一种辣椒碱脂肪乳的制作方法

1.本发明属于医药制剂领域，涉及一种用于骨关节炎治疗的辣椒碱注射剂及其制备方法。


背景技术：

2.oa（osteoarthritis）骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。是在65-74岁之间寻求初级保健医生治疗的对象中第八种最常见的疾病，而对于75岁以上的对象，它是第三种最常见的疾病（mamlin等，1998； 2003年）。 美国dhhs，1992年）。 膝骨关节炎的特征是慢性疼痛，软骨基质降解，滑液丢失，骨赘形成和发作性炎症（caborn等，2004）。 膝关节置换或积极的非手术干预措施可解决膝关节终末oa的虚弱影响。患有oa的受试者可能会因此而痛苦不堪，经常会干扰患者执行日常任务（如步行或爬楼梯）的能力。主要症状为关节疼痛，常发生于晨间，活动后疼痛反而减轻，但如活动过多，疼痛又可加重。另一症状是关节僵硬，常出现在早晨起床时或白天关节长时间保持一定体位后。检查受累关节可见关节肿胀、压痛，活动时有摩擦感或“咔嗒”声，病情严重者可有肌肉萎缩及关节畸形。
3.本病主要的治疗方法是减少关节的负重和过度的大幅度活动，以延缓病变的进程。肥胖患者应减轻体重，减少关节的负荷。下肢关节有病变时可用拐杖或手杖，以求减轻关节的负担。理疗及适当的锻炼可保持关节的活动范围，必要时可使用夹板支具及手杖等，对控制急性期症状有所帮助。消炎镇痛药物可减轻或控制症状，但应在评估患者风险因素后慎重使用且不宜长期服用。软骨保护剂如硫酸氨基葡萄糖具有缓解症状和改善功能的作用，同时长期服用可以延迟疾病的结构性进展。对晚期病例，在全身情况能耐受手术的条件下，行人工关节置换术，目前是公认的消除疼痛、矫正畸形、改善功能的有效方法，可以大大提高患者的生活质量。总的来说，目前对于骨关节炎尚缺乏有效的、能逆转病情的药物。中华医学会风湿病学分会2010年制定的《骨关节炎诊断和治疗指南》（参考文献：中华医学会风湿病学分会.关节炎诊断及治疗指南[j].中华风湿病学杂志2010年6月第14卷第6期：416-419）指出oa药物治疗主要分为控制症状的药物、改善病情药物和软骨保护剂。临床上常用的药物包括：（1）非甾体抗炎药（nsaids）：如布洛芬、塞来昔布、扶他林等，这类药物可口服或外用，常作为骨关节炎治疗的一线用药。但nsaids存在胃肠道黏膜损害的副作用，尤其是有消化道溃疡的患者应慎用。
[0004]
（2）糖皮质激素：常局部注射使用，改善炎症和缓解疼痛效果明显，但应限制使用，反复使用会对关节造成损害。
[0005]
（3）阿片类药物：如羟考酮、奇曼丁等，可口服或外用，主要针对中等程度以上的慢性疼痛，主要副作用是头晕、呕吐。
[0006]
（4）关节腔注射用药：如玻璃酸钠，起润滑关节的作用。
[0007]
（5）氨基葡萄糖制剂，作用机制不明了，这类药物具有降低基质蛋白酶、胶原酶等活性的作用，既可抗炎、止痛，又可保护关节软骨，有延缓oa发展的作用。现有药物一般起效慢，需治疗数周才开始见效，主要作为骨关节炎慢作用药。
[0008]
辣椒碱（8-甲基-n-香草基-6-壬烯酰胺）是辣椒中的刺激性成分，辣椒是美洲最古老的栽培植物之一（perry 等人，2007; surh and lee，1995）。洗剂（0.025％和0.075％w / w）被广泛用作非处方疗法，以治疗因神经痛、关节炎、腰酸、肌肉酸痛和其他病症引起的疼痛。此外，2009年，fda批准了qutenza（一种由8％辣椒碱制成的透皮贴剂）用于治疗与疱疹后神经痛（phn）相关的神经性疼痛。
[0009]
辣椒碱（capsaicin，cap）为难溶性药物，可溶于乙醇，目前国内外上市制剂主要为凝胶贴剂和乳膏。现有的辣椒碱贴剂虽然有镇痛消炎的作用，但是其对皮肤刺激性问题（在用药部位产生烧灼感和刺痛感）亟待改善，仅可用于完整皮肤，不用于皮肤损伤部位。目前尚无辣椒碱注射液上市。
[0010]
专利文献cn201780075307.x 公开了一种稳定的水性辣椒素可注射制剂及其医学用途，该文献使用了长链脂肪酸聚乙二醇酯作为增溶剂，为保证该增溶剂的溶解状态需要较低的ph，制备所得制剂由于ph偏低在临床应用上造成刺激性，文献指出该注射剂使用时需与麻醉剂联合使用，无法单独使用，且长链脂肪酸聚乙二醇酯在水针注射剂应用中的安全性有待确证。
[0011]
专利文献cn200810154094.2 公开了一种辣椒碱β-环糊精包合物及包合物的脂质体及凝胶。该专利文献使用β-环糊精包覆辣椒碱提高其水溶性和稳定性，借此提高其生物利用度，并在一定程度上降低辣椒碱的刺激性。该辣椒碱环糊精包合物还可以进一步制备成脂质体或者凝胶。但是该包合物需要使用到有机溶剂乙醇或者苯甲醇或者聚乙二醇400，而且制备工艺较为复杂。
[0012]
