用于评定多发性硬化症(MS)的工具和方法与流程

用于评定多发性硬化症(ms)的工具和方法
技术领域
1.本发明涉及疾病跟踪领域，甚至可能涉及诊断领域。具体而言，其涉及一种用于预测患有多发性硬化症(ms)的受试者的总运动评分(edss)的方法，所述方法包括以下步骤：从来自所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集中确定至少一个表现参数；将所确定的至少一个表现参数与从基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较，所述计算机实现的回归模型在使用随机森林(rf)分析的实施方案中利用所述至少一个表现参数；以及基于所述比较预测所述受试者的edss。本发明还涉及一种移动装置，该移动装置包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法；以及一种系统，该系统包括移动装置和远程装置，该移动装置包括至少一个传感器，该远程装置包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。此外，本发明考虑上述移动装置或系统用于使用来自患有ms的受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集的至少一个表现参数来预测所述受试者的edss的用途。


背景技术：

2.多发性硬化症(ms)是一种严重的神经退行性疾病，目前无法治愈。全球受这种疾病影响的大约有2到3百万人。它是中枢神经系统(cns)最常见的疾病，会导致年轻人长期严重残疾。有证据支持这一概念，即b细胞和t细胞介导的针对大脑和脊髓白质内自身分子的炎症过程会导致该疾病。然而，它的病因仍然不是很清楚。已发现髓鞘反应性t细胞存在于ms患者和健康个体两者中。因此，ms的主要异常或许更可以涉及导致t细胞活化状态增强和不太严格的活化要求的调节机制受损。ms的发病机制包括致脑炎的活化，即cns外的自身免疫性髓鞘特异性t细胞，随后是血脑屏障的开放、t细胞和巨噬细胞浸润、小胶质细胞活化和脱髓鞘。后者导致不可逆的神经元损伤(参见，例如，aktas 2005,neuron46,421-432,zamvil 2003,neuron 38:685-688)。
3.最近的研究表明，除了t细胞外，b淋巴细胞(表达cd20分子)可以在ms中发挥核心作用，并通过至少四种特定功能影响潜在的病理生理学：
4.1.抗原呈递：b细胞可以将自身神经抗原呈递给t细胞并将它们活化。
5.2.细胞因子产生：ms患者的b细胞产生异常的促炎细胞因子，其可活化t细胞和其他免疫细胞。
6.3.自身抗体生产：b细胞产生可以导致组织损伤并活化巨噬细胞和自然杀伤(nk)细胞的自身抗体。
7.4.滤泡状聚集体形成：b细胞存在于异位淋巴滤泡状聚集体中，与小胶质细胞活化、局部炎症和附近皮质中的神经元缺失有关。
8.尽管对导致致脑炎作用的机制有充分的了解，但对于关于调节受试者中进入cns和cns内的有害淋巴细胞反应的控制机制知之甚少。
9.ms诊断目前基于医师的临床调查。此类调查涉及测试患者进行某些身体活动的能力。已经开发了几种测试并由医师常规应用。这些测试旨在评定行走、平衡和其他运动能力。当前应用的测试实例是扩展残疾状态量表(edss)或多发性硬化症功能复合量表(msfc)。这些测试需要医师在场进行评估和评定，目前在医师办公室或医院门诊进行。最近，为了在自然环境中收集ms患者的数据，已经在使用智能手机装置监测ms患者方面做出了一些努力(bove 2015,neurol neuroimmunol neuroinflamm 2(6):e162)。
10.此外，诊断工具用于ms诊断。这种工具包括神经影像学、脑脊液分析和诱发电位。大脑和脊髓的磁共振成像(mri)可以显示脱髓鞘(病灶或斑块)。可以静脉注射含钆的造影剂以标记活性斑块，并将急性炎症与评估时与症状无关的旧病灶区分开来。从腰椎穿刺获得的脑脊液的分析可以提供中枢神经系统慢性炎症的证据。可以分析脑脊液中的寡克隆免疫球蛋白带，这是75-85％的ms人群中存在的炎症标志物(link 2006,jneuroimmunol.180(1-2):17-28)。然而，上述技术都不是针对ms的。因此，诊断的确定可能需要重复临床和mri调查，以证明疾病在空间和时间上的传播，这是ms诊断的先决条件。
11.存在几种监管机构批准的针对复发-缓解型多发性硬化症的治疗，这些治疗将改变疾病的进程。这些治疗包括干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯、阿仑单抗和达珠单抗。干扰素和醋酸格拉替雷是降低复发率约30％的一线治疗(参见，例如，tsang 2011,australian family physician 40(12):948
–
55)。那他珠单抗比干扰素更能降低复发率，然而，由于副作用的问题，它是一种二线药剂，为那些对其他治疗没有反应的或患有严重疾病的患者保留(参见，例如，tsang 2011,loc.cit.)。用干扰素治疗临床孤立综合征(cis)可降低发展为临床确诊ms的机会(compston 2008,lancet 372(9648):1502
–
17)。据估计，干扰素和醋酸格拉替雷对儿童的疗效与其对成人的疗效大致相当(johnston 2012,drugs 72(9):1195
–
211)。
12.最近，新的单克隆抗体诸如ocrelizumab、alemtuzumab和daclizumab已显示出治疗ms的潜力。在一项2阶段和3阶段iii期试验(nct00676715、nct01247324、nct01412333、nct01194570)中，抗cd20 b细胞靶向单克隆抗体ocrelizumab在复发性和原发性进展型ms中均显示出有益效果
13.ms是一种cns的临床异质性炎症性疾病。因此，需要允许可靠诊断和识别当前疾病状态并因此可以帮助准确治疗的诊断工具，特别是对于那些患有进展型ms的患者。
14.对于ms管理，需要确定残疾状态。edss是一种评分系统，用于根据患者的残疾状况对患者进行分类，并且因此可以确定是否需要帮助和/或支持。
15.edss是基于对患有ms的受试者的残疾进行定量评定的评分(krutzke 1983)。edss基于临床医生的神经学检查，尽管也存在用于自我管理的评分系统版本(collins 2016)。edss通过在每个功能系统中分配功能系统评分(fss)来量化八个功能系统中的残疾。


技术实现要素：

16.本发明的根本技术问题可以看作是提供满足上述需要的方式和方法。该技术问题通过权利要求书表征的和下文中描述的实施例来解决。
17.因此，本发明涉及一种用于预测患有多发性硬化症(ms)的受试者的扩展残疾状态量表(edss)的方法，该方法包括以下步骤：
18.a)从来自所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集中确定至少一个表现参数；
19.b)将所确定的至少一个表现参数与从在使用随机森林(rf)分析的实施例中利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；以及
