用于药物生产的、赋予药物必要的理化性质的、与药物活性成分相容的、不对施用其的个体产生不良反应的辅助物料。胶囊剂中，常见的药学上可接受的辅料/赋形剂包括：1)稀释剂与吸收剂：淀粉、氧化镁、碳酸镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钙等。2)润湿剂与黏合剂：水、乙醇、淀粉浆、糖浆、液状石蜡等。3)崩解剂：干燥淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾崩解剂、交联聚维酮等。4)助流剂与润滑剂：微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等。
26.本发明提供一种用于鼻炎预防及治疗的组合物，由以下组分组成：僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、桔梗。
27.所述组合物中，僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、桔梗的重量比为：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2。
28.在一项较为优选的实施例中，所述组合物由以下组分组成：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗。
29.所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗的重量比为：0.5～3：0.1～1：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2。
30.在一项优选的实施例中，所述组合物由以下组分组成：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄。
31.所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄的重量比为：0.5～3：0.1～1：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2：0.05～0.1。
32.在一项更为优选的实施例中，所述组合物由以下组分组成：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、甘草、麻黄、黄岑。
33.所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑的重量比为：0.5～3：0.1～1：0.1～1：0.1～1.5：0.1～1.5：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.1～1：0.5～2：0.05～0.1：1～2。
34.优选地，所述组合物中，生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑的重量比为：3：1：1：1.5：1.5：1：1：1：1：0.6：0.6：0.5：0.6：0.5：0.05：1。
35.在本发明的实施例中，上述组合物的制备方法：包括将各组分配料后磨粉并混合。
36.此外，本发明还可以采用水提的方式分别提取每味中药，浓缩后再将所有提取物混合。
37.上述组合物在制备用于预防和/或治疗过敏性鼻炎的药物制剂中的用途。
38.在本发明具体实施例中，所述药物制剂为胶囊剂，制备方法为：将中药组合物造粒、整粒制成中药胶囊剂，造粒、整粒过程为本领域的常规技术，这里不作详细描述。每颗胶囊中中药组合物的含量为：0.5g/粒。
39.此外，本发明针对水提的中药组合物，在制备胶囊时需要加入淀粉或微晶纤维素
进行造粒、整粒。
40.实施例1
41.中药组合物对过敏性鼻炎小鼠模型的体内药效研究
42.1、供试药物
43.供试药物1：中药组合物组成为：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑的重量比为：3：1：1：1.5：1.5：1：1：1：1：0.6：0.6：0.5：0.6：0.5：0.05：1。棕黄色粉末。
44.供试药物2：氯雷他定糖浆。无色澄清粘稠液体。
45.2、供试品配制
46.溶媒为：灭菌注射用水。配制方法如表1所示。
47.表1 实验试剂及受试物的配制及存储
[0048][0049]
3、实验材料和仪器设备
[0050]
表2 体内药效实验所用试剂
[0051][0052][0053]
表3 体内药效实验所用仪器设备
[0054]
名称型号厂家应用超净工作台sw-cj-1fd苏州净化设备有限公司配药超净工作台yt-cj-2nh北京亚泰科隆仪器技术有限公司体内实验操作电子天平ej-1201c北京朗科兴业称重设备有限公司体内实验操作
[0055]
4、实验动物：
[0056]
种属品系：balb/c；
[0057]
性别：雌性；
[0058]
体重：18-22g；
[0059]
数量：24只；
[0060]
实验动物提供商：斯贝福(北京)生物技术有限公司；
[0061]
生产许可证号：scxk(京)2019-0010；
[0062]
质量合格证号：110324201104130452。
[0063]
5、试验方法
[0064]
5.1过敏性鼻炎模型建立与分组
[0065]
实验小鼠随机分为4组，分别为vehicle、ar组、氯雷他定组、中药组合物组，每组6只。
[0066]
在第2至4组即ar组、氯雷他定组、中药组合物组小鼠，将含有卵清蛋白和氢氧化铝佐剂的生理盐水悬浊液200μl，于随机分组当天(记为d0)开始每间隔1天腹腔注射进行基础致敏，共7次，于第14天开始用5％的卵清蛋白生理盐水溶液鼻腔激发，每天1次，每次每侧鼻腔各12.5μl的ova，连续8天，鼻腔激发开始后ar组给予生理盐水治疗，而氯雷他定组、中药组合物组分别给予相应药物治疗，连续8天。
[0067]
在第1组即vehicle组小鼠，于基础致敏和鼻腔激发阶段分别采用相同体积生理盐水腹腔注射、滴鼻。具体给药方案见表4。
[0068]
5.2小鼠体重的测量及实验指标
[0069]
