一种含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物及其制备方法

1.本发明属于制药技术领域，具体涉及一种含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物及其制备方法。


背景技术：

2.自纳米乳化药物递送系统(snedds)可以提高疏水性药物的口服生物利用度。snedds为油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定的各向同性混合物，外观透亮均一。sendds在进入胃肠道后通过胃肠道蠕动与体液充分接触，能自发形成纳米级的水包油(o/w)乳液。与其他纳米给药系统相比，snedds易于生产和存储。snedds不仅拥有出色的增溶能力，而且由于产生大量纳米尺寸的小液滴，极大地增加了药物与胃肠道细胞接触的表面积，有利于药物通过肠上皮细胞转运，有效增强药物吸收。
3.然而，大部分的snedds处方为了达到较小的粒径，表面活性剂占比达到60％以上，相应的油相的比例会降低到30％以下。随之带来的问题是不仅是大量表面活性剂可能会带来严重的胃刺激和毒性，而且使得snedds分散后乳滴的性质接近于由表面活性剂形成的胶束。当低于临界胶束浓度时，snedds装载的难溶性药物很可能发生沉淀，从而降低药物在体外的溶出度和体内的吸收。为了克服这些现有技术上的不足并最大限度地提高难溶性药物的肠道吸收，过饱和自纳米乳化药物递送系统(s-snedds)被提出。s-snedds一般是含有水溶性高分子沉淀抑制剂(ppi)的snedds，在胃肠道中可以产生并维持药物的过饱和状态。几种亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、共聚维酮(pvp/va 64)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)和聚乙二醇(peg)已被证明是有效的ppi(xu s,dai wg.drug precipitation inhibitors in supersaturable formulations.international journal of pharmaceutics,2013,453(1):36-43.)。通过氢键、疏水相互作用、溶液粘度、聚合物的分子量和空间位阻等一系列影响，ppi能够延缓药物晶体成核和生长，抑制药物沉淀。
4.由于snedds的组合中油相和表面活性剂的占比较高，而ppi多为亲水性高分子材料，一般无法溶解在snedds中。然而在目前研究中，并不考虑ppi在snedds中预混液中溶解的问题。研究中实现s-snedds的方法是将ppi粉末混悬在snedds预混液中。尽管软胶囊中允许混悬液作为内容物，但许多ppi本身作为助悬剂在snedds预混液中无法溶解，没有助悬剂的帮助，最终的混悬效果较差，导致软胶囊内容物不稳定、生物利用度不高。同时混悬液灌装在软胶囊中还存在不够美观的缺点。实现s-snedds的另一种方法是将自乳化预混液固定化后混入ppi。然而自乳化剂型的固定化意味着在处方中引入大量其他的药用辅料作为固体赋形剂，无疑增加了患者服用的负担。同时固体自乳化剂型的自乳化速度会明显减慢，不如直接灌装胶囊的液体剂型。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于解决现有技术问题，提供一种含有亲水性高分子的自乳化软胶
囊内容物，载药后作为s-snedds，可以提高稳定性，并改善水难溶性药物的生物利用度。本发明还公开了该自乳化内容物的制备方法，满足工业化生产的需要。
6.本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
7.一种含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物，其中亲水性高分子作为ppi，所述内容物以质量百分比计包括以下组分：
[0008][0009]
优选的，所述油相选自丙二醇单辛酸酯(capryol 90)、单辛酸甘油酯(gmc)、单油酸甘油酯(gmo)、亚油酸单甘油酯(maisine 35-1)中的一种或几种，更优选capryol 90、gmc，更优选为capryol 90。
[0010]
优选的，所述亲水性高分子(ppi)选自pvp k30、pvp k90、pvp s630、pvp kollidon sr中的一种或几种，更优选pvp s630、pvp k30、pvp k90，更优选的为pvp s630。
[0011]
优选的，所述表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油(cremophor el)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(cremophor rh40)、吐温20、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil m 1944cs)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(labrafilm 2125cs)、聚乙二醇1000-生育酚琥珀酸酯(tpgs1000)、聚氧乙烯-60-羟基硬脂酸酯(solutol hs 15)中的一种或几种，更优选cremophor el、cremophor rh40。
[0012]