目前，公开文献报道的辣椒碱制剂用途仍然以外用为主，可注射的也仅限于局部注射使用，注射剂中均使用了有机溶剂，如聚乙二醇、乙醇等，有机溶剂对血管、皮肤、呼吸道黏膜、眼结膜等具有一定的刺激作用，引发过敏反应；,接触高浓度的有机溶剂甚至可以导致中毒性脑病，接触者表现出头晕、头痛、不同程度的意识障碍乃至昏迷，而每一种有机溶剂还可以存在其特殊的损害效应或者器官危害性，临床用药存在极大的安全问题。


技术实现要素：

[0013]
本发明提供了一种全新的辣椒碱脂肪乳，该乳液均一澄清，制备工艺简单，易于放大，不仅有效提高了辣椒碱的溶解度和稳定性，并且能够一定程度降低其副作用。而且该脂肪乳可以用于局部或者全身给药，治疗多种类型的疼痛，应用范围广泛，具体发明如下：本发明提供了一种辣椒碱脂肪乳，所述脂肪乳包括辣椒碱、注射用油和磷脂，所述乳液终乳中注射用油的含量为6~20%（w/v），优选10~15%（w/v）作为示例性说明，注射用油的含量可以是6%、6.5%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、14.5%、15%、15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%、20%，且该乳液中不含有机溶剂。
[0014]
本发明所述的注射用油为大豆油、芝麻油、茶油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、亚油酸甘油酯、中链甘油酯中的一种或多种，优选中链甘
油酯，其中中链甘油酯为中链甘油单酯、中链甘油双酯或者中链甘油三酯，在某些实施方案中所述的注射用油为中链甘油三酯。
[0015]
本发明所述的磷脂含有80%及以上含量的磷脂酰胆碱（pc），其选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂或者通过合成、半合成而得到的卵磷脂。其中，优选蛋黄卵磷脂，或者磷脂含量更高的精制蛋黄卵磷脂，其中在脂肪乳中磷脂的含量为0.5~3.0%（w/v），优选1.0~1.5%（w/v）。
[0016]
进一步的，本发明所述的磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80%-98%（w/w），在某些实施例中本发明所用的磷脂除含有磷脂酰胆碱外，还含有磷脂酰乙醇胺（pe），磷脂酰乙醇胺在磷脂中的含量大于12%(w/w)，优选含有12%-18%磷脂酰乙醇胺的磷脂。
[0017]
进一步的，本发明所述的磷脂中含有磷脂酰胆碱（pc）和磷脂酰乙醇胺（pe），其中磷脂酰胆碱的含量大于或等于80%，磷脂酰乙醇胺的含量大于12%，更进一步优选的磷脂中磷脂酰胆碱的含量为80% ~ 98%，磷脂酰乙醇胺的含量为12%~18%。
[0018]
本发明所述的磷脂，除含有pc和pg外，还可以含有少量其他磷脂，例如鞘磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰聚甘油、磷脂酰乙二醇以及磷脂酰聚乙二醇以及它们的lyso体、lyso pc、lyso pg中的至少一种、此外，在天然来源的磷脂中除了含有磷脂以外，还含有三甘油、胆固醇等成分。
[0019]
在某些方案中所述药液的终浓度为0.1mg/ml至2mg/ ml，作为示例性说明，可以为0.1mg/ml、 0.5mg/ml、1mg/ ml、1.5mg/ml或者2mg/ ml。
[0020]
本发明中，所述的脂肪乳中还可以含有渗透压调节剂，所用含量为2%-2.75%（w/v），优选2.25%-2.5%（w/v），其中所述的渗透压调节剂可以甘油或者浓甘油。
[0021]
本发明中，所述的脂肪乳中含有水，某些实施方案中使用注射用水或者超纯水。
[0022]
本发明所述的辣椒碱脂肪乳，其由如下成分组成：辣椒碱
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0.20-0.41份注射用油
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12.00-40.38份卵磷脂
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2.4份渗透压调节剂
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5.0份适量水。
[0023]
本发明中，作为实施方案之一，所述脂肪乳由辣椒碱
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0.20份中链甘油三酯
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19.99份卵磷脂
