一种小分子药物共价虚拟筛选方法、设备及介质与流程

1.本发明涉及药物筛选领域，具体而言，涉及一种基于共价对接的小分子药物虚拟筛选方法、设备及介质。


背景技术：

2.小分子共价抑制剂(covalent inhibitors)，也称为不可逆抑制剂(irreversible inhibitors)。是一类能够占据受体蛋白活性空腔并与其中的某一特定氨基酸残基通过化学反应形成共价键进而影响某一生物功能的配体小分子化合物。一般来说，共价抑制过程分为两步。首先，抑制剂可逆地与受体蛋白结合，从而将小分子中的富含电子的化学“弹头”近距离接近受体中的活性残基。第二步，抑制剂的靶头原子和受体蛋白的活性残基之间发生反应形成共价键。常见的共价靶头有丙烯酰胺、环氧、氯乙酰基以及氧磺酰氟和磺酰氟等，常见的氨基酸活性残基有半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、赖氨酸以及精氨酸和谷氨酸等。
3.与共价抑制剂相对的，非共价抑制剂则是一类可逆抑制剂。其可以借助氢键、疏水作用、静电场等弱相互作用动态地占据受体蛋白活性口袋。与非共价抑制剂相比，共价抑制剂广泛存在药动学性质差，副作用多，蛋白残基突变带来的脱靶效应等问题；但不可否认的是，在临床药物治疗中共价抑制剂所发挥的微量高效且作用持久的效果足以弥补上述不足。特别是对于一些传统不可成药的靶蛋白(如kras)，共价抑制剂有着不可替代的作用。人们日常使用的药物阿司匹林、青霉素等就是共价抑制剂众多成员中的一份子，共价抑制剂的重要性由此可见一斑。
4.在过去的几十年中，共价抑制剂已经取得了巨大的成绩，产生了一大批新的临床候选药物，其中多种药物已经获得fda批准上市。其中代表性的不可逆共价抑制剂包括卡非佐米(carfilzomib)、奥利司他(orlistat)、伊布替尼(ibrutinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib)等。
5.目前共价抑制剂的研究多集中在激酶、ras家族蛋白、神经递质受体等靶标上。以蛋白激酶家族为例，人们至今已经发现了518种蛋白激酶，它们共同具有一个atp结合口袋，该结合口袋的三维结构具有高度相似性。激酶可以将atp上的γ-磷酸基团转移到特定靶分子中的氨基酸残基上，从而改变靶蛋白的构象进而调节下游各种生命活动。针对激酶的抑制剂多是采用占据atp结合口袋的思路。如egfr(表皮生长因子受体)的两款非共价抑制剂吉非替尼和厄洛替尼，二者正常情况下均可以达到较好的抑制效果，但对于t790m突变型而言，抑制活性降低为正常的50％。而共价抑制剂阿法替尼(afatinib)除了能很好地占据atp活性空腔，还能与空腔内的c797共价结合，这极大地提高了对t790m突变型患者的治疗水平。
6.在过去，人们对于共价抑制剂的发现多来源于偶然，如青霉素、阿司匹林的发现。进入21世纪，随着计算机科学技术的发展，基于受体结构的理性药物设计发挥了越来越重要的作用。利用计算机的虚拟筛选功能，人们加快了活性药物发现的步伐。目前已诞生了包括开源和商用在内的数十款虚拟筛选软件，如autodock、vina、discoverystudio、
schrodinger、ledock、ucsf dock6等。这其中多数仅适用于筛选非共价抑制剂；虽然已有几款优秀的商用软件支持共价对接功能，但大多存在运行速度缓慢，操作繁琐，不能很好地支持批量筛选，除了商用软件之外，用于共价抑制剂筛选的开源软件更是凤毛麟角。2009年新加坡大学的研究团队报道了一款名为covelent dock的共价对接开源程序。其在autodock源码基础上在对接过程在反应原子之间引入一个虚拟原子，让虚拟原子参与对接过程以及最终对接结果打分，该策略是当前共价对接虚拟筛选程序的主流设计思路。其存在的最大问题是引入的虚拟原子并不能真实反应配体和受体形成的共价键在结合模式的贡献作用。此外运行缓慢且只支持单线程运行也制约了它的普及。为了解决共价对接虚拟筛选程序面临的上述窘境，我们进行了这项研究，提出了一种新的共价抑制剂虚拟筛选方法。


技术实现要素：

7.本发明的目的之一在于提供一种基于共价对接的小分子药物虚拟筛选方法，其能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。
8.本发明的目的之一在于提供一种电子设备，其能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。