优选的，所述助表面活性剂选自丙二醇、peg400、二乙二醇单乙基醚(transcutol hp)、甘油、聚-3甘油中的一种或几种，更优选的助表面活性剂为transcutol hp。
[0013]
优选的，所述难溶性药物包括布洛芬、阿昔洛韦、总葫芦素等的一种或多种。本发明的含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物主要用于提高难溶性药物的口服生物利用度。
[0014]
优选的，所述的内容物还可含有抗氧化剂、抑菌剂、增稠剂、着色剂、调味剂等其它药用辅料的一种或多种。
[0015]
本发明还提供一种上述的含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物的制备方法：将ppi与油相搅拌至完全溶解，然后加入难溶性药物、表面活性剂、助表面活性剂，搅拌至形成透亮均一液体，产品为低粘度液体，可直接分装于软胶囊或硬胶囊。
[0016]
优选的，ppi与油相的溶解温度为10-60℃。通过采用所述技术方案，可以进一步加快ppi与油相之间的溶解速度。但需要注意的是，当温度更高时同样能够实现所述溶解的目的，但可能会造成油相的挥发，此时应适当补充油相。
[0017]
优选的，搅拌速度为30-300rpm，更优选为50-200rpm。
[0018]
优选的，所述溶解的判断方式为目测无沉淀且形成透明液体时，可以判断完全溶
解。
[0019]
本发明的含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物可以在纯化水中分散产生液滴尺寸不高于200nm的乳液。
[0020]
本发明还提供一种上述的含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物在制备固体制剂的应用，更优选上述内容物通过固体药用辅料吸附转变为固体，进而制备成片剂、微丸、颗粒剂等口服固体制剂。更优选固体药用辅料包括二氧化硅或其他固体药用辅料。
[0021]
基于现有技术问题，本发明对目前s-snedds的研究进行了优化补充。本发明的自乳化预混液配方和现有技术的差异在于：(1)本发明通过大量实验找到适宜的ppi和油相，然后通过组合表面活性剂和助表面活性剂得到溶解了ppi的均一稳定的snedds，与现有的液体s-snedds相比具有更好的稳定性和美观度；(2)该snedds预混液在加入ppi后具有较低的粘度而不影响软胶囊工业化生产过程中的灌装，区别于现有的固体s-snedds。
[0022]
与现有技术相比，本发明的含有亲水性高分子的自乳化软胶囊内容物的有益效果是：
[0023]
1、本发明所提供的油相与ppi的组合，在载药后作为s-snedds，ppi可以溶解在s-snedds预混液中，得到稳定均一的液体，无需固定化或者混悬操作，在保证剂型稳定性的同时简化生产工艺。s-snedds分散形成纳米级的乳滴后，所含的ppi可以充分发挥维持过饱和状态的作用，提高难溶性药物的生物利用度；
[0024]
2、本发明为较低粘度的流体，适应灌装胶囊。
附图说明
[0025]
图1为ppi与油相溶解性测试结果汇总图；
[0026]
图2为ppi与油相组合评分汇总图；
[0027]
图3为实施例1和2的温度-粘度曲线；
[0028]
图4为实施例1到5的分散液的粒径分布图；
[0029]
图5为实施例3到5的离心前和离心后的外观。
具体实施方式
[0030]
下面通过具体实施例和试验例，并结合附图对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
[0031]
本发明中，相关物质的中文与缩写对照如下：
[0032]
油相：辛癸酸甘油三酯(gtcc)、肉豆蔻酸异丙酯(ipm)、蓖麻油(castor oil)、丙二醇单辛酸酯(capryol 90)、单辛酸甘油酯(gmc)、单油酸甘油酯(gmo)、丙二醇二辛酸癸酸酯(labrafac pg)、亚油酸单甘油酯(maisine35-1)；
[0033]
表面活性剂：聚氧乙烯蓖麻油(cremophor el)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(cremophor rh40)、吐温20、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil m 1944cs)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(labrafilm 2125cs)、聚乙二醇1000-生育酚琥珀酸酯(tpgs1000)、聚氧乙烯-60-羟基硬脂酸酯(solutol hs 15)；
[0034]
助表面活性剂：丙二醇、聚乙二醇(peg400)、二乙二醇单乙基醚(transcutol hp)、
甘油、聚-3甘油；
[0035]
亲水性高分子(ppi)：聚乙二醇(peg2000)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp k30、pvp k90)、共聚维酮(pvp s630)、聚醋酸乙烯聚维酮混合物(pvp kollidon sr)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸羟丙甲纤维素(hpmc-as)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)；
[0036]
