ATN1的反义寡核苷酸的制作方法

atn1的反义寡核苷酸
技术领域
1.本发明涉及atn1的反义寡核苷酸。


背景技术：

2.齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubropallidoluysian atrophy)(drpla)是在小脑齿状核、红核、苍白球、底丘脑核(luys body)具有病变的常染色体显性遗传的脊髓小脑变性，原因在于atn1基因的cag重复(cag repeat)的异常延长。drpla是在儿童中为导致共济失调、肌阵挛、癫痫、进行性的智力低下、在成人中导致共济失调、舞蹈手足徐动症、痴呆、人格改变的进行性疾病。发病年龄宽泛，为未满1岁至70多岁，其平均发病年龄为31.5岁。已知临床症状的严重程度与cag重复数相关(例如，参见非专利文献1)。
3.作为抑制atn1基因的表达的物质，已报道有针对cag重复的rnaseh非依赖性反义寡核苷酸(例如，参见非专利文献2)及ss-sirna(例如，参见专利文献1、非专利文献3)等，并表明可选择性地抑制重复异常延长的等位基因。另外，已报道过吗啉基核酸或者rnaseh依赖性的lna间隔体(lna gapmer)会抑制atn1基因的表达，但并未记载其序列、抑制的程度(例如，参见非专利文献4)。
4.现有技术文献
5.专利文献
6.专利文献1：国际公开第2015/017675号
7.非专利文献
8.非专利文献1：movement disorders,2010 aug 15,25(11),pp 1694-700
9.非专利文献2：plos one,2011,6(9),e24308.
10.非专利文献3：biochemistry,2014 jul 22,53(28),pp 4510-8
11.非专利文献4：第38届日本神经科学学会2015 2p107


技术实现要素：

12.发明所要解决的课题
13.本发明的目的在于提供抑制atn1基因的表达的新型的反义寡核苷酸。
14.用于解决课题的手段
15.本技术发明人为了找出对atn1具有反义效果的化合物而进行了认真研究，结果发现了本发明化合物具有优异的atn1基因的表达抑制作用，从而完成了本发明。
16.即本发明具有以下特征。
17.1.化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由8～80个核苷组成，并且具有包含序列号3～716及718～770(3～487、488～716及718～770)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
18.2.如1.所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含序列号3～716及718～770(3～487、488～716及718～770)中任一者的核酸碱
基序列的核酸碱基序列。
19.3.如1.或2.所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有序列号3～716及718～770(3～487、488～716及718～770)中任一者的核酸碱基序列。
20.4.化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，前述核酸碱基序列选自由序列号1的核酸碱基的位置编号59～104、109～133、173～192、207～272、300～319、353～372、419～434、458～509、523～559、561～618、626～685、766～785、787～819、838～855、880～922、924～943、970～989、994～1039、1055～1074、1079～1098、1157～1176、1196～1223、1310～1329、1339～1399、1423～1442、1614～1633、1650～1670、1806～1833、1844～1865、1896～1915、1924～1992、2023～2042、2058～2081、2103～2124、2398～2417、2480～2520、2526～2562、2568～2587、2853～2872、2876～2923、2931～2950、2972～3016、3072～3099、3109～3128、3192～3211、3267～3290、3333～3379、3419～3557、3765～3784、3789～3853、3888～3926、4022～4062、4118～4139、4141～4156、4218～4236、及4266～4281所示的核酸碱基序列组成的组，
21.前述修饰寡核苷酸与序列号1的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
22.5.如4.所述的化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与序列号1的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
23.前述修饰寡核苷酸与序列号1的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
24.6.化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，前述核酸碱基序列选自由序列号2的核酸碱基的位置编号383～398、986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、1853～1868、1971～1986、2189～2204、2522～2537、2562～2577、3662～3677、3987～4002、4217～4232、4266～4281、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、6963～6978、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9336～9351、9534～9570、9576～9595、9923～9938、10001～10016、10056～10071、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12680、12723～12738、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组，
25.前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％
互补。
26.7.如6.所述的化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与下述核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
27.前述核酸碱基序列选自由序列号2的核酸碱基的位置编号5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9534～9570、9576～9595、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12572～12680、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组，
28.前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
29.8.化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与选自由序列号2的核酸碱基的位置编号4320～4390、及12508～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
30.前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
31.9.如6.或7.所述的化合物或其药学上允许的盐，前述化合物包含修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸由与选自由序列号2的核酸碱基的位置编号10840～10865、及12572～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补的8～80个核苷组成，
32.前述修饰寡核苷酸与序列号2的前述被选择的核酸碱基序列内的一部分至少80％互补。
33.10.如1.～9.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由8～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、
328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715、716、722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
34.11.如1.～10.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由8～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列。
35.12.如1.～11.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由12～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、
67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715、716、722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746、748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
36.13.如1.～12.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由12～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240及241组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
37.14.如1.～11.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其包含由16～80个核苷组成的修饰寡核苷酸，前述修饰寡核苷酸具有包含选自由序列号242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组中的任一者的核酸碱基序列的核酸碱基序列。
38.15.如1.～14.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸包含硫代磷酸酯键。
39.16.如1.～15.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸包含选自由2’修饰核苷及2
’‑4’‑
桥联核苷组成的组中的至少1个核苷。
40.17.如16.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2
’‑4’‑
桥联核苷为选自由lna、ena、cet、amna、scpbna及guna组成的组中的至少一者。
41.18.如17.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2
’‑4’‑
桥联核苷为lna。
42.19.如16.～18.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2’修饰核苷为选自由2
’‑
o-mce核苷、2
’‑
o-moe核苷、2
’‑
o-nma核苷、及2
’‑
o-me核苷组成的组中的至少一者。
43.20.如19.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述2’修饰核苷为选自由2
’‑
o-mce核苷及2
’‑
o-moe核苷组成的组中的至少一者。
44.21.如1.～20.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸包含5-甲基胞嘧啶。
45.22.如1.～21.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
46.前述修饰寡核苷酸包含间隔段(gap segment)、5’翼段(wing segment)及3’翼段，
47.前述间隔段包含至少2个脱氧核糖核苷，间隔段的5’末端及3’末端为脱氧核糖核苷，
48.前述5’翼段的3’末端的核苷为糖修饰核苷，并且与前述间隔段的5’末端连接，
49.前述3’翼段的5’末端的核苷为糖修饰核苷，并且与前述间隔段的3’末端连接。
50.23.如22.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
51.前述间隔段由5～30个脱氧核糖核苷组成，
52.前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由独立地选自由lna、2
’‑
o-mce核苷及2
’‑
o-moe核苷组成的组中的1～10个糖修饰核苷组成；
53.各个翼段包含至少1个硫代磷酸酯键；
54.间隔段及各个翼段的各个胞嘧啶被替换为5-甲基胞嘧啶。
55.24.如23.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
56.前述间隔段由8～12个脱氧核糖核苷组成，
57.前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由独立地选自由lna及2
’‑
o-mce核苷组成的组中的2～5个糖修饰核苷组成，包含至少1个2
’‑
o-mce核苷；
58.间隔段包含至少1个硫代磷酸酯键。
59.25.如23.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
60.前述间隔段由8～12个脱氧核糖核苷组成，
61.前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由选自由2
’‑
o-moe核苷及2
’‑
o-mce核苷组成的组中的3～6个糖修饰核苷组成；
62.间隔段包含至少1个硫代磷酸酯键。
63.26.如25.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由5个2
’‑
o-moe核苷组成。
64.27.如25.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地由5个2
’‑
o-mce核苷组成。
65.28.如24.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各
自独立地选自由vll、lvl、llv、lvv、vlv、vvl、lll、vvll、vlvl、vllv、lvlv、llvv、lvvl、vlll、lvll、llvl、lllv、lvvv、vlvv、vvlv、及vvvl组成的组，其中，l表示lna，v表示2
’‑
o-mce核苷。
66.29.如24.所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述5’翼段及前述3’翼段各自独立地选自由vll、lvl、llv、lvv、vlv、vvl、vvll、vlvl、lvlv、llvv、vlll、lvll、llvl、lllv、lvvv、vlvv、vvlv、及vvvl组成的组，其中，l表示lna，v表示2
’‑
o-mce核苷。
67.30.如1.～29.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸由15～25个核苷组成。
68.31.如1.～30.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，前述修饰寡核苷酸为反义寡核苷酸。
69.32.如1.～31.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含前述修饰寡核苷酸的化合物包含前药部分。
70.33.如1.～32.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含前述修饰寡核苷酸的化合物包含功能性分子。
71.34.如1.～33.中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其由前述修饰寡核苷酸形成。
72.35.如1.～34.中任一项所述的盐，其中，前述药学上允许的盐为钠盐。
73.36.医药，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
74.37.atn1基因的表达抑制作用有效的疾病或状态的治疗、预防及/或改善药，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
75.38.atn1基因的表达抑制剂，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
76.39.齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的治疗、预防、及/或改善药，其含有1.～35.中任一项所述的化合物或药学上允许的盐作为有效成分。
77.发明效果
78.根据本发明，可提供具有优异的atn1基因的表达抑制作用、特别是对齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的治疗、改善及/或预防有用的新型的反义寡核苷酸。
具体实施方式
79.应当理解上述概要及以下的详细说明均仅仅是例示性及说明性的，并不限定所要保护的本发明。本说明书中，除非另有具体说明，单数形式的使用包括复数形式。
80.另外，本说明中，有时将反义寡核苷酸记作“aso”。
81.自然界中的核酸最基础地是由腺苷(a)、胸苷(t)(或尿苷(u))、胞苷(c)、鸟苷(g)构成的。这些基础核酸常常被称作at(u)gc等。因此，本说明书中，例如关于atn1基因的序列等，以“核酸碱基序列”、“序列号”表示序列的情况下，它们基本上为基于a、t、g、c及u的序列。
82.另一方面，构成本发明的aso的核酸除了基础核酸(at(u)cg)以外，还包括它们接受结构修饰而得的核酸。关于修饰的详情会在后文进行叙述，其包括对糖部分、核苷间键、及/或核酸碱基的修饰等。
83.因此，本说明书中，例如就本发明的aso等而言，在“化合物”或“附有化合物编号(m-编号及l-编号)的化合物”的说明中，基于a、t、g、c及u记载了核酸碱基序列的情况下，a、t、g、c及u也包括接受结构修饰而成的a、t、g、c及u。
84.以下进一步详细地对本发明进行说明。
85.除非另有说明，以下用语具有以下的含义。
[0086]“可被
···
取代”意味着未被取代、或已被取代。
[0087]“核苷”是本领域技术人员已知的用语，通常理解为糖及核酸碱基键合而成、且可成为构成核酸的单元的分子。本说明书中，核苷是更广义的概念，包括后述的脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷。前述核酸碱基可以进行修饰。
[0088]“脱氧核糖核苷”是指在2
’‑
脱氧核糖的1’位的碳原子上具有核酸碱基的分子。本发明中的脱氧核糖核苷可以是天然存在的脱氧核糖核苷，也可以是天然存在的脱氧核糖核苷的核酸碱基部分经修饰而成的脱氧核糖核苷。可以对1个脱氧核糖核苷组合实施多种修饰。前述经修饰的脱氧核糖核苷例如在《药物化学杂志》(journal of medicinal chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(medicinal chemistry communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(future medicinal chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中已有记载。
[0089]“核糖核苷”是指在核糖的1’位的碳原子上具有核酸碱基的分子。本发明中的核糖核苷可以为天然存在的核糖核苷，也可以为天然存在的核糖核苷的核酸碱基部分经修饰而成的核糖核苷。可以对1个核糖核苷组合实施多种修饰。前述经修饰的核糖核苷例如在《药物化学杂志》(journal of medicinal chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(medicinal chemistry communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(future medicinal chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中已有记载。
[0090]“修饰糖”是指：
[0091]
(z1)核糖或2
’‑
脱氧核糖的一部分被1个以上的取代基取代的分子；
[0092]
(z2)与核糖及2
’‑
脱氧核糖不同的5碳单糖或6碳单糖(例如，己醣醇、苏糖等)；
[0093]
(z3)核糖或2
’‑
脱氧核糖整体、或者它们的四氢呋喃环被替换成5至7元的饱和或不饱和环(例如，环己烷、环己烯、吗啉等)、或可通过氢键而形成5至7元环的部分结构(例如，肽结构)的分子；
[0094]
或
[0095]
(z4)核糖或2
’‑
脱氧核糖被替换为碳原子数2～6的亚烷基二醇(例如，乙二醇、丙二醇等)的分子。
[0096]
修饰糖包含后述的“2’修饰糖”及“2
’‑4’
桥联糖”。
[0097]
作为修饰糖及后述的糖修饰核苷，可举出在例如日本特开平10-304889号公报、国际公开第2005/021570号、日本特开平10-195098号公报、日本特表2002-521310号公报、国际公开第2007/143315号、国际公开第2008/043753号、国际公开第2008/029619号、国际公开第2008/049085号及国际公开2017/142054号(以下，将上述文献称为“与反义法相关的文献”)等中作为适合用于反义法的糖及糖修饰核苷而被公开的糖及糖修饰核苷等。另外，《药物化学杂志》(journal of medicinal chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学
化学通讯》(medicinal chemistry communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(future medicinal chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中也公开了修饰糖及糖修饰核苷。
[0098]
作为一部分被1个取代基取代的修饰糖的例子，可举出糖部分的任意位置被以下的(i)或(ii)取代而得的核糖或2
’‑
脱氧核糖。
[0099]
(i)c
1-6
烷基。
[0100]
(ii)被选自由卤素原子、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、单或二c
1-6
烷基氨基、5-10元杂环基、羧基、氨基甲酰基、及n-取代氨基甲酰基组成的组中的至少一者取代而得的c
1-6
烷基。
[0101]
其中，作为前述n-取代氨基甲酰基，可举出n-甲基-氨基甲酰基及n-乙基-氨基甲酰基，其中，n-甲基-氨基甲酰基及n-乙基-氨基甲酰基的甲基及乙基可以被5-10元杂环基或者单或二c
1-6
烷基氨基取代。作为n-取代氨基甲酰基的具体例，可举出n-甲基氨基甲酰基、n-乙基氨基甲酰基、n-二甲基氨基乙基-氨基甲酰基、n-吗啉基乙基氨基甲酰基、n-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基、n-((苯并咪唑-1-基)乙基)氨基甲酰基等。
[0102]“糖修饰核苷”是指具有前述“修饰糖”以代替脱氧核糖核苷或核糖核苷的糖部分的分子。例如，包括后述的“2’修饰核苷”及“2
’‑4’
桥联核苷”。修饰糖为前述定义的(z3)的情况下，糖修饰核苷也包括修饰糖和核酸碱基经由亚甲基链等结合而成的分子。
[0103]“2’修饰糖”是指核糖的2’位的氧原子或碳原子经修饰而成的非桥联的糖，包括“2
’‑
o-me”、“2
’‑
o-moe”、“2
’‑
o-mce”、“2
’‑
o-nma”、“2
’‑
dmaece”、“2
’‑
mоrece”、“2
’‑
pyece”及“bimece”。
[0104]“2’修饰核苷”是指在前述2’修饰糖的1’位具有核酸碱基的分子，例如可举出“2
’‑
o-me核苷”、“2
’‑
o-moe核苷”、“2
’‑
o-mce核苷”、“2
’‑
o-nma核苷”、“2
’‑
dmaece核苷”、“2
’‑
mоrece核苷”、“2
’‑
pyece核苷”及“bimece核苷”。
[0105]“2
’‑
o-me”(也称为2
’‑
o-甲基)是指核糖的2’位的羟基被替换成甲氧基而得的糖。
[0106]“2
’‑
o-me核苷”(也称为2
’‑
o-甲基核苷)是指在“2
’‑
o-me”的1’位具有核酸碱基的分子。
[0107]“2
’‑
o-moe”(也称为2
’‑
o-甲氧基乙基)是指核糖的2’位的羟基被替换为2-甲氧基乙基氧基而得的糖。
[0108]“2
’‑
o-moe核苷”(也称为2
’‑
o-甲氧基乙基核苷)是指在“2
’‑
o-moe”的1’位具有核酸碱基的分子。
[0109]“2
’‑
o-mce”(也称为2
’‑
o-甲基氨基甲酰基乙基)是指核糖的2’位的羟基被替换为甲基氨基甲酰基乙基氧基而得的糖。
[0110]“2
’‑
o-mce核苷”(也称为2
’‑
o-甲基氨基甲酰基乙基核苷)是指在“2
’‑
o-mce”的1’位具有核酸碱基的分子。
[0111]“2
’‑
o-nma”是指核糖的2’位的羟基被替换为[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氧基而得的糖。
[0112]“2
’‑
o-nma核苷”是指在“2
’‑
o-nma”的1’位具有核酸碱基的分子。
[0113]“2
’‑
ap”(“2
’‑
o-ap”)是指核糖的2’位的羟基被替换为3-氨基丙基氧基而得的糖。
[0114]“2
’‑
ap核苷”(“2
’‑
o-ap核苷”)是指在“2
’‑
ap”的1’位具有核酸碱基的分子。
[0115]“2
’‑
f”是指核糖的2’位的羟基被替换为氟原子而得的糖。
[0116]“2
’‑
f核苷”是指在“2
’‑
f”的1’位具有核酸碱基的分子。
[0117]“2
’‑
dmaece”为以下的结构的修饰糖。
[0118]
[化学式1]
[0119][0120]“2
’‑
mоrece”为以下的结构的修饰糖。
[0121]
[化学式2]
[0122][0123]“2
’‑
pyece”为以下的结构的修饰糖。
[0124]
[化学式3]
[0125][0126]“bimece”为以下的结构的修饰糖。
[0127]
[化学式4]
[0128][0129]“2
’‑
dmaece核苷”、“2
’‑
mоrece核苷”、“2
’‑
pyece核苷”及“bimece核苷”分别是指在“2
’‑
dmaece”、“2
’‑
mоrece”、“2
’‑
pyece”及“bimece”的1’位具有核酸碱基的分子。
[0130]“2
’‑4’
桥联糖”是指通过核糖中的2’位及4’位这2个位置的取代而取代有桥联单元的糖。作为桥联单元，例如，可举出c
2-6
亚烷基(前述亚烷基未被取代、或被选自由卤素原子、氧代基及硫代基组成的组中的1个以上的取代基取代，并且前述亚烷基的1或2个亚甲基未被替换、或独立地被选自由-o-、-nr
1-(r1表示氢原子、c
1-6
烷基或卤代c
1-6
烷基)及-s-组成的组中的基替换)。
[0131]“2
’‑4’
桥联核苷”(2’,4
’‑
bna，(2’,4
’‑
bridged nucleic acid))是指在前述2
’‑4’
桥联糖的1’位具有核酸碱基的分子。例如，可举出后述的也被称为lna(锁核酸；locked nucleic acid(注册商标))的α-l-亚甲基氧基(4
’‑
ch
2-o-2’)bna或β-d-亚甲基氧基(4
’‑
ch
2-o-2’)bna、也被称为ena的亚乙基氧基(4
’‑
(ch2)
2-o-2’)bna、β-d-硫代(4
’‑
ch
2-s-2’)bna、氨基氧基(4
’‑
ch
2-o-n(r
11
)-2’)bna(r
11
为h或ch3)、也被称为2’,4
’‑
bna
nc
的氧基氨基(4
’‑
ch
2-n(r
12
)-o-2’)bna(r
12
为h或ch3)、2’,4
’‑
bna
coc
、3
’‑
氨基-2’,4
’‑
bna、5
’‑
甲基bna、
也被称为cet的(4
’‑
ch(ch3)-o-2’)bna、也被称为cmoe-bna的(4
’‑
ch(ch2och3)-o-2’)bna、也被称为amna的酰胺型bna(4
’‑
c(＝o)-n(r
13
)-2’)bna(r
13
为h或ch3)、也被称为scpbna的(4
’‑
c(螺环丙基)-o-2’)bna、也被称为guna的(4
’‑
ch
2-n(r
14
)-2’)bna(r
14
为c(＝nh
2
)nhr
15
，r
15
为h或ch3)、本领域技术人员知晓的其他bna等。
[0132]
前述“脱氧核糖核苷”、“核糖核苷”、“2’修饰核苷”及“2
’‑4’
桥联核苷”等中，1’位的碳原子与核酸碱基形成的键可举出α-糖苷键及β-糖苷键，通常为β-糖苷键。
[0133]“n
‑”
表示正，“s
‑”
表示仲，“t
‑”
表示叔。
[0134]“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0135]“c
1-6
烷基”是指碳原子数为1至6的直链或支链状的饱和烃基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基等。
[0136]“卤代c
1-6
烷基”是指前述“c
1-6
烷基”的任意位置的氢原子被1个以上的前述“卤素原子”取代而得的基团。
[0137]“c
1-6
亚烷基”是指从碳原子数为1至6的直链或支链状的饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团，作为例子，可举出亚甲基、亚乙基(乙烷二基)、丙烷-1,3-二基(三亚甲基)、丙烷-2,2-二基、2，2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基(六亚甲基)基及3-甲基丁烷-1,2-二基等。
[0138]“c
2-6
亚烷基”是指前述“c
1-6
亚烷基”之中碳原子数为2至6的直链或支链状的2价基团，作为例子，除亚甲基以外，与前述“c
1-6
亚烷基”同样。
[0139]“c
2-20
亚烷基”是指从碳原子数为2至20的直链或支链状的饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团。同样地，“c
8-12
亚烷基”是指从碳原子数为8～12的直链或支链状的饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团。
[0140]“c
2-20
亚链烯基”是指从碳原子数为2至20的、包含至少1个双键的直链或支链状的不饱和烃基中去除1个任意位置的氢原子而得的2价基团。
[0141]“c
1-6
烷氧基”是指前述“c
1-6
烷基”与氧基键合而成的基团。
[0142]“卤代c
1-6
烷氧基”是指前述“c
1-6
烷氧基”的任意位置的氢原子被1个以上的前述“卤素原子”取代而得的基团。
[0143]“单或二c
1-6
烷基氨基”是指氨基的1个氢原子被替换为1个“c
1-6
烷基”而得的基团、或者氨基的2个氢原子被替换为相同或不同的2个“c
1-6
烷基”而得的基团，例如，可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、及n-乙基-n-甲基氨基等。
[0144]“5-10元杂环基”是指除碳原子以外含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1至4个杂原子作为环构成原子的、5至10元的单环系或稠合多环系的芳香族或非芳香族的杂环基。
