用于治疗例如自身免疫性疾病的作为LRRK2、NUAK1和/或TYK2激酶调节剂的1,4-二氢苯并[D]吡唑并[3,4-F][1,3]二氮杂卓衍生物和相关化合物的制作方法

用于治疗例如自身免疫性疾病的作为lrrk2、nuak1和/或tyk2激酶调节剂的1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓衍生物和相关化合物
[0001]
相关申请的交叉引用
[0002]
本技术要求于2019年9月13日提交的美国临时专利申请第62/899,908号的权益和优先权，该美国临时专利的内容通过引用并入。
技术领域
[0003]
本发明总体上涉及化合物和其在用于治疗病状的药理学组合物中的用途以及用于诊断用途的正电子发射断层扫描(pet)中的放射性标记的示踪剂。


背景技术：

[0004]
影响数百万人的各种医学病状都是由蛋白激酶的不受调控的活性引起或加剧的。例如，异常激酶活性与自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、帕金森氏病(parkinson's disease)、皮肤病症、眼病、传染病和激素相关疾病相关。然而，对于许多此类疾病，对于导致病症或其症状的特定激酶不存在有效的抑制剂或激活剂。因此，由于缺乏适合其病症的药物，患者继续遭受一系列疾病的折磨。


技术实现要素：

[0005]
本发明提供了可用于治疗病状的药理学组合物的化合物以及用于诊断用途的正电子发射断层扫描(pet)中的放射性标记的示踪剂。在某些实施例中，本发明的化合物调节，例如抑制或激活，抑制蛋白激酶活性，如富含亮氨酸的重复激酶2(lrrk2)、snf1样激酶1(也称为ampk相关蛋白激酶5(nuak1)，也称为(ark5))以及非受体酪氨酸蛋白激酶2(tyk2)的活性，其与人类疾病、病症和病状相关。这些化合物显示出改进的药理特性，如组织递送、特异性、功效和稳定性。例如，本发明包含能够穿透血脑屏障并以高亲和力结合激酶靶标的化合物。另外，本发明的化合物的放射性标记的形式可用作pet示踪剂以识别异常激酶活性的解剖位置。因此，本发明的化合物可用作多种病状的治疗剂和诊断剂，如帕金森氏病和自身免疫性疾病。
[0006]
因此，本发明提供了含有本文所描述的化合物的组合物，这些组合物包含药理学组合物和用于诊断应用的组合物。本发明进一步提供了使用此类组合物来诊断和/或治疗受试者病症的方法。
[0007]
在一方面中，本发明提供了式(i)的化合物：
[0008][0009]
或其互变异构体或其药学上可接受的盐，
[0010]
其中：
[0011]
r1为芳基或杂芳基；
[0012]
r2为h、卤基、oh、cn、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基；并且
[0013]
a为芳基或5元或6元杂芳基；
[0014]
其中该c
1-6
烷基、该c
1-6
烷氧基、该c
1-6
卤代烷基、该c
1-6
硫代烷基、该c
3-8
环烷基、该c
2-8
杂环烷基、该芳基和该杂芳基中的每一个任选地被选自由以下组成的组的一个或多个部分取代：卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
2-6
二烷氨基、c
7-12
芳烷基、c
1-12
杂芳烷基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r和-s(o)2nrr'，
[0015]
其中r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0016]
该式(i)的化合物可以由式(ii)表示：
[0017][0018]
其中
[0019]
r1为芳基或杂芳基；
[0020]
r2为h、卤基、oh、cn、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基或c
3-8
环烷基；
[0021]
u为n或cr3；
[0022]
v为n或cr4；
[0023]
w为n或cr5；
[0024]
x为n或cr6；并且
[0025]
r3到r6中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r或-s(o)2nrr'，
[0026]
其中
[0027]
r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者
[0028]
r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基；并且
[0029]
至多一个n分配给u、v、w和x。
[0030]
u、v、w和x之一可以为n。
[0031]
u可以为n。v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，其中r4、r5和r6中的每一个为h。v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h且r4和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r4和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0032]
v可以为n。v可以为cr3，w可以为cr5，并且x可以为cr6，其中r3、r5和r6中的每一个为h。u可以为cr3，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h且r3和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。u可以为cr3，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r3和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0033]
u可以为n，v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h，并且r4和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0034]
u可以为cr3，v可以为n，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h，并且r3和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0035]
u可以为n，v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r4和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'；其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其
