用于预防或减轻压力的葡萄籽提取物的制作方法

1.本发明涉及用于预防或减轻压力的基于活性植物成分的药物或营养药组合物。


背景技术：

2.通常，压力可定义为设计在被称作“压力源”的外部因素之后恢复新的内在平衡的机体一般适应综合征。压力可能涉及机体在内分泌、情绪、器官和/或生物水平上的内部平衡改变。
3.一般来说，涉及生理反应和变化的压力类型被定义为正压力(好的压力)。相反，涉及夸大反应的压力类型被定义为痛苦(坏的压力)；这种压力可能导致慢性疾病，如焦虑和抑郁，或身心障碍，负面影响着患者的生活质量。
4.由压力引起的障碍通常通过心理疗法或基于天然产品的膳食补充剂或合成药物进行治疗。
5.尽管现有技术提供了几种有时有争议的压力定义，但在本发明中，术语“压力”用于表示由自主神经系统异常引起的病理性功能障碍；该系统与中枢和周围神经系统相连，负责通过调节交感神经和副交感神经系统的激活维持人体处于静止状态。因此，自主神经系统运行的改变，如应激条件，影响中枢神经系统和内分泌系统，对免疫反应产生影响；此外，压力会导致交感神经和副交感神经系统的功能障碍，从而导致心脏运动的改变。上述压力引起的改变会导致许多其他身体疾病，如心脑血管疾病和精神障碍(international journal of applied engineering research(2018)，第13卷，第2期，第1460-1464页)。用于治疗焦虑症的天然活性成分包括葡萄籽提取物，其已为人所知并用于心血管系统障碍的预防和治疗(g.v kuranov提交的ru2315616c；belcaro g.等人，evidence based complementary and alternative medicine(2013)，art id 313142)。
6.例如，cn108125013a(dalian dentbio tech co ltd提交)描述了含有包括葡萄籽提取物的多种成分的口香糖，有助于缓解(尤其是)焦虑和失眠症状。
7.cn105918864a(hefei zhuguang grain and oil trade co ltd提交)公开了基于发酵大米的组合物，该组合物包含多种包括少量葡萄籽提取物的植物源性成分，可用于包括改善认知功能、提高内在精神能量(“益气”)和降低血压等多种用途。
8.cn108936151a(天津商业大学(univ tianjin commerce)提交)公开了基于黑枸杞(lycium ruthenicum，black goji berries)的组合物，还包含多种其他植物成分，包括用于减轻焦虑和治疗失眠的葡萄籽提取物。
9.wo2016020853a(rottapharm biotech srl提交)公开了基于纯化的可可提取物和纯化的葡萄籽提取物的组合物，用于治疗包括抑郁综合征和精神脆弱/虚弱状态的各种病理性病症。所述葡萄籽提取物包含16％-25％重量的黄烷-3-醇，和超过15％重量的儿茶素 表儿茶素。
10.wo2016020855a(rottapharm biotech srl提交)公开了用于治疗包括抑郁综合征的各种病理状态的葡萄籽提取物、其制备方法以及含有所述提取物的药物组合物。
11.wo2019046660a(talbott shawn提交)公开了含有天然提取物(松树皮、葡萄籽和苹果提取物的组合，包括水果和果皮)和益生元的膳食补充剂，可有效减少不良情绪。
12.terauchi m.等人the journal of the north american menopause society(2014)，第21卷，第9期，第990-996页，报告了对绝经前后妇女进行的研究，以评估葡萄籽原花青素提取物，尤其是含有85％原花青素(gravinol
tm
)的提取物(100mg/天或200mg/天)的施用效果。从上述研究中可以看出，提取物的施用不仅可以改善更年期的生理和心理症状，增加肌肉质量，降低血压，而且还可以减少根据hads问卷标准的焦虑
13.(zigmond as等，acta phychyatr.scand，1983；67；14：117-126)。
14.vogels n.，european journal of clinical nutrition(2004)58，第667-673页，报告了一项研究，该研究旨在评价施用300mg/天含有90％以上原花青素的葡萄籽提取物对人体食物摄入的影响。作者评论：施用提取物后，未观察到情绪变化(第670页，右栏，第14-15行，页面上部：“......使用葡萄籽补充剂时，情绪和耐受性未受影响”)。
