一种复方阿莫西林粉及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药领域技术领域，尤其涉及一种复方阿莫西林粉及其制备方法。


背景技术：

2.复方阿莫西林制剂属于一种抗生素用药，其主要用于鸡青霉素敏感菌导致的感染，主要成分为阿莫西林和克拉维酸钾。复方阿莫西林制剂主要是利用阿莫西林β-内酰胺类抗生素对一些感染的细菌进行杀灭，但是在长期的使用过程中许多细菌病毒对阿莫西林产生了耐药性，导致单独的阿莫西林制剂的效果变差，研究发现，导致单独的阿莫西林制剂效果变差的主要是一种β-内酰胺酶，为了降低β-内酰胺酶对阿莫西林制剂的影响，1984年葛兰素史克研究发现使用克拉维酸钾与阿莫西林协同作用不仅可以杀灭β-内酰胺酶，导致β-内酰胺酶失活，还能够在一定程度上与阿莫西林协同作增加药物制剂的药效。但是克拉维酸钾不稳定，容易受光线、溶剂、温度等环境的影响，导致阿莫西林与克拉维酸钾的复合制剂不符合药典标准。
3.许多工作者对阿莫西林与克拉维酸钾的复合制剂的稳定性进行了相关研究，但是这些研究制备得到的阿莫西林与克拉维酸钾的复合制剂只能在常温下进行存储使用，并且有些阿莫西林冻干粉需要的工艺条件苛刻，制备费用较高。


技术实现要素：

4.为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种复方阿莫西林粉，所述复方阿莫西林粉的制备原料包括，阿莫西林、克拉维酸钾、载体、润滑剂、ph调节剂、表面活性剂、助溶剂。
5.作为本发明一种优选的技术方案，所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为(3-10)：1。
6.作为本发明一种优选的技术方案，所述载体与阿莫西林的重量比为(3-10)：1；所述载体选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、聚乙二醇、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种。
7.作为本发明一种优选的技术方案，所述润滑剂中重量为载体重量的1.5-5％；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的至少一种。
8.作为本发明一种优选的技术方案，所述ph调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠中的至少一种。
9.作为本发明一种优选的技术方案，所述表面活性剂与克拉维酸钾的重量比为(7-18)：1；所述表面活性剂为改性瓜耳胶。
10.作为本发明一种优选的技术方案，所述改性瓜耳胶为季铵盐阳离子改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶的组合物。
11.作为本发明一种优选的技术方案，助溶剂：表面活性剂＝1g：(1-5)l；所述助溶剂为无水甲醇和/或无水乙醇。
12.本发明的第二个方面提供了一种复方阿莫西林粉的制备方法，制备步骤包括：
13.(1)称取阿莫西林、克拉维酸钾、载体，分别经气流粉碎机粉碎后，过筛备用；
14.(2)将经步骤(1)中的载体按重量均分为3份，记为a1、a2、a3；
15.(3)将克拉维酸钾与a1在混匀机搅拌混合均匀，得到a料；
16.(4)称取助溶剂、ph调节剂，将助溶剂与a料搅拌混合4-15min，得到b料，用ph调节剂调节b料的ph值为8-9，得到c料；
17.(5)称取表面活性剂，将表面活性剂与c料混合4-15min，然后干燥除去助溶剂，得到d料；
18.(6)将阿莫西林与a2在混匀机搅拌混合均匀，得到e料；
19.(7)将d料、e料在混匀机搅拌混合均匀，得到f料；
20.(8)将f料与a3在混匀机搅拌混合均匀即制得复方阿莫西林粉。
21.作为本发明一种优选的技术方案，步骤(1)中过筛后阿莫西林、克拉维酸钾、载体的平均粒径为60-100μm，优选为70-85μm，进一步优选为78μm。
22.有益效果：
23.1.本发明制备得到的复方阿莫西林粉在是一种水溶性粉，其在水中溶解时，能够使得克拉维酸钾不受水分的影响，缓慢的溶解在水中，发挥其功效，使得阿莫西林与克拉维酸钾在水中的含量符合标准要求；
24.2.在本发明中使用特定的两种复配的ph调节剂，在调节体系的ph值的同时，不会破环体系的稳定性，反而在一定程度上使得体系更加稳定；
25.3.申请人发现使用特定的改性瓜尔胶为表面活性剂，但能够防止阿莫西林、克拉维酸钾、载体之间发生团聚，还能够在一定程度上时制得的复方阿莫西林粉在溶于水时，保护阿莫西林、克拉维酸钾不受水的影响；
26.4.申请人通过研究发现，在制备复方阿莫西林粉的时候，通过控制体系的ph值为8-10，使得体载体对克拉维酸钾的吸附作用力增强，同时使得改性瓜尔胶的链段相互作用产生架桥效应使得阿莫西林、克拉维酸钾与载体的吸附作用力增强。
具体实施方式