所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0036]
u可以为cr3，v可以为n，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r3和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'；其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0037]
r1可以为芳基。r1可以为
[0038][0039]
其中ra到re中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r或-s(o)2nrr'，
[0040]
其中
[0041]
r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者
[0042]
r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0043]
rb、rc和rd中的至少两个可以中的每一个为h。rb、rc和rd可以中的每一个为h。ra和re可以中的每一个独立地为卤基或c
1-6
烷基。ra和re可以中的每一个为卤基。ra和re可以中的每一个为f或cl。ra和re可以中的每一个为f，并且rb、rc和rd可以中的每一个为h。ra和re可以中的每一个为cl，并且rb、rc和rd可以中的每一个为h。
[0044]
r1可以为5元或6元杂芳基。r1可以为5元杂芳基。r1可以为包含至少一个n的5元杂芳基。r1可以为选自由以下组成的组的5元杂芳基：吡咯基、吡唑基、吲哚基、吲唑基和氮杂吲唑基。r1可以为含有o或s的5元杂芳基。r1可以为选自由以下组成的组的5元杂芳基：呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。r1可以为包含至少一个n的6元杂芳基。r1可以为任选取代的吡啶。
[0045]
r2可以为h、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
硫代烷基或c
3-8
环烷基。r2可以为h、卤基、-ch3、-sch3或环丙基。r2可以为h、cl、-ch3或-sch3。
[0046]
该式(i)的化合物可以由式(iii)表示：
[0047][0048]
其中
[0049]
r1为芳基或杂芳基；
[0050]
r2为h、卤基、oh、cn、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基或c
3-8
环烷基；并且
[0051]
r3到r6中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r或-s(o)2nrr'，或者r4和r5与其所连接的原子一起形成具有5元与10元之间的环，
[0052]
其中
[0053]
r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0054]
r3到r6可以中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'。r3到r6中的至少三个可以为h。r3、r4和r6中可以中的每一个为h。r3到r6可以均为h。r3和r6中的每一个为h，并且r4和r5中可以中的每一个独立地为卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'。r3、r4和r6可以中的每一个为h，并且r5可以为卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'。r3到r6可以中的每一个独立地为h、卤基、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'。r3和r6可以中的每一个为h，并且r4和r5可以中的每一个独立地为卤基、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'。r4和r5可以中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。r3、r4和r6可以中的每一个为h，并且r5可以为卤基、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'。r5可以为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0055]
该式(i)的化合物可以由式(iii)表示：
[0056][0057]
其中：
[0058]
r1表示
[0059][0060]
其中：
[0061]
ra、rb、rc、rd和re中的每一个为h、br、f或cl；
[0062]
r2为h、cl、-ch3或-sch3；并且
[0063]
r3和r6中的每一个为h，r4和r5中的每一个独立地为卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'，或者r4和r5与其所连接的原子一起形成具有5元与10元之间的环，其中r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0064]
该式(i)的化合物可以由式(ii)表示：
[0065][0066]
其中：
[0067]
r1表示
[0068][0069]
其中：
[0070]
ra、rb、rc、rd和re中的每一个为h、br、f或cl；
[0071]
r2为h、cl、-ch3或-sch3；并且
[0072]
u为n，v为cr4，w为cr5，并且x为cr6，r4和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、chf2、ch2f、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0073]
a可以为含有至少一个n的5元杂芳基。a可以为选自由以下组成的组的5元杂芳基：吡唑基、吲唑基和氮杂吲唑基。
[0074]
在另一方面，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物含有化合物，如上述那些中的任何化合物或这种化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
[0075]
在另一方面，本发明提供了一种化合物，如上述那些中的任何化合物，该化合物用于制造用于治疗以激酶异常活性或异常表达为特征的医学病状的药物。该激酶可能过度表达或表达不足。该激酶的活性可能增加或者活性可能降低。该激酶可以为lrrk2、nuak1或tyk2。
[0076]