[0145]
作为前述“5-10元杂环基”的适宜的例子，可举出噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、吖丙啶基(aziridinyl)、环氧乙基(oxiranyl)、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡
咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、咪唑啉基、氧代咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、及硫代吗啉基等。
[0146]“氧代基”表示氧原子介由双键进行取代的基团(＝o)。氧代基在碳原子上进行了取代的情况下与该碳原子一起形成羰基。
[0147]“硫代基”表示硫原子介由双键进行取代的基(＝s)。硫代基在碳原子上进行了取代的情况下与该碳原子一起形成硫羰基。
[0148]“核酸碱基”为嘌呤碱基或嘧啶碱基，可以为天然存在的核酸碱基，也可以为天然存在的核酸碱基经修饰而成的核酸碱基。作为天然存在的核酸碱基，可举出腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)及尿嘧啶(u)。前述“核酸碱基”包含天然存在的核酸碱基及后述的“修饰核酸碱基”。
[0149]
作为“修饰核酸碱基”中的核酸碱基的修饰的例子，可举出卤化、甲基化、乙基化、正丙基化、异丙基化、环丙基化、正丁基化、异丁基化、仲丁基化、叔丁基化、环丁基化、氢氧化、氨基化、硫化及去甲基化等。更具体而言，可举出胞嘧啶的5-甲基化、5-氟化、5-溴化、5-碘化及n4-甲基化；胸腺嘧啶的2-硫化、5-去甲基化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；尿嘧啶的2-硫化、5-氟化、5-溴化及5-碘化；腺嘌呤的n6-甲基化及8-溴化；鸟嘌呤的n2-甲基化及8-溴化等。另外，《药物化学杂志》(journal of medicinal chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(medicinal chemistry communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(future medicinal chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)、国际公开第2018/155450号等中已公开了核苷中的核酸碱基部分的修饰的例子。
[0150]
核苷中的核酸碱基优选为选自由腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶及5-甲基胞嘧啶组成的组中的至少一种。
[0151]“5-甲基胞嘧啶”是指在5位具有甲基的胞嘧啶。
[0152]“核酸碱基序列”是指寡核苷酸中所含的各核苷所具有的核酸碱基的从5’侧向3’侧的序列。
[0153]“连续核酸碱基”是指前述“核酸碱基序列”中连续的一部分的核酸碱基的从5’侧向3’侧的序列。
[0154]“核苷间键”是指寡核苷酸中的形成相邻核苷间的共价键的基团或键。“核苷间键”包括磷酸二酯键及后述的“修饰核苷间键”。
[0155]“修饰核苷间键”是指经修饰的磷酸二酯键，例如，可举出硫代磷酸酯键、甲基膦酸酯键(包括手性-甲基膦酸酯键)、甲基硫代膦酸酯键、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)键、氨基磷酸酯(phosphoramidate)键、二氨基磷酸酯(phosphorodiamidate)键、硫代磷酰胺酯(phosphoroamidothioate)键及硼烷磷酸酯(boranophosphate)键等。另外，《药物化学杂志》(journal of medicinal chemistry)(2016年，第59卷，9645-9667页)、《医学化学通讯》(medicinal chemistry communications)(2014年，第5卷，1454-1471页)、未来医药化学(future medicinal chemistry)(2011年，第3卷，339-365页)等中已公开了磷酸二酯键的修饰的例子，可以用于经修饰的磷酸二酯键。
[0156]“修饰核苷”是指具有修饰糖部分及/或修饰核酸碱基的核苷。
[0157]“寡核苷酸”是指具有相同或不同的2个以上的“核苷”彼此独立地以前述“核苷间键”(例如，磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键)连接而成的结构的分子。
[0158]“修饰寡核苷酸”是指包含选自由修饰核苷间键、修饰糖、及修饰核酸碱基组成的组中的至少一者的寡核苷酸。
[0159]“包含修饰寡核苷酸的化合物”是指在其化学结构中包含修饰寡核苷酸的化合物，也可以是修饰寡核苷酸自身。作为包含修饰寡核苷酸的化合物的例子，可举出后述的功能性分子直接或间接地键合于修饰寡核苷酸而得的化合物、后述的包含前药部分的化合物或者修饰寡核苷酸自身。
[0160]“dna”是指相同或不同的2个以上的前述“脱氧核糖核苷”通过前述“核苷间键”连接而成的多核苷酸或寡核苷酸。
[0161]“rna”是指相同或不同的2个以上的前述“核糖核苷”通过前述“核苷间键”连接而成的多核苷酸或寡核苷酸。
[0162]“反义效果”是指：通过使与靶基因对应地选择的靶rna、和例如具有与其部分序列互补的序列的寡核苷酸进行杂交，从而对靶rna的功能进行调控。例如，靶rna为mrna的情况下，表示：通过杂交抑制前述靶rna的翻译、外显子跳跃(exon skipping)等剪接功能转换效果、识别已杂交的部分从而使得前述靶rna被分解等等。
[0163]
本发明中，靶rna为“atn1 mrna”及/或“atn1 pre-mrna”。
[0164]“反义寡核苷酸”(aso)是产生前述反义效果的寡核苷酸。例如，可举出dna、间隔体(gapmer)、及mixmer等，但并不限于此，也可以是rna或以通常会产生反义效果的方式设计而成的寡核苷酸等。
[0165]“杂交”是指包含互补的序列的寡核苷酸或其一部分彼此形成双链的行为、及包含互补的序列的寡核苷酸或其一部分彼此形成双链的现象。
[0166]“互补的”是指2个核酸碱基能够介由氢键而形成沃森-克里克(watson-crick)型碱基对(天然型碱基对)或非沃森-克里克型碱基对(胡斯坦(hoogsteen)型碱基对等)。2个寡核苷酸或其一部分在它们的序列互补的情况下可进行“杂交”。为了使2个寡核苷酸或其一部分进行杂交，它们并非必须是完全互补的，用于使2个寡核苷酸或其一部分进行杂交的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％、或99％以上)。序列的互补性可以利用自动鉴定寡核苷酸的部分序列的计算机程序来确定。例如，oligoanalyzer是这样的软件中的一种，是integrated dna technologies公司提供的。也可以在网站上利用该程序。
[0167]“间隔体”是指包含后述的“间隔段”、“5’翼段”及“3’翼段”的寡核苷酸。
[0168]“间隔段”是包含“可被rnaseh识别的至少4个连续的核苷”的区域，只要包含4个以上连续的核苷且可被rnaseh识别，则没有特别限定，前述连续的核苷优选独立地选自脱氧核糖核苷及糖修饰核苷。间隔段的5’末端及3’末端的核苷优选为脱氧核糖核苷。
[0169]“5’翼段”是与间隔段的5’侧连接、不包含前述“可被rnaseh识别的至少4个连续的核苷”且包含“至少1个核苷”的区域，其中，5’翼段的3’末端的核苷的糖部分与间隔段的5’末端的核苷的糖部分不同。可基于糖部分的差异来确认5’翼段与间隔段的边界。(例如，间隔段的5’末端的核苷为脱氧核糖核苷，5’翼段的3’末端的核苷为糖修饰核苷。)5’翼段的3’末端的核苷通常为糖修饰核苷。5’翼段只要满足上述定义即可，没有特别限定，前述至少1
个核苷优选独立地选自脱氧核糖核苷及糖修饰核苷、且包含至少1个糖修饰核苷。
[0170]“3’翼段”是与间隔段的3’侧连接、不包含前述“可被rnaseh识别的至少4个连续的核苷”且包含“至少1个核苷”的区域，其中，3’翼段的5’末端的核苷的糖部分与间隔段的3’末端的核苷的糖部分不同。可基于糖部分的差异来确认3’翼段与间隔段的边界。(例如，间隔段的3’末端的核苷为脱氧核糖核苷，3’翼段的5’末端的核苷为糖修饰核苷。)3’翼段的5’末端的核苷通常为糖修饰核苷。3’翼段只要满足上述定义即可，没有特别限定，前述至少1个核苷优选独立地选自脱氧核糖核苷及糖修饰核苷、且包含至少1个糖修饰核苷。
[0171]“rnaseh”通常作为对生物体内的dna与rna杂交而成的双链进行识别、并剪切该rna而产生单链dna的核糖核酸酶而为人所知。rnaseh还可对dna及rna中的至少一者的核酸碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分的至少一者经修饰的双链进行识别，并不限于dna与rna杂交而成的双链。例如，还可识别经硫代磷酸酯键修饰的dna与rna杂交而成的双链。
[0172]
因此，dna在与rna进行了杂交时可被rnaseh识别。另外，rna在与dna进行了杂交时可被rnaseh切割。dna及rna的至少一者中，核酸碱基部分、磷酸二酯键部分及糖部分的至少一者经修饰的情况也同样。例如，作为代表例，可举出dna的磷酸二酯键部分被修饰成硫代磷酸酯而得的寡核苷酸等。
[0173]
可被rnaseh识别的dna及/或rna的修饰例已记载于例如nucleic acids research,2014,42,pp 5378-5389、bioorganic&medicinal chemistry letters,2008,18,pp 2296-2300、molecular biosystems,2009,5,pp 838-843、nucleic acid therapeutics,2015,25,pp 266-274、the journal of biological chemistry,2004,279,pp 36317-36326等中。
[0174]
本发明中使用的rnaseh优选为哺乳动物的rnaseh，更优选为人的rnaseh，特别优选为人rnaseh1。
[0175]“可被rnaseh识别的至少4个连续的核苷”只要包含4个以上连续的核苷且可被rnaseh识别，则没有特别限定，例如，可举出“至少4个连续的脱氧核糖核苷”等。构成“可被rnaseh识别的至少4个连续的核苷”的核苷的数目例如为5～30，优选为5～15，更优选为8～12，特别优选为10。
[0176]
至于某至少4个连续的核苷是否为“可被rnaseh识别的至少4个连续的核苷”，本领域技术人员可基于其连续的核苷的糖部分的结构而进行判断。
[0177]“atn1”(atrophin1，萎缩蛋白1)是指萎缩蛋白1的任意的蛋白质。“atn1 mrna”是指编码atn1蛋白的mrna，“atn1 pre-mrna”是指编码atn1蛋白的pre-mrna。“atn1核酸”是指编码atn1的任意的核酸，包括例如“atn1 mrna”及“atn1 pre-mrna”。
[0178]“atn1 mrna”例如由序列号1表示，“atn1 pre-mrna”例如由序列号2或717表示。“atn1 mrna”及“atn1 pre-mrna”均具有彼此以磷酸二酯键连接的核苷，通常胸腺嘧啶被替换成尿嘧啶。“atn1 mrna”及“atn1 pre-mrna”不具有任何其他的修饰糖、修饰核酸碱基、修饰核苷间键。
[0179]“基因的表达”是指基因的编码信息转化成细胞中的结构或其功能。作为这样的结构，并没有限定，可举出转录及翻译的产物(mrna、pre-mrna、蛋白质等)。
[0180]
齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(drpla)是在小脑齿状核、红核、苍白球及/或底丘脑核具有病变的常染色体显性遗传的脊髓小脑变性。已明确drpla的原因是atn1基因的
cag重复的异常延长。健康人具有7～23次的cag重复序列，drpla患者具有例如49次以上的cag重复序列。
[0181]
drpla患者的atn1基因中的cag重复的长度因患者而异，因此以cag重复序列为靶标的反义寡核苷酸及ss-sirna的有效性的偏差可能较大。另外，cag重复存在于除atn1以外的许多基因中，因此可能会产生脱靶效应。本发明的反义寡核苷酸由于具有与atn1 mrna及/或atn1 pre-mrna的互补性，并且不以atn1基因的cag重复为靶标(即与除cag重复序列的以外的序列具有互补性)，因此可期待有效性的偏差小、并且脱靶效应小。
[0182]“cag重复序列”是胞嘧啶(c)、腺嘌呤(a)、鸟嘌呤(g)这3个碱基单元依次反复而成的序列。本领域技术人员可基于aso的碱基序列来判断cag重复序列不是靶标。
[0183]
接着，对本发明的修饰寡核苷酸或包含修饰寡核苷酸的化合物的适宜的方式进行说明。需要说明的是，以下的说明中，作为修饰寡核苷酸或包含修饰寡核苷酸的化合物的适宜例，使用反义寡核苷酸(aso)或包含aso的化合物进行说明，这些说明可适当用于修饰寡核苷酸或包含修饰寡核苷酸的化合物。
[0184]
本发明的aso以atn1的mrna或pre-mrna为靶标。本发明的aso并非必须与atn1的mrna或pre-mrna的整体进行杂交，通常与至少一部分进行杂交。例如，通过使具有与atn1的mrna或pre-mrna的部分序列互补的序列的寡核苷酸(间隔体或以通常会产生反义效果的方式设计而成的寡核苷酸等)、与atn1的mrna或pre-mrna的一部分进行杂交，从而调控atn1基因的表达。另外，并非必须aso的整体进行杂交，也可以一部分不进行杂交。
[0185]
本发明的aso的核酸碱基序列与atn1的mrna或pre-mrna的部分序列的互补性优选为70％以上，更优选为80％以上，进一步优选为90％以上(例如，95％、96％、97％、98％或99％以上)。为了使本发明的aso、与atn1的mrna或pre-mrna的部分序列的至少一部分进行杂交，它们的序列并非必须是完全互补的，但更进一步优选是完全互补的。
[0186]
本发明的aso具有间隔段、5’翼段及3’翼段。
[0187]
间隔段由独立地选自由脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷组成的组中的至少5个核苷组成，其3’末端及5’末端各自独立地为脱氧核糖核苷。间隔段优选包含“至少4个连续的脱氧核糖核苷”。
[0188]
间隔段所包含的核苷的数目优选为5～30，更优选为5～15，进一步优选为8～12，进一步更优选为9至11，特别优选为10。
[0189]
某实施方式中，间隔段由脱氧核糖核苷构成。
[0190]
间隔段所包含的核苷间键优选为独立地选自磷酸二酯键及经修饰的磷酸二酯键中的至少一种，更优选为独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种。间隔段所包含的核苷间键优选包含至少1个硫代磷酸酯键，更优选50％以上为硫代磷酸酯键，更优选75％以上为硫代磷酸酯键，进一步优选80％以上为硫代磷酸酯键，进一步更优选90％以上为硫代磷酸酯键，特别优选全部为硫代磷酸酯键。
[0191]5’
翼段由独立地选自由脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷组成的组中的至少1个核苷组成，其中，键合于间隔段的其3’末端为糖修饰核苷，且不包含“可被rnaseh识别的至少4个连续的核苷”。
[0192]3’
翼段由独立地选自由脱氧核糖核苷、核糖核苷及糖修饰核苷组成的组中的至少1个核苷组成，其中，键合于间隔段的其5’末端为糖修饰核苷，且不包含“可被rnaseh识别的
至少4个连续的核苷”。
[0193]5’
翼段及3’翼段优选不包含“至少4个连续的脱氧核糖核苷”。
[0194]
以下针对5’翼段与3’翼段共有的性质，会以翼段的形式提及。
[0195]
翼段所包含的核苷的数目分别为1～15，优选为1～10，更优选为1～7，进一步优选为2～6，进一步更优选为3～5，特别优选为3或5。
[0196]
翼段所包含的糖修饰核苷优选为通过取代等从而与atn1mrna及/或atn1 pre-mrna的部分序列的亲和性增大的核苷、或针对核酸降解酶的耐性增大的核苷。更优选独立地选自2’修饰核苷及2’,4
’‑
bna。
[0197]
翼段所包含的2’修饰核苷优选为独立地选自由2
’‑
o-me核苷、2
’‑
o-moe核苷、2
’‑
ap核苷、2
’‑
f核苷、2
’‑
o-nma核苷、2
’‑
o-mce核苷、2
’‑
dmaece核苷、2
’‑
mоrece核苷、2
’‑
pyece核苷及bimece核苷组成的组中的至少一者，更优选为独立地选自由2
’‑
o-me核苷、2
’‑
o-moe核苷、2
’‑
o-nma核苷及2
’‑
o-mce核苷组成的组中的至少一者，进一步更优选为独立地选自2
’‑
o-moe核苷及2
’‑
o-mce核苷中的至少一者。
[0198]
翼段所包含的2’,4
’‑
bna优选为独立地选自由lna、cet、ena、bna
nc
、amna、guna及scpbna组成的组中的至少一者，更优选为lna。
[0199]
翼段所包含的糖修饰核苷更优选为独立地选自2
’‑
o-moe核苷、lna及2
’‑
o-mce核苷中的至少一者，进一步优选为2
’‑
o-moe核苷、或者2
’‑
o-mce核苷、或者lna及2
’‑
o-mce核苷，特别优选为2
’‑
o-moe核苷、或者lna及2
’‑
o-mce核苷。
[0200]
各个翼段优选由独立地选自由糖修饰核苷及脱氧核糖核苷组成的组中的1～10个核苷组成，且包含至少1个糖修饰核苷。更优选由独立地选自由糖修饰核苷及脱氧核糖核苷组成的组中的2～6个核苷组成，且包含至少2个糖修饰核苷。进一步优选由独立地选自由2’修饰核苷及2’,4
’‑
bna组成的组中的2～6个核苷组成，进一步优选由独立地选自由2’修饰核苷及2’,4
’‑
bna组成的组中的3～5个核苷组成。
[0201]
更具体而言，各个翼段由独立地选自lna、2
’‑
o-mce核苷及2
’‑
o-moe核苷中的1～10个、优选2～6个、更优选3～5个核苷组成，进一步优选由独立地选自lna及2
’‑
o-mce核苷中的2～5个、更优选为3～5个核苷组成，其中，进一步地，优选包含至少1个2
’‑
o-mce核苷，进一步优选包含至少1个lna及至少1个2
’‑
o-mce核苷。进一步更优选由2个lna及1或2个2
’‑
o-mce核苷组成，特别优选由2个lna及1个2
’‑
o-mce核苷组成。作为另一方式，由优选3～6个、特别优选5个2
’‑
o-moe核苷组成。作为又一方式，由优选3～6个、特别优选5个2
’‑
o-mce核苷组成。
[0202]
作为另一优选的方式，是各个翼段由独立地选自由2’,4
’‑
bna及脱氧核糖核苷组成的组中的2～5个核苷组成、且包含至少2个2’,4
’‑
bna的寡核苷酸，这样的寡核苷酸可参见国际公开第2016/127002号等。
[0203]
本发明的若干实施方式中，5’翼段及3’翼段各自独立地包含3、4、5、或6个糖修饰核苷，间隔段由8、9、10、11、12、13、或14个脱氧核糖核苷组成。这样的间隔体的核苷的数目可以表示为(5’翼段-间隔段-3’翼段)，包括5-10-5、5-11-4、4-11-5、4-12-4、3-14-3、6-8-6、3-12-3、3-10-3、4-10-4、3-10-4、4-10-3、3-9-3、4-9-4、3-9-4、4-9-3、3-8-3、3-8-4、4-8-3及4-8-4个。
[0204]
若干实施方式中，aso具有至少11、12、13、14或15个连续的核苷，间隔段包含至少
5、6、7、8、或9个连续的核苷，5’翼段及3’翼段为下述(i)至(iv)中的任一者。
[0205]
(i)5’翼段及3’翼段各自独立地包含3、4、5或6个2
’‑
o-moe核苷。
[0206]
(ii)5’翼段及3’翼段各自独立地包含3、4、5或6个2
’‑
o-mce核苷。
[0207]
(iii)5’翼段及3’翼段各自独立地包含2、3、4、5或6个lna。
[0208]
(iv)5’翼段及3’翼段各自独立地包含选自2
’‑
o-mce核苷及lna中的3或4个，包含至少1个2
’‑
o-mce核苷及至少1个lna。
[0209]
本发明的aso中，就5’翼段及3’翼段而言，
[0210]
优选选自由vll、lvl、llv、lvv、vlv、vvl、lll、vvll、vlvl、vllv、lvlv、llvv、lvvl、vlll、lvll、llvl、lllv、lvvv、vlvv、vvlv、及vvvl组成的组。
[0211]
更优选选自由vll、lvl、llv、lvv、vlv、vvl、vvll、vlvl、vllv、lvlv、llvv、lvvl、vlll、lvll、llvl、lllv、lvvv、vlvv、vvlv、及vvvl组成的组。
[0212]
更优选选自由vll、lvl、llv、lvv、vlv、vvl、vvll、vlvl、lvlv、llvv、vlll、lvll、llvl、lllv、lvvv、vlvv、vvlv、及vvvl组成的组。
[0213]
更优选的是，5’翼段选自由vll、vlv、vvl、vvll，vlvl、vlll、vlvv、vvlv、及vvvl组成的组，3’翼段选自由llv、vlv、lvv、llvv、lvlv、vllv、vvlv、vlvv、及lvvv组成的组。
[0214]
进一步更优选的是，5’翼段选自由vll、vlv、vvl、及vlvl组成的组，3’翼段选自由llv、vlv、lvv、及lvlv组成的组。
[0215]
特别优选的是，5’翼段为vll，3’翼段为llv。
[0216]
作为其他方式，优选的是，5’翼段选自由lll、vll、lvl、vvl、llv、vlvl、lvlv、llvv及vllv组成的组，3’翼段选自由lll、llv、lvl、lvv、vll、lvlv及vllv组成的组。
[0217]
更优选的是，5’翼段选自由vll、lvl、vvl、llv、vlvl及vllv组成的组，3’翼段选自由llv、lvl、lvv、vll、lvlv及vllv组成的组。
[0218]
其中，前述5’翼段及3’翼段中的l及v各自为具有不同的修饰糖的糖修饰核苷，左侧表示5’侧，右侧表示3’侧。优选l表示2
’‑4’
桥联核苷，v表示2’修饰核苷。特别优选l表示lna，v表示2
’‑
o-mce核苷。
[0219]5’
翼段所包含的核苷间键优选为独立地选自磷酸二酯键及经修饰的磷酸二酯键中的至少一种，更优选为独立地选自磷酸二酯键及硫代磷酸酯键中的至少一种。5’翼段所包含的核苷间键优选包含至少1个硫代磷酸酯键，优选50％以上为硫代磷酸酯键，更优选60％以上为硫代磷酸酯键，进一步优选75％以上为硫代磷酸酯键，进一步更优选80％以上为硫代磷酸酯键，进一步更优选90％以上为硫代磷酸酯键，特别优选全部为硫代磷酸酯键。
[0220]3’
翼段与5’翼段同样。
[0221]
作为另一方式，从可降低毒性的观点考虑，翼段所包含的核苷间键可以全部为磷酸二酯键，优选一部分为磷酸二酯键。
[0222]5’
翼段所包含的5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键。3’翼段所包含的3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键。除5’翼段的5’末端的核苷间键以外的5’翼段的其他核苷间键可以为磷酸二酯键，也可以为硫代磷酸酯键，优选50％以上为磷酸二酯键，更优选60％以上为磷酸二酯键，进一步优选75％以上为磷酸二酯键，进一步更优选80％以上为磷酸二酯键，进一步更优选90％以上为磷酸二酯键，特别优选全部为磷酸二酯键。除3’翼段的3’末端的核苷间键以外的3’翼段的其他核苷间键可以为磷酸二酯键，也可以为硫代磷酸酯键，
优选50％以上为磷酸二酯键，更优选60％以上为磷酸二酯键，进一步优选75％以上为磷酸二酯键，进一步更优选80％以上为磷酸二酯键，进一步更优选90％以上为磷酸二酯键，特别优选全部为磷酸二酯键。各翼段所包含的核苷间键之中，位于最接近间隔段的核苷间键优选为磷酸二酯键。
[0223]
例如，5’翼段所包含的核苷间键为2个时，5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，间隔段侧的核苷间键优选为磷酸二酯键。
[0224]5’
翼段所包含的核苷间键为3个时，5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，5’翼段所包含的其他2个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
[0225]5’
翼段所包含的核苷间键为4个时，5’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，5’翼段所包含的其他3个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
[0226]3’
翼段所包含的核苷间键为2个时，3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，间隔段侧的核苷间键优选为磷酸二酯键。
[0227]3’
翼段所包含的核苷间键为3个时，3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，3’翼段所包含的其他2个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
[0228]3’
翼段所包含的核苷间键为4个时，3’末端的核苷间键优选为硫代磷酸酯键，3’翼段所包含的其他3个核苷间键优选独立地为磷酸二酯键或硫代磷酸酯键，特别优选为磷酸二酯键。
[0229]
对于本发明的aso而言，优选的是：5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接。更优选的是：5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成经修饰的磷酸二酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成经修饰的磷酸二酯键而连接。进一步优选的是：5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成硫代磷酸酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成硫代磷酸酯键而连接。
[0230]
本发明的aso的另一优选的实施方式中，5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成磷酸二酯键而连接，3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成硫代磷酸酯键而连接。
[0231]
本发明包含5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成硫代磷酸酯键而连接、3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成磷酸二酯键而连接的aso；包含5’翼段的3’末端与间隔段的5’末端形成磷酸二酯键而连接、3’翼段的5’末端与间隔段的3’末端形成磷酸二酯键而连接的aso。
[0232]
本发明的aso优选与选自由序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号59～104、109～133、173～192、207～272、300～319、353～372、419～434、458～509、523～559、561～618、626～685、766～785、787～819、838～855、880～922、924～943、970～989、994～1039、1055～1074、1079～1098、1157～1176、1196～1223、1310～1329、1339～1399、1423～1442、1614～1633、1650～1670、1806～1833、1844～1865、1896～1915、1924～1992、2023～2042、2058～2081、2103～2124、2398～2417、2480～2520、2526～2562、2568～2587、2853～2872、2876～2923、2931～2950、2972～3016、3072～3099、3109～3128、3192～3211、
3267～3290、3333～3379、3419～3557、3765～3784、3789～3853、3888～3926、4022～4062、4118～4139、4141～4156、4218～4236、及4266～4281所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0233]
更优选与选自由序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号238～272、537～559、585～618、664～683、787～819、838～855、924～943、972～987、994～1029、1055～1074、1080～1095、1204～1219、1310～1329、1362～1397、1650～1670、1806～1833、1844～1865、1896～1915、1955～1992、2058～2081、2103～2124、2480～2503、2876～2923、2931～2946、2979～3016、3109～3128、3192～3211、3267～3290、3333～3379、3419～3557、3812～3833、3888～3926、4022～4062、4118～4137、4218～4236、及4266～4281所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0234]
进一步优选与序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号3419～3557所示的核酸碱基序列的一部分互补。
[0235]
以下举出特别优选的与atn1 mrna互补的位置。
[0236]
与序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号3452～3467所示的核酸碱基序列的一部分互补。
[0237]
与序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号3459～3474所示的核酸碱基序列的一部分互补。
[0238]
与序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号3460～3475所示的核酸碱基序列的一部分互补。
[0239]
与序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号3461～3476所示的核酸碱基序列的一部分互补。
[0240]
与序列号1所表示的atn1 mrna的核酸碱基的位置编号3488～3503所示的核酸碱基序列的一部分互补。
[0241]
本发明的aso与序列号1所表示的atn1 mrna(例如，上述各靶标区域)的该部分的互补性至少为80％以上，优选为85％以上，更优选为90％以上，进一步更优选为95％、96％、97％、98％、99％以上。
[0242]
本发明的aso优选由与序列号1所表示的atn1 mrna的上述各靶标区域的一部分互补的8～80个核苷组成。进一步优选由10～50个、进一步优选16～20个、特别优选16个或20个核苷组成。
[0243]
本发明的aso优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号383～398、986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、1853～1868、1971～1986、2189～2204、2522～2537、2562～2577、3662～3677、3987～4002、4217～4232、4266～4281、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、6963～6978、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9336～9351、9534～9570、9576～9595、9923～9938、
