胰岛素在制备治疗高甘油三脂血症药物中的应用的制作方法

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种胰岛素在制备治疗高甘油三脂血症药物中的应用。


背景技术：

2.妊娠期甘油三酯(triglyceride，tg)轻度升高多见于生理性改变，没有重要的临床意义，分娩后血脂水平逐渐降低，于产后6周恢复到孕前水平，然而在孕妇人群中查出异常增高的血脂水平，即tg≥5.65mmol/l有逐年上升趋势，特别在妊娠晚期，严重高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia，htg)，即tg≥11.30mmol/l可能导致高甘油三酯血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia acute pancreatitis，htg-ap)、早产、流产甚至母婴死亡等严重并发症的发生。
3.因此，提供一种治疗妊娠晚期严重高甘油三脂血症的药物具有重要的意义。


技术实现要素：

4.针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种胰岛素在制备治疗高甘油三脂血症药物中的应用。
5.为了实现上述目的，本发明采取如下技术方案：
6.本发明提供胰岛素在制备治疗妊娠晚期严重高甘油三脂血症药物中的应用。
7.本发明还提供胰岛素作为治疗高甘油三脂血症药物的应用。
8.优选的，高甘油三脂血症为妊娠晚期高甘油三脂血症。
9.优选的，高甘油三脂血症是指血液中甘油三酯浓度≥11.30mmol/l。
10.优选的，药物的剂型为胶囊、口服液、注射液、片剂中的一种或多种。
11.其中，胰岛素作为治疗高甘油三脂血症药物的具体使用方法如下：
12.妊娠30～32周tg≥11.30mmol/l者孕期采取低脂饮食及胰岛素治疗，其中，总脂肪应限制在每日热量摄入的20％以内，避免食用高血糖指数的食物，并补充omega-3脂肪酸，当tg≥11.30mmol/l时采用胰岛素治疗，初始剂量为0.1～0.3u
·
kg-1
·
h-1
并持续静脉泵入，每1～4h监测1次血糖并调整胰岛素泵入剂量；血糖为8.30～11.10mmol/l时需警惕低血糖的发生，同时给予5％葡萄糖〔葡萄糖:胰岛素为(4～6g):1u〕以预防低血糖的发生；当tg≤5.65mmol/l时停用胰岛素；如发生持续性低血糖，需停用胰岛素。
13.与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
14.本发明中分娩前采取胰岛素治疗后血脂明显下降，观察组分娩前tg(z＝10.392，p《0.001)、胆固醇(z＝8.494，p《0.001)、低密度脂蛋白(z＝3.918，p《0.001)、载脂蛋白a1(t＝2.410，p＝0.019)、胱抑素(z＝4.195，p《0.001)、低钙血症发生率(p＝0.036)及淋巴细胞绝对数(z＝3.426，p＝0.001)均更低，n/l比值(z＝3.088，p＝0.002)、直接胆红素(z＝2.338，p＝0.019)及血钙水平(z＝2.944，p＝0.003)均更高，超重/肥胖为妊娠晚期htg的危险因素，胰岛素治疗妊娠晚期htg能有效缓解病情进展，改善血脂血糖代谢，降低高甘油三
酯血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia acute pancreatitis,htg-ap)等严重并发症的发生，从而改善妊娠结局。
具体实施方式
15.以下通过具体较佳实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不仅限于以下的实施例。
16.需要说明的是，无特殊说明外，本发明中涉及到的化学试剂均通过商业渠道购买。
17.下面通过具体实施例对胰岛素作为治疗妊娠晚期严重高甘油三脂血症药物中的应用进行说明。
18.(一)研究对象
19.本发明选择2017年1月1日至2021年9月30日在湖北省妇幼保健院产检并分娩的产妇为研究对象，纳入标准：(1)年龄18～45岁；(2)本院产检及分娩；(3)分娩单胎活产；(4)妊娠晚期htg(tg≥11.30mmol/l)，排除标准：(1)病历资料不完整；(2)未遵医嘱进行治疗者。
20.(二)研究方法
21.1.分组：产科门诊产检于妊娠11～13周
6
、30～32周及入院后分娩前常规检查血生化及血脂，根据纳入和排除标准共413名产妇纳入研究，近年妊娠11～13周
6
未发现tg≥11.30mmol/l的孕妇；妊娠30～32周tg≥11.30mmol/l者孕期采取低脂饮食及胰岛素治疗，列为观察组，共48例；妊娠30～32周tg在5.65～11.30mmol/l之间，采取低脂饮食治疗，若分娩前tg≥11.30mmol/l则列为对照组，共365例。
