由正电子放射性核素标记的脂肪酸衍生物的制作方法

1.本发明涉及由正电子放射性核素标记的脂肪酸衍生物或其盐。进一步地，涉及包含该标记脂肪酸衍生物或其盐的图像诊断用组合物、以及用于制作该图像诊断用组合物的试剂盒。


背景技术：

2.心脏需要大量的三磷酸腺苷(atp)以将血液输送到全身，其大部分是通过线粒体中的氧化代谢而产生的。脂肪酸和葡萄糖等各种基质在心肌中进行代谢，但是在氧进入至心肌的状态下，所需的atp中的约60％至90％是通过脂肪酸的β-氧化而产生的。另一方面，已知在缺血状态下氧化代谢的比例会降低，经由厌氧代谢而产生的atp的比例会增加(expert rev.cardiovasc.ther.2007；5(6):1123-1134)。因此，心肌中的脂肪酸代谢活性的定量是诊断心脏病的有效手段之一。
3.这种脂肪酸代谢活性的定量通过使用标记的长链脂肪酸衍生物作为放射性标记示踪剂并采用正电子断层成像法(pet)或单光子断层成像法(spect)来进行。作为用于spect的放射性标记示踪剂，已经报道了由下式表示的15-(对-[
123
i]碘苯基)-3(r,s)-甲基十五烷酸(以下简称为[
123
i]bmipp)(非专利文献1)，并且其实际上在临床中用于心脏病的诊断。
[0004]
[化学式1]
[0005][0006]
(式中，me表示甲基。以下也是同样的。)
[0007]
另一方面，作为用于pet的放射性标记示踪剂，已知有由下式表示的16-[
18
f]氟-4-硫杂十六烷酸(也称为16-[
18
f]氟-4-硫杂棕榈酸，以下简称为[
18
f]ftp)(专利文献1)。
[0008]
[化学式2]
[0009][0010]
同样地，作为用于pet的放射性标记示踪剂，报道了由下式表示的3-{[(5z)-14-[
18
f]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为18-[
18
f]氟-4-硫杂油酸，以下简称为[
18
f]fto)(非专利文献2)，其与上述[
18
f]ftp相比在心脏中的蓄积性得到改善。
[0011]
[化学式3]
[0012][0013]
但是，作为示踪剂而用于spect图像诊断的[
123
i]bmipp具有灵敏度和分辨率低的
问题，另外，对于用于pet图像诊断的示踪剂的[
18
f]ftp和[
18
f]fto，其虽然优于使用上述[
123
i]bmipp的spect，但是为了更准确的诊断，需要进一步提高灵敏度和分辨率。
[0014]
需要说明的是，在本技术的优先权日后公开的专利文献2中，作为用于pet的放射性标记示踪剂，记载了由下式表示的3-{[(5z)-3-[
18
f]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸(也称为7-[
18
f]氟-4-硫杂油酸，以下简称为7-[
18
f]fto)。
[0015]
[化学式4]
[0016][0017]
现有技术文献
[0018]
专利文献
[0019]
专利文献1：国际公开第2000/063216号
[0020]
专利文献2：国际公开第2020/017620号
[0021]
非专利文献
[0022]
非专利文献1：eur.j.nucl.med.,1989,15,341-34
[0023]
非专利文献2：j.nucl.med.,2010,51(8),1310-1317


技术实现要素：

[0024]
本发明所要解决的问题
[0025]
迫切需要开发一种在心脏中具有选择性的蓄积性、且灵敏度和分辨率得以提高的能够准确诊断心脏病的放射性标记示踪剂。
[0026]
用于解决问题的手段
[0027]
在使用公知的pet示踪剂即[
18
f]fto的pet图像中，不仅在心脏而且在骨头中也确认有[
18
f]氟的蓄积，因此，可以看到背景值升高、并且灵敏度和分辨率降低(例如，参照图1中的使用[
18
f]fto的pet图像)。
[0028]
在进一步的研究中，产生以下推测：在长链脂肪酸的氧化代谢途径中，存在β氧化和ω氧化；在ω氧化中，脂肪酸在远离羧基的末端侧开始代谢，在[
18
f]fto的代谢过程中产生[
18
f]氟化物离子，并且[
18
f]氟化钠在骨头中具有蓄积性，因此这可能是在[
18
f]fto的代谢过程中产生的[
18
f]氟化物离子在骨头中非特异性蓄积的原因。
[0029]
因此，为了制造难以因代谢而产生[
18
f]氟化物离子的标记脂肪酸衍生物，本发明人进行了深入的研究，结果意外地发现：与以往的[
18
f]fto相比，在含有硫原子的长链羧酸化合物的与硫原子间隔两个碳原子的碳原子上取代有[
18
f]氟的由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物中，[
18
f]氟化物离子在骨头中的蓄积性低，而在心脏中选择性地蓄积，可以成为能够灵敏度良好地对心肌中的脂肪酸代谢进行成像的放射性标记示踪剂，由此完成了本发明。通过将[
18
f]氟引入至该特定的取代位置，从而对于从远离羧基的末端侧开始的ω氧化的代谢稳定性可以提高，可以抑制[
18
f]氟化物离子的产生，结果是可以减少在骨头中的蓄积。
[0030]
即，本发明涉及由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐。
[0031]
[化学式5]
[0032][0033]
(式中，
[0034]
l为c
2-4
亚烷基，
[0035]
r为c
6-14
烷基，该c
6-14
烷基可以具有1～3个双键，另外，该c
6-14
烷基中的连续三个碳原子也可以成为一体而形成环丙烷环，
[0036]
其中，r为(2z)-十一碳-2-烯-1-基的情况除外。)
[0037]
需要说明的是，除非另有说明，否则当本说明书中某个化学式中的符号也用于另一化学式时，则相同的符号表示相同的含义。
[0038]
另外，本发明还涉及：
[0039]
(1)一种图像诊断用组合物，特别是心脏病、尤其是缺血性心脏病的图像诊断用组合物，其包含上述式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐、以及药学上可接受的载体；
[0040]
(2)式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐在心脏病、尤其是缺血性心脏病的图像诊断用组合物的制造中的应用；
[0041]
(3)式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐用于心脏病、尤其是缺血性心脏病的图像诊断的用途；
[0042]
(4)用于心脏病、尤其是缺血性心脏病的图像诊断的式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐；
[0043]
(5)一种心脏病、尤其是缺血性心脏病的图像诊断方法，其包括将可检测量的式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐施用于对象；
[0044]
(6)一种中间体化合物或其盐，其可以转化为式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐；
[0045]
(7)一种由(6)的中间体化合物或其盐制造式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的方法；以及
[0046]
(8)一种图像诊断用试剂盒，其用于制作(1)的图像诊断用组合物，并且包含(6)的中间体化合物或其盐。
[0047]
需要说明的是，“对象”是需要该诊断的人或其他动物，作为某种方式，是需要该诊断的人。
[0048]
发明的效果
[0049]
与公知的作为标记脂肪酸的[
18
f]fto相比，本发明的由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐没有由在骨头中的蓄积所造成的背景值的升高，对心肌具有良好的蓄积性，能够通过pet对脂肪酸代谢活性进行成像。因此，本发明的由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐可以作为放射性标记示踪剂而用于对心脏病患者进行分类，或者用于对采用心脏病治疗剂的治疗效果进行成像诊断等。
附图说明
[0050]
[图1]图1是在实施例8中将参考例15的化合物([
18
f]fto)和实施例6的化合物分别
施用于正常食蟹猴后的pet图像。(a)和(b)分别表示在施用[
18
f]fto 60分钟后及180分钟后的pet图像。另外，(c)和(d)分别表示在施用实施例6的化合物60分钟后及180分钟后的pet图像。
具体实施方式
[0051]
以下，对本发明进行详细说明。
[0052]
在本说明书中，“用于
18
f标记的试剂”是含有[
18
f]氟化物离子的试剂，例如为[
18
f]氟化四正丁基铵(以下简称为[
18
f]tbaf)、[
18
f]氟化钾(以下简称为[
18
f]kf)等。
[0053]
在本说明书中，“可被取代”是指不存在取代或者键合1个以上的任意取代基。
[0054]
在本说明书中，“c
2-4
亚烷基”是碳原子数为2至4(以下简称为c
2-4