10001～10016、10056～10071、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12680、12723～12738、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0244]
本发明的aso优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号383～398、986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、1853～1868、1971～1986、2189～2204、2522～2537、2562～2577、3662～3677、3987～4002、4217～4232、4266～4281、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、6963～6978、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9336～9351、9534～9570、9576～9595、9923～9938、10001～10016、10056～10071、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12523、12572～12680、12723～12738、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0245]
本发明的aso优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号5536～5563、5568～5592、5632～5651、5666～5715、5906～5925、5959～5978、6176～6191、6215～6266、7248～7284、7286～7343、7351～7410、7491～7510、7512～7544、7563～7580、7605～7647、7649～7668、7695～7714、7719～7764、7780～7799、7804～7823、7882～7901、7921～7948、8035～8054、8064～8124、8148～8167、8339～8358、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8649～8717、8748～8767、8783～8806、8828～8849、9123～9142、9205～9245、9534～9570、9576～9595、10274～10293、10297～10344、10352～10371、10393～10437、10493～10520、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12572～12680、13454～13518、13553～13591、13687～13727、13783～13804、13806～13821、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0246]
更优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号986～1001、1004～1019、1378～1393、1398～1413、4217～4232、4335～4350、4360～4375、4477～4492、4562～4577、4636～4651、4687～4702、4734～4749、4840～4855、5697～5715、6963～6978、7262～7284、7310～7343、7389～7408、7512～7544、7563～7580、7649～7668、7697～7712、7719～7754、7780～7799、7805～7820、7929～7944、8035～8054、8087～8122、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8680～8717、8783～8806、8828～8849、9205～9228、10297～10344、10352～10367、10400～10437、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12508～12523、12572～12680、12723～12738、13477
～13498、13553～13591、13687～13727、13783～13802、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0247]
更优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号5697～5715、7262～7284、7310～7343、7389～7408、7512～7544、7563～7580、7649～7668、7697～7712、7719～7754、7780～7799、7805～7820、7929～7944、8035～8054、8087～8122、8375～8395、8531～8558、8569～8590、8621～8640、8680～8717、8783～8806、8828～8849、9205～9228、10297～10344、10352～10367、10400～10437、10530～10549、10613～10632、10688～10711、10754～10800、10840～10865、12572～12680、13477～13498、13553～13591、13687～13727、13783～13802、13883～13901、及13931～13946所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0248]
进一步优选与选自由核酸碱基的位置编号10840～10865、及12572～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0249]
特别优选与选自由核酸碱基的位置编号12572～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0250]
作为其他方式，优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号4320～4390、及12508～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0251]
作为其他方式，优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号4320～4390所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0252]
作为其他方式，更优选与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号12508～12680所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0253]
以下举出特别优选的与atn1 pre-mrna互补的位置。
[0254]
与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号12575～12590所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0255]
与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号12582～12597所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0256]
与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号12583～12598所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0257]
与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号12584～12599所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0258]
与选自由序列号2所表示的atn1 pre-mrna的核酸碱基的位置编号12611～12626所示的核酸碱基序列组成的组中的核酸碱基序列内的一部分互补。
[0259]
本发明的aso与序列号2所表示的atn1 pre-mrna(例如，上述各靶标区域)的该部分的互补性至少为80％以上，优选为85％以上，更优选为90％以上，进一步更优选为95％、96％、97％、98％、99％以上。
[0260]
本发明的aso优选由与序列号2所表示的atn1 pre-mrna的上述各靶标区域的一部分互补的8～80个核苷组成。进一步优选由10～50个、进一步优选16～20个、特别优选16个或20个核苷组成。
[0261]
本发明的aso所具有的核酸碱基序列优选包含序列号3～716及717～770(一个方
式中，3～487、488～716、及717～770)中的任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基。
[0262]
本发明的aso所具有的核酸碱基序列更优选包含序列号3～716及717～770(一个方式中，3～487、488～716、及717～770)的核酸碱基序列中的任一者。
[0263]
本发明的aso所具有的核酸碱基序列优选具有包含核酸碱基序列组a(a1、a2及a3)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组a(a1、a2及a3)中任一者的核酸碱基序列。
[0264]
作为其他方式，更优选具有包含核酸碱基序列组b(b1、b2及b3)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组b(b1、b2及b3)中任一者的核酸碱基序列。
[0265]
作为其他方式，进一步优选具有包含核酸碱基序列组c(c1及c2)中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、进一步更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，特别优选包含核酸碱基序列组c(c1及c2)中任一者的核酸碱基序列。
[0266]
核酸碱基序列组a1：
[0267]
由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组。
[0268]
核酸碱基序列组a2：
[0269]
由序列号488、489、490、491、492、494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、696、697、699、706、713、715及716组成的组。
[0270]
核酸碱基序列组a3：
[0271]
由序列号722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746，748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组。
[0272]
核酸碱基序列组b1：
[0273]
由序列号19、37、38、47、55、59、61、62、67、68、70、72、75、78、82、83、84、85、86、88、89、91、101、102、103、104、105、106、107、109、111、112、113、114、117、120、121、122、124、128、138、151、152、153、154、156、157、159、160、161、163、168、169、171、174、180、181、184、185、186、187、188、189、190、192、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、241、298、299、302、310、316、320、326、327、328、332、333、337、345、346、350、355、357、358、361、362、363、364、365、366、367、372、375、376、377、378、379、382、394、395、397、398、400、401、403、404、407、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、477、478、479、480、482、483、484、485、及486组成的组。
[0274]
核酸碱基序列组b2：
[0275]
由序列号488、489、490、491、492、513、515、533、534、585、586、589、592、593、595、596、661、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、697、699、706、713、715及716组成的组。
[0276]
核酸碱基序列组b3：
[0277]
由序列号722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746，748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组。
[0278]
核酸碱基序列组c1：
[0279]
由序列号128、203、204、205、206、207、208、209、215、216、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240、363、364、365、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、及467组成的组。
[0280]
核酸碱基序列组c2：
[0281]
由序列号488、489、490、491、492、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、715及716组成的组。
[0282]
另一方式中，本发明的aso所具有的核酸碱基序列优选具有包含核酸碱基序列组d1、d2及d4中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组d1、d2及d4中任一者的核酸碱基序列。该方式中，本发明的aso由优选8～80个、更优选12～80个、进一步优选12～50个、进一步更优选16～20个、进一步更优选16～18个、特别优选16个核苷组成。
[0283]
另一方式中，本发明的aso所具有的核酸碱基序列优选具有包含核酸碱基序列组d3中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组d3中任一者的核酸碱基序列。该方式中，本发明的aso由优选8～80个、更优选12～80个、进一步优选12～50个、进一步更优选16～20个、特别优选18个核苷组成。
[0284]
作为又一方式，更优选具有包含核酸碱基序列组e中任一者的核酸碱基序列中的至少8个、更优选8、9、10、11、12、13、14或15个连续核酸碱基的核酸碱基序列，进一步优选包含核酸碱基序列组e中任一者的核酸碱基序列。该方式中，本发明的aso由优选8～80个、更优选16～80个、进一步优选16～50个、进一步更优选16～20个、特别优选20个核苷组成。
[0285]
核酸碱基序列组d1：
[0286]
由序列号3、4、9、10、12、13、18、19、20、21、26、29、34、37、38、39、40、44、45、46、47、48、49、50、52、55、59、60、61、62、63、66、67、68、69、70、72、74、75、78、79、82、83、84、85、86、87、88、89、91、92、94、95、97、99、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、126、127、128、131、132、133、137、138、139、148、151、152、153、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、238、239、240及241组成的组。
[0287]
以下举出核酸碱基序列组d1中所列举的序列号之中特别优选的序列号。
[0288]
序列号208、序列号215、序列号220、序列号221、序列号222。
[0289]
核酸碱基序列组d2：
[0290]
由序列号494、513、515、533、534、544、551、552、554、566、574、582、585、586、589、592、593、595、596、638、639、642、644、661、696、697、699、706及713组成的组。
[0291]
核酸碱基序列组d3：
[0292]
由序列号488、489、490、491、492、662、663、664、665、666、667、668、669，670、671、672、673、674、675、676、677、715及716组成的组。
[0293]
核酸碱基序列组d4：
[0294]
由序列号722、723、724、727、728、729、730、731、732、733、734、735、736、737、738、739、740、741、742、743、744、745、746，748、750、751、752、753、754、755、756、757、758、759、760、761、762、763、764、765、766、767、768、769及770组成的组。
[0295]
核酸碱基序列组e：
[0296]
由序列号242、247、248、253、254、255、256、258、259、263、264、274、276、277、278、280、281、283、286、287、288、291、292、293、294、296、297、298、299、300、302、303、304、305、306、307、309、310、311、313、314、315、316、317、319、320、321、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、335、337、338、339、340、341、342、344、345、346、347、348、349、350、355、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、369、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、382、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、
426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486及487组成的组。
[0297]
具有包含核酸碱基序列组d1及d2中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的aso优选在各个翼段具有至少1个lna及至少1个2
’‑
o-mce核苷，其中，优选具有1或2个lna和1或2个2
’‑
o-mce核苷，进一步优选具有2个lna和1个2
’‑
o-mce核苷、或者具有1个lna和2个2
’‑
o-mce核苷。也可以具有2个lna和2个2
’‑
o-mce核苷。特别优选具有2个lna及1个2
’‑
o-mce核苷。
[0298]
具有包含核酸碱基序列组e中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的aso特别优选在各个翼段具有至少1个2
’‑
o-moe核苷或至少1个2
’‑
o-mce核苷，其中，优选具有5个2
’‑
o-moe核苷或5个2
’‑
o-mce核苷，进一步特别优选具有5个2
’‑
o-moe核苷。
[0299]
具有包含核酸碱基序列组d3中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的aso优选在各个翼段具有至少1个lna及至少1个2
’‑
o-mce核苷，其中，优选具有1或2个lna和1或2个2
’‑
o-mce核苷，特别优选具有2个lna及2个2
’‑
o-mce核苷。
[0300]
具有包含核酸碱基序列组d4中任一者的核酸碱基序列中的至少8个连续核酸碱基的核酸碱基序列的aso优选在各个翼段具有至少1个lna，其中，优选具有1至3个lna，特别优选具有3个lna。
[0301]
本发明的aso中可以直接或间接地结合有功能性分子。作为功能性分子与aso的结合，可以直接结合，也可以介由其他物质而间接地结合，但优选寡核苷酸与功能性分子通过共价键、离子键或氢键而结合。从该结合的稳定性高的观点考虑，优选通过共价键直接结合；或通过共价键介由接头(连接基团)结合。
[0302]
前述功能性分子通过共价键与aso结合的情况下，前述功能性分子优选直接地或间接地结合于aso分子的3’末端或5’末端。前述接头或功能性分子、与aso分子的末端核苷的结合可根据功能性分子来选择。
[0303]
前述接头或功能性分子、与aso分子的末端核苷优选通过磷酸二酯键或经修饰的磷酸二酯键而连接，更优选通过磷酸二酯键而连接。
[0304]
前述接头或功能性分子可以与aso分子的3’末端的核苷所具有的3’位的氧原子或5’末端的核苷所具有的5’位的氧原子直接连接。
[0305]“功能性分子”(缀合物)的结构没有特别限制，可通过其结合而向aso赋予所期望的功能。作为所期望的功能，可举出标记功能、纯化功能及向靶标部位递送的功能。作为赋予标记功能的分子的例子，可举出荧光蛋白、荧光素酶等化合物。作为赋予纯化功能的分子的例子，可举出生物素、亲和素、his标签肽、gst标签肽、flag标签肽等化合物。
[0306]
另外，从将aso以高特异性高效地递送至靶标部位(例如，脑、脊髓)、并且通过该aso来非常有效地调控atn1基因的表达这样的观点考虑，作为功能性分子，优选结合有具有使aso递送至靶标部位的功能的分子。具有前述递送功能的分子可参见例如《欧洲药剂学与生物药剂学杂志》(european journal of pharmaceuticals and biopharmaceutics)，2016年，第107卷，321～340页；《先进药物递送综述》(advanced drug delivery reviews)，
2016年，第104卷，78～92页；《药物递送专家评论》(expert opinion on drug delivery)，2014年，第11卷，791～822页等。
[0307]
例如，作为能够以高特异性高效地向脑、脊髓等递送本发明的aso的功能性分子，可举出脂质、糖(例如，葡萄糖、蔗糖等)。作为脂质，可举出胆固醇；维生素e(生育酚类、生育三烯酚类)、维生素a、维生素d、维生素k等脂溶性维生素；脂肪酸；酰基肉碱、酰基coa等中间代谢物；糖脂；甘油酯；它们的衍生物等。
[0308]
作为能够以高特异性向肝脏递送本发明的aso的功能性分子，可以使用与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物。
[0309]“脱唾液酸糖蛋白受体”存在于肝脏细胞表面，具有识别脱唾液酸糖蛋白的半乳糖残基、将该分子摄入细胞内并进行降解的作用。“与脱唾液酸糖蛋白受体具有相互作用的糖衍生物”优选为具有与半乳糖残基类似的结构、通过与脱唾液酸糖蛋白受体的相互作用而被摄入细胞内的化合物，例如可举出galnac(n-乙酰半乳糖胺)衍生物、半乳糖衍生物及乳糖衍生物。
[0310]
作为通过与各器官的处于细胞表面的各种蛋白质相互作用从而能够以高特异性高效地向该器官递送aso的功能性分子，可举出受体的配体、抗体、它们的片段的肽或蛋白质。
[0311]
关于介导功能性分子与aso的结合的接头，只要能够以aso分子的形式发挥功能性分子所具有的功能即可，因此，只要是使前述功能性分子与前述寡核苷酸稳定地结合的接头，则没有特别限定。作为前述接头，例如可举出来源于核苷数目为1～20的寡核苷酸的基团、来源于氨基酸数目为1～20的多肽的基团、碳原子数为1～20的亚烷基及碳原子数为2～20的亚链烯基等。前述来源于核苷数目为1～20的寡核苷酸的基团是从核苷数目为1～20的寡核苷酸(核苷数为1时，为核苷)的3’末端及5’末端分别去除氢原子等而得的2价基团。前述来源于核苷数目为1～20的寡核苷酸的基团可参见例如国际公开第2017/053995号。国际公开第2017/053995号中记载有例如具有tca基序的3个碱基的接头、不具有tca基序的1～5个碱基的接头等。前述来源于氨基酸数目为1～20的多肽的基团是从氨基酸数目为1～20的多肽(氨基酸数为1时，为氨基酸)去除选自羟基、氢原子及氨基等中的2个基团而得的2价基团。
[0312]
本发明的包含aso的化合物可以包含前药部分。
[0313]
前药是指具有能够化学性地或代谢性地降解的基团的医药品化合物的衍生物，是通过加溶剂降解或在生理条件下的体内(in vivo)的降解而衍生为具有药理活性的医药品化合物的化合物。适宜的前药衍生物的选择方法及制造方法例如在《前药设计》(爱思唯尔出版社，阿姆斯特丹1985)(design of prodrugs(elsevier，amsterdam 1985))中已有记载。例如，作为可通过使aso(或包含aso的化合物)的羟基与适宜的酰卤、适宜的酸酐或适宜的卤代烷基氧基羰基化合物反应而制备的酰基氧基衍生物这样的前药部分，可举出-o-c(＝o)c2h5、-o-c(＝o)(t-bu)、-o-c(＝o)c
15h31
、-o-c(＝o)-(m-co2na-ph)、-o-c(＝o)ch2ch2co2na、-oc(＝o)ch(nh2)ch3、-o-c(＝o)ch2n(ch3)2或-o-ch2oc(＝o)ch3等。
[0314]
本发明的包含aso的化合物的前药还包括2个以上寡核苷酸杂交而形成的复合物等。这样的优选结构(前药)可举出：包含与aso(或包含aso的化合物)互补的、含核糖核苷的寡核苷酸(例如，rna)、含肽核酸(pna)的寡核苷酸、或含脱氧核糖核苷的寡核苷酸(例如，
biopharmaceutics)，2016年，第107卷，321～340页；《先进药物递送综述》(advanced drug delivery reviews)，2016年，第104卷，78～92页；《药物递送专家评论》(expert opinion on drug delivery)，2014年，第11卷，791～822页等。例如，可以在利用已知的方法使功能性分子与接头结合后，将其利用酰胺化试剂衍生为酰胺体、或利用h-膦酸酯试剂衍生为h-膦酸酯体，并使其与寡核苷酸结合。
[0324]
可以利用反相柱色谱法等将得到的寡核苷酸纯化，由此制备包含aso的化合物。
[0325]
本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐能够有效地抑制atn1基因的表达。利用本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐的核酸医药品所能治疗、预防、改善的疾病只要是atn1基因的表达抑制作用有效的疾病，则没有特别限制，例如，可举出齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩。
[0326]
本发明可以提供含有前述包含aso的化合物作为有效成分的、用于例如通过反义效果来抑制atn1基因的表达的组合物。特别地，本发明的包含aso的化合物还可以提供用于治疗、预防、及/或改善齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩这样的atn1基因的表达抑制有效的疾病的医药组合物。
[0327]
含有本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐的医药组合物可以利用已知的制剂学方法而制剂化。例如，可以以注射剂、胶囊剂、片剂、丸剂、液剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、膜涂敷剂、丸粒剂、含片剂、舌下剂、咀嚼剂、舌下含片(buccal)剂、糊剂、糖浆剂、混悬剂、酏剂(elixirs)、乳剂、涂敷剂、软膏剂、硬膏剂、巴布剂、经皮吸收型制剂、洗剂、吸入剂、气雾剂、栓剂等形式而经肠道地(口服等)或非经肠道地进行使用。
[0328]
在上述制剂化中，可以与药学上允许的或作为饮食品允许的载体(具体为无菌水、生理盐水、植物油、溶剂、基剂、乳化剂、混悬剂、表面活性剂、ph调节剂、稳定剂、香味剂、芳香剂、赋形剂、载色剂(vehicle)、防腐剂、粘合剂、稀释剂、等渗剂、无痛化剂、增量剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、增粘剂、矫味矫臭剂、助溶剂或其他添加剂等)适当地组合。
[0329]
作为本发明的含有包含aso的化合物或其药学上允许的盐的组合物的施予方式，没有特别限制，可举出经肠道的(口服等)施予或非经肠道的施予。可更优选举出静脉内施予、动脉内施予、腹腔内施予、皮下施予、皮内施予、气管内施予、直肠施予、肌肉内施予、髓腔内施予、脑室内施予、经鼻施予及玻璃体内施予等、及基于输液的施予，可进一步优选举出髓腔内施予、脑室内施予及经鼻施予，特别优选为髓腔内施予。
[0330]
含有本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐、且能够进行髓腔内施予的制剂的制造能够通过已知的常用方法来实施。例如，使在本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐中加入缓冲剂、等渗剂等添加剂而成的制备物完全溶解于注射用水之后，进行过滤灭菌。只要将前述制备液填充于已灭菌的注射器即可制造预灌封注射器制剂，只要将前述制备液填充于已灭菌的管形瓶即可制造注射用制剂，只要将前述制备液填充于已灭菌的管形瓶之后进行冷冻干燥即可制造使用前调配制剂。也可以进行高压灭菌器、照射γ射线等最终灭菌来代替过滤灭菌。
[0331]
可利用含有本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐的组合物来治疗、预防及/或改善各种哺乳动物的疾病。例如虽然并不仅限于此，但可以治疗、预防及/或改善包括人、牛(母牛(cow))、绵羊(sheep)、山羊、马(horse)、犬(家犬(dog))、猫(cat)、豚鼠、大
鼠、兔子、黑猩猩或其他的牛(bovine)、绵羊(ovine)、马(马科动物(equine))、犬(犬科动物(canine))、猫(猫科动物(feline))、小鼠等啮齿类的物种在内的哺乳类的物种的疾病。哺乳动物特别优选为人。
[0332]
将含有本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐的组合物施予或摄入至包括人在内的哺乳动物的情况下，其施予量或摄入量优选为有效量。有效量是指对为了带来需要药剂的个体中所期望的药理学效果而言充分的化合物的量，可根据待治疗、预防及/或改善疾病的个体的年龄、体重、症状、健康状态、组合物的配合等而变化、适宜选择。施予量或摄入量以aso换算计优选为0.0001mg/kg/天～100mg/kg/天。
[0333]
作为使用本发明的aso的优选的方法，可举出以下所示的方法。
[0334]
对atn1基因的表达进行调控的方法，其包括使本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐与细胞接触的步骤。
[0335]
对前述哺乳动物中的atn1基因的表达进行调控的方法，其包括将含有本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐的医药组合物施予至哺乳动物的步骤。
[0336]
本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐用于在哺乳动物中调控atn1基因的表达的应用。
[0337]
本发明的包含aso的化合物或其药学上允许的盐用于制造用于在哺乳动物中调控atn1基因的表达的药剂的应用。
[0338]
实施例
[0339]
以下，基于实施例来更具体地说明本发明，但本发明的实施方式不限于以下的实施例。
[0340]
实施例中的表(1至53)中，“cmpd no”是指化合物编号。
[0341]
实施例中的序列的化学结构标示(表1至10、26至33、48及51的化学结构)中，除非特别记载，“(l)”是指lna，“(v)”是指2
’‑
o-mce核苷，“(m)”是指2
’‑