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2.40份浓甘油
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5.01份适量水组成；或者由辣椒碱
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0.20份中链甘油三酯
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19.99份卵磷脂
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2.40份浓甘油
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5.01份适量水组成；
或者由辣椒碱
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0.41份中链甘油三酯
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12.00份卵磷脂
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2.39份浓甘油
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5.01份适量水组成；或者由辣椒碱
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0.40份中链甘油三酯
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30.51份卵磷脂
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2.40份浓甘油
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5.00份适量水组成；或者由辣椒碱
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0.41份中链甘油三酯
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40.38份卵磷脂
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2.39份浓甘油
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5.08份适量水组成。
[0024]
所述乳液终乳的平均粒径小于300nm，优选小于270nm，在某些实施方案中乳液的平均粒径小于200nm。
[0025]
本发明所述的脂肪乳不仅可以进行局部外用，还可以进行注射使用。
[0026]
本发明所述的辣椒碱脂肪乳可以适用于局部注射或者静脉注射，治疗多种疼痛疾病。
[0027]
本发明所述的辣椒碱脂肪乳，作为实施方案之一，所述的注射液可以通过关节腔注射使用。
[0028]
本发明提供了一种制备前述辣椒碱脂肪乳的方法，所述方法包括：将磷脂、注射用油置于容器中，加热搅拌溶解，得到油溶液1；向配制好的油溶液1中加入辣椒碱固体，加入搅拌溶解，得到油相2；水中加入渗透压调节剂，搅拌溶解，得水相3，预热；高速剪切条件下，将油相2缓慢导入水相3中，得到粗乳粗乳高压均质，得精乳；精乳过滤，得终乳；终乳灌装灭菌。
[0029]
本发明所述的制备方法中，其中步骤（1）中所述的加热温度可为60-90℃，优选65℃-75℃，作为示例性说明，加热温度可以为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃，在某些实施方案中优选70℃。
[0030]
本发明所述的制备方法中，其中步骤（3）中所述预热温度可为55-85℃，优选60℃-70℃，作为示例性说明，加热温度可以为55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃，在某些实施方案中优选65℃。
[0031]
本发明所述的制备方法中，其中步骤（4）中所述高速剪切速度为1000-10000rpm/min，优选5000rpm/min-10000 rpm/min，在某些实施例中所使用的剪切速度为5000rpm/min。
[0032]
本发明所述的制备方法中，其中步骤（5）中所述高压均质一级压力为40~120bar，优选70-80bar；二级压力为400-1200bar，优选700-800bar，循环次数6-12次，优选8次。
[0033]