27.结合以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可进一步地理解本发明的内容。除非另有说明，本文中使用的所有技术及科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员的通常理解相同的含义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本发明中提供的任何定义不一致，则以本发明中提供的术语定义为准。
28.在本文中使用的，除非上下文中明确地另有指示，否则没有限定单复数形式的特征也意在包括复数形式的特征。还应理解的是，如本文所用术语“由
…
制备”与“包含”同义，“包括”、“包括有”、“具有”、“包含”和/或“包含有”，当在本说明书中使用时表示所陈述的组合物、步骤、方法、制品或装置，但不排除存在或添加一个或多个其它组合物、步骤、方法、制品或装置。此外，当描述本发明的实施方式时，使用“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。除此之外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
29.为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种复方阿莫西林粉，所述
复方阿莫西林粉的制备原料包括，阿莫西林、克拉维酸钾、载体、润滑剂、ph调节剂、表面活性剂、助溶剂。
30.在一种实施方式中，所述阿莫西林来源于内蒙联邦制药有限公司。
31.在一种实施方式中，所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为(3-10)：1，优选为(4-7)：1，进一步优选为5.5：1。
32.在一种实施方式中，所述载体与阿莫西林的重量比为(3-10)：1，优选为4-7：1，进一步优选为5.8：1。
33.在一种实施方式中，所述载体选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、聚乙二醇、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少一种。
34.在一种优选的实施方式中，所述载体为聚乙二醇和碳酸钙的组合物，其重量比为(2-8)：1，优选为(4-6)：1，进一步优选为4.8：1。
35.在一种实施方式中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的至少一种。
36.其中，聚乙二醇的cas号为25322-68-3，聚乙二醇400、聚乙二醇800、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000指的是平均分子量为400、800、2000、4000、6000、8000的聚乙二醇。
37.在一种优选的实施方式中，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。
38.在一种实施方式中，所述聚乙二醇6000采购于陕西养元神生物科技有限公司。
39.在一种实施方式中，所述碳酸钙采购于陕西养元神生物科技有限公司。
40.在一种实施方式中，所述润滑剂中重量为载体重量的1.5-5％，优选为2.5-4.5％，进一步优选为3.8％。
41.在一种实施方式中，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中的至少一种，优选用二氧化硅。
42.在本技术中使用二氧化硅为润滑剂，因为二氧化硅中具有硅烷氧键的共扼键，在制备复方阿莫西林粉的过程中，可以减少在制备过程中因混合等步骤对体系的影响。
43.所述二氧化硅采购于陕西养元神生物科技有限公司。
44.在一种实施方式中，所述ph调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠中的至少一种。
45.在一种优选的实施方式中，所述ph调节剂为碳酸氢钠与柠檬酸钠的组合物，其重量比为(1.5-5)：1，优选为(2-4)：1，进一步优选为3.2：1。
46.在一种实施方式中，所述碳酸氢钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为124。
47.在一种实施方式中，所述柠檬酸钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为215。
48.申请人发现，在本发明体系中使用碳酸氢钠与柠檬酸钠协同作用在调节体系的ph的同时不会影响体系的稳定性。
49.在一种实施方式中，所述表面活性剂与克拉维酸钾的重量比为(7-18)：1，优选为(10-13)：1，进一步优选为11.6：1。
50.在一种实施方式中，所述表面活性剂为改性瓜耳胶。
51.在一种优选的实施方式中，所述改性瓜耳胶为季铵盐阳离子改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶(cas号：9000-30-0)的组合物，其重量比为(1-3)：1，优选为(1.5-2)：1，更进一步优选为1.8：1。
52.在一种实施方式中，所述季铵盐阳离子改性瓜耳胶为瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵(cas号：65497-29-2)。
