用于治疗自身炎性疾病和癌症转移的cGAS的抑制剂的制作方法

技术特征：
1.式(i)的化合物：其中：结构代表稠合的6,5环系，其中两个环是芳族的且所有骨架原子是sp
2-杂化的；x1是n或n-r1；x2是c或n；x3是n或c；x4是c-r4或n；x5是c-r5或n；前提条件是，x1、x2、x3、x4和x5中的至少一个是n；r1是氢、(c
1-c3)烷基、ch2ch
2-or
3a
或氟(c
1-c3)烷基；r2是氢、(c
1-c3)烷基或ch2ch
2-or
3b
，或者与它们所连接的原子一起，r2和r
30
可以形成4-6元含氧的非芳族杂环；r
3a
是氢或(c
1-c3)烷基；r
3b
是氢或(c
1-c3)烷基；r4选自任选地取代的单环杂环基、氢、卤素、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、氟(c
1-c6)烷基、氟(c
1-c6)烷氧基、(c
3-c6)环烷基、氟(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷氧基、氟(c
3-c6)环烷氧基、氰基、任选地取代的苯基、任选地取代的二环杂环基、氨基(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷基氨基(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)二烷基氨基(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基(c
1-c3)烷基、(c
1-c6)烃基、杂环基(c
1-c3)烷基、苄基、杂环基取代的苄基、(c
1-c3)烷基氨基羰基和(c
1-c3)酰基氨基；r5选自氢、(c
1-c6)烷氧基、任选地取代的单环杂环基、卤素、(c
1-c6)烷基、氟(c
1-c6)烷基、氟(c
1-c6)烷氧基、(c
3-c6)环烷基、氟(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷氧基、氟(c
3-c6)环烷氧基、氰基、任选地取代的苯基、任选地取代的二环杂环基、氨基(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷基氨基(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)二烷基氨基(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基(c
1-c3)烷基、(c
1-c6)烃基、
杂环基(c
1-c3)烷基、苄基、杂环基取代的苄基、(c
1-c3)烷基氨基羰基和(c
1-c3)酰基氨基；其中：所述任选地取代的单环杂环基可以被一个或多个选自以下的取代基取代：(c
1-c3)烷基、氨基、氰基、(c
1-c3)烷基氨基、(c
1-c3)烷氧基、氧代、氟(c
1-c3)烷基、卤素、羟基和羟基(c
1-c3)烷基；所述任选地取代的苯基可以被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、(c
1-c3)烷基氨基、(c
1-c3)二烷基氨基、(c
1-c3)烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基羰基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、(c
1-c3)酰基氨基、氟(c
1-c3)酰基氨基和羟基(c
1-c3)烷基氨基磺酰基；和所述任选地取代的二环杂环基可以被一个或多个选自以下的取代基取代：(c
1-c3)烷基、羟基和氧代；r6和r7独立地选自卤素、氢、氰基、-c≡ch、-ch＝ch2、(c
1-c3)烷基、(c
1-c3)烷氧基、氟(c
1-c3)烷基、氟(c
1-c3)烷氧基、(c
3-c4)环烷基和氟(c
3-c4)环烷基；r
20
是氢或(c
1-c3)烷基，或者与它们所连接的碳一起，r
20
和r
21
可以形成3-5元脂族碳环；r
21
是氢或(c
1-c3)烷基，或者与它们所连接的碳一起，r
21
和r
20
可以形成3-5元脂族碳环；r
30
是氢，或者与它们所连接的原子一起，r
30
和r2可以形成4-6元含氧的非芳族杂环；且n是1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：i)r
30
是氢；且ii)n是1。3.根据权利要求2所述的化合物，其中x1是n、x2是c且x3是n。4.根据权利要求3所述的化合物，其中r2是氢或甲基且r
30
是氢。5.根据权利要求4所述的化合物，其中r2和r
30