本发明所述的制备方法中，其中步骤（6）中所述过滤方式为滤膜过滤，过滤所需的微孔滤膜为0.22μm 、0.45μm、0.65μm、0.80μm的pes或pvdf滤膜，优选0.22μm的pvdf滤膜。
[0034]
本发明所述的制备方法中，其中步骤（7）中灭菌方式为115℃~121℃灭菌8-45min，优选115℃30-45min 或121℃灭菌8-30min，更优选121℃灭菌15~30min，最佳为121℃灭菌20min。
[0035]
本发明中，作为实施方案之一，所述方法进一步包括：将磷脂、注射用油按照处方量置于容器中，加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱，搅拌溶解；水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，预热；高速剪切条件下，将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质，得精乳；用0.22um滤膜过滤精乳，得终乳；终乳灌装，121℃灭菌20min，即得。
[0036]
本发明中使用高速剪切的制备工艺，在制备过程中剪切速度会影响最终乳剂的药物含量，本发明所述高速剪切速度为1000-10000rpm/min，优选5000rpm/min-10000 rpm/min，在某些实施例中所使用的剪切速度为5000rpm/min。
[0037]
本发明提供了一种含有辣椒碱的均一、通明的脂肪乳，该脂肪乳辣椒碱含量高、稳定性强，其制备方法如下：将磷脂、注射用油置于容器中，加热搅拌溶解，得到油溶液1；向配制好的油溶液1中加入辣椒碱固体，加入搅拌溶解，得到油相2；水中加入渗透压调节剂，搅拌溶解，得水相3，预热；高速剪切条件下，将油相2缓慢导入水相3中，得到粗乳粗乳高压均质，得精乳；精乳过滤，得终乳；终乳灌装灭菌。
[0038]
其中步骤（1）中所述的注射用油为为大豆油、芝麻油、茶油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、亚油酸甘油酯、中链甘油酯中的一种或多种，优选中链甘油酯，其中中链甘油酯为中链甘油单酯、中链甘油双酯或者中链甘油三酯，在某些实施方案中所述的注射用油为中链甘油三酯；磷脂为含有80%及以上含量的磷脂酰胆碱（pc），其选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂或者通过合成、半合成而得到的卵磷脂。其中，优选蛋黄卵磷脂，或者磷脂含量更高的精制蛋黄卵磷脂，其中在脂肪乳中磷脂的含量为0.5~3.0%（w/v），优选1.0~1.5%（w/v）。
[0039]
步骤（1）中所述的所述加热温度可为60-90℃，优选65℃-75℃，作为示例性说明，加热温度可以为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃，在某些实施方案中优选70℃。
[0040]
其中步骤（3）中所述的渗透压调节剂是甘油或者浓甘油，其中所述的预热温度可为55-85℃，优选60℃-70℃，作为示例性说明，加热温度可以为55℃、60℃、65℃、70℃、75
℃、80℃、85℃，在某些实施方案中优选65℃。
[0041]
其中步骤（4）中所述高速剪切速度为1000-10000rpm/min，优选5000rpm/min-10000 rpm/min，在某些实施例中所使用的剪切速度为5000rpm/min。
[0042]
其中步骤（5）中所述高压均质一级压力为40~120bar，优选70-80bar；二级压力为400-1200bar，优选700-800bar，循环次数6-12次，优选8次。
[0043]
其中步骤（6）中所述过滤方式为滤膜过滤，过滤所需的微孔滤膜为0.22μm 、0.45μm、0.65μm、0.80μm的pes或pvdf滤膜，优选0.22μm的pvdf滤膜。
[0044]
其中步骤（7）中灭菌方式为115℃~121℃灭菌8-45min，优选115℃30-45min 或121℃灭菌8-30min，更优选121℃灭菌15~30min，最佳为121℃灭菌20min。
[0045]
所得溶液的药物浓度为0.1-2.0 mg/ml，作为示例性说明溶液的浓度可能为0.1mg/ml、 0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml或者2mg/ ml。
[0046]
本发明所得乳液的平均粒径小于300nm，进一步优选小于200nm。
[0047]
本发明的优点在于：发明了一种全新的辣椒碱脂肪乳，不含有任何有机溶剂，制剂均一稳定，可以有效提高辣椒碱的溶解度和稳定性，提高其生物利用度；生产工艺成熟稳定；拓展应用范围，不仅可以局部外用，还可以注射使用，可以应用到多种疼痛疾病。