o-moe核苷，小写的字母(不包括前述(m)中的“m”)是指脱氧核糖核苷，“＾”是指硫代磷酸酯键，“5(x)”是指该脱氧核糖核苷的核酸碱基为5-甲基胞嘧啶，“5(m)”、“5(v)”及“5(l)”中的“5”是指该核苷的核酸碱基为5-甲基胞嘧啶。
[0342]
需要说明的是，实施例中的化学结构的标示(表1至10、26至33、48及51)中，相邻2个核酸碱基之间没有记载“＾”时，这2个核酸碱基之间的核苷间键为磷酸二酯键。例如，“a(l)g(l)”这一标示中，a与g之间的核苷间键为磷酸二酯键，“g(l)a”这一标示中，g与a之间的核苷间键为磷酸二酯键。
[0343]
(制造例1)
[0344]
使用核酸自动合成仪ns-8ii(genedesign公司)或3900dna synthesizer(applied biosystems公司制)制备表1至10中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。需要说明的是，表2至10的标题行与表1相同，故而省略。
[0345]
[表1]
[0346]
cmpd no化学结构m-0001t(m)^5(m)^a(m)^a(m)^t(m)^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^g^5(x)^t^g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^g(m)m-00025(m)^t(m)^g(m)^t(m)^t(m)^t^t^5(x)^a^a^t^g^a^a^a^5(m)^5(m)^t(m)^g(m)^5(m)m-0003g(m)^a(m)^t(m)^5(m)^t(m)^g^t^t^t^t^5(x)^a^a^t^g^a(m)^a(m)^a(m)^5(m)^5(m)m-0004a(m)^g(m)^g(m)^a(m)^t(m)^5(x)^t^g^t^t^t^t^5(x)^a^a^t(m)^g(m)^a(m)^a(m)^a(m)
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[0347]
[表2]
[0348]
m-0051a(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^t^5(x)^a^g^a^g^t^5(x)^a^t^t(m)^5(m)^t(m)^5(m)^5(m)
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[0349]
[表3]
[0350]
m-0101g(m)^g(m)^5(m)^a(m)^5(m)^g^a^a^g^t^a^5(x)^a^g^g^t(m)^5(m)^g(m)^5(m)^t(m)m-0102t(m)^5(m)^5(m)^t(m)^g(m)^a^g^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^t^5(x)^a(m)^5(m)^g(m)^5(m)^t(m)m-0103g(m)^g(m)^a(m)^g(m)^t(m)^g^t^5(x)^a^g^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^a(m)^g(m)^g(m)^t(m)^a(m)m-0104t(m)^a(m)^t(m)^t(m)^5(m)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^t^g^5(m)^g(m)^5(m)^a(m)^a(m)m-01055(m)^a(m)^g(m)^g(m)^a(m)^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)^5(m)m-01065(m)^5(m)^a(m)^g(m)^g(m)^a^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)m-0107g(m)^g(m)^5(m)^a(m)^5(m)^g^t^a^g^a^a^t^g^g^a^t(m)^g(m)^g(m)^t(m)^t(m)m-0108g(m)^g(m)^a(m)^5(m)^a(m)^t^t^g^t^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^g(m)^g(m)^a(m)^g(m)^5(m)m-0109a(m)^t(m)^5(m)^a(m)^5(m)^t^g^5(x)^t^g^t^a^5(x)^a^g^g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^g(m)m-0110t(m)^t(m)^5(m)^a(m)^5(m)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^g^5(x)^5(x)^a^g(m)^g(m)^5(m)^t(m)^t(m)m-0111t(m)^5(m)^a(m)^5(m)^t(m)^a^g^g^5(x)^t^t^5(x)^a^5(x)^5(x)^t(m)^5(m)^a(m)^a(m)^a(m)m-0112t(m)^t(m)^5(m)^5(m)^a(m)^g^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^a^g^g^5(m)^t(m)^t(m)^5(m)^a(m)m-0113a(m)^t(m)^g(m)^t(m)^a(m)^g^g^g^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(m)^t(m)^5(m)^a(m)^5(m)m-01145(m)^g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^5(x)^a^g^g^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a(m)^t(m)^g(m)^t(m)^a(m)m-0115g(m)^5(m)^t(m)^5(m)^g(m)^g^a^t^g^a^a^a^g^g^g^g(m)^a(m)^a(m)^a(m)^g(m)m-0116g(m)^5(m)^t(m)^5(m)^a(m)^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^t(m)^g(m)^t(m)^5(m)^a(m)m-01175(m)^g(m)^g(m)^g(m)^5(m)^5(x)^a^g^t^g^g^g^t^5(x)^a^t(m)^t(m)^g(m)^5(m)^5(m)m-0118a(m)^g(m)^t(m)^5(m)^a(m)^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(x)^a^t^5(m)^t(m)^g(m)^5(m)^a(m)m-0119g(m)^g(m)^g(m)^a(m)^g(m)^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(m)^a(m)^t(m)^5(m)^t(m)m-0120a(m)^t(m)^g(m)^g(m)^a(m)^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)^t(m)m-0121t(m)^g(m)^5(m)^a(m)^t(m)^g^g^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t(m)^t(m)^g(m)^5(m)^t(m)m-01225(m)^a(m)^a(m)^t(m)^g(m)^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(m)^5(m)^g(m)^a(m)^g(m)m-0123t(m)^a(m)^a(m)^g(m)^g(m)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a(m)^g(m)^g(m)^5(m)^5(m)m-0124a(m)^t(m)^5(m)^5(m)^g(m)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g(m)^a(m)^5(m)^5(m)^5(m)m-0125g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^t(m)^a^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(m)^5(m)^a(m)^g(m)^5(m)m-0126g(m)^t(m)^g(m)^5(m)^a(m)^g^a^g^g^g^t^g^a^g^g^a(m)^a(m)^g(m)^5(m)^a(m)m-0127g(m)^t(m)^g(m)^a(m)^5(m)^t^g^t^a^g^t^a^g^t^5(x)^5(m)^t(m)^5(m)^5(m)^t(m)m-0128t(m)^5(m)^5(m)^t(m)^t(m)^5(x)^t^t^5(x)^a^g^g^t^g^a^5(m)^t(m)^g(m)^t(m)^a(m)m-01295(m)^t(m)^t(m)^t(m)^5(m)^5(x)^t^t^5(x)^t^t^5(x)^a^g^g^t(m)^g(m)^a(m)^5(m)^t(m)m-0130a(m)^g(m)^g(m)^t(m)^t(m)^5(x)^t^a^5(x)^a^g^t^g^g^5(x)^t(m)^t(m)^g(m)^t(m)^5(m)m-0131a(m)^g(m)^5(m)^5(m)^a(m)^t^g^g^t^g^5(x)^t^5(x)^t^5(x)^t(m)^t(m)^g(m)^a(m)^t(m)m-0132a(m)^g(m)^g(m)^t(m)^5(m)^5(x)^a^a^t^g^t^a^g^g^a^g(m)^5(m)^5(m)^a(m)^t(m)m-0133g(m)^t(m)^g(m)^5(m)^t(m)^5(x)^5(x)^a^a^g^g^t^5(x)^5(x)^a^a(m)^t(m)^g(m)^t(m)^a(m)m-0134g(m)^5(m)^a(m)^5(m)^5(m)^5(x)^t^5(x)^t^t^g^g^5(x)^t^5(x)^t(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)m-0135a(m)^g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^5(x)^t^g^5(x)^a^a^5(x)^t^g^a^g(m)^5(m)^a(m)^g(m)^5(m)m-0136t(m)^5(m)^5(m)^a(m)^a(m)^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^g^5(x)^g(m)^5(m)^t(m)^t(m)^t(m)m-0137a(m)^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)^5(x)^5(x)^t^g^g^t^5(x)^5(x)^a^a^g(m)^a(m)^t(m)^t(m)^5(m)m-01385(m)^a(m)^a(m)^g(m)^g(m)^a^a^g^a^g^a^g^a^5(x)^5(x)^t(m)^g(m)^g(m)^t(m)^5(m)m-0139g(m)^g(m)^a(m)^5(m)^a(m)^a^g^g^a^a^g^a^g^a^g^a(m)^5(m)^5(m)^t(m)^g(m)m-0140a(m)^a(m)^t(m)^a(m)^a(m)^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^5(m)m-0141a(m)^a(m)^a(m)^t(m)^a(m)^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a^5(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)m-0142g(m)^a(m)^t(m)^g(m)^a(m)^a^a^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(m)^5(m)^a(m)^a(m)^5(m)m-0143a(m)^5(m)^a(m)^g(m)^a(m)^t^g^a^a^a^t^a^a^t^5(x)^a(m)^5(m)^a(m)^5(m)^5(m)m-01445(m)^t(m)^a(m)^a(m)^5(m)^a^g^a^t^g^a^a^a^t^a^a(m)^t(m)^5(m)^a(m)^5(m)m-0145t(m)^5(m)^t(m)^a(m)^a(m)^5(x)^a^g^a^t^g^a^a^a^t^a(m)^a(m)^t(m)^5(m)^a(m)m-01465(m)^a(m)^t(m)^5(m)^t(m)^a^a^5(x)^a^g^a^t^g^a^a^a(m)^t(m)^a(m)^a(m)^t(m)m-01475(m)^a(m)^5(m)^a(m)^t(m)^5(x)^t^a^a^5(x)^a^g^a^t^g^a(m)^a(m)^a(m)^t(m)^a(m)
m-0148a(m)^a(m)^5(m)^a(m)^g(m)^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^t^5(x)^t^a^a^5(m)^a(m)^g(m)^a(m)^t(m)m-0149t(m)^a(m)^5(m)^g(m)^5(m)^a^a^a^a^5(x)^a^g^5(x)^5(x)^a^5(m)^a(m)^t(m)^5(m)^t(m)m-01505(m)^a(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^a^t^t^g(m)^5(m)^a(m)^g(m)^a(m)
[0351]
[表4]
[0352]
m-0151g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^5(m)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(m)^t(m)^a(m)^g(m)^a(m)m-0152g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^5(m)^t^g^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(m)^t(m)^a(m)^5(m)^t(m)m-01535(m)^t(m)^g(m)^g(m)^t(m)^g^g^g^t^a^g^g^g^5(x)^5(x)^t(m)^5(m)^a(m)^g(m)^a(m)m-01545(m)^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^5(x)^5(m)^t(m)^5(m)^a(m)^g(m)m-0155g(m)^t(m)^g(m)^g(m)^a(m)^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(x)^g(m)^a(m)^a(m)^g(m)^a(m)m-01565(m)^g(m)^t(m)^g(m)^g(m)^a^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(m)^g(m)^a(m)^a(m)^g(m)m-0157a(m)^5(m)^5(m)^g(m)^t(m)^g^g^a^a^a^g^g^g^t^a^g(m)^5(m)^5(m)^g(m)^a(m)m-0158g(m)^a(m)^5(m)^5(m)^g(m)^t^g^g^a^a^a^g^g^g^t^a(m)^g(m)^5(m)^5(m)^g(m)m-0159g(m)^5(m)^5(m)^g(m)^t(m)^t^t^t^g^t^a^g^5(x)^5(x)^t^g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)m-0160g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^g(m)^t^t^t^t^g^t^a^g^5(x)^5(x)^t(m)^g(m)^5(m)^t(m)^g(m)m-0161g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^5(m)^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(x)^t(m)^t(m)^g(m)^g(m)^g(m)m-0162g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^5(x)^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(m)^t(m)^t(m)^g(m)^g(m)m-0163a(m)^t(m)^t(m)^5(m)^a(m)^5(x)^t^g^a^g^a^g^t^g^5(x)^g(m)^5(m)^a(m)^a(m)^g(m)m-01645(m)^a(m)^t(m)^a(m)^t(m)^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^t(m)^g(m)^5(m)^g(m)^5(m)m-0165g(m)^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^g(m)m-01665(m)^a(m)^5(m)^t(m)^g(m)^5(x)^t^g^t^a^5(x)^a^g^g^g^5(m)^5(m)^g(m)^g(m)^g(m)m-0167g(m)^g(m)^a(m)^t(m)^5(m)^a^5(x)^t^g^5(x)^t^g^t^a^5(x)^a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^5(m)m-0168t(m)^5(m)^a(m)^g(m)^5(m)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^t^g^t(m)^5(m)^a(m)^g(m)^g(m)m-01695(m)^5(m)^g(m)^5(m)^t(m)^5(x)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(m)^a(m)^t(m)^g(m)^t(m)m-0170g(m)^5(m)^5(m)^g(m)^g(m)^g^5(x)^5(x)^a^g^t^g^g^g^t^5(m)^a(m)^t(m)^t(m)^g(m)m-0171g(m)^g(m)^a(m)^t(m)^a(m)^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(x)^t^g(m)^g(m)^t(m)^g(m)^5(m)m-0172t(m)^g(m)^g(m)^a(m)^t(m)^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(x)^t(m)^g(m)^g(m)^t(m)^g(m)m-01735(m)^a(m)^t(m)^g(m)^g(m)^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)m-0174g(m)^5(m)^a(m)^t(m)^g(m)^g^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t(m)^g(m)^5(m)^t(m)^g(m)m-0175g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^5(m)^a^t^g^g^a^t^a^g^5(x)^a^t(m)^5(m)^t(m)^t(m)^g(m)m-0176t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a(m)^g(m)^g(m)^5(m)^a(m)m-0177a(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)^5(m)m-0178a(m)^a(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(m)^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)m-0179t(m)^5(m)^a(m)^a(m)^t(m)^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a(m)^5(m)^5(m)^g(m)^a(m)m-0180g(m)^t(m)^5(m)^a(m)^a(m)^t^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(m)^a(m)^5(m)^5(m)^g(m)m-0181g(m)^g(m)^t(m)^5(m)^a(m)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^g(m)^5(m)^a(m)^5(m)^5(m)m-0182g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^5(m)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t(m)^g(m)^5(m)^a(m)^5(m)m-0183g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(m)^t(m)^g(m)^5(m)^a(m)m-0184g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(m)^g(m)^t(m)^g(m)^5(m)m-0185a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^g(m)m-01865(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)m-01875(m)^5(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g(m)m-0188g(m)^5(m)^5(m)^a(m)^g(m)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a(m)^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)m-0189g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^a(m)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)^g(m)m-0190a(m)^g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)m-0191g(m)^a(m)^g(m)^g(m)^5(m)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)m-0192t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a(m)^a(m)^t(m)^g(m)^a(m)m-01935(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(m)^a(m)^a(m)^t(m)^g(m)m-01945(m)^5(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t(m)^5(m)^a(m)^a(m)^t(m)
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[0353]
[表5]
[0354]
m-0201a(m)^g(m)^g(m)^t(m)^g(m)^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g(m)^5(m)^5(m)^a(m)^g(m)m-0202a(m)^a(m)^g(m)^g(m)^t(m)^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g(m)^g(m)^5(m)^5(m)^a(m)m-0203g(m)^t(m)^a(m)^a(m)^g(m)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)^5(m)m-0204g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^a(m)^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^g(m)m-0205g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)m-02065(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(m)^5(m)^t(m)^g(m)^a(m)m-02075(m)^5(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(m)^5(m)^5(m)^t(m)^g(m)m-0208t(m)^5(m)^5(m)^g(m)^g(m)^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g^a(m)^5(m)^5(m)^5(m)^t(m)m-0209g(m)^a(m)^t(m)^5(m)^5(m)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a(m)^g(m)^a(m)^5(m)^5(m)m-0210g(m)^g(m)^a(m)^t(m)^5(m)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)^5(m)m-0211g(m)^g(m)^g(m)^a(m)^t(m)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)m-0212g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^a(m)^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g(m)^t(m)^g(m)^a(m)^g(m)m-0213a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g(m)^g(m)^t(m)^g(m)^a(m)m-0214t(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a(m)^g(m)^g(m)^t(m)^g(m)m-0215g(m)^t(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a(m)^a(m)^g(m)^g(m)^t(m)m-0216g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^g(m)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t(m)^a(m)^a(m)^g(m)^g(m)m-0217g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g(m)^t(m)^a(m)^a(m)^g(m)m-0218t(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g(m)^g(m)^t(m)^a(m)^a(m)m-02195(m)^t(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^a(m)m-0220g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)m-0221a(m)^g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(m)^5(m)^g(m)^g(m)^g(m)m-02225(m)^a(m)^g(m)^5(m)^t(m)^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t(m)^5(m)^5(m)^g(m)^g(m)m-02235(m)^5(m)^a(m)^g(m)^5(m)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a(m)^t(m)^5(m)^5(m)^g(m)m-0224t(m)^5(m)^5(m)^a(m)^g(m)^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g(m)^a(m)^t(m)^5(m)^5(m)m-0225t(m)^t(m)^5(m)^5(m)^a(m)^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g^g(m)^g(m)^a(m)^t(m)^5(m)m-0226g(m)^t(m)^t(m)^5(m)^5(m)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g(m)^g(m)^g(m)^a(m)^t(m)m-0227a(m)^g(m)^t(m)^t(m)^5(m)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^a(m)m-0228t(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)^g(m)m-0229t(m)^t(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g(m)^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)m-0230g(m)^t(m)^t(m)^a(m)^g(m)^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a(m)^g(m)^5(m)^t(m)^g(m)m-0231g(m)^g(m)^t(m)^t(m)^a(m)^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(m)^a(m)^g(m)^5(m)^t(m)m-0232g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t(m)^t^a^g^g^g^a^g^a^g^t^t(m)^5(m)^5(m)^a(m)^g(m)m-0233g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^t(m)^t(m)^5(m)^5(m)^a(m)m-0234a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g(m)^t(m)^t(m)^5(m)^5(m)m-02355(m)^a(m)^g(m)^g(m)^g(m)^g^g^t^t^a^g^g^g^a^g^a(m)^g(m)^t(m)^t(m)^5(m)m-0236a(m)^g(m)^5(m)^a(m)^g(m)^g^g^g^g^t^t^a^g^g^g^a(m)^g(m)^a(m)^g(m)^t(m)m-0237g(m)^a(m)^a(m)^g(m)^5(m)^a^g^g^g^g^g^t^t^a^g^g(m)^g(m)^a(m)^g(m)^a(m)m-0238g(m)^g(m)^a(m)^g(m)^5(m)^5(x)^a^t^g^g^t^g^5(x)^t^5(x)^t(m)^5(m)^t(m)^t(m)^g(m)m-0239a(m)^g(m)^5(m)^a(m)^5(m)^5(x)^5(x)^t^5(x)^t^t^g^g^5(x)^t^5(m)^t(m)^g(m)^g(m)^g(m)m-0240g(m)^5(m)^5(m)^5(m)^t(m)^g^5(x)^a^a^5(x)^t^g^a^g^5(x)^a(m)^g(m)^5(m)^a(m)^5(m)