20.c)基于所述比较预测受试者的edss。
21.该方法通常是计算机实现的方法，即步骤a)至c)通过使用数据处理装置以自动化方式进行。细节也可见于下文和所附实例中。
22.在一些实施例中，该方法还可以包括在步骤(a)之前，在由该受试者执行的预定活动期间或在预定的时间窗口内使用移动装置从受试者获得来自所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集的步骤。然而，通常该方法是对来自受试者的现有测量数据集进行的离体方法，其不需要与所述受试者进行任何物理交互。
23.根据本发明的方法包括基本上由上述步骤组成的方法或可以包括其他步骤的方法。
24.如下所用，术语“具有”、“包括”或“包含”或其任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语既可指除了由这些术语引入的特征之外，在此上下文中描述的实体中不存在其他特征的情况，也可指存在一个或多个其他特征的情况。作为实例，表述“a具有b”、“a包括b”和“a包含b”都可指除b之外，a中不存在其他任何元素的情况(即，a仅由b组成的情况)，以及除b之外，实体a中还存在一个或多个其他元素诸如元素c、元素c和d或甚至其他元素的情况。
25.此外，应注意，指示特征或元素可存在一次或多次的术语“至少一个”、“一个或多个”或类似表述通常在引入相应特征或元素时仅使用一次。在下文中，在大多数情况下，当提及相应的特征或元素时，尽管相应的特征或元素可能只存在一次或多次，但不会重复使用表述“至少一个”或“一个或多个”。
26.此外，如下文所使用的，术语“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”、“通常地”和“更通常地”或类似的术语与附加/替代特征结合使用，而不限制替代的可能性。因此，由这些术语引入的特征是附加/替代特征，并且无意以任何方式限制权利要求的范围。如技术人员将认识到的，本发明可通过使用替代特征来执行。类似地，由“在本发明的实施例中”引入的特征或类似表述意图成为附加/替代特征，而对本发明的替代实施例没有任何限制，对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这种方式引入的特征与本发明的其他附加/替代或非附加/替代特征相结合的可能性也没有任何限制。
27.一旦获取了压力测量的数据集，则该方法可由受试者在该移动装置上进行。因此，移动装置和获取数据集的装置可以是物理上完全相同的，即相同的装置。这种移动装置应具有数据获取单元，该数据获取单元通常包括用于数据获取的工具，即，其定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号的工具，该电子信号被传递到用于执行根据本发明的方法的移动装置中的评定单元。数据获取单元包括用于数据获取的工具，即，其定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号的工具，该电子信号被传递到远离移动装置并用于执行根据本发明的方法的装置。通常地，所述用于数据获取的工具包括至少一个传感器。应当理解，在移动装置中可使用多于一个传
感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作用于数据获取的工具的典型传感器为诸如以下传感器：陀螺仪、磁力计、加速度计、近距离传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、录音机、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器等。评估单元通常包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行根据本发明的方法。更通常地，这种移动装置还可包括用户接口，诸如屏幕，其允许向用户提供由评估单元进行的分析的结果。
28.可替代地，它可以在相对于已用于获取所述数据集的移动装置远程的装置上进行。这种情况下，移动装置应仅包含用于数据获取的工具，即，定量或定性地检测或测量物理和/或化学参数并将这些参数转换成电子信号的工具，该电子信号被传递到远离移动装置并用于执行根据本发明的方法的装置。通常地，所述用于数据获取的工具包括至少一个传感器。应当理解，在移动装置中可使用多于一个传感器，即至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个或甚至更多个不同的传感器。用作用于数据获取的工具的典型传感器为诸如以下传感器：陀螺仪、磁力计、加速度计、近距离传感器、温度计、湿度传感器、计步器、心率检测器、指纹检测器、触摸传感器、录音机、光传感器、压力传感器、位置数据检测器、相机、汗液分析传感器、gps、balistocardiography等。因此，移动装置和用于执行本发明的方法的装置可以是物理上不同的装置。在这种情况下，移动装置可以通过任何用于数据传输的工具与用于执行本发明的方法的装置通信。这种数据传递可通过永久性或临时性物理连接来实现，诸如同轴电缆、纤维电缆、光纤或双绞线电缆、10base-t电缆。可替代地，其可通过使用例如无线电波的临时性或永久性无线连接来实现，诸如wi-fi、lte、高级lte或蓝牙。因此，为了执行根据本发明的方法，唯一的要求是存在使用移动装置从受试者获得的测量数据集。所述数据集可从获取移动装置被传递或存储在永久性或临时性存储装置上，该存储装置随后可用于将数据传输到用于执行根据本发明的方法的装置。在该设置中执行本发明的方法的远程装置通常包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法。更通常地，所述装置还可包括用户接口，例如屏幕，其允许向用户提供由评估单元进行的分析的结果。
29.如本文所用的术语“预测”是指：基于从测量的数据集确定的至少一个表现参数以及这种表现参数与edss的预先存在的相关性确定edss，而不是通过直接确定edss来确定edss。如本领域技术人员将理解的，这种预测虽然是优选的，但可能通常不会对100％的被调查的受试者都是正确的。然而，该术语要求edss可以在具有统计学意义的部分受试者中正确预测。本领域技术人员可使用各种众所周知的统计评定工具(例如，确定置信区间、确定p值、学生t检验、曼-惠特尼检验等)毫不费力地确定一部分是否具有统计学意义。详细信息请参见dowdy和wearden，statistics for research,john wiley&sons,new york 1983。通常设想的置信区间为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％。p值通常为0.2、0.1、0.05。该术语还包含基于edss对ms的任何种类的诊断、监测或分期，并且特别地涉及对与ms相关联的任何症状或任何症状的进展的评定、诊断、监测和/或分期。
30.如本文所用，术语“多发性硬化症(ms)”涉及中枢神经系统(cns)疾病，该疾病通常导致患有该疾病的受试者长期和严重的残疾。ms有四种标准化亚型定义，它们也包括在根