在另一方面，本发明提供了通过使含有该激酶的细胞与化合物接触来调节激酶的方法，该化合物如上述那些中的任何化合物或这种化合物的药学上可接受的盐。该方法可以包含抑制激酶。该方法可以包含激活激酶。该激酶可以为lrrk2、nuak1或tyk2。
[0077]
在另一方面，本发明提供了治疗以激酶的过度表达为特征的医学病状的方法，这些方法通过向有需要的受试者施用有效量的化合物，如上述那些中的任何化合物或其药学上可接受的盐来进行。该激酶可以为lrrk2、nuak1或tyk2。该病状可以是自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢性疾病、神经或神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、皮肤病症、眼病、传染病或激素相关疾病。
[0078]
在另一方面，本发明提供了通过使双氨基化合物与醛反应形成该化合物来制备化合物，如上述那些中的任何化合物的方法。
具体实施方式
[0079]
化学定义
[0080]
表述环烷基是指饱和或部分不饱和(例如，环烯基)环状基团，其含有一个或多个环并含有3个到14个环碳原子，如3个到10个(例如，3个、4个、5个、6个或7个)环碳原子。表述环烷基还指其中一个或多个氢原子已被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或被oh、＝o、sh、
＝s、nh2、＝nh、n3或no2基团替代的基团，因此，例如环状酮，例如环己酮、2-环己烯酮或环戊酮。环烷基的另外的具体实例为环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸烷基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、十氢萘基、双环[4.3.0]壬基、四氢化萘、环戊基环己基、氟代环己基或环己-2-烯基。
[0081]
表述杂环烷基是指如上文所定义的环烷基，其中一个或多个(例如，1个、2个或3个)环碳原子已被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子或硫原子或so基团或so2基团替代。杂环烷基优选地具有1个或2个含有3个到10个(例如，3个、4个、5个、6个或7个)环原子(例如，c、o、n或s)的环。表述杂环烷基还指被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或被oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh、n3或no2基团取代的基团。实例为哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基以及内酰胺、内酯、环状酰亚胺和环状酸酐。
[0082]
表述烷基环烷基是指既含有环烷基又含有根据上述定义的烷基、烯基或炔基的基团，例如，烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选地含有含一个或两个具有3个到10个(例如，3个、4个、5个、6个或7个)环碳原子的环和一个或两个具有1个或2个到6个碳原子的烷基、烯基或炔基的环烷基。
[0083]
表述杂烷基环烷基是指如上文所定义的烷基环烷基，其中一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳原子已被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子或硫原子或so基团或so2基团替代。杂烷基环烷基优选地含有1个或2个具有3个到10个(例如，3个、4个、5个、6个或7个)环原子的环，以及一个或两个具有1个或2个到6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。此类基团的实例为烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，这些环状基团为饱和或单不饱和、双不饱和或三不饱和的。
[0084]
表述芳基是指含有一个或多个环的芳香族基团，该环含有6个到14个环碳原子，如6个到10个环碳原子。表述芳基还指被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或被oh、sh、nh2、n3或no2基团取代的基团。实例是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
[0085]
表述杂芳基是指含有一个或多个环的芳香族基团，该环含有5个到14个环原子，如5个到10个环原子，并且含有一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)氧环原子、氮环原子、磷环原子或硫环原子。表述杂芳基还指被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或被oh、sh、n3、nh2或no2基团取代的基团。实例是吡啶基(例如，4-吡啶基)、咪唑基(例如，2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如，3-苯基吡咯基)、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2,3'-联呋喃基、吡唑基(例如，3-吡唑基)和异喹啉基。
[0086]
表述芳烷基是指既含有芳基又含有根据上述定义的烷基、烯基、炔基和/或环烷基的基团，例如，芳基-烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实例为甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、邻氟甲苯、lh-茚、四氢化萘、二氢萘、茚满酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴和茚满。芳烷基优
选地含有一个或两个含有6到10个碳原子的芳环体系和一个或两个含有1个或2个到6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5个或6个环碳原子的环烷基。
[0087]
表述杂芳烷基是指如上文所定义的芳烷基，其中一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)碳原子已被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子、硼原子或硫原子替代，即分别含有芳基或杂芳基以及根据上述定义的烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。杂芳烷基优选地含有一个或两个含有5个或6个到10个环碳原子的芳环体系和一个或两个含有1个或2个到6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或一个含有5个或6个环碳原子的环烷基，其中这些碳原子中的1个、2个、3个或4个被氧原子、硫原子或氮原子替代。