[0048]
本发明所述辣椒碱脂肪乳拓展了目前辣椒碱产品的使用方式，不仅可以局部外用，还可以注射使用；同时该脂肪乳有效解决了辣椒碱的刺激性问题，更好的利用了辣椒碱的镇痛作用，使辣椒碱可以应用到更多的疼痛疾病。
[0049]
本发明的注射用油对于辣椒碱脂肪乳的溶解性及稳定性有重要的影响，本发明通过筛选注射用油的种类和含量，并进一步通过改善工艺方法，解决了辣椒碱脂肪乳的溶解性及稳定性问题，在保障安全性、降低刺激性的前提下，制备出既可外用，也可以注射使用的辣椒碱脂肪乳，且本发明提供了明确的处方组成，处方组成简单，并进行了制剂稳定性考察，考察结果显示该制剂稳定性良好，能够有效保证临床的用药安全。
具体实施方式
[0050]
以下实施例和实验例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限定本发明的有限范围。
[0051]
实施例1：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质
配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100（日本比丘株式会社，该型号蛋黄卵磷脂含有约80%磷脂酰胆碱（pc）和约15%的磷脂酰乙醇胺（pe）、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0052]
分析：实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且性状稳定，低温和常温放置均无药物晶体析出。
[0053]
实施例2：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0054]
分析：实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且性状稳定，低温和常温放置均无药物晶体析出。
[0055]
实施例3：辣椒碱脂肪乳注射液1）处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100、大豆油按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0056]
分析：当实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且低温和常温放置均无药物晶体析出，但是较实施例1和2，乳液有挂壁现象。
[0057]
实施例4：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法：将蛋黄磷脂pl-100、大豆油按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0058]
分析：当实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且低温和常温放置均无药物晶体析出。 但是较实施例1和2，乳液有挂壁现象，和实施例3性状相似。
[0059]
实施例5：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0060]
分析：实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且性状稳定，低温和常温放置均无药物晶体析出。
[0061]
实施例6： 辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0062]
分析：实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且性状稳定，低温和常温放置均无药物晶体析出。
[0063]
实施例7：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0064]
分析：实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且性状稳定，低温和常温放置均无药物晶体析出。
[0065]
实施例8使用蛋黄卵磷脂e80（德国lipoid公司，磷脂酰胆碱（pc）含量约80%，磷脂酰乙醇胺（pe）含量约15%）作为乳化剂；处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂e80、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓
慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0066]