据本发明使用的术语中：复发-缓解、继发进展、原发进展和进展复发。ms的复发形式这一术语也被使用，并包括具有叠加复发的复发-缓解和继发进展ms。复发-缓解亚型的特征是不可预测的复发，然后是数月至数年的没有新的临床疾病活动迹象的缓解期。在发作(活动状态)期间遭受的缺陷可能会解决或留下后遗症。这描述了患有ms的受试者中85％至90％的初始过程。继发进展ms描述了那些最初患有复发-缓解ms的患者，然后他们在急性发作之间开始出现进行性神经性衰退，没有任何明确的缓解期。偶尔会出现复发和轻微缓解。从疾病发作到从复发缓解转变为继发进展ms的中位时间约为19年。原发进展亚型描述了大约10％至15％的受试者在其最初的ms症状后从未缓解。它的特点是从发作就进展性残疾，没有或只有偶尔和轻微的缓解和改善。原发进展亚型的发作年龄晚于其他亚型。进展复发ms描述了那些从一发作就具有稳定的神经性衰退但也遭受明显叠加发作的受试者。现在公认的是，该后一种进展复发表型是原发进展ms(ppms)的一种变体，根据mcdonald 2010标准对ppms的诊断包括进展复发变体。
31.与ms相关的症状包括感觉变化(感觉迟钝和感觉异常)、肌肉无力、肌肉痉挛、移动困难、协调和平衡困难(共济失调)、言语问题(构音障碍)或吞咽问题(吞咽困难)、视觉问题(眼球震颤、视神经炎和视力下降或复视)、疲劳、急性或慢性疼痛、膀胱、性和肠道功能困难。不同程度的认知损害以及抑郁或情绪不稳定的情绪症状也是常见的症状。残疾进展和症状严重程度的主要临床测量法是扩展残疾状态量表(edss)。ms的其他症状在本领域是众所周知的并且在医学和神经病学的标准教科书中有所描述。
32.如本文所用，术语“进展中的ms”是指一种状况，其中疾病和/或其症状中的一种或多种随时间会恶化。通常，进展伴随着活化状态的出现。所述进展可以发生在疾病的所有亚型中。然而，根据本发明，通常应在患有复发-缓解ms的受试者中确定“进展中的ms”。
33.对于ms管理，需要确定残疾状态。扩展残疾状态量表(edss)是一种评分系统，用于根据患者的残疾状况对患者进行分类，并且因此可以确定是否需要帮助和/或支持。
34.因此，本文使用的术语“扩展残疾状态量表(edss)”是指基于对患有ms的受试者的残疾的定量评定的评分(krutzke 1983)。edss基于临床医生的神经学检查。edss通过在每个功能系统中分配功能系统评分(fss)来量化八个功能系统中的残疾。功能系统是锥体系统、小脑系统、脑干系统、感觉系统、肠和膀胱系统、视觉系统、大脑系统和其他(其余)系统。edss步骤1.0至4.5是指完全可走动的患有ms的受试者，edss步骤5.0至9.5表征那些有行走障碍的受试者。
35.每个可能结果的临床意义如下：
36.·
0.0:正常的神经学检查
37.·
1.0:1fs无残疾，轻微迹象
38.·
1.5:1fs以上无残疾，轻微迹象
39.·
2.0:1fs轻微残疾
40.·
2.5:1fs轻度残疾或2fs轻微残疾
41.·
3.0:1fs中度残疾或3-4fs轻度残疾，但完全可走动
42.·
3.5:完全可走动，但1fs中度残疾，并且1或2fs轻度残疾；或2fs中度残疾；或5fs轻度残疾
43.·
4.0:尽管有相对严重的残疾，但在没有辅助的情况下完全可走动，多至一天大
约12小时。可以在没有辅助的情况下行走500米
44.·
4.5:在没有辅助的情况下完全可走动，多至一天中的大部分时间可起床走动、能够工作一整天，或者可能会有一些完全活动的限制或需要轻微的辅助。相对严重的残疾。可以在没有辅助的情况下行走300米
45.·
5.0:无辅助可走动约200米。残疾影响完全的日常活动
46.·
5.5:可走动100米，残疾妨碍完全的日常活动
47.·
6.0:在休息或不休息的情况下行走100米需要间歇性或单边的持续辅助(手杖、拐杖或支架)
48.·
6.5:不休息行走20米需要持续的双边支持(手杖、拐杖或支架)
49.·
7.0:即使有辅助也无法行走超过5米，基本上限于轮椅、车轮本身、单独转移；每天在轮椅上活动约12小时
50.·
7.5:不能多走几步，限于轮椅，可能需要辅助才能转移；车轮本身，但可能需要电动椅进行全天活动
51.·
8.0:基本上限于床、椅子或轮椅，但可能一天的大部分时间都不在床上；保留自理功能，通常有效使用手臂
52.·
8.5:基本上一天的大部分时间都限于床，部分有效地使用手臂，保留部分自理功能
53.·
9.0:无助的卧床患者，能沟通和进食
54.·
9.5:无法有效沟通或进食/吞咽
55.·
10.0:因ms死亡
56.如本文所用，术语“受试者”涉及动物，并且通常涉及哺乳动物。特别地，受试者是灵长类动物，并且最典型的是人。根据本发明的受试者将患有或将被怀疑患有ms，即其可能已经表现出与所述疾病相关联的一些或全部症状。
57.术语“至少一个”是指可以根据本发明确定一个或多个表现参数，即至少两个、至少三个、至少四个或甚至更多个不同的表现参数。因此，根据本发明的方法可确定的不同的表现参数的数量没有上限。然而，通常将使用32个不同的表现参数。更通常地，该参数选自主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集。通常地，主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的所述测量包括与运动特征相关的测量，特别是执行运动任务所需的运动模式或时间、或执行认知任务的准确性、时间或正确性相关的测量。
58.如本文所用，术语“表现参数”是指指示受试者进行特定活动的能力的参数。通常地，表现参数是运动参数，特别地，指示用于执行运动任务所需的运动模式或时间的参数，或指示执行认知任务的准确性、时间或正确性的参数。更通常地，该参数选自指示主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的表现参数。在本文中的其他地方更详细地列出将根据本发明使用的特定表现参数(参见表1，下文)。在一个实施例中，表述“步态”在本文中用于“主动和被动步态”；类似地，在一个实施例中，术语“姿势”可用于“主动和被动姿势”。
59.术语“测量数据集”是指已由移动装置在测量期间从受试者获取的数据的整体或用于导出表现参数的所述数据的任何子集。
60.至少一个表现参数通常可以从在进行以下活动期间从受试者收集的测量数据集确定。以下测试通常在数据获取装置(例如本文别处指定的移动装置)上由计算机实现。
61.(1)用于被动监测步态和姿势的测试
62.移动装置通常适用于执行或获取来自对所有活动或活动子集的被动监测的数据。特别地，被动监测应包括监测在预定义窗口(例如一天或多天或一周或多周)期间执行的一项或多项活动，选自由以下各项组成的组：步态的测量、通常在日常生活中的运动量、日常生活中的运动类型、日常生活中的一般活动性和运动行为的变化。
63.目标典型被动监测表现参数：
64.a.行走的频率和/或速度；
65.b.站立/坐下、静止和平衡的量、能力和/或速度
66.c.访问地点的数量作为一般活动性的指标；
67.d.访问地点的类型作为运动行为的指标。
68.(2)认知能力测试：esdmt测试