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[0355]
[表6]
[0356]
l-0001t(v)^5(l)^a(l)^a^t^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^g^5(l)^t(l)^g(v)l-0002t(v)^t(l)^5(l)^a^a^t^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^g(l)^5(l)^t(v)l-0003g(v)^t(l)^t(l)^t^t^5(x)^a^a^t^g^a^a^a^5(l)^5(l)^t(v)l-00045(v)^t(l)^g(l)^t^t^t^t^5(x)^a^a^t^g^a^a(l)^a(l)^5(v)l-0005a(v)^t(l)^5(l)^t^g^t^t^t^t^5(x)^a^a^t^g(l)^a(l)^a(v)l-00065(v)^a(l)^g(l)^g^a^t^5(x)^t^g^t^t^t^t^5(l)^a(l)^a(v)l-0007t(v)^g(l)^5(l)^a^g^g^a^t^5(x)^t^g^t^t^t(l)^t(l)^5(v)l-0008a(v)^5(l)^5(l)^t^g^g^a^a^5(x)^t^t^t^t^g(l)^5(l)^a(v)l-0009g(v)^5(l)^a(l)^5(x)^5(x)^t^g^g^a^a^5(x)^t^t^t(l)^t(l)^g(v)l-00105(v)^t(l)^5(l)^5(x)^a^a^g^t^t^t^5(x)^5(x)^a^g(l)^t(l)^g(v)l-0011a(v)^g(l)^5(l)^a^g^g^a^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^a(l)^g(l)^t(v)l-0012g(v)^a(l)^a(l)^g^5(x)^a^g^g^a^t^5(x)^t^5(x)^5(l)^a(l)^a(v)l-0013a(v)^t(l)^a(l)^5(x)^a^g^a^a^a^5(x)^t^t^5(x)^t(l)^5(l)^t(v)l-00145(v)^t(l)^t(l)^5(x)^a^t^t^5(x)^t^t^5(x)^a^g^g(l)^5(l)^t(v)l-00155(v)^g(l)^t(l)^g^t^5(x)^t^t^5(x)^a^t^t^5(x)^t(l)^t(l)^5(v)l-0016t(v)^5(l)^t(l)^t^t^a^t^t^5(x)^t^g^t^5(x)^g(l)^t(l)^g(v)l-0017g(v)^t(l)^5(l)^t^t^t^a^t^t^5(x)^t^g^t^5(l)^g(l)^t(v)l-0018g(v)^a(l)^g(l)^t^5(x)^t^t^t^a^t^t^5(x)^t^g(l)^t(l)^5(v)l-0019a(v)^t(l)^5(l)^g^a^g^t^5(x)^t^t^t^a^t^t(l)^5(l)^t(v)l-0020a(v)^5(l)^t(l)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^t^t^g^a^5(x)^a(l)^t(l)^5(v)l-0021a(v)^t(l)^5(l)^t^5(x)^a^g^t^t^5(x)^t^t^5(x)^5(l)^5(l)^g(v)l-00225(v)^g(l)^a(l)^t^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^5(x)^t^t(l)^5(l)^5(v)l-00235(v)^t(l)^5(l)^g^a^t^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^5(l)^t(l)^t(v)l-0024t(v)^t(l)^t(l)^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^5(x)^t^g^5(l)^t(l)^g(v)l-00255(v)^t(l)^t(l)^t^g^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^a^5(x)^t^g(l)^5(l)^t(v)l-00265(v)^t(l)^g(l)^5(x)^5(x)^t^g^g^a^5(x)^t^t^5(x)^t(l)^5(l)^a(v)l-0027g(v)^t(l)^t(l)^g^a^5(x)^5(x)^t^t^t^g^g^g^g(l)^t(l)^g(v)l-0028a(v)^5(l)^5(l)^5(x)^t^g^5(x)^t^t^g^t^t^g^a(l)^5(l)^5(v)l-0029a(v)^5(l)^t(l)^t^t^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^t^5(x)^t^g(l)^a(l)^g(v)l-00305(v)^t(l)^5(l)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^t^t^5(x)^a^5(l)^t(l)^5(v)l-0031t(v)^5(l)^t(l)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^t^t^5(x)^a(l)^5(l)^t(v)l-0032t(v)^g(l)^5(l)^a^t^t^g^g^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^a(v)l-0033t(v)^5(l)^t(l)^t^t^t^t^t^g^g^t^g^5(x)^a(l)^t(l)^t(v)l-00345(v)^t(l)^g(l)^5(x)^t^5(x)^a^g^t^t^t^t^g^g(l)^t(l)^5(v)l-0035a(v)^a(l)^g(l)^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^a^t^5(l)^g(l)^g(v)
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[0357]
[表7]
[0358]
l-00515(v)^a(l)^g(l)^a^g^t^5(x)^a^t^t^5(x)^t^5(x)^5(l)^a(l)^5(v)l-0052a(v)^g(l)^t(l)^5(x)^a^g^a^g^t^5(x)^a^t^t^5(l)^t(l)^5(v)l-0053g(v)^g(l)^5(l)^5(x)^a^g^a^a^g^a^t^g^a^g(l)^t(l)^5(v)l-0054t(v)^t(l)^5(l)^a^a^a^g^5(x)^t^a^g^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^t(v)l-0055g(v)^t(l)^t(l)^5(x)^a^a^a^g^5(x)^t^a^g^5(x)^5(l)^t(l)^5(v)l-0056g(v)^g(l)^g(l)^g^t^t^5(x)^a^a^a^g^5(x)^t^a(l)^g(l)^5(v)l-0057t(v)^g(l)^g(l)^g^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a^a(l)^g(l)^g(v)l-0058g(v)^a(l)^g(l)^5(x)^a^t^g^a^t^a^t^5(x)^5(x)^a(l)^g(l)^t(v)l-0059g(v)^5(l)^5(l)^t^g^g^a^a^5(x)^a^t^t^5(x)^g(l)^a(l)^g(v)l-0060a(v)^g(l)^5(l)^5(x)^t^g^g^a^a^5(x)^a^t^t^5(l)^g(l)^a(v)l-00615(v)^5(l)^a(l)^g^g^a^t^a^g^a^g^5(x)^t^g(l)^t(l)^g(v)l-0062g(v)^a(l)^5(l)^a^a^a^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(l)^a(l)^g(v)l-00635(v)^5(l)^a(l)^g^a^5(x)^a^a^a^a^5(x)^t^5(x)^5(l)^a(l)^5(v)l-0064g(v)^g(l)^t(l)^5(x)^5(x)^a^g^a^5(x)^a^a^a^a^5(l)^t(l)^5(v)l-0065g(v)^5(l)^t(l)^g^5(x)^t^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a(l)^t(l)^t(v)l-0066a(v)^a(l)^t(l)^g^g^g^a^g^t^a^g^t^g^g(l)^g(l)^t(v)l-00675(v)^t(l)^g(l)^a^a^a^t^g^g^g^a^g^t^a(l)^g(l)^t(v)l-0068g(v)^a(l)^g(l)^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t^g^a(l)^a(l)^a(v)l-00695(v)^5(l)^5(l)^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^t^g^a^t(l)^a(l)^5(v)l-0070g(v)^a(l)^g(l)^5(x)^a^g^a^a^g^g^t^a^g^g(l)^t(l)^t(v)l-0071a(v)^t(l)^g(l)^g^g^g^g^a^a^g^t^t^g^g(l)^5(l)^t(v)l-00725(v)^t(l)^g(l)^a^t^g^5(x)^a^t^t^g^t^t^g(l)^a(l)^g(v)l-0073g(v)^g(l)^5(l)^a^g^a^t^g^a^5(x)^5(x)^a^g^g(l)^t(l)^a(v)l-0074t(v)^5(l)^5(l)^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^t(l)^g(l)^t(v)l-0075g(v)^a(l)^g(l)^g^a^a^g^t^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(x)^5(l)^a(l)^t(v)
l-0076a(v)^g(l)^5(l)^a^g^a^a^g^a^g^g^a^a^g(l)^5(l)^a(v)l-0077a(v)^t(l)^a(l)^a^g^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t^5(x)^a(l)^t(l)^g(v)l-0078g(v)^a(l)^a(l)^t^a^a^g^g^a^a^a^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^a(v)l-00795(v)^t(l)^a(l)^5(x)^t^a^g^a^g^g^a^t^g^a(l)^a(l)^t(v)l-00805(v)^a(l)^g(l)^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^t^a(l)^g(l)^a(v)l-00815(v)^t(l)^g(l)^5(x)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a(l)^5(l)^t(v)l-0082a(v)^5(l)^t(l)^g^g^a^a^g^a^g^g^a^g^g(l)^5(l)^t(v)l-0083a(v)^t(l)^g(l)^t^g^t^t^g^a^g^a^5(x)^t^g(l)^g(l)^t(v)l-0084a(v)^g(l)^g(l)^g^a^g^a^5(x)^a^t^g^g^5(x)^g(l)^t(l)^a(v)l-0085a(v)^g(l)^a(l)^g^g^a^a^g^a^g^t^t^g^g(l)^a(l)^a(v)l-0086t(v)^t(l)^g(l)^a^g^a^a^g^t^g^g^a^a^g(l)^a(l)^g(v)l-0087g(v)^g(l)^t(l)^g^t^g^a^a^5(x)^a^t^g^g^g(l)^t(l)^a(v)l-0088a(v)^g(l)^g(l)^g^g^t^g^t^g^a^a^5(x)^a^t(l)^g(l)^g(v)l-0089g(v)^g(l)^a(l)^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(x)^g(l)^a(l)^a(v)l-00905(v)^5(l)^g(l)^t^t^t^t^g^t^a^g^5(x)^5(x)^t(l)^g(l)^5(v)l-0091t(v)^g(l)^g(l)^5(x)^t^g^t^5(x)^t^t^g^t^a^g(l)^g(l)^5(v)l-00925(v)^5(l)^t(l)^g^t^t^t^g^a^t^5(x)^t^g^5(l)^g(l)^t(v)l-00935(v)^t(l)^5(l)^5(x)^t^g^t^t^t^g^a^t^5(x)^t(l)^g(l)^5(v)l-0094g(v)^g(l)^t(l)^5(x)^t^5(x)^a^t^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^a(v)l-0095g(v)^t(l)^a(l)^5(x)^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(l)^t(l)^t(v)l-0096t(v)^5(l)^5(l)^a^g^g^t^g^t^t^t^g^t^t(l)^g(l)^a(v)l-00975(v)^a(l)^5(l)^g^a^a^g^t^a^5(x)^a^g^g^t(l)^5(l)^g(v)l-0098t(v)^g(l)^a(l)^g^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^t^5(x)^a^5(l)^g(l)^5(v)l-0099a(v)^t(l)^t(l)^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^t^g(l)^5(l)^g(v)l-01005(v)^a(l)^t(l)^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a(l)^g(l)^t(v)
[0359]
[表8]
[0360]
l-0101g(v)^g(l)^5(l)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a(l)^g(l)^a(v)l-01025(v)^g(l)^g(l)^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t(l)^g(l)^a(v)l-01035(v)^5(l)^g(l)^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(l)^t(l)^g(v)l-0104a(v)^g(l)^a(l)^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^g(l)^g(l)^5(v)l-0105g(v)^g(l)^a(l)^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g(l)^a(l)^g(v)l-01065(v)^5(l)^a(l)^g^g^a^g^a^5(x)^a^t^g^a^5(l)^a(l)^t(v)l-01075(v)^g(l)^t(l)^a^g^a^a^t^g^g^a^t^g^g(l)^t(l)^t(v)l-01085(v)^a(l)^t(l)^t^g^t^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^g^g(l)^a(l)^g(v)l-01095(v)^5(l)^g(l)^g^g^a^5(x)^a^t^t^g^t^a^a(l)^5(l)^5(v)l-0110t(v)^5(l)^a(l)^5(x)^t^g^5(x)^t^g^t^a^5(x)^a^g(l)^g(l)^g(v)l-01115(v)^t(l)^g(l)^g^a^t^5(x)^a^5(x)^t^g^5(x)^t^g(l)^t(l)^a(v)l-0112g(v)^5(l)^t(l)^g^g^a^t^5(x)^a^5(x)^t^g^5(x)^t(l)^g(l)^t(v)l-0113t(v)^5(l)^a(l)^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^g^5(x)^5(x)^a(l)^g(l)^g(v)l-0114g(v)^5(l)^t(l)^5(x)^a^5(x)^t^a^g^g^5(x)^t^t^5(l)^a(l)^5(v)l-01155(v)^g(l)^g(l)^a^t^g^a^a^a^g^g^g^g^a(l)^a(l)^a(v)
l-01165(v)^a(l)^t(l)^a^g^g^a^5(x)^a^t^g^t^5(x)^a(l)^g(l)^g(v)l-0117t(v)^5(l)^a(l)^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^t(l)^g(l)^t(v)l-01185(v)^t(l)^5(l)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a(l)^t(l)^g(v)l-01195(v)^g(l)^5(l)^t^5(x)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^a(l)^5(l)^a(v)l-01205(v)^a(l)^5(l)^a^t^t^g^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t(l)^g(l)^5(v)l-0121a(v)^g(l)^t(l)^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(x)^a(l)^t(l)^5(v)l-0122g(v)^g(l)^g(l)^a^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a(l)^g(l)^5(v)l-0123a(v)^t(l)^a(l)^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t^g^5(x)^t^g(l)^g(l)^t(v)l-0124a(v)^t(l)^g(l)^g^a^t^a^g^5(x)^a^t^5(x)^t^t(l)^g(l)^5(v)l-01255(v)^t(l)^g(l)^5(x)^a^t^g^g^a^t^a^g^5(x)^a(l)^t(l)^5(v)l-0126t(v)^5(l)^5(l)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a(l)^g(l)^a(v)l-01275(v)^t(l)^g(l)^t^a^g^t^a^g^t^5(x)^5(x)^t^5(l)^5(l)^t(v)l-0128t(v)^5(l)^t(l)^t^5(x)^a^g^g^t^g^a^5(x)^t^g(l)^t(l)^a(v)l-0129t(v)^5(l)^g(l)^5(x)^a^g^g^t^t^5(x)^t^a^5(x)^a(l)^g(l)^t(v)l-0130a(v)^t(l)^5(l)^g^5(x)^a^g^g^t^t^5(x)^t^a^5(l)^a(l)^g(v)l-0131a(v)^g(l)^5(l)^5(x)^a^t^g^g^t^g^5(x)^t^5(x)^t(l)^5(l)^t(v)l-01325(v)^5(l)^a(l)^a^t^g^t^a^g^g^a^g^5(x)^5(l)^a(l)^t(v)l-0133g(v)^g(l)^t(l)^5(x)^5(x)^a^a^t^g^t^a^g^g^a(l)^g(l)^5(v)l-01345(v)^t(l)^5(l)^5(x)^a^a^g^g^t^5(x)^5(x)^a^a^t(l)^g(l)^t(v)l-0135t(v)^g(l)^5(l)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^g^t^5(x)^5(x)^a(l)^a(l)^t(v)l-01365(v)^5(l)^a(l)^a^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^g^5(l)^g(l)^5(v)l-0137a(v)^5(l)^5(l)^t^g^g^t^5(x)^5(x)^a^a^g^a^t(l)^t(l)^5(v)l-0138g(v)^a(l)^5(l)^a^a^g^g^a^a^g^a^g^a^g(l)^a(l)^5(v)l-0139t(v)^a(l)^a(l)^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^g(l)^g(l)^g(v)l-0140a(v)^a(l)^t(l)^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^a(l)^5(l)^g(v)l-0141a(v)^a(l)^a(l)^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^a(l)^a(l)^5(v)l-0142g(v)^a(l)^a(l)^a^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(l)^a(l)^a(v)l-0143a(v)^t(l)^g(l)^a^a^a^t^a^a^t^5(x)^a^5(x)^a(l)^5(l)^5(v)l-01445(v)^t(l)^a(l)^a^5(x)^a^g^a^t^g^a^a^a^t(l)^a(l)^a(v)l-01455(v)^5(l)^a(l)^5(x)^a^t^5(x)^t^a^a^5(x)^a^g^a(l)^t(l)^g(v)l-01465(v)^a(l)^g(l)^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^t^5(x)^t^a^a^5(l)^a(l)^g(v)l-0147a(v)^5(l)^a(l)^g^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^t^5(x)^t^a^a(l)^5(l)^a(v)l-0148a(v)^5(l)^g(l)^5(x)^a^a^a^a^5(x)^a^g^5(x)^5(x)^a(l)^5(l)^a(v)l-0149a(v)^a(l)^g(l)^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^a^t^t(l)^g(l)^5(v)l-0150g(v)^5(l)^a(l)^a^g^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^a(l)^t(l)^t(v)
[0361]
[表9]
[0362]
l-01515(v)^g(l)^t(l)^5(x)^a^t^a^t^a^g^a^t^a^t(l)^t(l)^t(v)l-0152a(v)^g(l)^5(l)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g^a^t^5(x)^g(l)^g(l)^a(v)l-0153t(v)^5(l)^5(l)^a^a^g^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^g(l)^a(l)^t(v)l-0154a(v)^t(l)^a(l)^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^g^g^t^5(l)^g(l)^5(v)
l-01555(v)^g(l)^a(l)^t^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^g^g(l)^t(l)^5(v)l-01565(v)^5(l)^a(l)^g^a^a^g^aat^g^a^g^t^5(l)^a(l)^g(v)l-0157g(v)^5(l)^5(l)^a^g^a^a^g^a^t^g^a^g^t(l)^5(l)^a(v)l-0158a(v)^g(l)^g(l)^5(x)^5(x)^a^g^a^a^g^a^t^g^a(l)^g(l)^t(v)l-01595(v)^a(l)^g(l)^g^5(x)^5(x)^a^g^a^a^g^a^t^g(l)^a(l)^g(v)l-0160g(v)^g(l)^t(l)^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a^a^g^g(l)^a(l)^t(v)l-0161g(v)^g(l)^g(l)^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a^a^g(l)^g(l)^a(v)l-0162g(v)^t(l)^g(l)^g^g^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g^a(l)^a(l)^g(v)l-0163a(v)^g(l)^t(l)^g^g^g^t^g^t^5(x)^a^5(x)^a^g(l)^a(l)^a(v)l-0164g(v)^a(l)^g(l)^5(x)^5(x)^t^g^g^a^a^5(x)^a^t^t(l)^5(l)^g(v)l-0165a(v)^t(l)^g(l)^g^g^a^g^t^a^g^t^g^g^g(l)^t(l)^g(v)l-0166a(v)^a(l)^a(l)^t^g^g^g^a^g^t^a^g^t^g(l)^g(l)^g(v)l-0167g(v)^a(l)^a(l)^a^t^g^g^g^a^g^t^a^g^t(l)^g(l)^g(v)l-0168g(v)^5(l)^t(l)^t^g^a^t^a^5(x)^t^g^a^a^a(l)^t(l)^g(v)l-0169a(v)^g(l)^5(l)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t^g^a^a(l)^a(l)^t(v)l-0170a(v)^g(l)^a(l)^g^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t^g(l)^a(l)^a(v)l-01715(v)^a(l)^g(l)^a^g^5(x)^t^t^g^a^t^a^5(x)^t(l)^g(l)^a(v)l-0172g(v)^5(l)^a(l)^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(x)^t(l)^a(l)^g(v)l-0173t(v)^g(l)^5(l)^a^g^a^g^5(x)^t^a^5(x)^t^a^5(l)^t(l)^a(v)l-0174g(v)^t(l)^g(l)^t^t^g^a^g^a^5(x)^t^g^g^t(l)^g(l)^g(v)l-0175t(v)^g(l)^t(l)^g^t^t^g^a^g^a^5(x)^t^g^g(l)^t(l)^g(v)l-0176g(v)^a(l)^t(l)^g^t^g^t^t^g^a^g^a^5(x)^t(l)^g(l)^g(v)l-0177t(v)^g(l)^a(l)^t^g^t^g^t^t^g^a^g^a^5(l)^t(l)^g(v)l-0178t(v)^g(l)^t(l)^g^a^a^5(x)^a^t^g^g^g^t^a(l)^g(l)^g(v)l-0179g(v)^t(l)^g(l)^t^g^a^a^5(x)^a^t^g^g^g^t(l)^a(l)^g(v)l-0180g(v)^g(l)^g(l)^t^g^t^g^a^a^5(x)^a^t^g^g(l)^g(l)^t(v)l-0181t(v)^g(l)^g(l)^a^a^a^g^g^g^t^a^g^5(x)^5(l)^g(l)^a(v)l-0182t(v)^a(l)^t(l)^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g^t(l)^g(l)^5(v)l-0183a(v)^t(l)^a(l)^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g^a^g(l)^t(l)^g(v)l-0184g(v)^5(l)^a(l)^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g^a^g(l)^a(l)^g(v)l-0185g(v)^g(l)^g(l)^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a^5(x)^t^g(l)^a(l)^g(v)l-0186g(v)^5(l)^5(l)^g^g^g^5(x)^a^t^a^t^t^5(x)^a(l)^5(l)^t(v)l-0187a(v)^5(l)^a(l)^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^g^g^5(l)^5(l)^g(v)l-0188g(v)^a(l)^5(l)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^a^g^g(l)^5(l)^5(v)l-0189g(v)^a(l)^g(l)^a^5(x)^a^t^g^a^5(x)^a^t^g^a(l)^g(l)^g(v)l-0190g(v)^5(l)^5(l)^g^g^g^a^5(x)^a^t^t^g^t^a(l)^a(l)^5(v)l-0191g(v)^a(l)^t(l)^g^a^a^a^g^g^g^g^a^a^a(l)^g(l)^g(v)l-0192g(v)^g(l)^a(l)^t^g^a^a^a^g^g^g^g^a^a(l)^a(l)^g(v)l-0193t(v)^5(l)^g(l)^g^a^t^g^a^a^a^g^g^g^g(l)^a(l)^a(v)
l-01945(v)^t(l)^5(l)^g^g^a^t^g^a^a^a^g^g^g(l)^g(l)^a(v)l-01955(v)^a(l)^g(l)^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(x)^a^t^g(l)^t(l)^5(v)l-0196g(v)^5(l)^t(l)^5(x)^a^g^5(x)^a^t^a^g^g^a^5(l)^a(l)^t(v)
‑‑
0197g(v)^a(l)^g(l)^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^g^5(l)^a(l)^t(v)l-0198g(v)^g(l)^a(l)^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g^a^g(l)^5(l)^a(v)l-0199g(v)^g(l)^g(l)^g^a^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t^g(l)^a(l)^g(v)l-0200t(v)^g(l)^g(l)^g^g^a^g^t^5(x)^a^5(x)^a^t^t(l)^g(l)^a(v)
[0363]
[表10]
[0364]