都是氢。6.根据权利要求3-5中的任一项所述的化合物，其中r7选自卤素、氢、甲氧基、氰基和三氟甲基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中r7是卤素。8.根据权利要求7所述的化合物，其中r7是氯或氟。9.根据权利要求6所述的化合物，其中r6是卤素或氢。10.根据权利要求6所述的化合物，其中x5是c-r5且r5选自氢、(c
1-c3)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。11.根据权利要求6所述的化合物，其中x4是c-r4且r4选自任选地取代的单环杂芳基、氢、任选地取代的苯基和任选地取代的二环杂环基。12.根据权利要求3所述的化合物，其中x4是c-r4且x5是c-r5。13.根据权利要求12所述的化合物，其中r4是任选地取代的单环杂环基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述任选地取代的单环杂环基是吡唑基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述任选的取代基是(c
1-c3)烷基，其进一步任选地被一个或多个氟取代。16.根据权利要求12-15中的任一项所述的化合物，其中r5是h。17.根据权利要求12-15中的任一项所述的化合物，其中r6和r7都是卤素。18.根据权利要求2所述的化合物，其中x1是n-r1、x2是c、x3是c且x4是n。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中x5是c-r5。20.根据权利要求19所述的化合物，其中r5选自氢、卤素、(c
1-c3)烷基和(c
1-c3)烷氧基。21.根据权利要求20所述的化合物，其中r5选自氢和(c
1-c3)烷氧基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中r5是甲氧基。23.根据权利要求18-22中的任一项所述的化合物，其中r6和r7是卤素。24.根据权利要求23所述的化合物，其中r6和r7是氯。25.根据权利要求23所述的化合物，其中r2是氢。26.根据权利要求23所述的化合物，其中r1是氢。27.根据权利要求23所述的化合物，其中：i)r
20
是氢或(c
1-c3)烷基；且ii)r
21
是氢。28.根据权利要求27所述的化合物，其中r
20
是甲基。29.根据权利要求23所述的化合物，其中r
20
和r
21
都是甲基。30.根据权利要求23所述的化合物，其中r
20
和r
21
与它们所连接的碳一起形成3-5元脂族碳环。31.根据权利要求30所述的化合物，其中r
20
和r
21
与它们所连接的碳一起形成3元脂族碳环。32.根据权利要求2所述的化合物，其中x1是n-r1，x2是c；x3是c，且x5是n。33.根据权利要求32所述的化合物，其中x4是c-r4。34.根据权利要求33所述的化合物，其中r4选自任选地取代的单环杂芳基、氢、任选地取代的苯基和任选地取代的二环杂环基。35.根据权利要求34所述的化合物，其中r4是苯基，所述苯基任选地被选自氨基、卤素、氰基、甲氧基、羟基和氨基羰基的取代基取代。36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述任选取代基选自氨基、氟、氰基、羟基和氨基羰基。37.根据权利要求34所述的化合物，其中r4是单环杂芳基，所述单环杂芳基任选地被选自甲基、氨基、卤素、二氟甲基、甲氧基和氰基的取代基取代。38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述任选地取代的单环杂芳基选自吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述任选地取代的单环杂芳基选自吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基和咪唑基。40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述任选地取代的单环杂芳基是吡唑基或三唑基。41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述任选的取代基是甲基。42.根据权利要求33所述的化合物，其中r4是任选地取代的单环杂环基，且所述单环杂环基选自吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢呋喃基、氧杂环丁烷和氮杂环丁基。
43.根据权利要求34所述的化合物，其中r4是任选地取代的单环杂环基。44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述任选地取代的单环杂环基是吡唑基。45.根据权利要求43-44中的任一个所述的化合物，其中所述任选的取代基是(c