)的直链或支链烷基，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚丙基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、乙基亚乙基、1,1-二甲基亚乙基或1,2-二甲基亚乙基等。作为某个方式，为亚乙基、三亚甲基或四亚甲基；进一步作为某个方式，为亚乙基或三亚甲基；另外作为某个方式，为亚乙基。
[0055]“c
6-14
烷基”是c
6-14
的直链或支链烷基，例如正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、异辛基、4-乙基庚基或3,3-二甲基癸基等。作为某个方式，为c
6-14
的直链烷基；进一步作为某个方式，为正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。进一步作为某个方式，为正十一烷基。
[0056]“该c
6-14
烷基可以具有1～3个双键”是指包括：该c
6-14
烷基所含的碳-碳间的单键被双键取代的基团。作为某个方式，r为具有1～3个双键的正十一烷基。进一步作为某个方式，r为(2e)-十一碳-2-烯-1-基、(2z,5z)-十一碳-2,5-二烯-1-基或(2z,5z,8z)-十一碳-2,5,8-三烯-1-基。
[0057]“该c
6-14
烷基中的连续三个碳原子也可以成为一体而形成环丙烷环”是指包括：位于该c
6-14
烷基中所含的连续三个碳原子的两端的碳原子以单键键合的基团，作为某个方式，该c
6-14
烷基中的连续三个碳原子可以成为一体而形成1～3个环丙烷环，进一步作为某个方式，r为(2-辛基环丙基)甲基。
[0058]“低级烷基”是c
1-6
的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为某个方式，为c
1-4
烷基；进一步作为某个方式，为甲基、乙基或叔丁基；另外作为某个方式，为甲基。
[0059]“离去基团”是指通过亲核取代反应而脱去的取代基，包括但不限于(例如)磺酰氧基和卤素。作为磺酰氧基的例子，可列举出对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基等，作为某个方式，为对甲苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基。作为卤素的例子，可列举出cl、br和i等，作为某个方式，为br。
[0060]“标记”是指化合物中的特定原子被放射性同位素取代。作为某个方式，是指氟原子被
18
f取代。
[0061]
由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐的某些方式如下所示。
[0062]
(1-1)l为亚乙基的标记脂肪酸衍生物或其盐。
[0063]
(1-2)l为四亚甲基的标记脂肪酸衍生物或其盐。
[0064]
(2-1)r为c
6-14
烷基的标记脂肪酸衍生物或其盐。
[0065]
(2-2)r为具有1～3个双键的c
6-14
烷基的标记脂肪酸衍生物或其盐。其中，r为
(2z)-十一碳-2-烯-1-基的情况除外。
[0066]
(2-3)r为c
6-14
烷基，该c
6-14
烷基的连续三个碳原子成为一体而形成环丙烷环的标记脂肪酸衍生物或其盐。
[0067]
(3)上述(1-1)或(1-2)所述的方式和(2-1)～(2-3)中任一者所述的方式组合的标记脂肪酸衍生物或其盐。
[0068]
进一步，本发明的由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐的某个方式是下述的标记脂肪酸衍生物、或者它们的盐。
[0069]
(1)3-{[(5z,8z,11z)-3-[
18
f]氟十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸
[0070]
(2)3-[(3-[
18
f]氟十二烷基)硫烷基]丙酸
[0071]
(3)3-{[(5z,8z)-3-[
18
f]氟十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸
[0072]
(4)3-[(3-[
18
f]氟十四烷基)硫烷基]丙酸
[0073]
(5)3-{[(5e)-3-[
18
f]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸
[0074]
(6)3-{[3-18
f]氟-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸
[0075]
(7)5-[(3-[
18
f]氟十一烷基)硫烷基]戊酸
[0076]
本发明的由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐作为放射性标记示踪剂而用于pet等图像诊断。本发明的标记脂肪酸衍生物在生物体内在心肌中具有蓄积性，能够通过pet及同样的图像化方法而对其脂肪酸代谢活性进行图像化，可以用于心脏病(特别是缺血性心脏病)的图像诊断。在小型动物试验中，作为体内的图像诊断手段，除了用于小型动物用pet系统以外，还可以用于获取平面累积图像(而不是断层图像)的装置planar positron imaging system(平面正电子成像系统；ppis)。此外，也可以用于切除器官的切片的图像分析手段(即放射自显影)、以及使用伽马计数器的切除器官中的蓄积性评价。
[0077]
在本发明的标记脂肪酸衍生物中使用的正电子放射性核素为
18
f。
[0078]
通常，
18
f由被称为回旋加速器的装置产生。可以通过使用所产生的
18
f来对式(i)的化合物进行标记。从安装在所使用的设施等中的(超)小型回旋加速器获得所需的核素，通过本领域中公知的方法制造本发明的式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐，从而可以制作图像诊断用组合物。
[0079]
本发明的由式(i)表示的标记脂肪酸衍生物或其盐有时具有不对称中心，并基于此而可以存在对映异构体(光学异构体)。式(i)的化合物或其盐包括拆分后的各个(r)体、(s)体等对映异构体、以及它们的混合物(包括外消旋混合物或非外消旋混合物)中的任一种。
[0080]
另外，本发明的式(i)的标记脂肪酸衍生物根据条件而形成盐，这些盐也包括在本发明中。在此，作为盐，可列举出钠、钾、镁、钙、铝等金属阳离子的盐；甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱的盐；乙酰亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐；和铵盐等。
[0081]
此外，本发明的式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐可以以水合物、溶剂化物、以及晶体多态性物质的方式提供，并且本发明包括这些方式。
[0082]
本发明包括可以转化为式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐。“可以转化为式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物”可列举出(例如)由下式(lg)表示的化合物。作为其它方式，可列举出作为由该(lg)表示的化合物的前驱体的由下式(lf)表示的化合物。
[0083]
[化学式6]
[0084][0085]
(式中，r’为h或可被取代的低级烷基，x为离去基团。以下也是相同的。)
[0086]
由式(1g)表示的化合物的某些方式如下所示。
[0087]
(a-1)r’为可被取代的低级烷基的化合物。
[0088]
(a-2)r’为低级烷基的化合物。
[0089]
(b-1)l为c
2-4
亚烷基的化合物。
[0090]
(b-2)l为亚乙基的化合物。
[0091]
(b-3)l为四亚甲基的化合物。
[0092]
(c-1)r为c
6-14
烷基，该c
6-14
烷基可以具有1～3个双键，另外，该c
6-14
烷基中的连续三个碳原子也可以成为一体而形成环丙烷环的化合物。但是，r为(2z)-十一碳-2-烯-1-基的情况除外。
[0093]
(c-2)r为c
6-14
烷基的化合物。
[0094]
(c-3)r为具有1～3个双键的c
6-14
烷基的化合物。其中，r为(2z)-十一碳-2-烯-1-基的情况除外。
[0095]
(c-4)r为c
6-14
烷基，该c
6-14
烷基的连续三个碳原子成为一体而形成环丙烷环的化合物。
[0096]
(d)上述(a-1)～(c-4)中记载的方式的组合的化合物。
[0097]
另外，本发明包含式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的制造方法，该制造方法包括使[
18
f]氟化物离子与可以转化为式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐反应的步骤。
[0098]