53.更具体的，所述表面活性剂为瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵(cas号：65497-29-2)与改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶(cas号：9000-30-0)的组合物，其重量比为1.8：1。
54.一些相关文献报道，采用非离子表面活性剂(比如说泊洛沙姆f68、泊洛沙姆188等)能够防止阿莫西林与克拉维酸钾聚集，提高制剂的稳定性，但是当单独的、使用传统的非离子表面活性剂只是能够起到防止聚集的功能，当使用其制备得到的阿莫西林粉与水混合使用时，时间长了其阿莫西林与克拉维酸钾这两种有效成分流失比较快，申请人经过大量研究选择料特定的非离子表面活性剂羟丙基三甲基氯化铵不但能够防止阿莫西林、克拉维酸钾、载体之间发生团聚，还能够在一定程度上时制得的复方阿莫西林粉在溶于水时，保护阿莫西林、克拉维酸钾不收水的影响，但是其效果一般，为了增加复方阿莫西林粉在水中溶解时，克拉维酸钾不受水分的影响没有能够很好的将其阿莫西林和克拉维酸钾溶于水中，申请人在研究中意外发现，使用一定比例的季铵盐阳离子改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶协同作用可以很好的提高复方阿莫西林粉的在水溶液中的稳定性，保证阿莫西林和克拉维酸钾在水中的标示量。申请人猜测，一方面可能是因为季铵盐阳离子改性瓜耳胶引入特殊结构的电荷调节剂，并且其分子上的部分链段与羟丙基瓜尔胶部分链段形成缠结网络，将克拉维酸钾捕获，进一步提高了体系的稳定性，使得复方阿莫西林粉在溶于水时，能够稳定的释放，另一方面可能是因为瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵与改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶与阿莫西林、克拉维酸钾、载体在制备过程中能够形成一种稳定不受外界环境影响的聚集物。
55.在一种实施方式中，助溶剂：表面活性剂＝1g：(1-5)l，优选的，助溶剂：表面活性剂＝1g：(2-3)l，更优选的，助溶剂：表面活性剂＝1g：2.4l。
56.在一种实施方式中，所述助溶剂为无水甲醇和/或无水乙醇。
57.在本体系中，无水甲醇和无水乙醇与表面活性剂的相容都很好，但出于“绿色化学”的理念，在一种优选的实施方式中，所述助溶剂为无水乙醇。
58.在一种实施方式中，所述复方阿莫西林粉与水混合后可使用。
59.本发明的第二个方面提供了一种复方阿莫西林粉的制备方法，制备步骤包括：
60.(1)称取阿莫西林、克拉维酸钾、载体，分别经气流粉碎机粉碎后，过筛备用；
61.(2)将经步骤(1)中的载体按重量均分为3份，记为a1、a2、a3；
62.(3)将克拉维酸钾与a1在混匀机搅拌混合均匀，得到a料；
63.(4)称取助溶剂、ph调节剂，将助溶剂与a料搅拌混合4-15min，得到b料，用ph调节剂调节b料的ph值为8-10，得到c料；
64.(5)称取表面活性剂，将表面活性剂与c料混合4-15min，然后干燥除去助溶剂，得到d料；
65.(6)将阿莫西林与a2在混匀机搅拌混合均匀，得到e料；
66.(7)将d料、e料在混匀机搅拌混合均匀，得到f料；
67.(8)将f料与a3在混匀机搅拌混合均匀即制得复方阿莫西林粉。
68.在现有的技术中，要想得到性质比较好的复方阿莫西林粉常常是以水为溶剂，然后采用冻干法低温冻干制得复方阿莫西林冻干粉，但是采用冻干法需要真空和超低温的环境，其投入成本很高，在冻干的过程中真空和低温条件如果控制得不好的话，水的存在还会在一定程度上影响制品的稳定性，在本技术中，申请人研究发现，并不需要以水为溶剂，经过简单的混合步骤即可得到复方阿莫西林粉，其制备工艺简单，不会因为温度、时间等工艺条件对制品的稳定性造成影响。
69.一般在制备复方阿莫西林制品，比如说注射剂、片剂过程中会向体系中加入一定量的ph调节剂对体系进行ph的调节，一般的方法是将体系调为酸性或中性，但经申请人大量研究发现，在本发明中，需要在步骤(4)中使用ph调节剂调剂其为弱碱性条件，尤其是当ph值为8-10时，制得的复方阿莫西林粉的性质更加稳定。申请人猜测，可能是因为在弱碱性的条件下，体系的载体碳酸钙对克拉维酸钾的吸附作用力增强，同时系中改性季铵盐阳离子改性瓜耳胶的电离程度较低，改性季铵盐阳离子改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶的链段相互作用产生架桥效应使得阿莫西林、克拉维酸钾与载体的吸附作用力增强。
70.在一种实施方式中，步骤(1)中过筛后阿莫西林、克拉维酸钾、载体的平均粒径为60-100μm，优选为70-85μm，进一步优选为78μm。
71.在一种实施方式中，步骤(3)中混合的温度为60-80℃，优选为63-75℃，进一步优选为68℃；混合的时间为10-25min，优选为12-18min，进一步优选为14min。