l-0201t(v)^a(l)^a(l)^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t(l)^g(l)^a(v)l-0202g(v)^t(l)^a(l)^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(l)^t(l)^g(v)l-0203g(v)^g(l)^t(l)^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(l)^5(l)^t(v)l-0204g(v)^g(l)^g(l)^t^a^a^g^g^t^g^a^g^a^5(l)^5(l)^5(v)l-02055(v)^g(l)^g(l)^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g^a(l)^5(l)^5(v)l-02065(v)^5(l)^g(l)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g(l)^a(l)^5(v)l-0207a(v)^t(l)^5(l)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g(l)^a(l)^g(v)l-02085(v)^a(l)^a(l)^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^g^5(x)^g(l)^5(l)^t(v)l-0209t(v)^5(l)^5(l)^a^a^g^a^t^t^5(x)^t^g^t^g(l)^5(l)^g(v)l-0210g(v)^t(l)^5(l)^5(x)^a^a^g^a^t^t^5(x)^t^g^t(l)^g(l)^5(v)l-02115(v)^a(l)^a(l)^g^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(x)^a^t(l)^t(l)^g(v)l-0212g(v)^g(l)^5(l)^a^a^g^g^g^g^5(x)^a^t^a^5(l)^a(l)^t(v)l-0213g(v)^a(l)^g(l)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)^a(l)^g(v)l-0214t(v)^g(l)^a(l)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(l)^g(l)^a(v)l-02155(v)^a(l)^a(l)^t^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(l)^a(l)^5(v)l-0216t(v)^5(l)^a(l)^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t^g(l)^5(l)^a(v)l-0217g(v)^t(l)^5(l)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t(l)^g(l)^5(v)l-0218g(v)^g(l)^t(l)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)^t(l)^g(v)l-0219g(v)^g(l)^g(l)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)^g(l)^t(v)l-0220g(v)^g(l)^g(l)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)^g(l)^g(v)l-0221g(v)^g(l)^g(l)^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a(l)^g(l)^g(v)l-0222a(v)^g(l)^g(l)^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g(l)^a(l)^g(v)l-02235(v)^a(l)^g(l)^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g^a(l)^g(l)^a(v)l-02245(v)^5(l)^a(l)^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t^g(l)^a(l)^g(v)l-0225g(v)^5(l)^5(l)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a^t(l)^g(l)^a(v)l-0226a(v)^g(l)^g(l)^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a(l)^a(l)^t(v)l-0227t(v)^g(l)^a(l)^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(l)^5(l)^a(v)l-0228a(v)^g(l)^g(l)^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a(l)^g(l)^g(v)l-0229a(v)^a(l)^g(l)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g(l)^a(l)^g(v)l-0230g(v)^a(l)^t(l)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t(l)^g(l)^a(v)l-0231t(v)^a(l)^g(l)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t(l)^a(l)^a(v)
l-0232a(v)^g(l)^5(l)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a(l)^t(l)^5(v)l-0233a(v)^g(l)^g(l)^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g(l)^5(l)^t(v)l-0234t(v)^a(l)^g(l)^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a(l)^g(l)^5(v)l-0235t(v)^t(l)^a(l)^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(x)^5(l)^a(l)^g(v)l-0236g(v)^t(l)^t(l)^a^g^g^g^a^g^a^g^t^t^5(l)^5(l)^a(v)l-0237g(v)^g(l)^t(l)^t^a^g^g^g^a^g^a^g^t^t(l)^5(l)^5(v)l-0238g(v)^g(l)^g(l)^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g^t(l)^t(l)^5(v)l-0239g(v)^g(l)^g(l)^g^t^t^a^g^g^g^a^g^a^g(l)^t(l)^t(v)
[0365]
将表1至1o所示的各反义寡核苷酸在人atn1的mrna或pre-mrna的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表11至20。
[0366]
表11至20的序列标示中，“seq1起始”是指“序列号1起始位点”，表示人atn1的mrna序列(序列号1)中被反义寡核苷酸靶向的最5’侧的核苷的位置编号。“seq1终止”是指“序列号1终止位点”，表示人atn1的mrna序列(序列号1)中被反义寡核苷酸靶向的最3’侧的核苷的位置编号。
[0367]“seq2起始”是指“序列号2起始位点”，表示人atn1的pre-mrna的序列(序列号2)中被反义寡核苷酸靶向的最5’侧的核苷的位置编号。“seq2终止”是指“序列号2终止位点”，表示人atn1的pre-mrna序列(序列号2)中被反义寡核苷酸靶向的最3’侧的核苷的位置编号。
[0368]
各反义寡核苷酸靶向本说明书中指定为序列号1的人atn1mrna、及/或本说明书中指定为序列号2或序列号717的人atn1pre-mrna中的任一者。
[0369]
“‑”
(连字符)表示反义寡核苷酸未以100％的互补性靶向其mrna或pre-mrna的序列。
[0370]“seq no”表示序列号，“碱基序列”表示反义寡核苷酸的核酸碱基序列。
[0371]
需要说明的是，表12至20的标题行与表11相同，故而省略。
[0372]
[表11]
[0373][0374]
[表12]
[0375]
m-005165367273787397292atgagtcagagtcattctccm-005265667573817400293aagatgagtcagagtcattcm-005366668573917410294gacaggccagaagatgagtcm-005476378274887507295ttcaaagctagcctctggctm-005576678574917510296gggttcaaagctagcctctgm-005678780675127531297agtgggtgtcacagaaggatm-005780081975257544298gagcatgatatccagtgggtm-005888089976057624299gcccccaggatagagctgtgm-005989991876247643300cagacaaaactccaccagtgm-006090192076267645301tccagacaaaactccaccagm-006192494376497668302ccccccttgggacccattggm-006297098976957714303gtgctgcttacccccattagm-0063995101477207739304ctgaaatgggagtagtgggtm-0064998101777237742305atactgaaatgggagtagtgm-00651007102677327751306cagagcttgatactgaaatgm-00661010102977357754307ccccagagcttgatactgaam-00671013103277387757308tagccccagagcttgatactm-00681020103977457764309gcaccactagccccagagctm-00691055107477807799310cacccactggagtggtaggcm-00701079109878047823311gtggagcagaaggtaggttcm-00711101112078267845312acatgggggaagttggctggm-00721157117678827901313aggctgatgcattgttgaggm-00731196121579217940314gatgaccaggtagtggttggm-00741204122379297948315agagggcagatgaccaggtam-00751310132980358054316gagcagaagaggaagcaggam-00761339135880648083317tgaataaggaaacctcatggm-00771351137080768095318actactagaggatgaataagm-00781354137380798098319gctactactagaggatgaatm-00791364138380898108320ctgctgcagagctactactam-00801380139981058124321gaactggaagaggaggctgcm-00811392141181178136322gaagaggaggaagaactggam-00821423144281488167323tgcctgggaagctgggaaggm-00831614163383398358324gccccagtagagggagggaam-00841651167083768395325gtgatgtgttgagactggtgm-00851806182585318550326atggcgtaagggtgtgcgtgm-00861846186585718590327ccctggtgggtagggcctcam-00871896191586218640328cctgcttggctgtaggacacm-00881924194386498668329agaggaagagactggagggcm-00891956197586818700330gacccttgagaagtggaaga
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[0376]
[表13]
[0377]
m-01012568258795769595342ggcacgaagtacaggtcgctm-010227422761
‑‑
343tcctgagccaacttcacgctm-0103285328721027410293344ggagtgtcaggacccaggtam-0104287728961029810317345tattcactgagagtgcgcaam-0105290329221032410343346caggagacatgacatgaggcm-0106290429231032510344347ccaggagacatgacatgaggm-0107293129501035210371348ggcacgtagaatggatggttm-0108297229911039310412349ggacattgtaacccaggagcm-0109299230111041310432350atcactgctgtacagggccgm-0110306930881049010509351ttcacctcaaagccaggcttm-0111307830971049910518352tcactaggcttcacctcaaam-0112308531041050610525353ttccagctcactaggcttcam-0113309431131051510534354atgtaggggttccagctcacm-0114310931281053010549355cggcccagggaccccatgtam-0115319332121061410633356gctcggatgaaaggggaaagm-0116326932881069010709357gctcagcataggacatgtcam-0117333333521075410773358cgggccagtgggtcattgccm-0118335533741077610795359agtcacattgagcatctgcam-0119335833771077910798360gggagtcacattgagcatctm-0120342134401084210861361atggatagcatcttgctggtm-0121342434431084510864362tgcatggatagcatcttgctm-0122345234711257512594363caatgagagggtgcaccgagm-0123347934981260212621364taaggtgagaccctgaggccm-0124348635051260912628365atccgggtaaggtgagacccm-0125351635351263912658366gggttagggagagttccagcm-0126353835571266112680367gtgcagagggtgaggaagcam-012737543773
‑‑
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‑‑
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[0378]
[表14]
[0379]
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‑‑
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[0380]
[表15]
[0381]
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[表20]
[0391]
l-0201348334981260612621203taaggtgagaccctgal-0202348434991260712622204gtaaggtgagaccctgl-0203348535001260812623205ggtaaggtgagaccctl-0204348635011260912624206gggtaaggtgagacccl-0205348735021261012625207cgggtaaggtgagaccl-0206348835031261112626208ccgggtaaggtgagacl-0207349035051261312628209atccgggtaaggtgagl-0208402440391368913704210caagattctgtgcgctl-0209402640411369113706211tccaagattctgtgcgl-0210402740421369213707212gtccaagattctgtgcl-0211421942341388413899213caaggggcatacattgl-0212422142361388613901214ggcaaggggcatacatl-0213345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0214345334681257612591216tgagagggtgcaccgal-0215345634711257912594217caatgagagggtgcacl-0216345734721258012595218tcaatgagagggtgcal-0217345834731258112596219gtcaatgagagggtgcl-0218345934741258212597220ggtcaatgagagggtgl-0219346034751258312598221gggtcaatgagagggtl-0220346134761258412599222ggggtcaatgagagggl-0221346234771258512600223gggggtcaatgagaggl-0222346334781258612601224agggggtcaatgagagl-0223346434791258712602225cagggggtcaatgagal-0224346534801258812603226ccagggggtcaatgagl-0225346634811258912604227gccagggggtcaatga
l-0226346834831259112606228aggccagggggtcaatl-0227347834931260112616229tgagaccctgaggccal-0228348134961260412619230aggtgagaccctgaggl-0229348234971260512620231aaggtgagaccctgagl-0230349135061261412629232gatccgggtaaggtgal-0231349635111261912634233taggggatccgggtaal-0232350335181262612641234agctgggtaggggatcl-0233351535301263812653235agggagagttccagctl-0234351635311263912654236tagggagagttccagcl-0235351735321264012655237ttagggagagttccagl-0236351835331264112656238gttagggagagttccal-0237351935341264212657239ggttagggagagttccl-0238352035351264312658240gggttagggagagttcl-0239352135361264412659241ggggttagggagagtt
[0392]
[评价例1]sh-sy5y细胞中的人atn1的反义抑制
[0393]
于体外(in vitro)就以作为drpla的致病基因的atn1核酸为靶标的反义寡核苷酸对atn1rna转录物造成的效果进行试验。针对以12,000细胞/孔的密度接种于96孔板的sh-sy5y细胞，在约24小时后，使用lipofectamin(注册商标)rnaimax转染试剂(thermo fisher scientifiic)，转染300nm反义寡核苷酸(于制造例1中制造)(以其最终浓度成为300nm的方式添加aso)。在约48小时后，使用微量rna提取试剂盒(rneasy micro kit，qiagen)，从细胞中分离出rna之后，利用高产量cdna反转录试剂盒(high－capacity cdna reverse transcription kit，thermo fisher scientific)进行反转录制作cdna。使用制作的cdna，通过基于taqman(注册商标)基因表达分析(gene expression assays，thermo fisher scientific)的实时定量pcr测定atn1基因表达水平。将结果以相对于未处理对照细胞而言的atn1的表达百分比的形式示于表21～24。需要说明的是，表22至24的标题行与表21相同，故而省略。
[0394]
[表21]
[0395][0396]
[表22]
[0397][0398]
[表23]
[0399][0400]
[表24]
[0401][0402]
[评价例2]sh-sy5y细胞中的人atn1的剂量依赖性反义抑制
[0403]
以各种剂量对评价例1中显示sh-sy5y细胞中的atn1抑制的反义寡核苷酸进行试验。针对以12,000细胞/孔的密度接种于96孔板的sh-sy5y细胞，在约24小时后，使用
lipofectamin(注册商标)rnaimax转染试剂(thermo fisher scientific)，转染0.003nm、0.03nm、0.3nm、3nm、30nm及300nm的浓度的各反义寡核苷酸(以其最终浓度成为前述浓度的方式添加aso)。在约48小时后，使用微量rna提取试剂盒(qiagen)，从细胞中分离出rna之后，利用高产量cdna反转录试剂盒(thermo fisher scientific)进行反转录制作cdna。使用制作的cdna，通过基于taqman(注册商标)基因表达分析(thermo fisher scientific)的实时定量pcr测定atn1基因表达水平。以相对于未处理对照细胞而言rna转录物水平为50％的浓度(ic
50
值)的形式算出结果，示于表25。
[0404]
[表25]
[0405][0406]
(制造例2)
[0407]
使用核酸自动合成仪ns-8ii(genedesign公司)制备表26至33中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。需要说明的是，表28至33的标题行
与表27相同，故而省略。
[0408]
[表26]
[0409]
cmpd no化学结构m-0248a(v)^a(v)^t(v)^g(v)^a(v)^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(v)^g(v)^a(v)^g(v)^g(v)m-0249g(v)^g(v)^g(v)^t(v)^5(v)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t(v)^g(v)^5(v)^a(v)^5(v)m-02505(v)^5(v)^t(v)^g(v)^a(v)^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t(v)^5(v)^a(v)^a(v)^t(v)m-0251g(v)^g(v)^t(v)^g(v)^a(v)^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(v)^5(v)^a(v)^g(v)^g(v)m-0252a(v)^g(v)^g(v)^t(v)^g(v)^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g(v)^5(v)^5(v)^a(v)^g(v)m-0253a(v)^a(v)^g(v)^g(v)^t(v)^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g(v)^g(v)^5(v)^5(v)^a(v)m-0254g(v)^a(v)^t(v)^5(v)^5(v)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a(v)^g(v)^a(v)^5(v)^5(v)m-0255g(v)^g(v)^a(v)^t(v)^5(v)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t^g(v)^a(v)^g(v)^a(v)^5(v)m-0256g(v)^g(v)^g(v)^a(v)^t(v)^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g^t(v)^g(v)^a(v)^g(v)^a(v)m-0257g(v)^g(v)^g(v)^g(v)^a(v)^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g(v)^t(v)^g(v)^a(v)^g(v)m-0258a(v)^g(v)^g(v)^g(v)^g(v)^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g(v)^g(v)^t(v)^g(v)^a(v)m-02595(v)^t(v)^g(v)^g(v)^g(v)^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g(v)^g(v)^g(v)^t(v)^a(v)m-0260a(v)^g(v)^5(v)^t(v)^g(v)^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(v)^5(v)^g(v)^g(v)^g(v)m-0261g(v)^t(v)^t(v)^5(v)^5(v)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g(v)^g(v)^g(v)^a(v)^t(v)
[0410]
[表27]
[0411]
cmpd no化学结构l-0240g(v)^t(v)^5(l)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t(l)^g(l)^5(v)l-0241g(v)^t(l)^5(l)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t(l)^g(v)^5(v)l-0242g(l)^t(v)^5(l)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t(l)^g(v)^5(l)l-0243g(v)^g(l)^t(v)^5(l)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g^t(l)^g(v)^5(l)^a(v)l-0244g(v)^g(v)^t(l)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)^t(l)^g(v)l-0245g(v)^g(l)^t(l)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)^t(v)^g(v)l-0246g(l)^g(v)^t(l)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)^t(v)^g(l)l-0247g(v)^g(l)^g(v)^t(l)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)^t(v)^g(l)^5(v)l-0248g(v)^g(v)^g(l)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)^g(l)^g(v)l-0249g(v)^g(l)^g(l)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)^g(v)^g(v)l-0250g(l)^g(v)^g(l)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)^g(v)^g(l)l-0251g(v)^g(l)^g(v)^g(l)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)^g(v)^g(l)^t(v)l-0252t(v)^a(v)^g(l)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t(l)^a(l)^a(v)l-0253t(v)^a(l)^g(l)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t(l)^a(v)^a(v)l-0254t(l)^a(v)^g(l)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t(l)^a(v)^a(l)l-0255g(v)^t(l)^a(v)^g(l)^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t(l)^a(v)^a(l)^g(v)l-0256a(v)^g(v)^5(l)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a(l)^t(l)^5(v)l-0257a(v)^g(l)^5(l)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a(l)^t(v)^5(v)l-0258a(l)^g(v)^5(l)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a(l)^t(v)^5(l)l-02595(v)^a(l)^g(v)^5(l)^t^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a(l)^t(v)^5(l)^5(v)l-02605(v)^t(l)^5(l)^5(x)^t^5(x)^t^t^t^t^g^a^g^t(l)^5(l)^t(v)l-02615(v)^t(l)^5(l)^g^a^t^g^t^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(l)^t(l)^5(v)l-0262a(v)^5(l)^5(l)^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^a^g^5(l)^a(l)^t(v)