[0088]
实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基，这些环状基团为饱和或单不饱和、双不饱和或三不饱和的。具体实例为四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-乙基吲哚基或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-羧基苯基烷基、3-羧基苯基烷基或4-羧基苯基烷基。
[0089]
如上所述，表述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基还指被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或被oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh、n3或no2基团取代的基团。
[0090]
表述“被任选取代”特别指任选地被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或被oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh、n3或no2基团取代的基团。此表述还指可以被一个、两个、三个或更多个未取代的c
1-c
10
烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、c1-c
10
杂烷基、c
3-c
16
环烷基、c
2-c
17
杂环烷基、c
4-c
20
烷基环烷基、c
2-c
19
杂烷基环烷基、c
6-c
18
芳基、c
1-17
杂芳基、c
7-c
20
芳烷基或c
2-c
19
杂芳烷基取代的基团。此表述还特别指可以被一个、两个、三个或更多个未取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6杂烷基、c
3-c
10
环烷基、c
2-c9杂环烷基、c
7-c
12
烷基环烷基、c
2-c
11
杂烷基环烷基、c
6-c
10
芳基、c
1-c9杂芳基、c
7-c
12
芳烷基或c
2-c
11
杂芳烷基取代的基团。
[0091]
示例性取代基为f、cl、br、oh、sh、＝o、nh2、c
1-4
烷基、c
1-4
杂烷基环丙基、sf5、no和no2。
[0092]
其它示例性取代基为f、cl、br、oh、sh、＝o、nh2、c
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)、nme2、conh2、ch2nme2、nhso2me、c(ch3)2cn、come、ome、sme、coome、cooet、ch2cooh、och2cooh、cooh、some、so2me、环丙基、so2nh2、so2nhme、so2ch2ch2oh、nhch2ch2oh、ch2ch2och3、sf5、so2nme2、no、no2、ocf3、so2cf3、cn或cf3。
[0093]
其它示例性取代基为f、cl、br、me、ome、cn或cf3。
[0094]
术语卤基优选地指f、cl、br或i。
[0095]
根据某些实施例，本文所描述的所有烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基和杂芳烷基可以被任选取代。
[0096]
当芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基含有多于一个环时，这些环可以通过单键或双键彼此键合，或者这些环可以是环状的。
[0097]
化合物
[0098]
在一方面中，本发明提供了式(i)的化合物：
[0099][0100]
或其互变异构体或其药学上可接受的盐，
[0101]
其中：
[0102]
r1为芳基或杂芳基；
[0103]
r2为h、卤基、oh、cn、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基；并且
[0104]
a为芳基或5元或6元杂芳基；
[0105]
其中该c
1-6
烷基、该c
1-6
烷氧基、该c
1-6
卤代烷基、该c
1-6
硫代烷基、该c
3-8
环烷基、该c
2-8
杂环烷基、该芳基和该杂芳基中的每一个任选地被选自由以下组成的组的一个或多个部分取代：卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
烷氨基、c
2-6
二烷氨基、c
7-12
芳烷基、c
1-12
杂芳烷基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r和-s(o)2nrr'，
[0106]
其中r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0107]
r1可以为式x
1-l
1-y1的基团或式x
1-l
1-y
1-la-z1的基团，其中
[0108]
x1为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其含有5或6个环原子和1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子；l1为式-ch
2-、-c(＝o)-、-so-、-so
2-、-nh-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-、-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-、-nh-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-nh-、-nh-so
2-nh-、-ch
2-nh-ch
2-、-nh so
2-、-so
2-nh-或-nh-c(＝o)-nh-的键或基团；
[0109]
y1为任选取代的苯基、任选取代的含有5或6个环原子和1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的杂芳基、任选取代的c
3-c7环烷基或任选取代的含有3、4、5、6或7个环原子和1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的杂环烷基；
[0110]
l2为式-ch
2-、-c(＝o)-、-so-、-so
2-、-nh-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-、-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-、-nh-c(＝o)-o-、-o-c(＝o)-nh-、-nh-so
