一种克唑替尼手性中间体的制备装置及其方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种克唑替尼手性中间体的制备装置及其方法。


背景技术：

2.克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌，在进行克唑替尼进行合成时，关键步骤是要对手性中间体进行制备，制备路线如下:
[0003][0004]
在进行制备通过各种试剂的添加，在反应釜中进行反应然后制成手性中间体，但是在由于各个物件的分子量不同，导致在将试剂进行混合时，产生分层的情况，虽然在反应釜中设置有搅拌机构进行搅拌，但是搅拌机构都是在一个平面内进行搅拌混合，不能对上下层的物质进行碰撞混合，同时在进行搅拌时，液体都是朝着一个方向进行转动的，不能对一个平面内物质形成碰撞混合，从而影响了反应的效果，导致反应不完全，影响了最终得到手性中间体量。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的物质进行上下分层，反应不完全的缺点，而提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置及其方法。
[0006]
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
[0007]
设计一种克唑替尼手性中间体的制备装置，包括反应釜，所述反应釜上固定连接有支撑架，所述反应釜内固定连接有加热电阻，所述反应釜内固定连接有两个连接板，两个所述连接板上均通过轴承转动连接有传动轴，两个所述传动轴上均固定连接有齿轮，两个所述齿轮相啮合，两个所述传动轴上均设置有搅拌机构，两个所述搅拌机构之间通过移动机构连接，其中一个所述传动轴上设置有驱动机构。
[0008]
优选的，所述搅拌机构包括多个搅拌板、搅拌辊，所述搅拌辊通过连接机构与所述传动轴连接，所述搅拌辊上圆周等距离固定连接有多个所述搅拌板。
[0009]
优选的，所述连接机构包括连接棱、连接通槽，所述连接棱与所述齿轮固定连接，
所述连接通槽开设在所述搅拌辊上，所述连接棱可插接进所述连接通槽内。
[0010]
优选的，所述移动机构包括转轴、往复螺纹段、移动板，所述转轴通过密封轴承与所述反应釜转动连接，所述转轴上开设有两个所述往复螺纹段，两个所述往复螺纹段的螺纹方向相反，两个所述往复螺纹段分别螺纹贯穿两个所述移动板，两个所述移动板上均设置有定位机构，两个所述移动板上通过转动机构与所述搅拌辊转动连接。
[0011]
优选的，所述定位机构包括定位杆，所述定位杆与所述反应釜固定连接，两个所述移动板上均开设有定位孔，所述定位杆可插接进所述定位孔内。
[0012]
优选的，所述转动机构包括连接环、滑槽，所述连接环固定连接在所述搅拌辊上，所述滑槽开设在所述连接环的外环壁上，所述滑槽呈圆环形，所述移动板的一端可滑动设置在所述滑槽内。
[0013]
优选的，所述驱动机构包括主动轴、电机，所述电机固定连接在所述支撑架上，所述主动轴一端与所述电机的输出轴固定连接、另一端与所述连接棱固定连接，所述主动轴通过密封轴承与所述反应釜转动连接。
[0014]
优选的，所述主动轴与所述转轴上均固定连接有皮带轮，两个所述皮带轮之间套设有所述皮带。
[0015]
优选的，所述加热电阻为涡状结构。
[0016]
本发明还提供了克唑替尼手性中间体的制备其方法；包括以下步骤；
[0017]
s1、将第一原料，第二原料，四丁基溴化铵，碳酸钠加入到反应釜1中，加入甲苯和水，充分搅拌；
[0018]
s2、反应体系置换氮气3次；氮气氛围下，升温至70℃，搅拌反应过夜；
[0019]
s3、tlc检测，第一原料反应完全，停止反应，过滤反应液，静置分层，取甲苯相；
[0020]
s4、加入l-半胱氨酸和硅胶，室温搅拌2小时；过滤，水洗涤甲苯相；加入无水naso4干燥，过滤，浓缩得棕黄色油状物；
[0021]
s5、称重浓缩产物；加入5倍质量的甲苯，加热至60℃，搅拌澄清；缓慢加入甲苯体积3倍量的预热60℃的正庚烷溶剂，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，即中间体。
[0022]
本发明提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置及其方法，有益效果在于：通过采用两个齿轮相啮合，以便在进行转动时，将使两个传动轴的转动方向相反，从而将使在进行搅拌机构搅拌时，上层的液与下层液的转动方向不同，形成速度差，以便在相交处进行混合，并且通过采用移动机构带动搅拌机构在搅拌时进行移动，以便将上层液体往下运动，下层的液体往上移动，从而保证了物质反应时的混合效果，保证了物质的反应完全，有利于后续手性中间体的产量。
附图说明
[0023]
图1为本发明提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置及其方法的结构示意图；
[0024]
图2为本发明提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置立体图的剖视一；
[0025]
图3为本发明提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置立体图的剖视图二；
[0026]
图4为本发明提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置图2的正视图；
[0027]
图5为本发明提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置图2中a部分的放大图；
[0028]
图6为本发明提出的一种克唑替尼手性中间体的制备装置搅拌辊部分的结构示意图。
[0029]