69.移动装置通常还适用于执行或获取来自计算机实现的符号数字模态测试(esdmt)的数据。测试的传统纸质sdmt版本由将在最多90秒内显示的120个符号的序列以及带有按给定顺序排列的9个符号的参考键图例(提供3个版本)组成，并且9个符号各自的匹配数字从1到9。基于智能手机的esdmt旨在由患者自行管理，并将使用符号序列，通常是110个符号的相同序列，以及参考键图例(通常，sdmt纸质/口头版本的3个参考键图例)之间的随机交替(从一个测试到下一个测试)。与纸质/口头版本类似，esdmt测量在预定时间窗口(例如90秒时间)内将抽象符号与特定数字配对的速度(正确配对响应的数量)。该测试通常每周进行，但可以可替代地以更高(例如每天)或更低(例如每两周)的频率进行。该测试还可以可替代地包含超过110个符号和更多和/或参考键图例的进化版本。符号序列也可以随机或根据任何其他修改的预先指定的序列来管理。
70.目标典型esdmt表现参数：
71.1.正确响应数
72.a.90秒内的总体正确响应(cr)总数(类似于口头/纸质sdmt)
73.b.从时间0到30秒的正确响应数(cr
0-30
)
74.c.从时间30到60秒的正确响应数(cr
30-60
)
75.d.从时间60到90秒的正确响应数(cr
60-90
)
76.e.从时间0到45秒的正确响应数(cr
0-45
)
77.f.从时间45到90秒的正确响应数(cr
45-90
)
78.g.从时间i到j秒的正确响应数(cr
i-j
)，其中i,j介于1到90秒之间，并且i《j。
79.2.错误数
80.a.90秒内的错误总数(e)
81.b.从时间0到30秒的错误数(e
0-30
)
82.c.从时间30到60秒的错误数(e
30-60
)
83.d.从时间60到90秒的错误数(e
60-90
)
84.e.从时间0到45秒的错误数(e
0-45
)
85.f.从时间45到90秒的错误数(e
45-90
)
86.g.从时间i到j秒的错误数(e
i-j
)，其中i、j介于1到90秒之间，并且i《j。
87.3.响应数
88.a.90秒内的总体响应总数(r)
89.b.从时间0到30秒的响应数(r
0-30
)
90.c.从时间30到60秒的响应数(r
30-60
)
91.d.从时间60到90秒的响应数(r
60-90
)
92.e.从时间0到45秒的响应数(r
0-45
)
93.f.从时间45到90秒的响应数(r
45-90
)
94.4.准确率
95.a.90秒内的平均准确率(ar)：ar＝cr/r
96.b.时间0到30秒的平均准确率(ar)：ar
0-30
＝cr
0-30
/r
0-30
97.c.时间30到60秒的平均准确率(ar)：ar
30-60
＝cr
30-60
/r
30-60
98.d.时间60到90秒的平均准确率(ar)：ar
60-90
＝cr
60-90
/r
60-90
99.e.时间0到45秒的平均准确率(ar)：ar
0-45
＝cr
0-45
/r
0-45
100.f.时间45到90秒的平均准确率(ar)：ar
45-90
＝cr
45-90
/r
45-90
101.5.任务疲劳指数结束
102.a.最后30秒内的速度疲劳指数(sfi)：sfi
60-90
＝cr
60-90
/max(cr
0-30
,cr
30-60
)
103.b.最后45秒内的sfi：sfi
45-90
＝cr
45-90
/cr
0-45
104.c.最后30秒内的准确率疲劳指数(afi)：afi
60-90
＝ar
60-90
/max(ar
0-30
,ar
30-60
)
105.d.最后45秒内的afi：afi
45-90
＝ar
45-90
/ar
0-45
106.6.连续正确响应的最长序列
107.a.90秒内整体连续正确响应(ccr)的最长序列中的正确响应数
108.b.从时间0到30秒的连续正确响应的最长序列中的正确响应数(ccr
0-30
)
109.c.从时间30到60秒的连续正确响应的最长序列中的正确响应数(ccr
30-60
)
110.d.从时间60到90秒的连续正确响应的最长序列中的正确响应数(ccr
60-90
)
111.e.从时间0到45秒的连续正确响应的最长序列中的正确响应数(ccr
0-45
)
112.f.从时间45到90秒的连续正确响应的最长序列中的正确响应数(ccr
45-90
)
113.7.响应之间的时间间隔
114.a.两次连续响应之间的间隔(g)时间的连续变量分析
115.b.在90秒内两次连续响应之间经过的最大间隔(gm)时间
116.c.从时间0到30秒的两次连续响应之间经过的最大间隔时间(gm
0-30
)
117.d.从时间30到60秒的两次连续响应之间经过的最大间隔时间(gm
30-60
)
118.e.从时间60到90秒的两次连续响应之间经过的最大间隔时间(gm
60-90
)
119.f.从时间0到45秒的两次连续响应之间经过的最大间隔时间(gm
0-45
)
120.g.从时间45到90秒的两次连续响应之间经过的最大间隔时间(gm
45-90
)
121.8.正确响应之间的时间间隔
122.a.两次连续正确响应之间的间隔时间的连续变量分析(gc)
123.b.在90秒内两次连续正确响应之间经过的最大间隔时间(gcm)
124.c.从时间0到30秒的两次连续正确响应之间经过的最大间隔时间(gcm
0-30
)
125.d.从时间30到60秒的两次连续正确响应之间经过的最大间隔时间(gcm
30-60
)
126.e.从时间60到90秒的两次连续正确响应之间经过的最大间隔时间(gcm
60-90
)
127.f.从时间0到45秒的两次连续正确响应之间经过的最大间隔时间(gcm
0-45
)
128.g.从时间45到90秒的两次连续正确响应之间经过的最大间隔时间(gcm
45-90
)
129.9.在esdmt期间捕获的精细手指运动技能功能参数
130.a.当历经90秒输入响应时，触摸屏接触的持续时间(tt)、触摸屏接触(dt)与最近目标数字键中心之间的偏差、以及错误输入的触摸屏接触(mt)(即接触未触发按键或触发按键但与屏幕上的继发滑动相关)的连续变量分析
131.b.从时间0到30秒的各个时间段的变量：tts
0-30
、dts0-30,mts
0-30
132.c.从时间30到60秒的各个时间段的变量：tts
30-60
、dts30-60,mts
30-60
133.d.从时间60到90秒的各个时间段的变量：tts
60-90
、dts60-90,mts
60-90
134.e.从时间0到45秒的各个时间段的变量：tts
0-45
、dts0-45,mts
0-45
135.f.从时间45到90秒的各个时间段的变量：tts
45-90
、dts45-90,mts
45-90
136.10.通过单个符号或符号簇对性能进行特定符号分析
137.a.针对9个符号中的每一个单独的及其所有可能的聚类组合的cr
138.b.针对9个符号中的每一个单独的及其所有可能的聚类组合的ar
139.c.针对9个符号中的每一个单独的及所有其可能的聚类组合的从先前响应到记录响应的间隔时间(g)
140.d.模式分析以通过分别探索9个符号的错误取代类型和9位数字响应来识别优先的错误响应。
141.e.