22.2.治疗方法
23.2.1低脂饮食：总脂肪应限制在每日热量摄入的20％以内，避免食用高血糖指数的食物，并补充omega-3脂肪酸。
24.2.2强化胰岛素治疗：tg≥11.30mmol/l时采用胰岛素治疗，初始剂量为0.2u
·
kg-1
·
h-1
并持续静脉泵入，每2h监测1次血糖并调整胰岛素泵入剂量；血糖为8.30～11.10mmol/l时需警惕低血糖的发生，可同时给予5％葡萄糖〔葡萄糖:胰岛素为5g:1u〕以预防低血糖的发生；当tg≤5.65mmol/l时停用胰岛素；如发生持续性低血糖，需停用胰岛素。
25.2.3血液净化治疗：已发生htg-ap孕妇若入院24～48h后tg≥11.3mmol/l或保守治疗后tg下降幅度未达到50％，采用血液净化治疗，未发生htg-ap孕妇，如血脂下降不明显或病情进展并发高脂血症胰腺炎时及时终止妊娠，采用联合药物治疗和(或)血液净化治疗。
26.3.资料收集：所有资料及数据通过医院信息系统获取
27.(1)产妇一般资料：包括住院号、年龄、孕前体重指数(body mass index，bmi)、孕期增重并判断孕期增重是否达标，其中bmi《18.5kg/m2定义为低体重，孕期推荐增重范围为12.5～18.0kg；bmi18.5～24.9kg/m2定义为正常体重，孕期推荐增重范围为11.5～16.0kg；bmi25.0～29.9kg/m2定义为超重，孕期推荐增重范围为7.0～11.5kg；bmi≥30.0kg/m2定义为肥胖，孕期推荐增重范围为5.0～9.0kg。同时记录分娩次数及妊娠期高血压疾病、妊娠合并糖尿病、胆道结石、脂肪肝等合并症情况；
28.(2)分娩情况：包括分娩方式(含顺产、剖宫产、产钳助产)、新生儿性别、新生儿体重、是否巨大儿、分娩孕周、是否早产、有无新生儿窒息、是否并发htg-ap及新生儿是否转新生儿重症医学科(neonatal intensive care unit，nicu)、孕产妇是否转重症医学科
(intensive care unit，icu)；
29.(3)分娩前实验室检查：包括甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白a1、载脂蛋白b、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转肽酶、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、尿素氮、肌酐、胱抑素、钾、钠、钙、有无低钙血症、白细胞、血小板、中性粒细胞绝对数、淋巴细胞绝对数、中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophil/lymphocyte，n/l)比值、超敏c反应蛋白及血浆d-二聚体；
30.(4)血液净化治疗：包含血液灌流、血浆置换及连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，crrt)。所有数据通过住院号合并得到完整数据库。
31.4.质量控制：选取产科及icu医生各1名并进行规范化指导及培训，通过检验科系统筛选tg≥11.30mmol/l的产科患者(含转icu孕产妇)信息，根据姓名及住院号匹配电子病历系统，在电子病历中查看孕妇基本情况及相关治疗信息，符合入选条件者登记并整理完整病历资料。
32.(三)统计学分析
33.应用spss 25.0进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用描述，组间比较采用t检验(或校正t检验)；不符合正态分布的计量资料采用m(p
25
，p
75
)描述，组间比较采用秩和检验，计数资料采用例数及百分数表示，组间比较采用χ2检验(或fisher精确概率法)，等级变量的组间比较采用趋势检验，p＜0.05为差异有统计学意义。
34.(四)结果分析
35.2017年1月1日至2021年9月30日湖北省妇幼保健院产科分娩活胎产妇118622例，符合纳入标准435例，严重高甘油三酯血症发生率0.4％(435/11862)，依据排除标准，病历资料不完整12例，未按医嘱进行低脂饮食治疗者10例，最终413例纳入本研究。
36.1.基本特征：413例产妇中位年龄31(28～34)岁；中位孕前bmi 22.00(20.70～23.80)kg/m2，超重占13.6％(56/413)，肥胖占1.0(4/413)，孕期增重达标占比75.8％(313/413)；初产占58.4％(241/413)；妊娠期高血压疾病占22.3％(92/413)，妊娠合并糖尿病占37.3％(154/413)，其中需胰岛素控制血糖的糖尿病占5.3％(22/413)；合并胆道结石者占0.5％(2/413)，合并脂肪肝者占0.7％(3/413)，并发htg-ap者占2.7％(10/413)且均为未经胰岛素治疗者；剖宫产占66.6％(275/413)，中位分娩孕周38