72.在一种实施方式中，步骤(6)中混合的温度为60-80℃，优选为63-75℃，进一步优选为68℃；混合的时间为10-25min，优选为12-18min，进一步优选为14min。
73.在一种实施方式中，步骤(7)中混合的温度为60-80℃，优选为63-75℃，进一步优选为68℃；混合的时间为20-50min，优选为25-35min，进一步优选为30min。
74.在一种实施方式中，步骤(7)中混合的温度为56-65℃，优选为56-60℃，进一步优选为58℃；混合的时间为20-50min，优选为25-35min，进一步优选为30min。
75.以下给出本发明的几个具体实施例，但本发明不受实施例的限制。
76.本发明所用的原料都是医用级，另外，如果没有特殊说明，本发明中的原料均可由市售得到。
77.实施例
78.实施例1
79.本发明的实施例1提供了一种复方阿莫西林粉，所述复方阿莫西林粉的制备原料包括，阿莫西林、克拉维酸钾、载体、润滑剂、ph调节剂、表面活性剂、助溶剂；
80.所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为5.5：1；
81.所述载体与阿莫西林的重量比为5.8：1；
82.所述载体为聚乙二醇和碳酸钙的组合物，其重量比为4.8：1；所述聚乙二醇为聚乙二醇6000；
83.所述润滑剂中重量为载体重量的3.8％；所述润滑剂为二氧化硅；
84.所述ph调节剂为碳酸氢钠与柠檬酸钠的组合物，其重量比为3.2：1；
85.所述表面活性剂与克拉维酸钾的重量比为11.6：1；所述表面活性剂为瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵(cas号：65497-29-2)与改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶(cas号：9000-30-0)的组合物，其重量比为1.8：1；
86.助溶剂：表面活性剂＝1g：2.4l；所述助溶剂为无水乙醇；
87.所述复方阿莫西林粉的制备步骤包括：
88.(1)称取阿莫西林、克拉维酸钾、载体，分别经气流粉碎机粉碎后，过筛备用；(2)将经步骤(1)中的载体按重量均分为3份，记为a1、a2、a3；(3)将克拉维酸钾与a1在混匀机搅拌混合均匀，得到a料；(4)称取助溶剂、ph调节剂，将助溶剂与a料搅拌混合10min，得到b料，用ph调节剂调节b料的ph值为9，得到c料；(5)称取表面活性剂，将表面活性剂与c料混合8min，然后干燥除去助溶剂，得到d料；(6)将阿莫西林与a2在混匀机搅拌混合均匀，得到e料；(7)将d料、e料在混匀机搅拌混合均匀，得到f料；(8)将f料与a3在混匀机搅拌混合均匀即制得复方阿莫西林粉；
89.步骤(1)中过筛后阿莫西林、克拉维酸钾、载体的平均粒径为78μm；步骤(3)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(6)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(7)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(8)中混合的温度为58℃；混合的时间为30min。
90.所述阿莫西林来源于内蒙联邦制药有限公司；所述聚乙二醇6000采购于陕西养元神生物科技有限公司；所述碳酸钙采购于陕西养元神生物科技有限公司；所述二氧化硅采购于陕西养元神生物科技有限公司所述碳酸氢钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为124；所述柠檬酸钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为215。
91.实施例2
92.本发明的实施例2提供了一种复方阿莫西林粉，所述复方阿莫西林粉的制备原料包括，阿莫西林、克拉维酸钾、载体、润滑剂、ph调节剂、表面活性剂、助溶剂；
93.所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为5.5：1；
94.所述载体与阿莫西林的重量比为5.8：1；
95.所述载体为聚乙二醇和碳酸钙的组合物，其重量比为4.8：1；所述聚乙二醇为聚乙二醇6000；
96.所述润滑剂中重量为载体重量的3.8％；所述润滑剂为二氧化硅；
97.所述ph调节剂为碳酸氢钠与柠檬酸钠的组合物，其重量比为3.2：1；
98.所述表面活性剂与克拉维酸钾的重量比为11.6：1；所述表面活性剂为瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵；
99.助溶剂：表面活性剂＝1g：2.4l；所述助溶剂为无水乙醇；
100.所述复方阿莫西林粉的制备步骤包括：
101.(1)称取阿莫西林、克拉维酸钾、载体，分别经气流粉碎机粉碎后，过筛备用；(2)将经步骤(1)中的载体按重量均分为3份，记为a1、a2、a3；(3)将克拉维酸钾与a1在混匀机搅拌混合均匀，得到a料；(4)称取助溶剂、ph调节剂，将助溶剂与a料搅拌混合10min，得到b料，用ph调节剂调节b料的ph值为9，得到c料；(5)称取表面活性剂，将表面活性剂与c料混合8min，然后干燥除去助溶剂，得到d料；(6)将阿莫西林与a2在混匀机搅拌混合均匀，得到e料；(7)将d料、e料在混匀机搅拌混合均匀，得到f料；(8)将f料与a3在混匀机搅拌混合均匀即制得复方阿莫西林粉；