此外，本发明包含用于制作图像诊断用组合物的试剂盒，该试剂盒至少含有可以转化为式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐。作为本发明的试剂盒的某个方式，其为用于快速合成本发明的标记脂肪酸衍生物的试剂盒。该试剂盒包括用于制作图像诊断用组合物的试剂盒，其含有可以转化为式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐、以及用于
18
f标记的试剂，根据需要，该试剂盒是还含有其他试剂及溶剂等的试剂盒，并且在必要时可以用于制作本发明的图像诊断用组合物。作为本发明的试剂盒中所含有的可以转化为式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的中间体化合物或其盐的某个方式，可列举出式(1g)的化合物或其盐。另外，在试剂盒中还可以包括本领域所公知的诸如反应容器、用于将同位素物质转移至反应容器的装置、用于将产物从过量的反应物中分离的预填充分离柱、遮挡物等之类的设备。
[0099]
(制造方法)
[0100]
式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐可以通过利用基于其基本结构或取代基种类的特征并采用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶
段中预先将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)有时在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可列举出(例如)在p.g.m.wuts著的“greene’s protective groups in organic synthesis(第5版，2014年)”中记载的保护基等，并且根据它们的反应条件而适当地选择使用即可。在这样的方法中，在引入该保护基并进行反应以后，根据需要除去保护基，从而可以获得所需的化合物。
[0101]
以下，对式(i)的标记脂肪酸衍生物或其盐的代表性制造方法进行说明。各制造方法也可以参照本说明书中所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
[0102]
需要说明的是，在本说明书中，有时会使用以下的缩写。
[0103]
dbu(注册商标)＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，ddq＝2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，etoac＝乙酸乙酯，hmpa＝六甲基磷酸三酰胺，mecn＝乙腈，meoh＝甲醇，ph＝苯基，pyfluor＝吡啶-2-磺酰氟，tbaf＝四正丁基氟化铵，tbs＝叔丁基二甲基甲硅烷基，tbdps＝叔丁基二苯基甲硅烷基，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氢呋喃，ts＝对甲苯磺酰基。
[0104]
(第一步骤)
[0105]
[化学式7]
[0106][0107]
(式中，r为c
6-14
烷基，该c
6-14
烷基可以具有1～3个双键，另外，该c
6-14
烷基中的连续三个碳原子也可以成为一体而形成环丙烷环。其中，r为(2z)-十一碳-2-烯-1-基的情况除外。以下也是同样的)。
[0108]
化合物(1b)可以通过将化合物(1a)的保护基tbs脱保护来制造。
[0109]
可以使用本领域技术人员公知的方法来进行脱保护，例如，可以在对反应呈惰性的溶剂中，在氟试剂或酸的存在下，，在-78℃至室温的范围内通常搅拌0.1小时至3天，从而进行脱保护。在此，作为氟试剂，可列举出tbaf、吡啶氢氟酸等，此时，也可以添加乙酸。作为酸，可列举出盐酸、对甲苯磺酸等。
[0110]
(第二步骤)
[0111]
[化学式8]
[0112][0113]
化合物(1c)可以通过经由碘化反应将化合物(1b)的羟基转化为碘来制造。
[0114]
通过在对反应呈惰性的溶剂中，在三苯基膦和碱的存在下，在冰冷至室温的范围内，通常对化合物(1b)和碘搅拌0.1小时至3天，从而进行碘化反应。在此，作为碱，可列举出(例如)咪唑、三乙胺等。作为溶剂，可列举出(例如)二氯甲烷、thf等。
[0115]
(第三步骤)
[0116]
[化学式9]
[0117][0118]
(式中，l表示c
2-4
亚烷基，r’表示h或可被取代的低级烷基。
[0119]
以下也是同样的。)
[0120]
化合物(1e)可以由化合物(1c)和化合物(1d)来制造。
[0121]
通过在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在冰冷至室温的范围内，对化合物(1c)和化合物(1d)搅拌0.1小时至3天，从而进行本反应。在此，作为溶剂，可列举出(例如)thf、1,4-二噁烷等。作为碱，可列举出(例如)氢化钠、叔丁醇钾等。
[0122]
(第四步骤)
[0123]
[化学式10]
[0124][0125]
化合物(1f)可以通过将化合物(1e)的保护基tbdps脱保护来制造。脱保护可以与第一步骤同样地进行。
[0126]
(第五步骤)
[0127]
[化学式11]
[0128][0129]
化合物(1g)可以通过将化合物(1f)的羟基转化为离去基团来制造。
[0130]
在制造离去基团为磺酰氧基的化合物(1g)的情况下，在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在冰冷至室温的范围内，通常对化合物(1f)和磺酰化剂进行搅拌0.1小时至3天。在此，作为磺酰化剂，可列举出(例如)(对甲苯磺酰)氯、(对硝基苯磺酰)氯、(甲烷磺酰)氯、三氟甲磺酸酐等。作为溶剂，可列举出(例如)二氯甲烷、thf等。作为碱，可列举出三乙胺、二异丙基乙胺等。在本工序中也可以添加三甲胺盐酸盐。
[0131]
另外，在制造离去基团为卤素的化合物(1g)的情况下，在对反应呈惰性的溶剂中，在三苯基膦的存在下，在冰冷至室温的范围内，通常对化合物(1f)和卤化剂进行搅拌0.1小时至3天。在此，作为卤化剂，可列举出(例如)四溴化碳、碘等。作为溶剂，可列举出(例如)四氯化碳、二氯甲烷、thf等。此时，也可以添加咪唑、三乙胺等碱。
[0132]
(第六步骤)
[0133]
[化学式12]
[0134][0135]
(第六步骤-1)
[0136]
化合物(1h)(例如)可以通过在加热条件下使化合物(1g)、以及含有通过本领域技术人员所熟知的方法并采用回旋加速器而产生的正电子放射性核素
18
f的试剂即[
18
f]氟化物离子水溶液、[
18
f]氟化四正丁基铵([
18
f]tbaf)、[
18
f]氟化钾等反应来制造。
[0137]
(第六步骤-2)
[0138]
化合物(i)可以通过本领域技术人员所熟知的方法由化合物(1h)而制得，例如，可以在对反应呈惰性的溶剂中，在碱水溶液的存在下，在冰冷至110℃的范围内，通常搅拌0.1小时至3天来进行。作为碱，可列举出(例如)氢氧化钠、氢氧化钾等。需要说明的是，当r’为h时，省略第六步骤-2。
[0139]
如上所述制造的式(i)的化合物或其盐的分离/纯化通过采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常规的化学操作来进行。
[0140]
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以通过利用异构体之间的物理化学性质的差异来进行分离。例如，光学异构体可以通过外消旋体的常规的光学拆分法(例如，与具有光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分步结晶法、或者使用手性柱等的色谱法等)来获得，另外也可以由适当的具有光学活性的原料化合物来进行制造。
[0141]
本发明的图像诊断用组合物可以通过将上述标记脂肪酸衍生物与至少一种药学上可接受的载体组合来制造。本发明的图像诊断用组合物优选为适合于静脉内给药的剂型，例如是用于静脉内给药的注射剂。在此，作为注射剂，可列举出包括无菌的水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂。作为水性溶剂，包括(例如)注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水性的溶剂，例如为丙二醇、聚乙二醇、诸如橄榄油的植物油、诸如乙醇的醇类、吐温80(商品名)等。这样的组合物可以进一步包含等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂。它们通过(例如)经由细菌保留过滤器的过滤、配合杀菌剂或者辐照来实现无菌化。另外，它们也可以通过制造无菌的固体组合物、并在使用前将其溶解悬浮在无菌水或无菌注射用溶剂中来使用。作为某个方式，本发明的图像诊断用组合物是静脉内给药用的注射剂。作为另一方式，其为水性的液体制剂。
[0142]
可以根据所使用的成像方法(pet等)、疾病的种类、患者的年龄/状况、检查部位、以及图像化的目的来调整给药量以使用本发明的图像诊断用组合物。本发明的图像诊断用组合物需要包含可检测量的标记脂肪酸衍生物，但是必须充分地注意患者的暴露剂量。例如，作为由
18