9.本发明的目的之一在于提供一种计算机存储介质，其能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。
10.本发明的实施例是这样实现的：
11.第一方面，本技术实施例提供一种小分子药物共价虚拟筛选方法，其包括如下步骤：
12.s1：响应于重构筛选请求，已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，其中筛选保留具有反应基团的分子，并删除离去基团；
13.s2：响应于常规非共价对接请求，对上一步获得的筛选后的配体分子进行常规非共价对接，其中分子结合口袋为立方体的空间区域，以所选对接受体结构模型原有配体分子所在位置为中心区域，获取非共价对接打分数值a；
14.s3：响应于对接筛选请求，根据不同类型的反应原子间距d和键角对上一步对接结果进行筛选；
15.s4：响应于分子提取请求，将对接完成的配体分子以及周围立方体范围内的所有氨基酸残基提取出来，并施加mmff力场以进行一段时间的能量最小化模拟，获取能量极小值点；
16.s5：使用rdkit化学信息包获取上一步配体分子的亲水亲油平衡值logp及分子量w；
17.s6：利用s＝α
·
a β
·
e γ
·
logp δ
·
w计算打分函数s，通过多项训练数据进行多轮深度学习，每组所述训练数据均包括s、α、a、β、e、γ、logp、δ和w，获得参数α、β、γ和δ的最优值；
18.s7：利用s＝α
·
a β
·
e γ
·
logp δ
·
w计算打分函数s，根据所述打分函数s对第三方小分子数据库进行数据筛选。
19.在本发明的一些实施例中，上述立方体边界至配体分子任意两个原子间距离不小于0.3nm。
20.在本发明的一些实施例中，上述步骤s4中：将对接完成的配体分子以及周围0.5nm范围内的氨基酸残基提取出来。
21.在本发明的一些实施例中，上述步骤s4中：步骤s4中：通过前500步采用最陡下降算法，后100步采用共轭梯度算法搜寻能量极小值点。
22.在本发明的一些实施例中，上述步骤s6中：多项所述训练数据为同一种实验测活方法得到不同ic
50
或抑制百分率的数据。
23.在本发明的一些实施例中，上述步骤s6中：通过判断所述打分函数s是否接近最优值，当r2越大时打分函数s越接近最优值，否则相反；其中r为拟合度，y_actual表示实验数据值，y_predict表示学习过程每一次迭代产生的预测打分值即所述打分函数s，y_mean表示实验数据平均值。
24.在本发明的一些实施例中，上述步骤s2中：通过pymol开源程序指定三个原子测算所述键角。
25.在本发明的一些实施例中，上述步骤s2中：利用vina开源程序获取所述非共价对接打分数值a。
26.第二方面，本技术实施例提供一种电子设备，其包括：
27.存储器，用于存储一个或多个程序；
28.处理器；
29.当所述一个或多个程序被所述处理器执行时，实现如第一方面中任一项所述的方法。
30.第三方面，本技术实施例提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现如第一方面中任一项所述的方法。
31.相对于现有技术，本发明的实施例至少具有如下优点或有益效果：
32.第一方面，本技术实施例提供一种小分子药物共价虚拟筛选方法，其包括如下步骤：
33.s1：响应于重构筛选请求，已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，其中筛选保留具有反应基团的分子，并删除离去基团；
34.s2：响应于常规非共价对接请求，对上一步获得的筛选后的配体分子进行常规非共价对接，其中分子结合口袋为立方体的空间区域，以所选对接受体结构模型原有配体分子所在位置为中心区域，获取非共价对接打分数值a；
35.s3：响应于对接筛选请求，根据不同类型的反应原子间距d和键角对上一步对接结果进行筛选；
36.s4：响应于分子提取请求，将对接完成的配体分子以及周围立方体范围内的氨基酸残基提取出来，并施加mmff力场以进行一段时间的能量最小化模拟，获取能量极小值点；
37.s5：使用rdkit化学信息包获取上一步配体分子的亲水亲油平衡值logp及分子量w；
38.s6：利用s＝α
·
a β
·
e γ
·
logp δ
·