6
(38，39
4
)周，中位新生儿体重3375(3050，3700)克，其中巨大儿占15.0％(62/413)，新生儿窒息占1.7％(7/413)，早产占9.7％(40/413)；使用血液灌流占0.7％(3/413)，血浆置换占0.7％(3/413)，血液滤过占0.5％(2/413)。
37.2.413例产妇纳入分析，根据妊娠30～32周是否tg≥11.30mmol/l且进行胰岛素治疗分为观察组和对照组，对产妇一般资料、分娩情况、分娩前实验室检查及治疗情况分别进行比较。
38.2.1产妇一般资料比较
39.两组产妇一般资料相比，观察组孕前bmi更高，由于高bmi，妊娠合并糖尿病及胰岛素控制血糖者占比更高，脂肪肝占比亦更高，但低脂饮食及胰岛素干预后孕期增重达标率高于对照组，两组间比较存在统计学差异，p值均＜0.05，年龄、是否初产、妊娠期高血压疾病及胆道结石两组间比较无统计学差异。
40.2.2分娩情况比较
41.两组产妇分娩情况相比，观察组新生儿体重及巨大儿发生率更低，分娩孕周更早、产妇转icu治疗发生率更低，两组间比较存在统计学差异，p值均＜0.05，分娩方式、新生儿性别、新生儿窒息率、早产、htg-ap及转nicu治疗发生率两组间比较无统计学差异。
42.2.3分娩前实验室检查及血液净化治疗比较
43.两组产妇分娩前实验室检查相比，观察组tg、胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白a1、胱抑素及淋巴细胞绝对数均更低，直接胆红素、n/l比值、血钙水平均更高，且低钙血症发生率更低，两组间比较存在统计学差异，p值均＜0.05。高密度脂蛋白、载脂蛋白b、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转肽酶、总胆红素、白蛋白、尿素氮、肌酐、血钾、血钠、白细胞、血小板、中性粒细胞绝对数、超敏c反应蛋白、血浆d-二聚体及血液灌流、血浆置换、crrt两组间比较无统计学差异。
44.以上观察组与对照组具体统计结果如下表所示：
45.46.[0047][0048]
注：a趋势检验，b校正卡方检验，cfisher精确概率法，d校正t检验；符合正态分布的计量资料采用描述，不符合正态分布的计量资料采用m(p
25
，p
75
)描述，计数资料采用[例(％)]表示。
[0049]
本发明中共413例产妇纳入分析，48例观察组孕妇妊娠30～32周tg≥11.30mmol/l，孕期采取低脂饮食及胰岛素治疗；365例对照组孕妇妊娠30～32周tg在5.65～11.30mmol/l之间，采取低脂饮食且分娩前tg≥11.30mmol/l。研究显示观察组与对照组相比，一般资料中孕前体重指数(body mass index，bmi)(z＝2.281，p＝0.023)、孕期增重达标率(χ2＝4.061，p＝0.044)、糖尿病发生率(χ2＝20.618，p《0.001)及脂肪肝发生率(χ2＝4.333，p＝0.037)均更高；分娩情况中新生儿体重(z＝2.148，p＝0.032)更轻、巨大儿发生率(χ2＝4.092，p＝0.043)更低、分娩孕周(z＝3.427，p＝0.001)更早、转重症医学科(intensive care unit，icu)率(p＝0.014)更低；分娩前实验室检查及治疗中采取胰岛素治疗后血脂明显下降，观察组分娩前tg(z＝10.392，p《0.001)、胆固醇(z＝8.494，p《0.001)、低密度脂蛋白(z＝3.918，p《0.001)、载脂蛋白a1(t＝2.410，p＝0.019)、胱抑素(z＝4.195，p《0.001)、低钙血症发生率(p＝0.036)及淋巴细胞绝对数(z＝3.426，p＝0.001)均更低，n/l比值(z＝3.088，p＝0.002)、直接胆红素(z＝2.338，p＝0.019)及血钙水平(z＝2.944，p＝0.003)均更高。
[0050]
从表中可以看出，未经胰岛素治疗的对照组分娩孕周更晚、新生儿体重更重且巨大儿发生率更高、同时病情严重转icu的占比更高，原因在于对照组孕妇对htg并未引起足够重视，同时未采取药物降脂治疗，监测血脂周期过长，致htg未能得到有效控制，直至分娩前均未意识到病情的严重性，从而引发一系列合并症和并发症，甚至诱发htg-ap危及母儿生命，因此，建议助产机构针对妊娠晚期tg》5.65mmol/l的人群每1～2周复查血脂，当tg》11.30mmol/l时及时启动强化胰岛素治疗，从而减少htg-ap的发生，避免不良妊娠结局。
[0051]
最后需要说明的是：以上实施例不以任何形式限制本发明。对本领域技术人员来说，在本发明基础上，可以对其作一些修改和改进。因此，凡在不偏离本发明精神的基础上所做的任何修改或改进，均属于本发明要求保护的范围之内。