每周用电子天平称量小鼠体重，每组小鼠在最后一次鼻腔激发后，对各组的行为表现(挠鼻、流涕、喷嚏)观察5min，并进行次数统计(积分》5表示造模成功，行为学评分标准见表5)。末次激发24h后结束实验，动物实施安乐死，采集血液用于il-4和ova特异性sige的elisa检测；收集脾脏和胸腺，计算脾脏指数和胸腺指数；取鼻粘膜组织，用于he分析。
[0070]
表4 给药方案表
[0071]
组别动物数治疗剂量(mg/kg)*给药途径给药频率
16vehicle
‑‑
p.o.tid
×
826ar
‑‑
p.o.tid
×
836中药组合物350p.o.tid
×
846氯雷他定3p.o.qd
×8[0072]
注：*，给药容积依动物体重按10μl/g，出现体重下降15-20％时可调节给药量；po：灌胃给药；tid
×
8：每天给药三次，共给药八天；qd
×
8：每天给药一次，共给药八天。
[0073]
表5 行为学评分标准
[0074]
挠鼻喷嚏流涕总分无无无0偶尔(1～2次)1-3流至前鼻孔1频繁(介于中间)4-10流出前鼻孔2抓不停(抓挠不知或鼻子蹭鼠笼)大于10泪流满面3
[0075]
6、统计学分析
[0076]
应用ibm spss statistics 22.0统计学软件，应用one-way anova检验对行为学评分、脾脏指数、胸腺指数、il-4和ova特异性sige进行组间统计学分析，p《0.05认为有显著性差异。
[0077]
7、结果
[0078]
7.1实验动物给药后反应及体重变化
[0079]
实验开始后，ar组、氯雷他定组、中药组合物组小鼠随基础致敏次数增加体重逐渐升高，基础致敏结束后体重恢复至vehicle组相同水平，一般状态良好，无异常表现。体重变化见图1、2。
[0080]
7.2抗过敏结果
[0081]
受试物对小鼠抗过敏作用如表6所示。
[0082]
表6 受试物对小鼠抗过敏作用
[0083][0084]
7.3组织病理学
[0085]
对鼻粘膜进行组织病理评价，结果如图3所示，显示对照组纤毛柱状上皮完整，偶见腺体增生。ar组病理改变明显，纤毛柱状上皮基本脱落、坏死，黏膜层增厚、结构紊乱伴大量炎性细胞浸润，血管充血明显，腺体增加，组织水肿。中药组合物组和氯雷他定组对ova诱导的病理改善明显，无明显的纤毛柱状上皮脱落、坏死，组织水肿、炎症细胞浸润等明显减轻。
[0086]
受试药物中药组合物给药剂量为350mg/kg，给药频率为每天三次，共给药八天。氯雷他定给药剂量为3mg/kg，给药频率为每天一次，共给药八天。实验结束时(pg-d21)，ar组行为学评分、脾脏指数、il-4及ige表达水平均显著高于vehicle组(p均《0.01)，表明过敏性鼻炎小鼠模型诱导成功，中药组合物和氯雷他定均能显著降低行为学评分(p均《0.05)和ige(p均《0.01)表达水平，但中药组合物和氯雷他定组间无显著性差异(p》0.05)。病理分析结果表明中药组合物和氯雷他定对ova诱导的鼻粘膜组织水肿、纤毛柱状上皮脱落、坏死及炎症细胞浸润等病变改善明显。
[0087]
治疗期间，小鼠对中药组合物和氯雷他定均耐受良好，无异常表现，一般状态良好。
[0088]
综上所述，受试药物中药组合物对卵蛋白诱导的过敏性鼻炎小鼠模型具有一定的抗过敏作用，在行为学评分和ige表达水平上与氯雷他定抗过敏效果相当。小鼠对中药组合物和氯雷他定均耐受良好，无异常表现，一般状态良好。
[0089]
实施例2
[0090]
中药组合物胶囊的临床研究
[0091]
将本发明的中药组合物胶囊在北京某医院开展了临床试验研究。筛选出120名过敏性鼻炎患者，分为6组，每组中男女各10名，年龄在20-60岁，进行为期20天的临床试验，停药1个月后，随访复发情况。
[0092]
评价标准为：
[0093]
1)显著：流涕、头晕、鼻痒、喷嚏等症状明显缓解，基本消失；
[0094]
2)有效：流涕、头晕、鼻痒、喷嚏等症状依然存在，症状有所缓解；
[0095]
3)无效：与治疗前相比症状相同或者加重。
[0096]
试验分组具体如下：
[0097]
试验组1：胶囊中中药组合物的组成为：僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、桔梗的重量比为：1：1.5：1.5：1：1：0.6：0.6：0.5；胶囊一天一颗，有效用药量为0.5g/粒。
[0098]
试验组2：胶囊中中药组合物的组成为：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗的重量比为：1：1：1：1.5：1.5：1：1：1：1：0.6：0.6：0.5：0.6：0.5；用药方式同试验组1。
[0099]
试验组3：胶囊中中药组合物的组成为：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄的重量比为：1：1：1：1.5：1.5：1：1：1：1：0.6：0.6：0.5：0.6：0.5：0.05；用药方式同试验组1。
[0100]
试验组4：胶囊中中药组合物的组成为：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑的重量比为：3：1：1：1.5：1.5：1：1：1：1：0.6：0.6：0.5：0.6：0.5：0.05：1；用药方式同试验组1。
[0101]
试验组5：胶囊中中药组合物的组成为：生黄芪、炒防风、僵蚕、蔓荆子、炙乌梅、苍耳子、辛夷花、杭菊花、冬桑叶、鹅不食草、蝉蜕、薄荷、甘草、桔梗、麻黄、黄岑的重量比为：1：1：1：1.5：1.5：1：1：1：1：0.6：0.6：0.5：0.6：0.5：0.05：1；用药方式同试验组1。
[0102]
试验组6：氯雷他定片，一天一片。
[0103]
试验结果如表7所示
[0104]
表7临床试验结果
[0105][0106][0107]
表1的数据显示，本发明的中药组合物对于过敏性鼻炎的有效率最高可以达到100％，试验组2的中药复方较比试验组1疗效更好，试验组3加入麻黄后显效率有一定提升，但复发率也有所提升，加入黄岑后还可以进一步提升显效率，并且生黄芪的质量比从1提升至3也可以提升显效率，同时复发率有所降低。此外，本发明的整体复发率可以控制在15％以内，这一点比氯雷他定要显著。
[0108]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。