1-c3)烷基，所述(c
1-c3)烷基进一步任选地被一个或多个氟取代。46.根据权利要求43-44中的任一项所述的化合物，其中r6和r7独立地是卤素或氢。47.根据权利要求43-44中的任一项所述的化合物，其中r6和r7之一是卤素且另一个是氢。48.根据权利要求43-44中的任一项所述的化合物，其中r6和r7都是卤素。49.根据权利要求34所述的化合物，其中所述任选地取代的二环杂环基选自吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基和嘌呤基。50.根据权利要求49所述的化合物，其中所述任选地取代的二环杂环基选自苯并噁二唑基、吡唑并吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基和嘌呤基。51.根据权利要求32-44中的任一项所述的化合物，其中r6和r7是卤素。52.根据权利要求51所述的化合物，其中r6和r7是氯。53.根据权利要求51所述的化合物，其中r2是氢。54.根据权利要求51所述的化合物，其中r1是氢。55.根据权利要求51所述的化合物，其中：i)r
20
是氢或(c
1-c3)烷基；且ii)r
21
是氢。56.根据权利要求55所述的化合物，其中r
20
是甲基。57.根据权利要求51所述的化合物，其中r
20
和r
21
都是甲基。58.根据权利要求51所述的化合物，其中r
20
和r
21
与它们所连接的碳一起形成3-5元脂族碳环。59.根据权利要求58所述的化合物，其中r
20
和r
21
与它们所连接的碳一起形成3元脂族碳环。60.根据权利要求2所述的化合物，其中x1是n、x2是n且x3是c。61.根据权利要求60所述的化合物，其中r2是氢或甲基且r
30
是氢。62.根据权利要求61所述的化合物，其中r2和r
30
都是氢。63.根据权利要求60-62中的任一项所述的化合物，其中r7选自卤素、氢、甲氧基、氰基和三氟甲基。64.根据权利要求63所述的化合物，其中r7是卤素。65.根据权利要求64所述的化合物，其中r7是氯或氟。66.根据权利要求63所述的化合物，其中r6是卤素或氢。67.根据权利要求63所述的化合物，其中x5是c-r5且r5选自氢、(c
1-c3)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。68.根据权利要求63所述的化合物，其中x4是c-r4且r4选自任选地取代的单环杂芳基、氢、任选地取代的苯基和任选地取代的二环杂环基。
69.根据权利要求1所述的化合物，其中r
20
和r
21
都是氢。70.根据权利要求1所述的化合物，其中x1、x3、x4和x5中的至少一个是n。71.抑制患者中的炎症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-5、7-15、18-22、24-44、49-50、52-62和64-70中的任一项所述的化合物。72.抑制dsdna-触发的干扰素表达的方法。73.治疗患者中的aicardi gouti
è
res综合征、帕金森病、阿尔茨海默氏病或系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-5、7-15、18-22、24-44、49-50、52-62和64-70中的任一项所述的化合物。74.治疗患者中的癌症转移的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-5、7-15、18-22、24-44、49-50、52-62和64-70中的任一项所述的化合物。75.药物，其包含根据权利要求1-5、7-15、18-22、24-44、49-50、52-62和64-70中的任一项所述的化合物。76.包含抑制cgas的方法。77.权利要求75所述的药物，其进一步包含aicardi gouti
è
res综合征、帕金森病、阿尔茨海默氏病或系统性红斑狼疮的治疗剂。78.治疗患者中的癌症转移的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-5、7-15、18-22、24-44、49-50、52-62和64-70中的任一项所述的化合物。79.药物制剂，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-5、7-15、18-22、24-44、49-50、52-62和64-70中的任一项所述的化合物。

技术总结
公开了三环基含氮杂环化合物。所述化合物是产生干扰素的细胞类型中的人cGAS的抑制剂。它们因而可用作用于治疗人类的cGAS相关的自身免疫性疾病的治疗剂身免疫性疾病的治疗剂身免疫性疾病的治疗剂


技术研发人员：富田大介 L
受保护的技术使用者：纪念斯隆凯特琳癌症中心
技术研发日：2020.03.12
技术公布日：2022/8/11