15.alrefaie z.，int.j.vitamin.nutr.res(2015)，85(5-6)，282-291报告了一项研究，旨在评价葡萄籽提取物对高胆固醇血症大鼠的抗焦虑作用。所述提取物是通过在70℃下干燥葡萄籽72小时，然后用石油醚提取获得的。
16.然而，上述文件均未描述葡萄籽提取物用于预防或减轻压力的具体用途。
17.发明详述
18.申请人现已发现葡萄籽提取物，尤其是超过95％含量(按重量计)的原花青素和≥5％且≤15％含量(按重量计)的儿茶素和表儿茶素的提取物，可有利地用于预防或减少对压力症状的感知，尤其是男性人群对压力症状的感知。
19.本文“对压力症状的感知”是指使用“感知压力问卷”(psq20)(fliege等人，psychologom med(2005)1月-2月67(1)，78-88)在个体中测量的一种或多种感受，该问卷评价个体经历的担忧、紧张、喜悦和需求的感受。每种感受都用五个问题来评价。
20.因此，在本发明的第一个方面中，本发明涉及用于预防或减少压力症状感知的葡萄籽提取物，尤其是在男性人群中。
21.在本发明的第二个方面中，本发明涉及葡萄籽提取物用于预防或减少压力症状感知，尤其是对于患有中度高血压、即平均收缩压值在125-140mmhg的男性个体。
22.在其另一方面，本发明涉及用于预防或减少压力症状感知的方法，特别是在男性人群中，更特别是在患有中度高血压(即平均收缩压值在125-140mmhg)的男性个体中，所述方法包括施用葡萄籽提取物。
23.根据本发明的用途或方法的葡萄籽提取物，是特征为原花青素含量超过95％(按重量计，通常用福林uv法测量)，以及儿茶素和表儿茶素含量≥5％且≤15％(按重量计，(通常用hplc法测量)的葡萄籽提取物。
24.优选使用从意大利indena s.p.a.销售的商标为enovita
tm
的葡萄籽提取物；所述提取物可通过用水加热提取并随后在聚合物树脂上进行柱层析方便地获得。
25.所述提取物可以每天两次150mg剂量、优选在早餐前和午餐前口服施用。所述提取物可通过本领域技术人员已知的用于制备液体或固体药物形式的技术，使用适用于所述目的的已知赋形剂进行配制。例如，雷明顿the science and practice of pharmacy(2013)第22版，pharmaceutical press，对所述制剂和赋形剂进行了描述。所述提取物可优选地配
制成片剂，每个片剂含有150mg提取物。
26.下面的实验部分详细描述了本发明。
27.实验部分
28.研究说明
29.使用的葡萄籽提取物为enovita
tm
提取物，可从米兰indena s.p.a.公司(it)购买，在片剂配方中，每片含有150mg提取物。
30.表1显示了含有所述提取物的片剂的组成，表2显示了所述研究中使用的安慰剂片剂的组成
31.表1
32.33.表2
[0034][0035]
本项双盲、随机、安慰剂对照研究是在一组非吸烟者中进行的，由80名受试者组成，其中35名更年期女性和45名男性，年龄在40至70岁之间，平均收缩压(测量七天周期)在125-140mmhg，但未接受任何药物治疗，bmi(体重指数)在19-32kg/m2之间。饮食中富含多酚的人，即每天摄入五份或五份以上水果和蔬菜的人，被排除在本项研究之外。
[0036]
这些药片每天施用两次，在早餐和午餐前不久(5-10分钟)，为期16周。
[0037]
压力症状的感知采用“感知压力问卷”(psq20)(fliege等人，psychoom med，2005年1月-2月；67(1)：78-88)进行评价，这是一种成熟可独立于特定或客观情况评价受试者感知压力的方法。这项测试考虑了四个方面：担忧、紧张、喜悦和需求，每个方面有五个项目。该问卷在三个不同的时间完成，施用葡萄籽提取物的首天(t-1)，然后是第57天(五十七)(t-2)和第113天(一百一十三)(t3)。
[0038]
结果
[0039]
下表列出了psq20的结果，每个表格涉及测试中评价的一个方面。
[0040]
表3
[0041][0042]
表4
[0043][0044]
表5
[0045][0046]
表6
[0047][0048]
上述表3-6中的结果表明，虽然喜悦感的变化不显著(p＝0.6314)，但葡萄籽提取物治疗组的受试者的担忧感显著减少(p＝0.00199)，与安慰剂组相比，上述显著性也得到了证实；此外，在接受治疗的受试者中观察到紧张感中度减轻(p＝0.6065)。因此可以得出结论，施用葡萄籽提取物可以减少对压力症状的感知，尤其是减少对担忧感的感知。