l-02635(v)^t(l)^a(l)^t^5(x)^5(x)^a^t^t^5(x)^t^g^5(x)^5(l)^t(l)^t(v)l-0264t(v)^5(l)^t(l)^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^t^5(x)^5(x)^a^t(l)^t(l)^5(v)l-0265t(v)^t(l)^5(l)^5(x)^t^a^a^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^5(l)^a(l)^a(v)l-02665(v)^g(l)^t(l)^5(x)^t^a^t^t^5(x)^5(x)^t^a^a^a(l)^g(l)^5(v)l-0267t(v)^t(l)^5(l)^5(x)^a^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^a(l)^5(l)^5(v)l-0268g(v)^5(l)^5(l)^a^5(x)^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^5(x)^t(l)^t(l)^t(v)l-0269a(v)^5(l)^5(l)^t^5(x)^t^5(x)^t^t^t^g^5(x)^5(x)^5(l)^a(l)^a(v)l-02705(v)^a(l)^a(l)^a^a^a^t^g^g^a^5(x)^5(x)^t^5(l)^t(l)^5(v)l-0271a(v)^5(l)^g(l)^5(x)^t^g^g^a^a^a^a^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^5(v)l-0272a(v)^5(l)^5(l)^g^t^5(x)^a^5(x)^a^a^a^g^a^5(l)^a(l)^t(v)l-02735(v)^t(l)^5(l)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^a^a^a^t^a(l)^a(l)^5(v)l-0274t(v)^5(l)^5(l)^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^a^5(x)^t^a^g^t(l)^t(l)^t(v)l-0275g(v)^t(l)^t(l)^5(x)^5(x)^t^g^t^t^t^t^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^5(v)l-02765(v)^5(l)^5(l)^t^t^5(x)^t^g^t^g^t^t^5(x)^5(l)^t(l)^g(v)l-0277t(v)^5(l)^5(l)^5(x)^a^g^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^t^t(l)^t(l)^5(v)l-0278t(v)^5(l)^t(l)^5(x)^5(x)^a^t^t^t^5(x)^5(x)^a^t^5(l)^5(l)^t(v)l-0279g(v)^t(l)^t(l)^g^5(x)^t^5(x)^a^a^t^t^5(x)^t^5(l)^5(l)^a(v)l-0280t(v)^a(l)^t(l)^a^g^a^t^5(x)^a^5(x)^a^g^5(x)^t(l)^5(l)^5(v)l-02815(v)^t(l)^5(l)^5(x)^5(x)^t^a^t^a^t^a^g^a^t(l)^5(l)^a(v)l-0282g(v)^t(l)^a(l)^a^5(x)^t^a^a^g^g^5(x)^5(x)^t^5(l)^5(l)^5(v)l-0283t(v)^a(l)^a(l)^g^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^g^5(x)^a^5(x)^a(l)^a(l)^a(v)l-02845(v)^a(l)^a(l)^a^a^t^a^a^g^5(x)^5(x)^5(x)^a^t(l)^g(l)^5(v)l-02855(v)^5(l)^t(l)^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^g^t^5(x)^a^a(l)^a(l)^a(v)l-0286a(v)^5(l)^5(l)^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^t^a^g^5(x)^a(l)^5(l)^5(v)l-0287a(v)^g(l)^5(l)^a^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(l)^t(l)^5(v)l-02885(v)^5(l)^5(l)^a^g^t^t^g^5(x)^5(x)^a^a^a^g(l)^5(l)^a(v)l-0289t(v)^5(l)^a(l)^a^g^a^g^a^5(x)^5(x)^a^t^5(x)^5(l)^5(l)^a(v)
[0412]
[表28]
[0413]
l-0290a(v)^5(l)^5(l)^a^t^a^g^5(x)^a^a^5(x)^a^5(x)^a(l)^g(l)^t(v)l-0291a(v)^t(l)^5(l)^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^g^g^a^t^5(x)^a(l)^5(l)^t(v)l-0292a(v)^t(l)^5(l)^t^g^a^5(x)^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^a^5(l)^t(l)^g(v)l-02935(v)^5(l)^5(l)^a^a^5(x)^5(x)^a^a^t^5(x)^t^g^a(l)^5(l)^a(v)l-02945(v)^5(l)^a(l)^a^t^a^a^a^5(x)^a^t^t^5(x)^g(l)^a(l)^a(v)l-0295a(v)^5(l)^5(l)^t^5(x)^5(x)^a^a^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a(l)^g(l)^5(v)l-0296t(v)^5(l)^5(l)^a^g^a^a^a^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^5(v)l-02975(v)^5(l)^a(l)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^a^g^a^t^5(x)^5(l)^a(l)^g(v)l-0298a(v)^a(l)^5(l)^t^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(l)^a(l)^a(v)l-02995(v)^5(l)^a(l)^a^5(x)^a^g^a^5(x)^t^t^5(x)^a^a(l)^5(l)^a(v)l-0300a(v)^5(l)^g(l)^t^a^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^t^g^t(l)^t(l)^5(v)l-0301a(v)^5(l)^a(l)^5(x)^5(x)^t^a^t^g^a^t^5(x)^t^g(l)^5(l)^a(v)l-03025(v)^g(l)^t(l)^t^t^t^5(x)^a^t^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(l)^5(l)^a(v)
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[0414]
[表29]
[0415]
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[0416]
[表30]
[0417]
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[0418]
[表31]
[0419]
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[表32]
[0421]
l-0490a(v)^a(l)^g(l)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g(l)^a(v)^g(v)l-0491a(l)^a(v)^g(l)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g(l)^a(v)^g(l)l-0492t(v)^a(l)^a(v)^g(l)^g^t^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g(l)^a(v)^g(l)^g(v)l-0498g(v)^5(l)^5(l)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^t^a^5(x)^a(l)^g(l)^a(v)l-0499g(v)^5(l)^5(l)^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^t^g^a^a^a^5(l)^t(l)^a(v)l-05005(v)^t(l)^a(l)^g^5(x)^t^g^t^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^a(l)^a(l)^t(v)l-0501t(v)^t(l)^5(l)^5(x)^a^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^t^t^5(l)^5(l)^a(v)l-05025(v)^a(l)^g(l)^t^t^5(x)^a^g^t^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(l)^a(l)^5(v)l-05035(v)^t(l)^5(l)^a^g^t^t^5(x)^a^g^t^5(x)^t^5(l)^5(l)^5(v)l-05045(v)^t(l)^g(l)^t^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^a^g^t(l)^t(l)^5(v)l-05055(v)^5(l)^5(l)^5(x)^a^t^g^g^5(x)^a^t^t^t^5(l)^5(l)^t(v)l-05065(v)^5(l)^5(l)^5(x)^t^g^a^5(x)^t^t^t^g^t^t(l)^5(l)^5(v)l-05075(v)^a(l)^5(l)^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^5(x)^t^t^t^g(l)^t(l)^t(v)l-0508t(v)^5(l)^5(l)^a^a^g^5(x)^a^5(x)^a^5(x)^5(x)^t^t(l)^5(l)^5(v)l-0509a(v)^5(l)^5(l)^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^a^a^g^5(x)^a^5(l)^a(l)^5(v)l-05105(v)^a(l)^t(l)^5(x)^a^5(x)^t^5(x)^t^g^a^a^g^t(l)^5(l)^5(v)
l-0511g(v)^t(l)^5(l)^t^5(x)^a^5(x)^a^a^t^t^5(x)^5(x)^t(l)^t(l)^g(v)l-05125(v)^a(l)^5(l)^5(x)^a^5(x)^5(x)^a^g^t^t^5(x)^5(x)^t(l)^t(l)^5(v)l-0513g(v)^t(l)^t(l)^g^5(x)^t^5(x)^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^a(l)^5(l)^t(v)l-05145(v)^a(l)^5(l)^t^a^a^a^g^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^5(l)^t(l)^g(v)l-05155(v)^5(l)^t(l)^t^5(x)^t^5(x)^a^a^a^t^5(x)^t^g(l)^t(l)^t(v)l-0516g(v)^5(l)^5(l)^a^g^a^5(x)^t^a^a^5(x)^a^a^a(l)^5(l)^5(v)l-0517a(v)^t(l)^5(l)^5(x)^5(x)^t^a^t^a^g^5(x)^5(x)^a^g(l)^5(l)^t(v)l-0518a(v)^g(l)^5(l)^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^a^a^t^5(x)^5(l)^5(l)^a(v)l-0519g(v)^5(l)^5(l)^5(x)^t^t^5(x)^a^5(x)^a^t^a^5(x)^a(l)^t(l)^g(v)l-0520g(v)^5(l)^5(l)^5(x)^a^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^a^g^5(l)^5(l)^t(v)l-05215(v)^5(l)^a(l)^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^g^t^t^5(x)^5(l)^5(l)^5(v)l-0522t(v)^5(l)^t(l)^5(x)^t^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^t^5(l)^5(l)^t(v)l-0523t(v)^t(l)^t(l)^5(x)^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(l)^g(l)^a(v)l-0524a(v)^5(l)^t(l)^5(x)^t^5(x)^t^g^a^g^a^t^5(x)^t(l)^5(l)^5(v)l-0525a(v)^g(l)^a(l)^5(x)^t^a^g^a^a^t^5(x)^5(x)^5(x)^5(l)^5(l)^a(v)l-0526g(v)^t(l)^5(l)^t^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^5(x)^a^g(l)^5(l)^t(v)l-0527a(v)^t(l)^5(l)^5(x)^a^t^5(x)^t^5(x)^a^a^g^5(x)^a(l)^5(l)^5(v)l-05285(v)^5(l)^g(l)^5(x)^5(x)^t^g^t^a^a^a^a^5(x)^5(l)^5(l)^t(v)l-0529t(v)^5(l)^t(l)^t^g^5(x)^t^5(x)^a^a^g^5(x)^5(x)^5(l)^a(l)^5(v)l-05305(v)^5(l)^5(l)^t^g^5(x)^t^a^5(x)^t^5(x)^5(x)^5(x)^t(l)^5(l)^t(v)l-0531g(v)^5(l)^5(l)^t^5(x)^a^a^a^a^5(x)^5(x)^a^5(x)^5(l)^5(l)^5(v)l-0532a(v)^5(l)^5(l)^5(x)^5(x)^a^a^5(x)^t^t^5(x)^5(x)^a^t(l)^5(l)^5(v)l-0533g(v)^5(l)^t(l)^g^5(x)^5(x)^t^a^5(x)^5(x)^5(x)^5(x)^a^a(l)^5(l)^t(v)l-05345(v)^5(l)^5(l)^5(x)^a^5(x)^5(x)^5(x)^a^a^a^t^a^5(l)^5(l)^t(v)l-0535g(v)^a(v)^g(l)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)^a(l)^g(v)l-0536g(v)^a(l)^g(l)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)^a(v)^g(v)l-0537g(l)^a(v)^g(l)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)^a(v)^g(l)l-0538t(v)^g(l)^a(v)^g(l)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)^a(v)^g(l)^g(v)l-0539g(l)^a(l)^g(v)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(v)^a(l)^g(l)l-0540g(v)^a(l)g(l)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(l)^g(v)l-0541g(v)^a(l)g(l)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(l)^g(v)l-0542g(v)^a(l)g(l)a(v)^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(l)^g(v)l-0543g(v)^a(l)g(l)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(v)g(l)a(l)^g(v)
[0422]
[表33]
[0423]
l-0544g(v)^a(l)g(l)^a^gg^g^tg^5(x)^a5(x)^5(x)^g(l)a(l)^g(v)l-0545g(v)^g(v)^g(l)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)^g(l)^t(v)l-0546g(v)^g(l)^g(l)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)^g(v)^t(v)l-0547g(l)^g(v)^g(l)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)^g(v)^t(l)l-0548g(v)^g(l)^g(v)^g(l)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)^g(v)^t(l)^g(v)l-0549g(l)^g(l)^g(v)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(v)^g(l)^t(l)
[0424]
将表26至33所示的各反义寡核苷酸在人atn1的mrna或pre-mrna的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表34至41。表34至41中的标示
与表11至20相同。
[0425]
需要说明的是，表36至41的标题行与表35相同，故而省略。
[0426]
[表34]
[0427][0428]
[表35]
[0429][0430]
[表36]
[0431]
l-0290
‑‑
11941209523accatagcaacacagt
l-0291
‑‑
12101225524atcccactggatcactl-0292
‑‑
12171232525atctgacatcccactgl-0293
‑‑
12251240526cccaaccaatctgacal-0294
‑‑
12461261527ccaataaacattcgaal-0295
‑‑
12941309528acctccaaaacccagcl-0296
‑‑
13041319529tccagaaacaacctccl-0297
‑‑
13151330530ccaccaacagatccagl-0298
‑‑
13241339531aactcccaaccaccaal-0299
‑‑
13631378532ccaacagacttcaacal-0300
‑‑
13781393533acgtatctacctgttcl-0301
‑‑
13981413534acacctatgatctgcal-0302
‑‑
14421457535cgttttcatcctcccal-0303
‑‑
14821497536cagaaccaactgccaal-0304
‑‑
15291544537caaaaagacaactctal-0305
‑‑
16581673538cccagccatttctacal-0306
‑‑
17131728539agctgtttcacagcccl-0307
‑‑
17351750540ctatagtatttcccctl-0308
‑‑
17621777541ctagacacaggtctccl-0309
‑‑
18271842542cttaacaatgaagcccl-0310
‑‑
18471862543ctcatctatagcccctl-0311
‑‑
18531868544gatcatctcatctatal-0312
‑‑
19021917545cactggcctaagccttl-0313
‑‑
19441959546actcctagataacaatl-0314
‑‑
19531968547tccaaagtgactcctal-0315
‑‑
19651980548ctaacaaaccagtccal-0316
‑‑
19932008549cccccaacatcattctl-0317
‑‑
21142129550cccctaagtaagaacal-0318
‑‑
21892204551gccattaccttactttl-0319
‑‑
25222537552cttcattaccttgcttl-0320
‑‑
25322547553gcacattcaccttcatl-0321
‑‑
25622577554gcacctactctgtatcl-0322
‑‑
25872602555caatcactgtaactaal-0323
‑‑
26002615556cactcctagcaggcaal-0324
‑‑
27892804557caatcatagtatgcccl-0325
‑‑
28632878558cctgttcaccaagtcal-0326
‑‑
28782893559ttccccatcacagaacl-0327
‑‑
29893004560acccaccatagcaaaal-0328
‑‑
29973012561agaacaacacccaccal-0329
‑‑
30023017562tccgaagaacaacacc
l-0330
‑‑
30663081563cccacattttttagttl-0331
‑‑
30823097564caactacagctattttl-0332
‑‑
33803395565tctttgctcttgttccl-0333
‑‑
36623677566tgatctcactcactgcl-0334
‑‑
37623777567aactgatgctctgcccl-0335
‑‑
37743789568ttctgaactttcaactl-0336
‑‑
38213836569cttcacaatttacttal-0337
‑‑
38293844570ccaggaaacttcacaal-0338
‑‑
38413856571agtctaacctttccagl-0339
‑‑
39083923572ttcccaagaaacacag
[0432]
[表37]
[0433]
l-0340
‑‑
39783993573acccatgtattctattl-0341
‑‑
39874002574actaagcttacccatgl-0342
‑‑
40614076575attgacctttaaacccl-0343
‑‑
41084123576cttactgttttcttccl-0344
‑‑
41574172577cctccaaattactgatl-0345
‑‑
41684183578agtgtcaagtccctccl-0346
‑‑
42274242579ctttatccaaatccctl-0347
‑‑
42354250580gtatctatctttatccl-0348
‑‑
42554270581ccgtatctgtctatcal-0349
‑‑
42664281582agccaatccatccgtal-0350
‑‑
42804295583acacagtttctcacagl-0351
‑‑
43144329584taagcctatcctcctal-0352
‑‑
43354350585caacacagatgtaccal-0353
‑‑
43604375586aagactcaaaatatccl-0354
‑‑
44254440587ccattctctagtacttl-0355
‑‑
44684483588ccccaaattgtagaacl-0356
‑‑
44774492589cctaggtagccccaaal-0357
‑‑
45044519590cacagccctaccaatcl-0358
‑‑
45254540591ccattctataatacaal-0359
‑‑
45624577592tcttttctcacatcagl-0360
‑‑
46364651593tgctgtattctcctcal-0361
‑‑
46494664594ttcttctatactttgcl-0362
‑‑
46874702595aatcaaacccatgtcgl-0363
‑‑
47344749596tgtgactagcccaaccl-0364
‑‑
47804795597taccctcattatatagl-0365
‑‑
48094824598tacaaccaaccctgaal-0366
‑‑
48354850599tcacatacatgatttcl-0367
‑‑
48574872600taccttctttatatca
l-0368
‑‑
52055220601acacacattccacggal-0369
‑‑
52355250602cttcatgatccctaaal-0370
‑‑
52465261603cacagtttacccttcal-0371
‑‑
52775292604atgtacctacaagcccl-0372
‑‑
53165331605tataatctctttcatcl-0373
‑‑
53545369606ccttagctatctaaaal-0374
‑‑
53935408607cagataccacaagacal-0375
‑‑
54215436608caaccctaagcctttgl-0376
‑‑
54975512609catcagagtctccaacl-0377
‑‑
57165731610ctcattttaactcaccl-0378
‑‑
57285743611tctttcatgtctctcal-0379
‑‑
57335748612cctcatctttcatgtcl-0380
‑‑
57585773613ttcctcctagcttgccl-0381
‑‑
57795794614ttgttcttcttctctal-0382
‑‑
58075822615ttgcacctaactttatl-0383
‑‑
58245839616taacactgttctttacl-0384
‑‑
60696084617aacaggaagttcccccl-0385
‑‑
61156130618tcctgtcttttccctal-0386
‑‑
63566371619ttctcttatgtcccagl-0387
‑‑
63826397620ctctcataagcactatl-0388
‑‑
64206435621gctctaagaatctctcl-0389
‑‑
64786493622atcccccaactcttct
[0434]
[表38]
[0435]
l-0390
‑‑
65066521623gactaagacttctcacl-0391
‑‑
65406555624ttctgcattttccttal-0392
‑‑
65486563625aagaccacttctgcatl-0393
‑‑
68756890626ttttataccacttctgl-0394
‑‑
69076922627tttaaccatcctccatl-0395
‑‑
69246939628catctcataaccaccal-0396
‑‑
69476962629gactccaactccctgtl-0397
‑‑
69696984630caccttgtctctacccl-0398
‑‑
69897004631cctcaaggatccatctl-0399
‑‑
70027017632aaccctattccttcctl-0400
‑‑
70237038633agtcttgtttcccgccl-0401
‑‑
70557070634ttcctcacattcttggl-0402
‑‑
70667081635gatttctcactttcctl-0403
‑‑
70837098636acctcttaccatctggl-0404
‑‑
71477162637aaaatcatttcccctcl-0405
‑‑
93369351638acactacaccagcgca
l-0406
‑‑
99239938639ctcgctgaaaacctttl-0407
‑‑
99519966640ttttcccaacccaggal-0408
‑‑
99669981641ccatctgagcatgcctl-0409
‑‑
1000110016642cgaatatttgcccttcl-0410
‑‑
1003110046643cacctggaacttaactl-0411
‑‑
1005610071644tgcctcaactcattgal-0412
‑‑
1112211137645cttcaaaagctcccgtl-0413
‑‑
1162111636646acacccaaacccaaagl-0414
‑‑
1163111646647atcgcctatgacacccl-0415
‑‑
1164111656648aaagctcattatcgccl-0416
‑‑
1270512720649catccttaccaaagagl-0417
‑‑
1275812773650cccaaatacctcctttl-0418
‑‑
1283512850651agctctcctattcccal-0419
‑‑
1287312888652ctgacactaaaactcgl-0420
‑‑
1293112946653acacccagttctgtaal-0421
‑‑
1297412989654gctcctttacatacaal-0422
‑‑
1300813023655taacaagtacctgctcl-0423
‑‑
1244212457656tccaaagtggaacaaal-0424
‑‑
1245612471657caaacacaaggaggtcl-0425
‑‑
1246312478658agtcagacaaacacaal-0426
‑‑
1246712482659actgagtcagacaaacl-0427
‑‑
1250612521660gcaaaccatgcatttgl-0428
‑‑
1250812523661gggcaaaccatgcattl-04291363137880888103174gcagagctactactagl-04301363137880888103174gcagagctactactagl-04311363137880888103174gcagagctactactagl-04321362137980878104662tgcagagctactactagal-0433288829031030910324105ccgggcatattcactgl-0434288829031030910324105ccgggcatattcactgl-0435288829031030910324105ccgggcatattcactgl-0436288729041030810325663gccgggcatattcactgal-0437352035351264312658240gggttagggagagttcl-0438352035351264312658240gggttagggagagttcl-0439352035351264312658240gggttagggagagttc
[0436]
[表39]
[0437]
l-0440351935361264212659664ggggttagggagagttccl-0441345334681257612591216tgagagggtgcaccgal-0442345334681257612591216tgagagggtgcaccgal-0443345334681257612591216tgagagggtgcaccga
l-0444345234691257512592665atgagagggtgcaccgagl-0445345734721258012595218tcaatgagagggtgcal-0446345734721258012595218tcaatgagagggtgcal-0447345734721258012595218tcaatgagagggtgcal-0448345634731257912596666gtcaatgagagggtgcacl-0449346234771258512600223gggggtcaatgagaggl-0450346234771258512600223gggggtcaatgagaggl-0451346234771258512600223gggggtcaatgagaggl-0452346134781258412601667agggggtcaatgagagggl-0453346334781258612601224agggggtcaatgagagl-0454346334781258612601224agggggtcaatgagagl-0455346334781258612601224agggggtcaatgagagl-0456346234791258512602668cagggggtcaatgagaggl-0457346434791258712602225cagggggtcaatgagal-0458346434791258712602225cagggggtcaatgagal-0459346434791258712602225cagggggtcaatgagal-0460346334801258612603669ccagggggtcaatgagagl-0461346534801258812603226ccagggggtcaatgagl-0462346534801258812603226ccagggggtcaatgagl-0463346534801258812603226ccagggggtcaatgagl-0464346434811258712604670gccagggggtcaatgagal-0465346634811258912604227gccagggggtcaatgal-0466346634811258912604227gccagggggtcaatgal-0467346634811258912604227gccagggggtcaatgal-0468346534821258812605671ggccagggggtcaatgagl-0469346834831259112606228aggccagggggtcaatl-0470346834831259112606228aggccagggggtcaatl-0471346834831259112606228aggccagggggtcaatl-0472346734841259012607672gaggccagggggtcaatgl-0473348835031261112626208ccgggtaaggtgagacl-0474348835031261112626208ccgggtaaggtgagacl-0475348835031261112626208ccgggtaaggtgagacl-0476348735041261012627673tccgggtaaggtgagaccl-0477349135061261412629232gatccgggtaaggtgal-0478349135061261412629232gatccgggtaaggtgal-0479349135061261412629232gatccgggtaaggtgal-0480349035071261312630674ggatccgggtaaggtgagl-0481348134961260412619230aggtgagaccctgaggl-0482348134961260412619230aggtgagaccctgagg