f标记的本发明的图像诊断用组合物的放射能量，其为约1.85至740兆贝克尔(mbq)左右，作为某个方式，其为约1.85至37mbq，另外，作为另一方式，其为约37到740mbq。可以一次性地给药，也可以多次地分批给药，或者连续地点滴给药。
[0143]
实施例
[0144]
以下，基于实施例，对本发明的标记脂肪酸衍生物的制造方法及其效果进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例所记载的化合物。
[0145]
另外，在实施例、参考例和后述表中，有时会使用以下的缩写。
[0146]
ex：表示实施例编号(分支编号表示该化合物是在实施例中的第几步骤的结果中获得的。例如，实施例编号为ex1-3的化合物是指在实施例1的第三步骤中获得的化合物)，ref：表示参考例编号，str：表示化学结构式，dat：表示理化数据，esi ：表示质量分析中的m/z值(电离法esi，没有特别记载的情况下为[m h]

)，esi-：表示质量分析中的m/z值(电离法esi，没有特别记载的情况下为[m-h]-)，ci ：表示质量分析中的m/z值(电离法ci，没有特别记载的情况下为[m h]

)，nmr：表示cdcl3中1h-nmr中信号的δ值(ppm)，j：表示耦合常数，s：表示单峰，d：表示双重峰，t：表示三重峰，m：表示多重峰，ci：表示放射能量的单位居里(1ci＝3.7
×
10
10
bq)。
[0147]
另外，为方便起见，将浓度mol/l表示为m。例如，1m氢氧化钠水溶液是指1mol/l的氢氧化钠水溶液。
[0148]
实施例1
[0149]
参考例8中示出了作为第一步骤的起始原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2z,5z,8z)-十一碳-2,5,8-三烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成方法。
[0150]
第一步骤：将2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2z,5z,8z)-十一碳-2,5,8-三烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(2.27g)溶解在thf(23ml)和水(1.15ml)的混合物中，在室温下添加对甲苯磺酸一水合物(375mg)，并在该温度下搅拌过夜。添加碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将有机层分离，采用饱和食盐水进行洗涤，然后采用硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的(5z,8z,11z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5,8,11-三烯-1-醇(1.83g)。
[0151]
第二步骤：在氮气流下，将二氯甲烷(90ml)添加至三苯基膦(1.66g)中并溶解，添加碘(1.61g)和咪唑(0.54g)，并在室温下搅拌10分钟。添加(5z,8z,11z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基]十四碳-5,8,11-三烯-1-醇(1.83g)的二氯甲烷(9ml)溶液，并在室温下搅拌30分钟。添加硫代硫酸钠水溶液并搅拌5分钟，添加氯仿和水进行分液操作。分离有机层，然后采用硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。在残渣中添加正己烷，过滤除去析出固体后，使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)进行纯化，从而得到了作为油状物质的叔丁基{[(5z,8z,11z)-1-碘十四碳-5,8,11-三烯-3-基]氧基}二苯基硅烷(1.73g)。
[0152]
第三步骤：在氮气流下，对3-硫烷基丙酸甲酯(0.49ml)的thf(35ml)溶液进行冰冷，并添加氢化钠(60％矿物油分散体，180mg)。在同一温度下搅拌30分钟，添加叔丁基{[(5z,8z,11z)-1-碘十四碳-5,8,11-三烯-3-基]氧基}二苯基硅烷(1.73g)的thf(8ml)溶液，然后在室温下搅拌过夜。添加氯化铵水溶液，然后添加水和乙酸乙酯进行分液操作。分离有机层，然后用饱和食盐水洗涤，采用硫酸镁进行干燥，在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的3-{[(5z,8z,11z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(1.65g)。
[0153]
第四步骤：在氮气流下，将3-{[(5z,8z,11z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(1.65g)溶解于thf(33ml)中之后进行冰冷，添加tbaf(1m thf溶液，15ml)并在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯并进行稀释，然后用水以及饱和食盐水洗涤，采用硫酸镁进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法
(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的3-{[(5z,8z,11z)-3-羟基十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(0.62g)。
[0154]
第五步骤：在氮气流下，将3-{[(5z,8z,11z)-3-羟基十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(120mg)溶解于二氯甲烷(2.4ml)中，添加三乙胺(0.13ml)和三甲胺盐酸盐(35mg)并在浴温-5℃下冷却。少量逐次地添加对甲苯磺酰氯(105mg)，然后在同一温度下搅拌30分钟，添加碳酸氢钠水溶液和氯仿，用氯仿进行萃取。采用硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的3-({(5z,8z,11z)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5,8,11-三烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯(141mg)。
[0155]
第六步骤：将由回旋加速器得到的[
18
f]氟化物离子水溶液吸附在预先处理过的阴离子交换树脂(sep-pak(注册商标)light qma)上，然后采用75mm四正丁基碳酸氢铵(0.20ml)和mecn(0.8ml)的混合溶液进行洗脱。在140℃下对洗脱液进行减压浓缩，然后添加mecn(1ml)并在140℃下进行减压浓缩。再次添加mecn(1ml)并在120℃下进行减压浓缩，从而得到[
18
f]tbaf。向其中添加3-({(5z,8z,11z)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5,8,11-三烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯(4μl)的mecn(0.8ml)溶液，并在130℃下加热10分钟。向反应溶液中添加0.2m氢氧化钾水溶液(0.2ml)，并在110℃下加热4分钟。向反应溶液中添加50％mecn水溶液(1.8ml)和乙酸(25μl)，并采用hplc进行纯化(0.005％tfa水溶液/0.005％tfa-mecn溶液(30:70)，柱子：ymc-pack pro c18，s-5μm，10
×
250mm，流速：5ml/分钟)。向所得的3-{[(5z,8z,11z)-3-[
18
f]氟十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸流分中添加水(15ml)，使溶液通过sep-pak(注册商标)light c18，并采用35％乙醇水溶液(5ml)进行洗涤。随后，采用乙醇(1ml)对目标物质进行洗脱，然后与1％抗坏血酸水溶液(1ml)混合。使溶液通过0.5％tween(注册商标)80-saline(10ml)，并与先前的洗脱液合并，使其通过无菌过滤器，从而获得了包含3-{[(5z,8z,11z)-3-[
18
f]氟十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸的液体制剂(66.0mci)。通过在hplc中的保留时间与参考例1中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
[0156]
实施例2
[0157]
参考例9中示出了作为第一步骤的起始原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-5-壬基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成方法。