其他：自纳米乳化药物递送系统(snedds)、水溶性高分子沉淀抑制剂(ppi)、含有ppi的snedds(s-snedds)、
[0037]
实施例1
[0038]
以capryol 90为油相，cremophor el与labrasol的1：1混合作为表面活性剂，transcutol hp作为助表面活性剂，搅拌混合油相、表面活性剂、助表面活性剂至形成透亮均一的溶液。最终处方中各成分的质量分数如下：
[0039][0040]
实施例2
[0041]
在实施例1的基础上，增加pvp s630作为ppi，ppi先在50℃水浴下搅拌溶解在油相中，再与表面活性剂，助表面活性剂充分搅拌至形成透亮均一的溶液。最终处方中各成分的质量分数如下：
[0042][0043]
实施例3
[0044]
capryol 90作为油相，cremophor rh 40作为表面活性剂，pvp s630：pvp k30＝2：1混合物作为ppi，布洛芬作为剂型搭载的药物。ppi先在50℃水浴下搅拌溶解在油相中，再按顺序加入难溶性药物、表面活性剂，助表面活性剂，充分搅拌至形成透亮均一的溶液。最终处方中各成分的质量分数如下：
[0045][0046]
实施例4
[0047]
gmc作为油相，cremophor el：labrasol＝1：1混合作为表面活性剂，transcutol hp作为助表面活性剂，pvp s630作为ppi，总葫芦素作为剂型搭载的药物。制备过程同实施例3，得到透亮均一的溶液，最终处方中各成分的质量分数如下：
[0048][0049][0050]
实施例5
[0051]
capryol 90作为油相，cremophor el作为表面活性剂，transcutol hp作为助表面活性剂，pvp s630作为ppi，阿昔洛韦作为剂型搭载的药物。制备过程同实施例3，得到透亮均一的溶液，最终处方中各成分的质量分数如下：
[0052][0053]
试验例1
[0054]
以pvp k30、pvp k90、pvp s630、pvp kollidon sr、hpmc、hpmc-as、peg2000、soluplus作为ppi，将capryol 90、castor oil、gmc、gmo、gtcc、labrafac pg、maisine35-1作为油相。在ppi与油相的质量比为1：10下，测试ppi在油相中的溶解性。在溶解性测试中，将ppi粉末与油相在西林瓶内混合，50℃水浴搅拌3h后观察溶解情况。若完全溶解，则对该组合标记为true，若部分溶解或者不溶解，则标记为false。结果见表1，或者见附图1，得出结论：几种pvp类聚合物在单甘油酯或者单丙二醇酯中有较好的溶解性，尤其当脂肪链为中链时，对多种pvp类聚合物均有较好溶解性。因此ppi优选pvp k90、pvp k30、pvp s630，油相
优选capryol90、gmc。
[0055]
表1ppi与油相溶解性汇总表
[0056][0057][0058]
为了防止最终内容物过于黏稠，不利于灌装胶囊，对上表中能溶解ppi的组合的粘度进行观察。首先按上表计算每个组合分数，true为1分，false为0分。对能溶解ppi的组合，从西林瓶中除去搅拌子，待溶液冷却至室温，快速倒置西林瓶，观察液体能否顺利流下，如果能流下，则该组合积一分，如果不能，积零分。最后统计每个组合的分数，见附图2。
[0059]
pvp s630总计6分最高，推测pvp s630由于醋酸乙烯酯共聚合，在油相中有更广泛的溶解性，因此ppi更优选为pvp s630。
[0060]
试验例2
[0061]
将试验例1中优选的油相capryol 90、gmc，与表面活性剂按质量比1：1进行充分混合后，在37℃、磁力搅拌棒以50rpm搅拌下，分散在100倍量的纯化水中评价其自乳化能力，并且目测评级：a.澄清透明；b.比a稍不澄清，略有乳光；c.呈乳白色液体；d.呈灰白色，略带油状；e.乳化困难，浑浊溶液，有大量油滴或者固体脂质存在。结果汇总于表2。
[0062]
表2自乳化能力评价汇总表
[0063]
[0064][0065]
通过综合评价各个油相与表面活性剂的组合，表面活性剂优选cremophor el和cremophor rh40，油相更优选为capryol 90。
[0066]
试验例3
[0067]
使用流变仪测量实施例1和2得到的自乳化内容物进行温度-粘度曲线，夹具为直径40mm的平行板，测试间隙为120μm。预热120s。在流动模式下以4s-1
的恒定剪切速率，从25℃升温到80℃(5℃/min)，结果见附图3。实施例2相比与实施例1，增加了5％的pvp s630，两者的温度-粘度曲线非常接近，说明pvp s630的适量加入并不会极大地增加内容物的粘度。本发明的自乳化软胶囊内容物有较低的粘度，适于灌装胶囊。
[0068]
试验例4
[0069]
将实施例1到5制得的自乳化内容物，在37℃、磁力搅拌棒以50rpm搅拌下，分散在100倍量的纯化水中。通过马尔文粒径电位仪测定分散后的粒径。结果见附图4，本发明的实施例制得的自乳化内容物均能快速自乳化产生尺寸在200nm以下的乳液。
[0070]
试验例5
[0071]
将实施例3到5制得的自乳化内容物，在10000rpm下离心10min，以目视检查混合物是否发生相分离或沉淀。离心前和离心后的外观见附图5，实施例3到5制得的含ppi的载药自乳化内容物经高速离心后均未发生相分离或沉淀，证明自乳化内容物具有优秀的稳定性。
[0072]
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围。