l-0483348134961260412619230aggtgagaccctgaggl-0484348034971260312620675aaggtgagaccctgaggcl-0485348434991260712622204gtaaggtgagaccctgl-0486348434991260712622204gtaaggtgagaccctgl-0487348434991260712622204gtaaggtgagaccctgl-0488348335001260612623676ggtaaggtgagaccctgal-0489348234971260512620231aaggtgagaccctgag
[0438]
[表40]
[0439]
l-0490348234971260512620231aaggtgagaccctgagl-0491348234971260512620231aaggtgagaccctgagl-0492348134981260412621677taaggtgagaccctgaggl-0498
‑‑‑‑
678gccctacccatacagal-0499
‑‑‑‑
679gcccacactgaaactal-0500
‑‑‑‑
680ctagctgtaacccaatl-0501
‑‑‑‑
681ttccaaatcccttccal-0502
‑‑‑‑
682cagttcagtctcccacl-0503
‑‑‑‑
683ctcagttcagtctcccl-0504
‑‑‑‑
684ctgtaccactcagttcl-0505
‑‑‑‑
685ccccatggcatttcctl-0506
‑‑‑‑
686cccctgactttgttccl-0507
‑‑‑‑
687cacccctgactttgttl-0508
‑‑‑‑
688tccaagcacaccttccl-0509
‑‑‑‑
689accactccaagcacacl-0510
‑‑‑‑
690catcactctgaagtccl-0511
‑‑‑‑
691gtctcacaattccttgl-0512
‑‑‑‑
692caccaccagttccttcl-0513
‑‑‑‑
693gttgctcaatcccactl-0514
‑‑‑‑
694cactaaagatcccctgl-0515
‑‑‑‑
695ccttctcaaatctgttl-0516
‑‑
19711986696gccagactaacaaaccl-0517
‑‑
42174232697atccctatagccagctl-0518
‑‑
45014516698agccctaccaatcccal-0519
‑‑
48404855699gcccttcacatacatgl-0520
‑‑
54245439700gcccaaccctaagcctl-052115116656105625701ccaccccaagttccccl-0522
‑‑
57695784702tctctagacccttcctl-0523
‑‑
61076122703tttccctacctcccgal-052445246762096224704actctctgagatctccl-0525
‑‑
64866501705agactagaatccccca
l-0526
‑‑
69636978706gtctctacccacagctl-0527
‑‑
69816996707atccatctcaagcaccl-0528
‑‑
70127027708ccgcctgtaaaaccctl-0529
‑‑
70977112709tcttgctcaagcccacl-0530
‑‑
93129327710ccctgctactccctctl-0531
‑‑
94259440711gcctcaaaaccaccccl-0532
‑‑
1271612731712accccaacttccatccl-0533
‑‑
1272312738713gctgcctaccccaactl-0534
‑‑
1276312778714ccccacccaaatacctl-0535345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0536345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0537345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0538345134681257412591715tgagagggtgcaccgaggl-0539345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0540345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0541345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0542345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0543345234671257512590215gagagggtgcaccgagl-0544345234671257512590215gagagggtgcaccgag
[0440]
[表41]
[0441]
l-0545346034751258312598221gggtcaatgagagggtl-0546346034751258312598221gggtcaatgagagggtl-0547346034751258312598221gggtcaatgagagggtl-0548345934761258212599716ggggtcaatgagagggtgl-0549346034751258312598221gggtcaatgagagggt
[0442]
将表40所示的l-0498～0515在人atn1的pre-mrna的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表42。
[0443]“seq717起始”是指“序列号717起始位点”，表示人atn1的pre-mrna的序列(序列号717)中被反义寡核苷酸靶向的最5’侧的核苷的位置编号。“seq717终止”是指“序列号717终止位点”，表示人atn1的pre-mrna序列(序列号717)中被反义寡核苷酸靶向的最3’侧的核苷的位置编号。除此以外，表42中的标示与表11至20同样。
[0444]
需要说明的是，序列号2相当于序列号717的核酸碱基的位置编号4451～18401。
[0445]
[表42]
[0446][0447]
[评价例3]sh-sy5y细胞中的人atn1的反义抑制
[0448]
使用与评价例1相同的评价方法，于体外就反义寡核苷酸对atn1 rna转录物造成的效果进行试验。将结果以相对于未处理对照细胞而言的atn1的表达百分比的形式示于表43、44。
[0449]
[表43]
[0450][0451]
[表44]
[0452][0453]
[评价例4]sh-sy5y细胞中的人atn1的剂量依赖性反义抑制
[0454]
使用与评价例2相同的评价方法，以各种剂量对评价例1及评价例3中显示sh-sy5y细胞中的atn1抑制的反义寡核苷酸进行试验。以相对于未处理对照细胞而言rna转录物水平为50％的浓度(ic
50
值)的形式算出结果，示于表45。
[0455]
[表45]
[0456][0457]
[评价例5]gm13716细胞[来源于drpla患者的细胞]中的人atn1的反义抑制
[0458]
于体外就以作为drpla的致病基因的atn1核酸为靶标的反义寡核苷酸对atn1 rna转录物造成的效果进行试验。针对以7,500细胞/孔的密度进行培养的gm13716细胞，使用lipofectamin(注册商标)rnaimax转染试剂(thermo fisher scientific)，以使其最终浓度成为100nm的方式添加反义寡核苷酸(于制造例1中制造)。在约48小时后，使用微量rna提取试剂盒(qiagen)，从细胞中分离出rna之后，利用高产量cdna反转录试剂盒(thermo fisher scientific)进行反转录制作cdna。通过基于taqman(注册商标)基因表达分析(thermo fisher scientific)的实时定量pcr测定atn1rna转录物水平。将结果以相对于未处理对照细胞而言的atn1的表达百分比的形式示于表46。
[0459]
[表46]
[0460]
cmpd noatn1 mrna残留％l-004419.3l-005714.7l-010310.4l-01262.3l-015528.8l-017220.1l-02054.3l-020731.1l-02192.2l-023812.1m-005370.1m-009271.2m-012170.4m-012450.5m-017466.0m-017550.2m-018410.5m-018728.3m-020429.8m-022010.7
[0461]
[评价例6]gm13716细胞[来源于drpla患者的细胞]中的人atn1的反义抑制(自由摄取)
[0462]
于体外就以作为drpla的致病基因的atn1核酸为靶标的反义寡核苷酸对atn1 rna转录物造成的效果进行试验。针对以7，500细胞/孔的密度进行培养的gm13716细胞，以使其最终浓度成为100nm的方式添加反义寡核苷酸(于制造例1中制造)(自由摄取)。在约48小时后，使用微量rna提取试剂盒(qiagen)，从细胞中分离出rna之后，利用高产量cdna反转录试剂盒(thermo fisher scientific)进行反转录制作cdna。通过基于taqman(注册商标)基因表达分析(thermo fisher scientific)的实时定量pcr测定atn1 rna转录物水平。将结果以相对于未处理对照细胞而言的atn1的表达百分比的形式示于表47。
[0463]
[表47]
[0464]
cmpd noatn1 mrna残留％l-012626.2l-020543.4l-020754.0l-021912.7l-023869.9m-009288.7m-017573.7m-018412.5m-018729.8m-020450.4m-022025.2
[0465]
(制造例3)
[0466]
使用核酸自动合成仪ns-8ii(genedesign公司)制备表48中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。
[0467]
[表48]
[0468]
cmpd no化学结构l-0565a(v)^5(l)^a(l)^a^5(x)^a^5(x)^a^g^a^t^g^t^a(l)^5(l)^5(v)l-0566a(v)^a(l)^a(l)^g^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a(l)^t(l)^5(v)l-0567a(v)^g(l)^a(l)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^t(l)^5(l)^5(v)l-0568a(v)^a(l)^g(l)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a(l)^t(l)^5(v)l-0569a(v)^a(l)^g(l)^a(l)^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^t(l)^5(l)^5(v)l-0570a(v)^a(l)^g(l)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a(l)^t(l)^5(l)^5(v)l-0571a(l)^a(l)^g(l)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^t(l)^5(l)^5(v)l-0572a(v)^a(l)^g(l)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^t(l)^5(l)^5(l)l-0573a(l)^a(l)^g(l)^a^5(x)^t^5(x)^a^a^a^a^t^a^t(l)^5(l)^5(l)l-0574g(l)^g(l)^5(l)^a^g^g^t^t^t^g^g^g^g^5(l)^a(l)^a(l)l-0575g(l)^t(l)^5(l)^a^5(x)^5(x)^a^g^a^a^g^g^5(x)^a(l)^g(l)^g(l)l-0576a(l)^g(l)^a(l)^g^g^a^a^g^g^t^g^t^5(x)^a(l)^5(l)^5(l)l-0577a(l)^g(l)^a(l)^g^a^a^g^a^g^g^a^a^g^g(l)^t(l)^g(l)l-0578a(l)^g(l)^g(l)^g^5(x)^a^g^a^g^a^a^g^a^g(l)^g(l)^a(l)
l-0579g(l)^5(l)^t(l)^g^g^a^g^g^g^5(x)^a^g^a^g(l)^a(l)^a(l)l-05805(l)^a(l)^g(l)^a^g^g^5(x)^t^g^g^a^g^g^g(l)^5(l)^a(l)l-05815(l)^5(l)^g(l)^a^g^g^5(x)^a^g^a^g^g^5(x)^t(l)^g(l)^g(l)l-0582a(l)^5(l)^5(l)^g^a^g^g^5(x)^a^g^a^g^g^5(l)^t(l)^g(l)l-05835(l)^a(l)^5(l)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^g^a^g^g(l)^5(l)^t(l)l-0584g(l)^5(l)^a(l)^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^g^a^g(l)^g(l)^5(l)l-0585t(l)^g(l)^5(l)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^g^a(l)^g(l)^g(l)l-0586g(l)^t(l)^g(l)^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a^g(l)^a(l)^g(l)l-0587g(l)^g(l)^t(l)^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(x)^a(l)^g(l)^a(l)l-0588g(l)^g(l)^g(l)^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g^5(l)^a(l)^g(l)l-0589a(l)^g(l)^g(l)^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g^g(l)^5(l)^a(l)l-0590g(l)^a(l)^g(l)^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a^g(l)^g(l)^5(l)l-0591a(l)^g(l)^a(l)^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g^a(l)^g(l)^g(l)l-0592a(l)^t(l)^g(l)^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(l)^5(l)^g(l)l-0593a(l)^a(l)^t(l)^g^a^g^a^g^g^g^t^g^5(x)^a(l)^5(l)^5(l)l-0594g(l)^g(l)^5(l)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(x)^a^a(l)^t(l)^g(l)l-0595g(l)^a(l)^g(l)^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t^5(l)^a(l)^a(l)l-0596t(l)^g(l)^a(l)^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g^t(l)^5(l)^a(l)l-05975(l)^t(l)^g(l)^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g^g(l)^t(l)^5(l)l-05985(l)^5(l)^t(l)^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g^g(l)^g(l)^t(l)l-05995(l)^5(l)^5(l)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g^g(l)^g(l)^g(l)l-0600a(l)^5(l)^5(l)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g^g(l)^g(l)^g(l)l-0601g(l)^a(l)^5(l)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a^g(l)^g(l)^g(l)l-0602a(l)^g(l)^a(l)^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(x)^a(l)^g(l)^g(l)l-0603g(l)^a(l)^g(l)^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g^5(x)^5(l)^a(l)^g(l)l-0604g(l)^t(l)^g(l)^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g^g(l)^5(l)^5(l)l-0605g(l)^g(l)^t(l)^g^a^g^a^5(x)^5(x)^5(x)^t^g^a^g(l)^g(l)^5(l)l-0606g(l)^g(l)^a(l)^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g^g(l)^t(l)^g(l)l-0607g(l)^g(l)^g(l)^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a^g(l)^g(l)^t(l)l-0608g(l)^g(l)^g(l)^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a^a(l)^g(l)^g(l)l-0609a(l)^g(l)^g(l)^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g^t^a(l)^a(l)^g(l)l-0610g(l)^t(l)^a(l)^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g^g(l)^t(l)^a(l)l-0611g(l)^g(l)^t(l)^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g^g(l)^g(l)^t(l)l-0612g(l)^g(l)^g(l)^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(x)^g(l)^g(l)^g(l)l-0613t(l)^g(l)^g(l)^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(x)^5(l)^g(l)^g(l)l-06145(l)^t(l)^g(l)^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t^5(l)^5(l)^g(l)l-0615g(l)^5(l)^t(l)^g^g^g^t^a^g^g^g^g^a^t(l)^5(l)^5(l)l-06165(l)^5(l)^a(l)^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g^g^g(l)^g(l)^a(l)l-0617t(l)^t(l)^5(l)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t^a^g(l)^g(l)^g(l)l-0618a(l)^g(l)^t(l)^t^5(x)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^g^g^t(l)^a(l)^g(l)l-0619a(l)^g(l)^a(l)^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(x)^t^g^g(l)^g(l)^t(l)
l-0620g(l)^g(l)^a(l)^g^a^g^t^t^5(x)^5(x)^a^g^5(x)^t(l)^g(l)^g(l)l-0621g(l)^a(l)^g(l)^g^a^a^g^5(x)^a^g^g^g^g^g(l)^t(l)^t(l)l-0622g(l)^t(l)^g(l)^5(x)^a^g^a^g^g^g^t^g^a^g(l)^g(l)^a(l)
[0469]
将表48所示的各反义寡核苷酸在人atn1的mrna或pre-mrna的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表49。表49中的标示与表11至20相同。
[0470]
[表49]
[0471][0472]
[评价例7]sh-sy5y细胞中的人atn1的反义抑制
[0473]
使用与评价例1相同的评价方法，于体外就反义寡核苷酸对atn1 rna转录物造成
的效果进行试验。将结果以相对于未处理对照细胞而言的atn1的表达百分比的形式示于表50。
[0474]
[表50]
[0475]
cmpd noatn1 mrna残留％l-057477.2l-057540.5l-057668.6l-057956.0l-058071.0l-058127.5l-058211.2l-058333.6l-058479.5l-058516.5l-058614.6l-058722.0l-05881.8l-05892.7l-05900.7l-05911.2l-059211.7l-059329.0l-059426.6l-05954.5l-05963.2l-05972.1l-059815.8l-060074.6l-060224.8l-06037.4l-06042.7l-06055.0l-060611.2l-060717.4l-060827.6l-060930.6l-061049.2l-061133.7l-061242.1
l-061331.7l-061436.1l-061524.0l-061646.6l-061747.5l-061845.0l-061934.9l-062056.9l-062130.2l-062246.4
[0476]
(制造例4)
[0477]
使用核酸自动合成仪ns-8ii(genedesign公司)制备表51中记载的反义寡核苷酸(与化合物编号对应的化学结构所表示的化合物)。
[0478]
[表51]
[0479]
cmpd no化学结构l-0623g(l)^a(l)g(l)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(l)^g(l)l-0624g(l)^a(v)g(l)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(v)^g(l)l-0625g(l)^a(v)g(l)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(v)^g(l)l-0626g(l)^a(v)g(l)a(v)g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(v)^g(l)l-0627g(l)^a(l)g(v)^a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(v)a(l)^g(l)l-0628g(l)^a(l)g(v)a^g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(v)a(l)^g(l)l-0629g(l)^a(l)g(v)a(v)g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(v)a(l)^g(l)l-0630g(v)^a(l)g(l)a(v)g^g^g^t^g^5(x)^a^5(x)^5(x)^g(l)a(l)^g(v)l-0631g(l)^g(l)g(l)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)g(l)^t(l)l-0632g(l)^g(v)g(l)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)g(v)^t(l)l-0633g(l)^g(v)g(l)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)g(v)^t(l)l-0634g(l)^g(v)g(l)t(v)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)g(v)^t(l)l-0635g(l)^g(l)g(v)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(v)g(l)^t(l)l-0636g(l)^g(l)g(v)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(v)g(l)^t(l)l-0637g(l)^g(l)g(v)t(v)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(v)g(l)^t(l)l-0638g(v)^g(l)g(l)^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)g(l)^t(v)l-0639g(v)^g(l)g(l)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)g(l)^t(v)l-0640g(v)^g(l)g(l)t(v)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g(l)g(l)^t(v)l-0641g(v)^g(l)g(l)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(v)g(l)g(l)^t(v)l-0642g(v)^g(l)t(l)^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)t(l)^g(v)l-0643g(v)^g(l)t(l)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)t(l)^g(v)l-0644g(v)^g(l)t(l)5(v)a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)t(l)^g(v)l-0645g(l)^g(l)t(l)5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g^g^g(l)t(l)^g(l)l-0646g(v)^g(l)g(l)^g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)g(l)^g(v)
l-0647g(v)^g(l)g(l)g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)g(l)^g(v)l-0648g(v)^g(l)g(l)g(v)t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)g(l)^g(v)l-0649g(l)^g(l)g(l)g^t^5(x)^a^a^t^g^a^g^a^g(l)g(l)^g(l)l-06505(v)^5(l)g(l)^g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g(l)a(l)^5(v)l-06515(v)^5(l)g(l)g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g(l)a(l)^5(v)l-06525(v)^5(l)g(l)g(v)g^t^a^a^g^g^t^g^a^g(l)a(l)^5(v)l-06535(l)^5(l)g(l)g^g^t^a^a^g^g^t^g^a^g(l)a(l)^5(l)
[0480]
将表51所示的各反义寡核苷酸在人atn1的mrna或pre-mrna的序列中靶向的位置、与各反义寡核苷酸对应的序列号及核酸碱基序列示于表52。表52中的标示与表11至20相同。
[0481]
[表52]
[0482][0483]
[评价例8]sh-sy5y细胞中的人atn1的反义抑制
[0484]
使用与评价例1相同的评价方法，于体外就反义寡核苷酸对atn1 rna转录物造成的效果进行试验。将结果以相对于未处理对照细胞而言的atn1的表达百分比的形式示于表53。
[0485]
[表53]
[0486]
cmpd noatn1 mrna残留％l-06237.2l-06246.7l-062513.0l-062623.9l-06278.6l-062825.1l-062914.2l-063019.8l-06311.0l-06324.6l-06333.8l-06343.3l-06354.4l-06363.9l-06372.3l-06384.9l-06394.0l-06402.6l-06412.4l-06427.9l-06437.0l-06446.7l-06451.7l-06467.2l-06475.1l-06485.7l-06494.5l-065017.9l-065131.5l-065242.4l-065316.9
[0487]
本说明书中引用的所有出版物或其一部分、专利及专利申请通过参考被原样并入本说明书中。
[0488]
产业上的可利用性
[0489]
本发明的反义寡核苷酸可抑制atn1基因的表达，因此对atn1基因的表达抑制有效的疾病、特别是齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩的治疗、预防、及/或改善是有用的。