[0158]
第一步骤：除了使用2,2,9,9,10,10-六甲基-5-壬基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷作为原料以外，与实施例1的第一步骤同样地获得了3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十二碳-1-醇。
[0159]
第二步骤：除了使用3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十二碳-1-醇作为原料以外，与实施例1的第二步骤同样地获得了叔丁基[(1-碘十二碳-3-基)氧基]二苯基硅烷。
[0160]
第三步骤：除了使用叔丁基[(1-碘十二碳-3-基)氧基]二苯基硅烷作为原料以外，与实施例1的第三步骤同样地获得了3-[(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十二烷基)硫烷基]丙酸甲酯。
[0161]
第四步骤：除了使用3-[(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十二烷基)硫烷基]丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第四步骤同样地获得了3-[(3-羟基十二烷基)硫烷基]丙酸甲酯。
[0162]
第五步骤：除了使用3-[(3-羟基十二烷基)硫烷基]丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第五步骤同样地获得了3-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十二烷基}硫烷基)丙酸甲酯。
[0163]
第六步骤：除了使用3-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十二烷基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第六步骤同样地获得了3-[(3-[
18
f]氟十二烷基)硫烷基]丙酸。通过在hplc中的保留时间与参考例2中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
[0164]
实施例3
[0165]
参考例10中示出了作为第一步骤的起始原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2z,5z)-十一碳-2,5-二烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成方法。
[0166]
第一步骤：除了使用2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2z,5z)-十一碳-2,5-二烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷作为原料以外，与实施例1的第一步骤同样地获得了(5z,8z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5,8-二烯-1-醇。
[0167]
第二步骤：除了使用(5z,8z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5,8-二烯-1-醇作为原料以外，与实施例1的第二步骤同样地获得了叔丁基{[(5z,8z)-1-碘十四碳-5,8-二烯-3-基]氧基}二苯基硅烷。
[0168]
第三步骤：除了使用叔丁基{[(5z,8z)-1-碘十四碳-5,8-二烯-3-基]氧基}二苯基硅烷作为原料以外，与实施例1的第三步骤同样地获得了3-{[(5z,8z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
[0169]
第四步骤：除了使用3-{[(5z,8z)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第四步骤同样地获得了3-{[(5z,8z)-3-羟基十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
[0170]
第五步骤：除了使用3-{[(5z,8z)-3-羟基十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第五步骤同样地获得了3-({(5z,8z)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5,8-二烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯。
[0171]
第六步骤：除了使用3-({(5z,8z)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5,8-二烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第六步骤同样地获得了3-{[(5z,8z)-3-[
18
f]氟十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸。通过在hplc中的保留时间与参考例3中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
[0172]
实施例4
[0173]
参考例11中示出了作为第一步骤的起始原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-十一烷基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成方法。
[0174]
第一步骤：除了使用2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-十一烷基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷作为原料以外，与实施例1的第一步骤同样地获得了3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四烷-1-醇。
[0175]
第二步骤：除了使用3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四烷-1-醇作为原料以外，与实施例1的第二步骤同样地获得了叔丁基[(1-碘十四烷-3-基)氧基]二苯基硅烷。
[0176]
第三步骤：除了使用叔丁基[(1-碘十四烷-3-基)氧基]二苯基硅烷作为原料以外，与实施例1的第三步骤同样地获得了3-[(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四烷基)
硫烷基]丙酸甲酯。
[0177]
第四步骤：除了使用3-[(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四烷基)硫烷基]丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第四步骤同样地获得了3-[(3-羟基十四烷基)硫烷基]丙酸甲酯。
[0178]
第五步骤：除了使用3-[(3-羟基十四烷基)硫烷基]丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第五步骤同样地获得了3-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四烷基}硫烷基)丙酸甲酯。
[0179]
第六步骤：除了使用3-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四烷基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第六步骤同样地获得了3-[(3-[
18
f]氟十四烷基)硫烷基]丙酸。通过在hplc中的保留时间与参考例4中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
[0180]
实施例5
[0181]
参考例12中示出了作为第一步骤的起始原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2e)-十一碳-2-烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成方法。
[0182]
第一步骤：除了使用2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2e)-十一碳-2-烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷作为原料以外，与实施例1的第一步骤同样地获得了(5e)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-醇。
[0183]