图中：反应釜1、进气管2、支撑架3、加热电阻4、转轴5、往复螺纹段6、移动板7、定位杆8、搅拌板9、搅拌辊10、连接板11、主动轴12、传动轴13、连接环14、滑槽15、皮带轮16、电机17、皮带18、齿轮19、连接棱20、连接通槽21。
具体实施方式
[0030]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0031]
实施例1
[0032]
参照图1-6，一种克唑替尼手性中间体的制备装置，包括反应釜1，反应釜1上连通设置有进气管2，通过从进气管2中充入氮气，反应釜1上固定连接有支撑架3，反应釜1内固定连接有加热电阻4，反应釜1内固定连接有两个连接板11，两个连接板11上均通过轴承转动连接有传动轴13，两个传动轴13上均固定连接有齿轮19，两个齿轮19相啮合，两个传动轴13上均设置有搅拌机构，两个搅拌机构之间通过移动机构连接，其中一个传动轴13上设置有驱动机构，通过采用两个齿轮19相啮合，以便在进行转动时，将使两个传动轴13的转动方向相反，从而将使在进行搅拌机构搅拌时，上层的液与下层液的转动方向不同，形成速度差，以便在相交处进行混合，并且通过采用移动机构带动搅拌机构在搅拌时进行移动，以便将上层液体往下运动，下层的液体往上移动，从而保证了物质反应时的混合效果，保证了物质的反应完全，有利于后续手性中间体的产量。
[0033]
搅拌机构包括多个搅拌板9、搅拌辊10，搅拌辊10通过连接机构与传动轴13连接，搅拌辊10上圆周等距离固定连接有多个搅拌板9，通过搅拌辊10在进行转动时，带动搅拌板9进行转动。
[0034]
连接机构包括连接棱20、连接通槽21，连接棱20与齿轮19固定连接，连接通槽21开设在搅拌辊10上，连接棱20可插接进连接通槽21内，在搅拌辊10进行转动时，同时通过采用连接棱20与连接通槽21的设计，以便使搅拌辊10能够进行上下移动。
[0035]
移动机构包括转轴5、往复螺纹段6、移动板7，转轴5通过密封轴承与反应釜1转动连接，转轴5上开设有两个往复螺纹段6，两个往复螺纹段6的螺纹方向相反，两个往复螺纹段6分别螺纹贯穿两个移动板7，两个移动板7上均设置有定位机构，两个移动板7上通过转动机构与搅拌辊10转动连接，通过采用转轴5进行转动，将调节移动板7在往复螺纹段6上的位置，从而使两个搅拌机构在进行转动的同时做相背运动或相向运动。
[0036]
定位机构包括定位杆8，定位杆8与反应釜1固定连接，两个移动板7上均开设有定位孔，定位杆8可插接进定位孔内，通过采用定位杆8与定位孔的设计，对移动板7起到限位的作用，防止移动板7在进行移动时，发生转动的情况。
[0037]
驱动机构包括主动轴12、电机17，电机17固定连接在支撑架3上，主动轴12一端与电机17的输出轴固定连接、另一端与连接棱20固定连接，主动轴12通过密封轴承与反应釜1转动连接。
[0038]
主动轴12与转轴5上均固定连接有皮带轮16，两个皮带轮16之间套设有皮带18，通
过采用皮带18与皮带轮16的设计，对主动轴12与转轴5之间起到传动的作用，有利于节省动力源。
[0039]
在进行反应釜1进行工作时，将原料倒入反应釜1中，通过启动电机17进行转动，电机17将带动主动轴12进行转动，将带动连接棱20进行转动，带动齿轮19进行转动，在齿轮19的传动下将带动两个搅拌机构进行转动，转动方向相反，同时在皮带18与皮带轮16的作用下，带动转轴5进行转动，将带动两个移动板7做相向运动，使两个搅拌机构做相向移动，将上层的物质与下层的物质运送到中部位置进行混合反应，然后在继续转动时，将对两个移动板7将进行复位，使两个搅拌机构做相背移动，将下层物质带动上层物质中，将上层物质带动下层物质中，形成一个循环，从而保证了物质的混合效果，确保了反应的完全。
[0040]
本发明还提出了一种克唑替尼手性中间体的制备方法，包括以下步骤；
[0041]
s1、将第一原料，第二原料，四丁基溴化铵，碳酸钠加入到反应釜1中，加入甲苯和水，充分搅拌，第一原料的分子式为：
[0042]
第二原料的分子式为
[0043]
s2、反应体系置换氮气3次；氮气氛围下，升温至70℃，搅拌反应过夜；
[0044]
s3、tlc检测，第一原料反应完全，停止反应，过滤反应液，静置分层，取甲苯相；
[0045]
s4、加入l-半胱氨酸和硅胶，室温搅拌2小时；过滤，水洗涤甲苯相；加入无水naso4干燥，过滤，浓缩得棕黄色油状物；
[0046]
s5、称重浓缩产物；加入5倍质量的甲苯，加热至60℃，搅拌澄清；缓慢加入甲苯体积3倍量的预热60℃的正庚烷溶剂，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，即中间体。
[0047]
实施例2
[0048]
在实施例1中，通过转动机构对搅拌辊10与移动板7起到连接的作用，一般采用轴承进行转动连接，但是由于移动板7在进行移动时，要拉动搅拌机构进行移动，会导致轴承受到轴向力，容易发生损坏的情况，参照图1-6，作为本发明的另一优选实施例，在实施例1的基础上，转动机构包括连接环14、滑槽15，连接环14固定连接在搅拌辊10上，滑槽15开设在连接环14的外环壁上，滑槽15呈圆环形，移动板7的一端可滑动设置在滑槽15内，在搅拌辊10将转动时，将带动移动板7在滑槽15中进行滑动，同时在移动板7进行移动时，将带动连接环14进行移动，从而带动搅拌辊10进行转动，既保证了转动的进行，又保证了能够进行轴向的负荷。
[0049]
实施例3
[0050]
参照图2-4，作为本发明的另一优选实施例，在实施例1的基础上，加热电阻4为涡状结构，通过采用涡状结构，有利于接触的面积，从而有利于保证加热的效果。
[0051]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其
发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。