分析：实际含量接近理论值，理化指标符合注射剂基本要求，且性状稳定，低温和常温放置均无药物晶体析出。蛋黄卵磷脂e80与蛋黄卵磷脂pl-100的成分、含量基本相似，所以均可以制备出纳米脂肪乳。
[0067]
对比实施例1：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法：将蛋黄卵磷脂pl-100、大豆油按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（10000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0068]
分析：制备粗乳过程中，把高速剪切速度从5000提高到10000rpm/min时，药物实际含量明显低于理论值，乳液低温和常温放置均无药物晶体析出，但是较实施例1和2，乳液挂壁现象明显，和实施例3、4性状相似。
[0069]
对比实施例2：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法：将蛋黄卵磷脂pl-100、大豆油按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（10000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳；粗乳高压均质（750bar），得精乳；精乳过滤（0.22um，pvdf滤膜），得终乳；终
乳灌装（5ml），灭菌（121℃，20min），即得。
[0070]
分析：制备粗乳过程中，把高速剪切速度从5000提高到10000rpm/min时，药物实际含量明显低于理论值，乳液浓度较大时，低温和常温放置均有药物晶体析出，乳剂在该浓度下不稳定。
[0071]
对比实施例3：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳。
[0072]
对比实施例4：辣椒碱脂肪乳注射液处方组成及理化性质配制方法： 将蛋黄卵磷脂pl-100、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳。
[0073]
对比实施例5：使用蛋黄卵磷脂pc-98t（日本比丘株式会社，磷脂酰胆碱（pc）含量》98%）作为乳化剂；处方组成及理化性质配制方法：将蛋黄卵磷脂pc-98t、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加
热搅拌溶解，得到油溶液；向配制好的油溶液中加入处方量辣椒碱固体，70℃加入搅拌溶解。水中加入浓甘油，搅拌溶解，得水相，65℃预热；高速剪切条件下（5000rpm/min），将油相缓慢导入水中，得到粗乳。
[0074]
分析：无法形成均一得粗乳，油水分离现象明显，有大量乳滴聚集成团。
[0075]
对比实施例6：使用氢化大豆卵磷脂hspc（磷脂酰胆碱（pc）纯度约99%）作为乳化剂；处方组成及理化性质配制方法： 将氢化大豆卵磷脂hspc、中链甘油三酸酯按照处方量置于容器中，70℃加热搅拌溶解。
[0076]
分析：中链甘油三酯不能溶解氢化大豆卵磷脂hspc 。
[0077]
实验例1：滤膜吸附考察将对比实施例1和对比实施例2的辣椒碱纳米乳溶液进行滤膜（pvdf材质，0.22um孔径）吸附的考察，考察过滤前后药物含量的变化；总结说明：过滤前后药物含量没有明显变化，说明pvdf材质滤膜不会吸附药物。
[0078]
实验例2：灭菌考察将不同实施例的辣椒碱纳米乳溶液进行灭菌稳定性的考察，将溶液放在高温蒸汽灭菌锅中，121℃灭菌20分钟，考察含量的变化；总结说明：灭菌前后，乳剂性状稳定，api含量基本无变化，符合质量要求。
[0079]
实验例3 影响因素稳定性考察以不同油相（大豆油/中链甘油三酸酯）的2mg/ml辣椒碱脂肪乳注射液进行初步影响因素稳定性考察（光照、高温、冻融），分析本品的不稳定因素，明确关键的影响条件，为后续产品的贮藏、包装、运输条件及有效期的制定提供参考依据；
总结说明：40℃放置15天，两个处方药物含量无明显变化，性状稳定。60℃ 条件下放置15天，实施例7含量下降比较明显，而实施例8含量基本不变。两个处方在60℃条件下性状均稳定；光照对制剂稳定性影响较大，不带包装条件下，药物含量下降明显，加包装后明显抑制了药物降解，但是性状无明显变化。冻融后，乳液出现分层现象，实施例7分层更为明显。
[0080]
实验例4 制剂稳定性实验将实施例7和实施例8的样品，置于2-8℃条件下进行稳定性考察，不同时间取样分析其含量、性状、粒径、多分散指数，结果如下所示：
结论：2-8℃条件下放置2月后，处方1和处方2样品含量样品稳定性良好，含量、性状、粒径、多分散指数无明显变化。