第二步骤：除了使用(5e)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-醇作为原料以外，与实施例1的第二步骤同样地获得了叔丁基{[(5e)-1-碘十四碳-5-烯-3-基]氧基}二苯基硅烷。
[0184]
第三步骤：除了使用叔丁基{[(5e)-1-碘十四碳-5-烯-3-基]氧基}二苯基硅烷作为原料以外，与实施例1的第三步骤同样地获得了3-{[(5e)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
[0185]
第四步骤：除了使用3-{[(5e)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第四步骤同样地获得了3-{[(5e)-3-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯。
[0186]
第五步骤：除了使用3-{[(5e)-3-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第五步骤同样地获得了3-({(5e)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯。
[0187]
第六步骤：除了使用3-({(5e)-3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十四碳-5-烯-1-基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第六步骤同样地获得了3-{[(5e)-3-[
18
f]氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。通过在hplc中的保留时间与参考例5中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
[0188]
实施例6
[0189]
参考例13中示出了作为第一步骤的起始原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-5-[(2-辛基环丙基)甲基]-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成方法。
[0190]
第一步骤：除了使用2,2,9,9,10,10-六甲基-5-[(2-辛基环丙基)甲基]-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷作为原料以外，与实施例1的第一步骤同样地获得了3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(2-辛基环丙基)丁烷-1-醇。
[0191]
第二步骤：除了使用3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(2-辛基环丙基)丁烷-1-醇作为原料以外，与实施例1的第二步骤同样地获得了叔丁基{[4-碘-1-(2-辛基环丙基)丁烷-2-基]氧基}二苯基硅烷。
[0192]
第三步骤：除了使用叔丁基{[4-碘-1-(2-辛基环丙基)丁烷-2-基]氧基}二苯基硅烷作为原料以外，与实施例1的第三步骤同样地获得了3-{[3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸甲酯。
[0193]
第四步骤：除了使用3-{[3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第四步骤同样地获得了3-{[3-羟基-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸甲酯。
[0194]
第五步骤：除了使用3-{[3-羟基-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第五步骤同样地获得了3-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]-4-(2-辛基环丙基)丁基}硫烷基)丙酸甲酯。
[0195]
第六步骤：除了使用3-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]-4-(2-辛基环丙基)丁基}硫烷基)丙酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第六步骤同样地获得了3-{[3-[
18
f]氟-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸。通过在hplc中的保留时间与参考例6中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
[0196]
实施例7
[0197]
参考例14中示出了作为第一步骤的起始原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-5-辛基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷的合成方法。
[0198]
第一步骤：除了使用2,2,9,9,10,10-六甲基-5-辛基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷作为原料以外，与实施例1的第一步骤同样地获得了3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十一烷-1-醇。
[0199]
第二步骤：除了使用3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十一烷-1-醇作为原料以外，与实施例1的第二步骤同样地获得了叔丁基[(1-碘十一烷-3-基)氧基]二苯基硅烷。
[0200]
第三步骤：除了使用叔丁基[(1-碘十一烷-3-基)氧基]二苯基硅烷作为原料，并且使用5-硫烷基戊酸甲酯代替3-硫烷基丙酸甲酯以外，与实施例1的第三步骤同样地获得了5-[(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十一烷基)硫烷基]戊酸甲酯。
[0201]
第四步骤：除了使用5-[(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}十一烷基)硫烷基]戊酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第四步骤同样地获得了5-[(3-羟基十一烷基)硫烷基]戊酸甲酯。
[0202]
第五步骤：除了使用5-[(3-羟基十一烷基)硫烷基]戊酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第五步骤同样地获得了5-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十一烷基}硫烷基)戊酸甲酯。
[0203]
第六步骤：除了使用5-({3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]十一烷基}硫烷基)戊酸甲酯作为原料以外，与实施例1的第六步骤同样地获得了5-[(3-[
18
f]氟十一烷基)硫烷基]戊酸。通过在hplc中的保留时间与参考例7中所示的非放射标记物质一致，从而确认了该化合物的生成。
[0204]
表1至表6中示出了在各个步骤中获得的化合物的化学结构式和理化数据。
[0205]
[表1]
[0206][0207]
[表2]
[0208][0209]
[表3]
[0210][0211]
[表4]
[0212][0213]
[表5]
[0214][0215]
[表6]
[0216][0217]
参考例1
[0218]
合成了用作实施例1的标准品的3-{[(5z,8z,11z)-3-氟十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸。其步骤如下所示。
[0219]
在氮气流下，将3-{[(5z,8z,11z)-3-羟基十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯(180mg)溶解于甲苯(1.8ml)中，在室温下添加pyfluor(98mg)和dbu(注册商标)(165μl)并搅拌70小时。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对上清液进行纯化。
[0220]
向所得的残渣中加入thf(1.8ml)和meoh(1.8ml)并溶解，添加氢氧化钠水溶液(1m、1.8ml)，并在室温下搅拌1小时。添加盐酸水溶液(1m)进行中和后，添加氯仿、饱和食盐水，采用氯仿进行萃取，分离有机层。采用硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下进行浓缩，从而得到了作为油状物质的3-{[(5z,8z,11z)-3-氟十四碳-5,8,11-三烯-1-基]硫烷基}丙酸(50mg)。
[0221]
参考例2
[0222]