142.11.学习和认知储备分析
143.a.esdmt的连续管理之间的cr(整体和符号特定，如#9中所述)中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
144.b.esdmt的连续管理之间的ar(整体和符号特定，如#9中所述)中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
145.c.esdmt的连续管理之间的平均g和gm(整体和符号特定，如#9中所述)中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
146.d.esdmt的连续管理之间的平均gc和gcm(整体和符号特定，如#9中所述)中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
147.e.esdmt的连续管理之间的sfi
60-90
和sfi
45-90
中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
148.f.esdmt的连续管理之间的afi
60-90
和afi
45-90
中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
149.g.esdmt的连续管理之间的tt中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
150.h.esdmt的连续管理之间的dt中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化
151.i.esdmt的连续管理之间的mt中从基线(基线定义为测试的前2次管理的平均表现)的变化。
152.(3)主动步态和姿势能力测试：5utt和2mwt测试
153.基于传感器(例如加速度计、陀螺仪、磁力计、全球定位系统[gps])和计算机实施的测试，用于测量行走表现以及步态和步幅动力学，特别是2分钟行走测试(2mwt)和五u-形转弯测试(5utt)。
[0154]
在一个实施例中，移动装置适用于执行或获取来自两分钟行走测试(2mwt)的数据。该测试的目的是通过在两分钟行走测试(2mwt)中捕获步态特征来评定长途行走中的困难、疲劳性或异常模式。将从移动装置捕获数据。在残疾进展或新发复发的情况下，可能会观察到步幅和步长的减少、步幅持续时间的增加、步伐持续时间和不对称性的增加以及周期性步幅和步伐的减少。行走时的手臂摆动动态也将经由移动装置进行评定。受试者将被指示“尽可能快地行走2分钟，但要安全行走”。2mwt是一项简单的测试，需要在室内或室外、患者已确定他们可以在不进行u-形转弯的情况下直线行走≥200米的场所的平坦地面上进行。允许受试者根据需要穿着常规鞋类和辅助装置和/或矫形器。该测试通常每天进行。
[0155]
特定的目标典型2mwt表现参数：
[0156]
1.行走速度和痉挛的替代：
[0157]
a.在例如2分钟内检测到的总步数(σs)
[0158]
b.在2分钟内检测到任何休息停顿数，如果有(σrs)
[0159]
c.整个2mwt中行走步伐时间(wst)持续时间的连续变量分析
[0160]
d.整个2mwt中行走步伐速度(wsv)的连续变量分析(步/秒)
[0161]
e.整个2mwt中的步伐不对称率(一个步伐到下一个步伐之间的步伐持续时间的平均差异除以平均步伐持续时间)：sar＝平均值δ(wst
x-wst
x 1
)/(120/σs)
[0162]
f.每个20秒的时间段检测到的总步数(σs
t,t 20
)
[0163]
g.每个20秒的时间段中的平均行走步伐时间持续时间：wstt,
t 20
＝20/σs
t,t 20
[0164]
h.每个20秒的时间段中的平均行走步伐速度：wsv
t,t 20
＝σs
t,t 20
/20
[0165]
i.每个20秒的时间段中的步伐不对称率：sar
t,t 20
＝meanδ
t,t 20
(wst
x-wst
x 1
)/(20/σs
t,t 20
)
[0166]
j.通过生物力学建模行走的步长和总距离
[0167]
2.行走疲劳性指数：
[0168]
a.减速指数：di＝wsv
100-120
/max(wsv
0-20
,wsv
20-40
,wsv
40-60
)
[0169]
b.不对称指数：ai＝sar
100-120
/min(sar
0-20
,sar
20-40
,sar
40-60
)
[0170]
在另一实施例中，移动装置适用于执行或获取来自五u-形转弯测试(5utt)的数据。该测试的目的是评定在以舒适的步速短距离行走时进行u-形转弯的难度或异常模式。5utt需要在室内或室外、在平坦地面上执行，其间指示患者“安全行走并在相距几米的两点之间来回进行五次连续u-形转弯调头”。此任务期间的步态特征数据(步伐数变化、u-形转弯期间步伐持续时间和不对称性、u-形转弯持续时间、u-形转弯期间转弯速度和手臂摆动的变化)将由移动装置捕获。允许受试者根据需要穿着常规鞋类和辅助装置和/或矫形器。该测试通常每天进行。
[0171]
目标典型5utt表现参数：
[0172]
1.完全u-形转弯从开始到结束所需的平均步数(σsu)
[0173]
2.完全u-形转弯从开始到结束所需的平均时间(tu)
[0174]
3.平均行走步伐持续时间：tsu＝tu/σsu
[0175]
4.转弯方向(左/右)
[0176]
5.转弯速度(度/秒)
[0177]
在一个实施例中，确定选自表1中列出的表现参数的至少一个表现参数。在另一实施例中，确定表1的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少十个、至少15个、至少20个、至少25个或至少30个表现参数。在另一实施例中，确定表1的至少三个、在另一实施例中至少五个、在另一实施例中至少十个、在另一实施例中至少15个、在另一实施例中至少20个、在另一实施例中至少25个、在另一实施例中至少30个表现参数。在另一实施例中，确定表1列出的全部表现参数。
[0178]
表1：主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的典型表现参数
[0179]
[0180]
[0181][0182]
然而，根据本发明的方法，可以考虑进一步的临床、生化或遗传参数。
[0183]
如本文所用，术语“移动装置”是指任何便携式装置，其至少包括适用于获得上述测量的数据集的传感器和数据记录装置。这也可能需要数据处理器和存储单元以及显示器，用于在移动装置上电子模拟压力测量测试。数据处理器可以包括中央处理单元(cpu)和/或一个或多个图形处理单元(gpu)和/或一个或多个专用集成电路(asic)和/或一个或多个张量处理单元(tpu)和/或一个或多个现场可编程门阵列(fpga)等。此外，从受试者的活动开始，数据应被记录并编译成数据集，将在移动装置本身上或在第二装置上通过本发明的方法对该数据集进行评定。取决于所设想的具体设置，可能需要移动装置包括数据传递装置，以便将所获取的数据集从移动装置转移到另外的装置。特别适合作为根据本发明的移动装置的有智能手机、便携式多媒体装置或平板电脑。可替代地，可使用具有数据记录和处理装置的便携式传感器。此外，取决于要执行的活动测试的种类，移动装置应被调节为适于向受试者显示关于要进行测试的活动的指令。由主体进行的特定设想的活动在本文其他地方进行了描述，并且包括如本说明书中描述的对主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测试。
[0184]
对至少一个表现参数的确定可通过直接从数据集得出所需测量值作为表现参数来实现。可替代地，该表现参数可以整合来自数据集的一个或多个测量值，因而可通过数学运算诸如计算从数据集得出。通常地，表现参数是通过自动算法从数据集得出的，例如通过计算机程序，该计算机程序当被有形地嵌入馈送有所述数据集的数据处理装置上时，自动地从测量的数据集得出表现参数。