w计算打分函数s，通过多项训练数据进行多轮深度学习，每组所述训练数据均包括s、α、a、β、e、γ、logp、δ和w，获得参数α、β、γ和δ的最优值；
39.s7：利用s＝α
·
a β
·
e γ
·
logp δ
·
w计算打分函数s，根据所述打分函数s对第三方小分子数据库进行数据筛选。
40.第二方面，本技术实施例提供一种电子设备，其包括：
41.存储器，用于存储一个或多个程序；
42.处理器；
43.当所述一个或多个程序被所述处理器执行时，实现如第一方面中任一项所述的方法。
44.第三方面，本技术实施例提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现如第一方面中任一项所述的方法。
45.针对第一方面～第三方面：本技术实施例通过将已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，进而保留反应基团，以方便后续对反应原子的连接。这样避免了像传统方法那样引入虚拟原子而不能真实反映配体和受体真实作用方式。利用非共价对接将配体分子空间区域进行模拟，从而获取非共价对接打分数值；通过不同类型的反应原子间距和键角进一步筛选对接结果，从而实现对非共价抑制剂的初步筛选；通过能量最小化模拟找到能量极小值点，便于利用非共价对接打分数值a、能量极小值点、亲水亲油平衡值logp及分子量w与打分函数s的关系得到最优参数，进而利用打分函数的计算公式进行小分子优选。该方法从能量、亲水亲油平衡值、分子量三个维度共同对结果评价，和传统对接打分函数只考虑小分子与受体作用模式这一单一维度相比能最大限度地提高筛选质量。同时非共价对接和短时分子动力学模拟联用极大地提高了筛选效率，让其有能力处理更多候选分子。总之，本技术能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。
附图说明
46.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
47.图1为本发明实施例1小分子药物共价虚拟筛选方法的流程示意图；
48.图2为本发明实施例1步骤6的流程示意图；
49.图3为本发明实施例1以成酰胺为例共价对接的原理图；
50.图4为本发明实施例1接配体结合区域示意图；
51.图5为本发明实施例1小分子药物共价虚拟筛选方法的操作界面示意图；
52.图6为本发明实施例2电子设备的原理示意图。
具体实施方式
53.为使本技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本技术一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本技术实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
54.因此，以下对在附图中提供的本技术的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护
的本技术的范围，而是仅仅表示本技术的选定实施例。基于本技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本技术保护的范围。
55.在本技术的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本技术中的具体含义。
56.下面结合附图，对本技术的一些实施方式作详细说明。在不冲突的情况下，下述的各个实施例及实施例中的各个特征可以相互组合。
57.实施例1
58.请参阅图1，图1所示为本技术实施例提供的小分子药物共价虚拟筛选方法的流程示意图，图3以成酰胺反应为例展示了共价对接的原理，图5展示了实施该筛选方法的软件操作界面。小分子药物共价虚拟筛选方法，其包括如下步骤：
59.s1：响应于重构筛选请求，已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，其中筛选保留具有反应基团的分子，并删除离去基团；
60.s2：响应于常规非共价对接请求，对上一步获得的筛选后的配体分子进行常规非共价对接，其中分子结合口袋为立方体的空间区域，请参阅图4，以所选对接受体结构模型原有配体分子所在位置为中心区域，获取非共价对接打分数值a；
61.s3：响应于对接筛选请求，根据不同类型的反应原子间距d和键角对上一步对接结果进行筛选；