除了使用3-[(3-羟基十二烷基)硫烷基]丙酸甲酯作为原料以外，与参考例1同样地合成了用作实施例2的标准品的3-[(3-氟十二烷基)硫烷基]丙酸。
[0223]
参考例3
[0224]
除了使用3-{[(5z,8z)-3-羟基十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与参考例1同样地合成了用作实施例3的标准品的3-{[(5z,8z)-3-氟十四碳-5,8-二烯-1-基]硫烷基}丙酸。
[0225]
参考例4
[0226]
除了使用3-[(3-羟基十四烷基)硫烷基]丙酸甲酯作为原料以外，与参考例1同样地合成了用作实施例4的标准品的3-[(3-氟十四烷基)硫烷基]丙酸。
[0227]
参考例5
[0228]
除了使用3-{[(5e)-3-羟基十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与参考例1同样地合成了用作实施例5的标准品的3-{[(5e)-3-氟十四碳-5-烯-1-基]硫烷基}丙酸。
[0229]
参考例6
[0230]
除了使用3-{[3-羟基-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸甲酯作为原料以外，与参考例1同样地合成了用作实施例6的标准品的3-{[3-氟-4-(2-辛基环丙基)丁基]硫烷基}丙酸。
[0231]
参考例7
[0232]
除了使用5-[(3-羟基十一烷基)硫烷基]戊酸甲酯作为原料以外，与参考例1同样地合成了用作实施例7的标准品的5-[(3-氟十一烷基)硫烷基]戊酸。
[0233]
参考例8
[0234]
合成了作为实施例1的原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2z,5z,8z)-十一碳-2,5,8-三烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。其步骤如下所示。
[0235]
在氮气流下，将4-甲基苯-1-磺酸[(3z,6z)-壬-3,6-二烯-1-基](三苯基)鏻(3.99g)溶解于thf(100ml)和hmpa(6ml)的混合物中，并冷却至-78℃。滴加六甲基二硅基胺基钾(1m thf溶液，7.2ml)后，在冰冷下搅拌1小时。将反应液冷却至-78℃后，滴加5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇(2.00g)的thf(10ml)溶液，并在该温度下搅拌1小时。在室温下搅拌2小时后，添加水。添加乙酸乙酯、正己烷及水，分离有机层，采用饱和食盐水进行洗涤，然后采用硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2z,5z,8z)-十一碳-2,5,8-三烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(2.27g)。
[0236]
参考例9
[0237]
合成了作为实施例2的原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-5-壬基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。其步骤如下所示。
[0238]
第一步骤：在氮气流下，向镁(170mg)中添加二乙醚(10ml)成为悬浊液，添加碘(10mg)并进行搅拌。滴加少量的1-溴壬烷(1.3ml)的二乙醚(5ml)溶液，加热直至反应溶液的茶色消失，然后将剩余的溶液滴加至最后。在室温下搅拌15分钟后，用冰浴冷却，滴加3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醇(1.0g)的二乙醚(5ml)溶液。在该温度下搅拌30分钟后，添加饱和氯化铵水溶液。添加乙酸乙酯、水进行分液操作，采用饱和食盐水洗涤有机层，然后采用硫酸镁进行干燥，并在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十二烷-3-醇(1.27g)。
[0239]
第二步骤：在氮气流下，将1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十二烷-3-醇(1.27g)溶解于dmf(2.5ml)中，添加咪唑(0.82g)和叔丁基二苯基氯硅烷(1.45ml)，并在室温下搅拌70小时。添加乙酸乙酯、水进行分液操作，用饱和食盐水洗涤有机层，采用硫酸镁进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的2,2,9,9,10,10-六甲基-5-壬基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(2.08g)。
[0240]
参考例10
[0241]
除了使用4-甲基苯-1-磺酸[(3z)-壬-3-烯-1-基](三苯基)鏻代替4-甲基苯-1-磺酸[(3z,6z)-壬-3,6-二烯-1-基](三苯基)鏻作为原料以外，与参考例8同样地合成了用作实施例3的原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2z,5z)-十一碳-2,5-二烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。
[0242]
参考例11
[0243]
除了使用1-溴十一烷代替1-溴壬烷作为原料以外，与参考例9同样地合成了用作实施例4的原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-十一烷基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。
[0244]
参考例12
[0245]
合成了作为实施例5的原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2e)-十一碳-2-烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。其步骤如下所示。
[0246]
将溴化锂(0.55g)放入反应容器中，一边用150℃油浴加热一边用真空泵减压，干燥1小时。放冷后，添加thf(15ml)，接着添加溴化壬基(三苯基)鏻(1.5g)，并在室温下搅拌10分钟。冷却至-78℃，滴加苯基锂(2.0m二丁基醚溶液，1.6ml)。在室温下搅拌30分钟后，再次冷却至-78℃。滴加5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇(1.5g)的thf(7.5ml)溶液，然后滴加苯基锂(2.0m二丁基醚溶液，1.6ml)，并在-78℃下搅拌30分钟。撤掉浴锅再搅拌30分钟。再次冷却至-78℃，添加氯化氢(1m二乙醚溶液，3.19ml)。添加叔丁醇钾(0.40g)，撤掉浴锅并搅拌1.5小时。在反应溶液中加入水后，添加乙酸乙酯进行分液操作。用饱和食盐水洗涤有机层，采用硫酸镁进行干燥后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的2,2,9,9,10,10-六甲基-3,3-二苯基-5-[(2e)-十一碳-2-烯-1-基]-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷(1.37g)。
[0247]
参考例13
[0248]
合成了作为实施例6的原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-5-[(2-辛基环丙基)甲基]-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。其步骤如下所示。
[0249]
第一步骤：在氮气流下，将2-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二噁烷-4-基]乙烷-1-醇(3.76g)溶解于二氯甲烷(40ml)中，并在室温下添加咪唑(1.50g)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.62g)，搅拌30分钟。添加碳酸氢钠水溶液后，添加水，采用氯仿进行萃取，采用硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的叔丁基{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二噁烷-4-基]乙氧基}二甲基硅烷(5.44g)。
[0250]
第二步骤：在氮气流下，将叔丁基{2-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二噁烷-4-基]乙氧基}二甲基硅烷(5.44g)溶解于甲苯(20ml)中，并进行冰冷。滴加氢化二异丁基铝(1m甲苯溶液，18.5ml)，一边升温至室温，一边搅拌3小时。再次冰冷，追加氢化二异丁基铝(1m甲苯溶液，9ml)，再搅拌3小时。加水后，添加酒石酸钠钾水溶液直至能够搅拌。添加乙酸乙酯进行分液操作，用饱和食盐水洗涤有机层，采用硫酸镁进行干燥后，在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊烷-1-醇(1.88g)。