[0185]
如本文所用，术语“参考”指代标识符，其允许在所确定的至少一个表现参数和edss之间建立相关性。该参考通常是从使用随机森林(rf)分析的实施例中利用至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的(breiman 2001)。所述训练数据通常是来自患有已知edss的ms的受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测
量数据集。参考可以是允许从确定的至少一个表现参数计算要预测的edss的模型方程。可替代地，它可以是从中可以得出要预测的edss的相关性曲线或其他图形表示，诸如评分表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。可以通过使用数据处理装置(诸如移动装置)中的处理单元通过rf分析上述训练数据来建立回归模型。因此，参考通常是来自rf分析的模型方程、评分表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。
[0186]
将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较可通过在数据处理装置诸如计算机上实现的自动比较算法来实现。该算法旨在从回归模型中导出预测的edss。这可以例如通过将至少一个表现参数输入模型方程或通过将其与相关性曲线或其他图形表示进行比较来完成。作为比较的结果，可以预测受试者的edss。
[0187]
随后将预测的edss指示给受试者或另一个人，例如医师。通常地，这是通过在移动装置或评估装置的显示器上显示预测的edss来实现的。可替代地，自动向受试者或其他人提供疗法建议，例如药物治疗或某种生活方式。为此，将预测的edss与数据库中分配给不同edss的建议进行比较。一旦预测的edss与存储和分配的edss之一匹配，由于将建议分配给与预测的edss匹配的存储诊断，就可以识别出合适的建议。因此，通常设想建议和edss以关系数据库的形式存在。然而，允许识别合适建议的其他布置也是可能的并且是本领域技术人员已知的。
[0188]
通常地，本发明用于预测受试者的edss的方法可如下进行：
[0189]
首先，从使用移动装置从所述受试者获得的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的现有测量数据集中确定至少一个表现参数。所述数据集可以已从移动装置被传递到评估装置(例如计算机)，或者可在移动装置中处理以便从数据集得出该至少一个表现参数。
[0190]
第二，通过例如使用由移动装置的数据处理器或由评估装置例如计算机进行的计算机实现的比较算法，将所确定的至少一个表现参数与参考进行比较。所述参考通常是从使用随机森林(rf)分析的实施例中利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的。相对于该比较中所使用的参考评定比较的结果，并且基于所述评定，将自动预测受试者的edss。
[0191]
第三，将edss指示给受试者或其他人，例如医师。
[0192]
鉴于上述情况，本发明还特别考虑了一种预测患有ms的受试者的edss的方法，包括以下步骤：
[0193]
a)在受试者进行的预定活动期间使用移动装置从所述受试者获得主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集；
[0194]
b)确定从使用移动装置从所述受试者获得的测量数据集确定的至少一个表现参数；
[0195]
c)将所确定的至少一个表现参数与从使用随机森林(rf)分析的实施例中利用至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；以及
[0196]
d)预测所述受试者的edss。
[0197]
有利地，在本发明基础的研究中发现，从ms患者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集获得的表现参数可以用作预测那些患者的edss的数字生物标志物。可以将该表现参数与从使用随机森林(rf)分析的实施例中利用至少一个表现参数基于
训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考相比较。所述数据集可以通过使用诸如无处不在的智能手机、便携式多媒体装置或平板电脑等受试者进行某些测试的移动装置以方便的方式从ms患者处获取，而不是使用edss进行复杂且主观的测试。随后可通过本发明的方法针对适合作为数字生物标志物的表现参数评估获取的数据集。所述评估可在同一移动装置上执行，或者可在单独的远程装置上执行。此外，通过使用此类移动装置，可直接向患者提供基于预测的edss的有关生活方式或疗法的建议，即无需在医生办公室或医院救护车中咨询执业医师。得益于本发明，由于通过本发明的方法使用实际确定的表现参数，可更精确地将ms患者的生命状况调整到更接近实际edss。因此，可以选择对患者当前状态更有效的疗法措施，例如药物治疗或呼吸支持。
[0198]
本发明的方法可用于：
[0199]-评估疾病状况；
[0200]-监测患者，特别是在现实生活、日常情况和大规模监测中；
[0201]-为患者提供生活方式、支持和/或疗法建议；
[0202]-调查药物功效，例如也在临床试验期间；
[0203]-促进和/或辅助疗法决策；
[0204]-支持医院管理；
[0205]-支持康复措施管理；
[0206]-改善疾病状况，作为刺激更高密度认知、运动和行走活动的康复工具
[0207]-支持健康保险评定和管理；和/或
[0208]-支持公共健康管理的决策。
[0209]
对上述术语的解释和定义作必要的修改后适用于下文描述的实施例。
[0210]
在下文中，描述了本发明的方法的具体实施例：
[0211]
在又一个实施例中，主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的所述测量已经使用移动装置进行。
[0212]
在一个实施例中，所述移动装置包含在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体装置或平板电脑中。
[0213]
在又一个实施例中，主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的所述测量包括与执行运动任务所需的运动特性相关特别是运动模式或时间、或执行认知任务的准确性、时间或正确性相关的测量。
[0214]
在进一步的实施例中，使用至少32个表现参数。
[0215]
然而在一个实施例中，从在使用随机森林(rf)分析的实施例中利用所述至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的所述参考是实施例rf分析中来自所述分析的模型方程、评分表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。
[0216]
本发明还设想了一种计算机程序、计算机程序产品或具有有形嵌入该计算机程序的计算机可读存储介质，其中该计算机程序包括指令，该指令当在数据处理装置或计算机上运行时执行本发明的上述方法。具体地，本公开还包括：
[0217]-计算机或计算机网络，该计算机或计算机网络包括至少一个处理器，其中该处理器适于执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，
[0218]-计算机可加载数据结构，该计算机可加载数据结构适于当在计算机上执行该数据结构时，执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，
[0219]-计算机脚本，其中该计算机程序适于当在计算机上执行该程序时，执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法，