62.s4：响应于分子提取请求，将对接完成的配体分子以及周围立方体范围内的所有氨基酸残基提取出来，并施加mmff力场以进行一段时间的能量最小化模拟，获取能量极小值点；
63.s5：使用rdkit化学信息包获取上一步配体分子的亲水亲油平衡值logp及分子量w；
64.s6：利用s＝α
·
a β
·
e γ
·
logp δ
·
w计算打分函数s，通过多项训练数据进行多轮深度学习，每组所述训练数据均包括s、α、a、β、e、γ、logp、δ和w，获得参数α、β、γ和δ的最优值，请参阅图2；
65.s7：利用s＝α
·
a β
·
e γ
·
logp δ
·
w计算打分函数s，根据所述打分函数s对第三方小分子数据库进行数据筛选。
66.详细的，步骤s3中，筛选并保留符合条件的对接结果。通过对正常键长的统计并结合经验对两个反应原子对距离进行了范围限制，以下为多组不同反应原子对的筛选范围参考。
[0067][0068][0069]
表1
[0070]
通过对正常键角的统计并结合经验对其进行了范围限制，以下为多组不同类型的反应原子对的筛选范围参考。
[0071][0072]
表2
[0073]
其中，“～～～”该符号两端的字母表示进行共价连接的反应基团原子。
[0074]
步骤s4中，响应于分子提取请求，将对接完成的配体分子以及周围立方体范围内的所有氨基酸残基提取出来，将受体分子分子反应原子与受体反应原子借助pymol程序连接。并施加mmff力场以进行一段时间的能量最小化模拟，获取能量极小值点；将受体和配体分子反应原子共价连接，并施加力场进行优化，从而更完整地反映对接的真实情况。
[0075]
上述mmff力场(分子力场)规定了不同原子对间的键长、键角以及二面角参数信息，在进行能量极小值搜索模拟过程可以用来计算分子内势能、范德华以及静电相互作用，它们共同参与构成了体系总能量。rdkit化学信息包是一个用于化学信息学的开源工具包,基于对化合物2d和3d分子操作,利用机器学习方法进行化合物描述符生成,fingerprint生成,化合物结构相似性计算,2d和3d分子展示等。
[0076]
步骤s2中，共价打分数值a通过开源程序vina得到，其中需要读入受体蛋白分子、配体分子、设定结合空腔坐标以及配体分子构象采集强度，最终同时输出对接结合模式文件以及相对应的打分数值a，该程序核心采用遗传算法。可选的，该程序可替代成同类开源产品，比如ledock、autodock,和dock6等。步骤s2中通过制定两个反应原子测算得到原子间距，从而在步骤s3中通过与表1进行对比和筛选。步骤s2中通过pymol指定三个原子测算得
到键角，从而在步骤s3中通过与表2进行对比和筛选。
[0077]
步骤s6中，训练数据来自文献中实验测出的已有小分子抑制剂的活性数据。实验测活数据一般只有ic
50
和抑制率这两种表征方式。选择的训练数据同属于同一种实验测活方法得到。引入训练数据对打分函数优化是为了避免不同蛋白体系之间存在的误差，可以最大限度保证结果准确性。其中，利用多轮迭代学习得到的机器学习拟合度确定结果是否最优。不断调整α、β、γ和δ各项参数，使得s值与实验数据值对比，当s与实验数据值越接近时表明训练越好。这一过程依靠pytorch机器学习框架实现，loss值表示打分函数s值与训练数据差异程度，数值越小表示学习程度越高，我们可以设定的loss值低于0.02时停止训练，这时返回的打分函数各变量前的参数视作最优参数，获得最优参数的打分函数将用来下一步筛选第三方数据库。我们的机器学习框架设定的参数一般包括：学习率为0.2；包含两个隐藏层，一个输入层，一个输出层(输入层与输出层各有一个结点，隐藏层各包含10各神经结点)；激励函数类型设定为relu。依据不同蛋白筛选体系获得最优参数，做到“因材施教”，将极大地提高筛选准确率。
[0078]
在本发明的一些实施例中，上述步骤s2中：立方体边界至配体分子任意两个原子间距离不小于3埃。
[0079]
选定一定范围的非共价对接配体区域，使得分析和对比数值更准确，从而提高筛选效率和质量。其中，立方体边界至配体分子任意两个原子间的距离不小于3埃。
[0080]
在本发明的一些实施例中，上述步骤s4中：将对接完成的配体分子以及周围5埃范围内的氨基酸残基提取出来。
[0081]
利用对接配体的区域选定后，进一步选定周围区域提取所有氨基酸残基，提高了能量最小化模拟得到能量极小值的准确度，从而进一步提高了模拟筛选的准确性。
[0082]
在本发明的一些实施例中，上述步骤s4中：通过前500步采用最陡下降算法，后100步采用共轭梯度算法搜寻能量极小值点。