[0251]
第三步骤：将5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊烷-1-醇(1.88g)溶解于二氯甲烷(40ml)中之后进行冰冷，少量逐次添加dess-martin试剂(2.25g)，并在同一温度下搅拌1小时。添加硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液，采用氯仿进行萃取。采用硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊醇(1.61g)。
[0252]
第四步骤：作为原料，使用溴化壬基(三苯基)鏻代替4-甲基苯-1-磺酸[(3z,6z)-壬-3,6-二烯-1-基](三苯基)鏻，并且使用5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]戊醇代替5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}戊醇，除此以外，与参考例8同样地合成了叔丁基({(5z)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]十四碳-5-烯-1-基}氧基)二甲基硅烷。
[0253]
第五步骤：将叔丁基({(5z)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]十四碳-5-烯-1-基}氧基)二甲基硅烷(1.95g)溶解于二氯甲烷(59ml)中，加水(3.3ml)并进行搅拌后，在室温下添加ddq(1.24g)，并且在同一温度下搅拌30分钟。添加正己烷后过滤固体，向滤液中加入水，然后采用氯仿进行萃取，采用硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(氯仿)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的(5z)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-3-醇(1.31g)。
[0254]
第六步骤：在氮气流下，将(5z)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十四碳-5-烯-3-醇(1.31g)溶解于二氯甲烷(65ml)中并进行冰冷。添加二乙基锌(1m正己烷溶液，19ml)，在同一温度下搅拌5分钟后添加二碘甲烷(1.54ml)。在同一温度下搅拌30分钟后，直接自然升温，并在室温下搅拌1小时。再次进行冰冷，加入饱和氯化铵水溶液，采用氯仿进行萃取，采用硫酸镁对有机层进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-辛基环丙基)丁烷-2-醇(1.33g)。
[0255]
第七步骤：除了使用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-辛基环丙基)丁烷-2-醇代替1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十二烷-3-醇作为原料以外，与参考例9的第二步骤同样地合成了2,2,9,9,10,10-六甲基-5-[(2-辛基环丙基)甲基]-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。
[0256]
参考例14
[0257]
合成了作为实施例7的原料的2,2,9,9,10,10-六甲基-5-辛基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。其步骤如下所示。
[0258]
第一步骤：在氮气气氛下，向3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醇(1.16g)中加入二乙醚(10ml)，并通过冰浴进行冷却，滴加辛基溴化镁(2m二乙醚溶液，3.4ml)，在同一温度下搅拌90分钟。在反应溶液中加入饱和氯化铵水以及水后，加入乙酸乙酯进行分液操作。用饱和食盐水洗涤有机层，采用硫酸镁进行干燥，然后在减压下进行浓缩。使用硅胶柱色谱法(etoac/正己烷)对残渣进行纯化，从而得到了作为油状物质的1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十一烷-3-醇(0.72g)。
[0259]
第二步骤：除了使用1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十一烷-3-醇代替1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}十二烷-3-醇作为原料以外，与参考例9的第二步骤同样
地合成了2,2,9,9,10,10-六甲基-5-辛基-3,3-二苯基-4,8-二氧杂-3,9-二硅杂十一烷。
[0260]
参考例15
[0261]
采用与j.nucl.med.,2010,51(8),1310-1317所记载的方法相同的方法得到[
18
f]fto，与实施例1的第六步骤同样地作为液体制剂。
[0262]
表7至表9中示出了在参考例1至15中所得的化合物的化学结构式和理化数据。
[0263]
[表7]
[0264][0265]
[表8]
[0266][0267]
[表9]
[0268][0269]
实施例8
[0270]
使用正常食蟹猴的pet试验
[0271]
(实验方法)
[0272]
使用正常食蟹猴，并且使用含有在实施例1至7以及参考例15([
18
f]fto)中所制备的各化合物的液体制剂进行心脏造影pet试验。
[0273]
为了无创地进行pet成像，在通过吸入麻醉剂异氟烷对雄性食蟹猴施加麻醉的状态下，以仰卧体位的方式保持在pet照相机shr17000(“浜松
ホトニクス
社”制)下，通过小腿静脉给予含有各化合物的溶液(约300mbq)，在给药后进行180分钟以上的连续拍摄。通过drama(dynamic row-action maximum likelihood algorithm，动态行动作最大似然算法)对pet图像进行重建，在给药后0分钟至180分钟，每隔20分钟间隔获取各时间段的平均图像，然后在心肌区域或骨头(脊柱附近)处设定关注区域(roi)，将各化合物的蓄积(standardized uptake value(suv)，标准摄取值)以{roi中的放射能计数(mbq/cc)/[给药量(mbq)/体重(g)]}的方式计算得出。
[0274]
(结果)
[0275]
表10和表11中将各化合物在心肌和骨头中的通过设定roi并定量而得的suv值示出为suv(心肌)和suv(骨头)。需要说明的是，表中，实施例1至7示出了1个例子的值，参考例15示出了3个例子的平均值
±
标准误差，将在图像中无法确认目标器官且无法设定roi的情况表示为n.d.。表中的时间表示各时间段的终点，例如，“20分钟”表示0分钟～20分钟后的suv值，“180分钟”表示160分钟～180分钟后的suv值。另外，图1中示出了参考例15([
18
f]fto)和实施例6的化合物在给药60分钟后、以及给药180分钟后的mip(maximum intensity projection：最大强度投影法)pet图像。
[0276]
[表10]
[0277]
suv(心肌)20分钟60分钟120分钟180分钟参考例156.45
±
0.596.54
±
0.515.90
±
0.585.21
±
0.59
实施例14.874.133.212.80实施例27.407.536.745.92实施例35.753.202.802.41实施例46.655.444.383.92实施例56.846.135.165.09实施例67.746.244.803.98实施例711.611.410.08.44
[0278]
[表11]
[0279]
suv(骨头)20分钟60分钟120分钟180分钟参考例151.42
±
0.102.27
±
0.133.82
±
0.605.05
±
0.99实施例10.870.690.750.79实施例21.401.051.341.14实施例32.122.002.072.08实施例41.571.131.271.51实施例51.451.361.281.40实施例6n.d.n.d.n.d.n.d.实施例71.873.415.116.36
[0280]
表10和表11的结果示出了：与参考例15([
18
f]fto)相比，实施例1至7的在心肌中的蓄积性相对于在骨头中的非特异性蓄积性的比率得以改善。特别地，在实施例6中，完全没有检测出在骨头中的非特异性蓄积，如图1所示，能够获得心脏良好的pet图像成像。
[0281]
由上述结果可以确认，通过在特定的取代位置处进行
18
f取代而得的本发明实施例化合物可以表现出比在骨头中的非特异性蓄积性高的心脏蓄积性。
[0282]
工业实用性
[0283]
本发明的标记脂肪酸衍生物可以作为放射性标记示踪剂而用于迅速且无创地对心脏病患者进行分类，或者用于对采用心脏病治疗剂的治疗效果进行诊断等。