102.步骤(1)中过筛后阿莫西林、克拉维酸钾、载体的平均粒径为78μm；步骤(3)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(6)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步
骤(7)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(8)中混合的温度为58℃；混合的时间为30min。
103.所述阿莫西林来源于内蒙联邦制药有限公司；所述聚乙二醇6000采购于陕西养元神生物科技有限公司；所述碳酸钙采购于陕西养元神生物科技有限公司；所述二氧化硅采购于陕西养元神生物科技有限公司所述碳酸氢钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为124；所述柠檬酸钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为215。
104.实施例3
105.本发明的实施例3提供了一种复方阿莫西林粉，所述复方阿莫西林粉的制备原料包括，阿莫西林、克拉维酸钾、载体、润滑剂、ph调节剂、表面活性剂、助溶剂；
106.所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为5.5：1；
107.所述载体与阿莫西林的重量比为5.8：1；
108.所述载体为聚乙二醇和碳酸钙的组合物，其重量比为4.8：1；所述聚乙二醇为聚乙二醇6000；
109.所述润滑剂中重量为载体重量的3.8％；所述润滑剂为二氧化硅；
110.所述ph调节剂为碳酸氢钠与柠檬酸钠的组合物，其重量比为3.2：1；
111.所述表面活性剂与克拉维酸钾的重量比为11.6：1；所述表面活性剂为改性瓜耳胶与羟丙基瓜尔胶(cas号：9000-30-0)的组合物；
112.助溶剂：表面活性剂＝1g：2.4l；所述助溶剂为无水乙醇；
113.所述复方阿莫西林粉的制备步骤包括：
114.(1)称取阿莫西林、克拉维酸钾、载体，分别经气流粉碎机粉碎后，过筛备用；(2)将经步骤(1)中的载体按重量均分为3份，记为a1、a2、a3；(3)将克拉维酸钾与a1在混匀机搅拌混合均匀，得到a料；(4)称取助溶剂、ph调节剂，将助溶剂与a料搅拌混合10min，得到b料，用ph调节剂调节b料的ph值为9，得到c料；(5)称取表面活性剂，将表面活性剂与c料混合8min，然后干燥除去助溶剂，得到d料；(6)将阿莫西林与a2在混匀机搅拌混合均匀，得到e料；(7)将d料、e料在混匀机搅拌混合均匀，得到f料；(8)将f料与a3在混匀机搅拌混合均匀即制得复方阿莫西林粉；
115.步骤(1)中过筛后阿莫西林、克拉维酸钾、载体的平均粒径为78μm；步骤(3)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(6)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(7)中混合的温度为68℃；混合的时间为14min；步骤(8)中混合的温度为58℃；混合的时间为30min。
116.所述阿莫西林来源于内蒙联邦制药有限公司；所述聚乙二醇6000采购于陕西养元神生物科技有限公司；所述碳酸钙采购于陕西养元神生物科技有限公司；所述二氧化硅采购于陕西养元神生物科技有限公司所述碳酸氢钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为124；所述柠檬酸钠采购于陕西养元神生物科技有限公司，货号为215。
117.性能测试
118.性能测试
119.1.水溶液中的稳定性：
120.取实施例1中制备得到的复方阿莫西林粉1.5g，常温水1l，将其完全溶解后，每隔1h记录其利用高校液相色谱测试并计算其标示量。
121.2.40℃水浴稳定性：
122.取实施例1中制备得到的复方阿莫西林粉1.5g，将其加入40℃的1l水中，将其完全溶解后，每隔1h记录其利用高校液相色谱测试并计算其标示量，测试期间，利用水浴加热装置使溶液的温度维持在40℃。
123.其中标示量的计算方式为：
124.标示量(％)＝c
对
*a
样
/a
对
*1.5mg/ml*100％，其中c
对
的单位：mg/ml
125.测试结果如表1所示：
126.按照同样的方法对实施例2、3中的复方阿莫西林粉的水溶液中的稳定性、40℃水浴稳定性进行测试，测试结果分别如图表2、3所示。
127.表1
128.[0129][0130]
表2
[0131]
[0132][0133]
表3
[0134][0135]
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发
明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。