[0083]
能量极小值点计算核心是算法，最陡下降法以及共轭梯度法是两种广为认可也是应用最多的算法。最陡下降法和共轭梯度法大体分为两步，即按照自己的规则进行对有机分子构象采样(原子间沿共价键旋转，改动不合理键长、键角和二面角)，再依据原子间势能计算和比较键能，保留能量较低的构象，经过几轮搜索后一般能达到局部能量极小值点，能量极小值点所处状态的能量为e(kal/mol)。其中最陡下降法能够更快搜索到能量极小值点附近构象，但越靠近极小值点搜索效率降低越明显，因此通过共轭梯度法能解决上述问题，在靠近极小值点附近迅速找到极小值点对应的分子构象。
[0084]
在本发明的一些实施例中，上述步骤s6中：多项所述训练数据为同一种实验测活方法得到不同ic
50
或抑制百分率的数据。
[0085]
ic
50
(half maximal inhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)达到最大效应一半时对应的浓度。利用不同参数的抑制效果得到对应打分函数最优的各项优选参数，从而得到准确性高的打分函数s的计算公式。
[0086]
在本发明的一些实施例中，上述步骤s6中：通过
判断所述打分函数s是否接近最优值，当r2越大时打分函数s越接近最优值，否则相反；其中r为拟合度，y_actual表示实验数据值，y_predict表示学习过程每一次迭代产生的预测打分值即所述打分函数s，y_mean表示实验数据平均值。
[0087]
其中，指标用拟合度r2衡量，公式为
[0088]
利用python中的pytorch机器学习模块实现上述计算过程，每一轮学习它会输出一个拟合度用来帮助我们判断学习的准确度，r2越大计算误差越小。
[0089]
在本发明的一些实施例中，上述步骤s2中：通过pymol开源程序指定三个原子测算所述键角。
[0090]
在本发明的一些实施例中，上述步骤s2中：利用vina开源程序获取所述非共价对接打分数值a。
[0091]
实施例2
[0092]
请参阅图6，图6为本技术实施例提供的电子设备的一种示意性结构框图。电子设备包括存储器101、处理器102和通信接口103，该存储器101、处理器102和通信接口103相互之间直接或间接地电性连接，以实现数据的传输或交互。例如，这些元件相互之间可通过一条或多条通讯总线或信号线实现电性连接。存储器101可用于存储软件程序及模块，如本技术实施例所提供的电子设备300对应的程序指令/模块，处理器102通过执行存储在存储器101内的软件程序及模块，从而执行各种功能应用以及数据处理。该通信接口103可用于与其他节点设备进行信令或数据的通信。
[0093]
其中，存储器101可以是但不限于，随机存取存储器(random access memory，ram)，只读存储器(read only memory，rom)，可编程只读存储器(programmable read-only memory，prom)，可擦除只读存储器(erasable programmable read-only memory，eprom)，电可擦除只读存储器(electric erasable programmable read-only memory，eeprom)等。
[0094]
处理器102可以是一种集成电路芯片，具有信号处理能力。该处理器102可以是通用处理器，包括中央处理器(central processing unit，cpu)、网络处理器(network processor，np)等；还可以是数字信号处理器(digital signal processing，dsp)、专用集成电路(application specific integrated circuit，asic)、现场可编程门阵列(field－programmable gate array，fpga)或者其他可编程逻辑器件、分立门或者晶体管逻辑器件、分立硬件组件。
[0095]
可以理解，图6所示的结构仅为示意，电子设备还可包括比图6中所示更多或者更少的组件，或者具有与图6所示不同的配置。图6中所示的各组件可以采用硬件、软件或其组合实现。
[0096]