[0220]-计算机程序，其包括程序工具，该程序工具用于当在计算机上或在计算机网络上执行该计算机程序时，执行根据本说明书中所描述的实施例之一的方法，
[0221]-计算机程序，该计算机程序包括根据前述实施例的程序装置，其中程序装置存储在计算机可读的存储介质上，
[0222]-存储介质，其中数据结构存储在该存储介质上并且其中该数据结构适于在被加载到计算机或计算机网络的主存储装置和/或工作存储装置之后，执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法，
[0223]-计算机程序产品，该计算机程序产品具有程序代码工具，其中这些程序代码工具可以存储或被存储在存储介质上，以用于在计算机上或在计算机网络上执行这些程序代码工具的情况下，执行根据本说明书中所述的实施例之一的方法，
[0224]-数据流信号，通常是加密的，该数据流信号包括从使用移动装置的受试者获得的压力测量数据集，以及
[0225]-数据流信号，通常是加密的，该数据流信号包括从获得自使用移动装置的受试者的压力测量的数据集得出的至少一个表现参数。
[0226]
此外，本发明进一步涉及一种使用移动装置从来自患有ms的所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集中确定至少一个表现参数的方法
[0227]
a)使用移动装置从来自所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集得到至少一个表现参数；和
[0228]
b)将所确定的至少一个表现参数与从在使用随机森林(rf)分析的实施例中利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的所述参考进行比较，
[0229]
其中，通常地，所述至少一个表现参数可以辅助预测所述受试者的edss。
[0230]
本发明还包括用于确定针对ms的疗法的功效的方法，其包含本发明方法的步骤(即，用于预测edss的方法)和如果治疗后受试者发生ms和/或edss的改善则确定疗法响应或如果治疗后受试者发生ms和/或edss恶化或者如果ms和/或edss保持不变，则确定响应失败的进一步的步骤。
[0231]
如本文所用，术语“针对ms的疗法”是指所有种类的医学治疗，包括基于药物的疗法、呼吸支持等。该术语还包括生活方式建议和康复措施。通常地，该方法包括基于药物的疗法，并且特别是使用已知可用于治疗ms的药物的疗法的建议。此类药物可以是应用抗cd20抗体的疗法，并且更典型的是ocrelizumab(hutas 2008)。此外，上述方法在又一个实施例中可以包括将建议的疗法应用于受试者的附加步骤。
[0232]
此外，根据本发明，还包括用于确定针对ms的疗法的功效的方法，其包含本发明方法的步骤(即，用于预测edss的方法)和如果治疗后受试者发生ms和/或edss的改善则确定疗法响应或如果治疗后受试者发生ms和/或edss恶化或者ms和/或edss保持不变则确定响应失败的进一步的步骤。
[0233]
根据本发明提及的术语“改善”涉及整体疾病状况或其个体症状以及，特别是预测的edss的任何改善。同样，“恶化”是指整体疾病状况或其个体症状以及，特别是预测的edss的任何恶化。由于作为进展型疾病的ms通常与整体疾病状况及其症状的恶化相关，所提及的与上述方法相关的恶化是超出疾病正常进程的意外或非典型恶化。不变的ms意味着整体疾病状况及其伴随的症状在疾病的正常过程中。
[0234]
此外，本发明涉及一种监测受试者的ms的方法，包括通过在预定监测期内执行本发明的方法(即预测edss的方法)的步骤至少两次来确定受试者的所述疾病是否改善、恶化或保持不变。如果edss改善，则疾病改善，如果edss恶化，则疾病恶化，如果edss保持不变，则疾病也保持不变。
[0235]
本发明涉及一种移动装置，该移动装置包含处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行根据本发明的方法。
[0236]
因此，所述移动装置被配置为能够获取数据集并从中确定表现参数。此外，它被配置为进行与参考的比较并建立预测，即edss的预测。此外，在使用随机森林(rf)分析的实施例中，移动装置通常还能够从在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得和/或生成具有至少一个表现参数的参考。关于如何为所述目的设计移动装置的进一步细节已经在本文别处详细描述。
[0237]
一种系统，其包括：移动装置和远程装置，该移动装置包括至少一个传感器，该远程装置包括处理器和数据库以及软件，该软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时执行本发明的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。
[0238]
在“彼此可操作地联接”下，应当理解，装置被连接以允许从一个装置到另一个装置的数据转移。通常，设想至少从受试者获取数据的移动装置连接到远程装置执行本发明的方法的步骤，使得可将获取的数据传递到远程装置以进行处理。然而，远程装置也可向移动装置传递数据，诸如控制或监督其恰当功能的信号。移动装置与远程装置之间的连接可通过永久性或临时性物理连接来实现，诸如同轴电缆、纤维电缆、光纤或双绞线电缆、10base-t电缆。可替代地，其可通过使用例如无线电波的临时性或永久性无线连接来实现，诸如wi-fi、lte、高级lte或蓝牙。进一步的细节可在本说明书中的其他地方找到。对于数据获取，移动装置可包含用户接口，诸如用于数据获取的屏幕或其他装置。通常地，可在移动装置所包括的屏幕上执行活动测量，其中应当理解，所述屏幕可具有不同的尺寸，包括例如5.1英寸屏幕。
[0239]
此外，应当理解，本发明考虑根据本发明的移动装置或系统，用于使用来自所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集的至少一个表现参数来预测患有ms的受试者的edss的用途。
[0240]
本发明还考虑根据本发明的移动装置或系统用于监测患者的用途，特别是在现实生活中、日常情况下和大规模监测中。
[0241]
本发明进一步包括根据本发明的移动装置或系统用于支持患者的生活方式和/或疗法建议的用途。
[0242]
然而，应当理解，本发明考虑根据本发明的移动装置或系统，例如，也在临床试验期间，用于调查药物安全性和功效的用途。
[0243]
此外，本发明考虑根据本发明的移动装置或系统用于促进和/或辅助做出疗法决策的用途。
[0244]
此外，本发明提供了根据本发明的移动装置或系统作为康复工具用于改善疾病状况，以及支持医院管理、康复措施管理、健康保险评定和管理和/或支持公共健康管理决策的用途。
[0245]
下面列出本发明的进一步的具体实施例：
[0246]
实施例1：一种用于预测患有多发性硬化症(ms)的受试者的总运动评分(edss)的方法，该方法包括以下步骤：
[0247]
a)从来自所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量的数据集中确定至少一个表现参数；
[0248]
b)将所确定的至少一个表现参数与从在使用随机森林(rf)分析的实施例中利用该至少一个表现参数基于训练数据生成的计算机实现的回归模型获得的参考进行比较；以及
[0249]
c)基于所述比较预测受试者的edss。
[0250]
实施例2：根据实施例1所述的方法，其中已使用移动装置进行主动和被动步态能力和姿势能力以及认知能力的所述测量，在一个实施例中，其中使用移动装置进行主动和被动步态能力和姿势能力以及认知能力的测量。
[0251]
实施例3：根据实施例2所述的方法，其中所述移动装置包含在智能手机、智能手表、可穿戴传感器、便携式多媒体装置或平板电脑中。
[0252]
实施例4：根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的所述测量包括与执行运动任务所需的运动特性特别是运动模式或时间、或执行认知任务的准确度、时间或正确性有关的测量。