在本技术所提供的实施例中，应该理解到，所揭露的装置和方法，也可以通过其它的方式实现。以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如，附图中的流程图和框图显示了根据本技术的多个实施例的装置、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或代码的一部分，所述模块、程序段或代码的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行
指令。也应当注意，在有些作为替换的实现方式中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。
[0097]
另外，在本技术各个实施例中的各功能模块可以集成在一起形成一个独立的部分，也可以是各个模块单独存在，也可以两个或两个以上模块集成形成一个独立的部分。
[0098]
所述功能如果以软件功能模块的形式实现并作为独立的产品销售或使用时，可以存储在一个计算机可读取存储介质中。基于这样的理解，本技术的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分或者该技术方案的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品存储在一个存储介质中，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等)执行本技术各个实施例所述方法的全部或部分步骤。而前述的存储介质包括：u盘、移动硬盘、只读存储器(rom，read-only memory)、随机存取存储器(ram，random access memory)、磁碟或者光盘等各种可以存储程序代码的介质。
[0099]
综上所述，生物体内的许多关键生命活动受特定蛋白分子参与调控，这些蛋白的水平升高往往会引发各种疾病。应对这一问题的常用手段是设计一种能够抑制这些蛋白分子活性的小分子药物。共价抑制剂是一类既能够占据受体分子活性空腔又能与空腔内关键氨基酸残基形成共价键的化合物。随着计算机技术在药物研发领域的应用和发展，人们利用共价抑制剂虚拟筛选程序获取潜在有效的共价抑制药物，这可以加快活性分子获取速度，同时能够极大地降低试错成本。现存的共价抑制剂虚拟筛选方法多是引入虚拟原子进行对接后近似打分评价，这在一定程度上无法反映共价抑制剂与受体分子真实的结合情况，且它们大多存在运行速度缓慢的问题而无法满足大批量虚拟筛选的需求。为了弥补共价抑制剂虚拟筛选程序上述存在的不足，本技术实施例提供的提出了一种基于共价对接的小分子药物虚拟筛选方法、设备及介质。
[0100]
本技术实施例通过将已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，进而保留反应基团，以方便后续对反应原子的连接，提高了共性抑制剂的药物特性。这样避免了像传统方法那样引入虚拟原子而不能真实反映配体和受体真实作用方式。利用非共价对接将配体分子空间区域进行模拟，从而获取非共价对接打分数值；通过不同类型的反应原子间距和键角进一步筛选对接结果，从而实现对非共价抑制剂的初步筛选；通过能量最小化模拟找到能量极小值点，便于利用非共价对接打分数值a、能量极小值点、亲水亲油平衡值logp及分子量w与打分函数s的关系得到最优参数，进而利用打分函数的计算公式进行小分子优选。该方法从能量、亲水亲油平衡值、分子量三个维度共同对结果评价，和传统对接打分函数只考虑小分子与受体作用模式这一单一维度相比能最大限度地提高筛选质量。同时非共价对接和短时分子动力学模拟联用极大地提高了筛选效率，让其有能力处理更多候选分子。总之，本技术能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率
[0101]
以上所述仅为本技术的优选实施例而已，并不用于限制本技术，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。
[0102]
对于本领域技术人员而言，显然本技术不限于上述示范性实施例的细节，而且在
不背离本技术的精神或基本特征的情况下，能够以其它的具体形式实现本技术。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本技术的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本技术内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。