[0253]
实施例5：根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中使用至少32个表现参数。
[0254]
实施例6：根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中确定表1的至少三个、在一个实施例中至少四个、在另一个实施例中至少六个表现参数，在一个实施例中，其中确定表1的至少前三个、在一个实施例中前四个、在另一个实施例中前六个表现参数。
[0255]
实施例7.根据实施例1至2中任一项所述的方法，其中确定表1的全部表现参数。
[0256]
实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中步骤a)的所述至少一个表现参数是通过有形地嵌入在数据处理装置上的自动算法从所述数据集导出的。
[0257]
实施例9.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中步骤b)中的将所述至少一个表现参数与参考进行比较是通过在数据处理装置上实现的自动比较算法实现的。
[0258]
实施例10.根据实施例1至9中任一项所述的方法，从在使用随机森林(rf)分析利用至少一个表现参数的实施例中在训练数据上生成的计算机实现的回归模型获得的所述参考是来自所述rf分析的模型方程、评分表、至少一个预测图、至少一个相关性图和至少一个残差图。
[0259]
实施例11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述方法是计算机实现的。
[0260]
实施例12：一种移动装置，其包括处理器、至少一个传感器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时进行根据实施例1至11中任一项
所述的方法的至少步骤a)，在一个实施例中，进行根据实施例1至11中任一项所述的方法。
[0261]
实施例13：一种系统，其包括移动装置和远程装置，所述移动装置包括至少一个传感器，所述远程装置包括处理器和数据库以及软件，所述软件被有形地嵌入所述装置并且当在所述装置上运行时进行根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中所述移动装置和所述远程装置彼此可操作地联接。
[0262]
实施例14：根据实施例12所述的移动装置或根据实施例13所述的系统用于使用来自所述受试者的主动和被动步态和姿势能力以及认知能力的测量数据集的至少一个表现参数来预测患有ms的受试者的edss的用途。
[0263]
本说明书全文中引用的所有参考文献的全部公开内容和在本说明书中特别提及的公开内容均以引用方式并入本文。
附图说明
[0264]
附图：
[0265]
图1示出了使用不同模型获得的edss预测结果，即k最近邻(knn)；线性回归；部分最后平方(pls)；随机森林(rf)；和极其随机的树(xt)；f：模型中包含的特征数，y轴：rs(预测值与实际值之间的相关性)；上排：测试数据集，下排：训练数据；在下排，上图与“平均”预测相关，即对每个受试者全部观察值的平均值的预测，下图与“全部”预测相关，即对全部个体观察的预测；最好的结果是使用rf获得的。
具体实施方式
[0266]
实例：
[0267]
以下实例仅说明本发明。但是，不应将其视为限制本发明的范围。
[0268]
实例1：前瞻性试点研究(floodlight)的结果，用于评估在多发性硬化症患者中使用数字技术进行远程患者监测的可行性
[0269]
通过使用以下纳入和排除标准选择研究人群：
[0270]
主要纳入标准：
[0271]
签署知情同意书
[0272]
根据调查者的判断，能够遵守研究方案
[0273]
年龄18-55岁(含)
[0274]
根据修订后的mcdonald 2010标准明确诊断患有ms
[0275]
edss评分为0.0至5.5(含)
[0276]
重量：45-110kg
[0277]
对于有生育能力的女性：同意在研究期间使用可接受的避孕方法
[0278]
主要排除标准：
[0279]
根据调查者的判断，重症和不稳定的患者
[0280]
登记前最后12周内给药方案的变化或疾病改善疗法(dmt)的转换怀孕或哺乳，或打算在研究期间怀孕
[0281]
本研究的主要目标是示出对智能手机和基于智能手表的评定的依从性，量化为依从性水平(％)，并使用满意度问卷获得患者和健康对照者对智能手机和智能手表评定时间
表的反馈以及对他们日常活动的影响(。此外，还解决了其他目标，特别是确定了使用floodlight测试进行的评定与常规ms临床结果之间的关联，确立了floodlight测量是否可以用作疾病活动/进展的标志，以及是否随着时间的推移，与mri和临床结果相关联，确立floodlight test battery是否可以区分患有和不患有ms的患者，以及区分ms患者的表型。
[0282]
除了主动测试和被动监测外，在每次预定的诊所就诊时还进行了以下评定：
[0283]
·
sdmt口头版
[0284]
·
运动和认知功能疲劳量表(fsmc)
[0285]
·
定时25英尺行走测试(t25-fw)
[0286]
·
伯格平衡量表(bbs)
[0287]
·
9-hole peg测试(9hpt)
[0288]
·
患者健康问卷(phq-9)
[0289]
·
仅患有ms的患者：
[0290]
·
脑mri(msmetrix)
[0291]
·
扩展残疾状况量表(edss)
[0292]
·
患者确定的疾病步骤(pdds)
[0293]
·
msis-29的笔和纸质版本
[0294]
在进行临床测试时，要求患者和健康对照者携带/穿戴智能手机和智能手表以通过临床测量收集传感器数据。
[0295]
总之，研究结果表明，患者高度参与基于智能手机和智能手表的评定。此外，在基线记录的测试和诊所临床结果测量之间存在相关性，这表明基于智能手机的floodlight test battery将成为在现实世界场景中持续监测ms的强大工具。此外，行走和进行u-形转弯时基于智能手机的转弯速度测量似乎与edss相关。
[0296]
实例2：使用机器学习算法的floodlight研究的分析
[0297]
来自52名受试者的floodlight poc研究数据通过knn、线性回归、pls、rf和xt进行了调查。在模型构建过程中，总共评估了来自7个测试的889个特征。用于该预测的测试是符号-数字模态测试(smdt)，在该测试中，受试者必须在给定的时间范围内将尽可能多的符号与数字匹配；捏挤测试，受试者必须用拇指和食指在给定的时间跨度内挤压屏幕上显示的尽可能多的蕃茄；draw-a-shape测试，受试者必须在屏幕上描绘形状；站立平衡测试，受试者必须站立30秒；5u-形转弯测试，受试者必须走一小段距离，然后是180度转弯；2分钟行走测试，受试者必须行走两分钟；最后是对步态的被动监测。通过机器学习算法研究由不同技术构建的模型，以识别具有最佳相关性的模型。图1示出了分析模型，特别是回归模型的相关性图，用于预测指示多发性硬化症的扩展残疾状态量表值。特别地，图1示出了预测和真实目标变量之间的spearman相关系数rs，对于每个回归器类型，特别是从左到右的knn、线性回归、pls、rf和xt，包括在各个分析模型中的作为特征数量f的函数。上排示出了在测试数据集上测试的各个分析模型的表现。下排示出了在训练数据集中测试的各个分析模型的表现。发现表现最好的回归模型是模型中包括32个特征的rf，其rs值为0.77，用圆圈和箭头指明。下表概述了rf算法中的特征(最佳相关性)、对源自特征的测试、特征的简短描述和排名：
[0298]
[0299]
[0300][0301]
这些特征将用于使用来自测试受试者的数据和rf分析来识别edss值。
[0302]
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