2-nh-、-ch
2-nh-ch
2-、-nh so
2-、-so
2-nh-或-nh-c(＝o)-nh-的键或基团；并且
[0111]
z1为任选取代的苯基、任选取代的含有5或6个环原子和1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的杂芳基、任选取代的c
3-c7环烷基或任选取代的含有3、4、5、6或7个环原子和1、2、3或4个选自o、s和n的杂原子的杂环烷基。
[0112]
r1可以选自以下基团：
[0113][0114]
该式(i)的化合物可以由式(ii)表示：
[0115][0116]
其中
[0117]
r1为芳基或杂芳基；
[0118]
r2为h、卤基、oh、cn、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基或c
3-8
环烷基；
[0119]
u为n或cr3；
[0120]
v为n或cr4；
[0121]
w为n或cr5；
[0122]
x为n或cr6；并且
[0123]
r3到r6中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r或-s(o)2nrr'，
[0124]
其中
[0125]
r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者
[0126]
r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基；并且
[0127]
至多一个n分配给u、v、w和x。
[0128]
u、v、w和x之一可以为n。
[0129]
u可以为n。v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，其中r4、r5和r6中的每一个为h。v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h且r4和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r4和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0130]
v可以为n。v可以为cr3，w可以为cr5，并且x可以为cr6，其中r3、r5和r6中的每一个为h。u可以为cr3，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h且r3和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。u可以为cr3，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r3和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0131]
u可以为n，v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h，并且r4和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0132]
u可以为cr3，v可以为n，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r6为h，并且r3和r5中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0133]
u可以为n，v可以为cr4，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r4和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'；其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0134]
u可以为cr3，v可以为n，w可以为cr5，并且x可以为cr6，r3和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'；其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0135]
r1可以为芳基。r1可以为
[0136][0137]
其中ra到re中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r或-s(o)2nrr'，
[0138]
其中
[0139]
r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者
[0140]
r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0141]
rb、rc和rd中的至少两个可以中的每一个为h。rb、rc和rd可以中的每一个为h。ra和re可以中的每一个独立地为卤基或c
1-6
烷基。ra和re可以中的每一个为卤基。ra和re可以中的每一个为f或cl。ra和re可以中的每一个为f，并且rb、rc和rd可以中的每一个为h。ra和re可以中的每一个为cl，并且rb、rc和rd可以中的每一个为h。
[0142]
r1可以为5元或6元杂芳基。r1可以为5元杂芳基。r1可以为包含至少一个n的5元杂芳基。r1可以为选自由以下组成的组的5元杂芳基：吡咯基、吡唑基、吲哚基、吲唑基和氮杂吲唑基。r1可以为含有o或s的5元杂芳基。r1可以为选自由以下组成的组的5元杂芳基：呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。r1可以为包含至少一个n的6元杂芳基。r1可以为任选取代的吡啶。
[0143]
r2可以为h、卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
硫代烷基或c
3-8
环烷基。r2可以为h、卤基、-ch3、-sch3或环丙基。r2可以为h、cl、-ch3或-sch3。
[0144]
该式(i)的化合物可以由式(iii)表示：
[0145][0146]
其中
[0147]
r1为芳基或杂芳基；
[0148]
r2为h、卤基、oh、cn、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
硫代烷基或c
3-8
环烷基；并且
[0149]
r3到r6中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-6
烯基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)r、-c(o)or、-c(o)nrr'、-c(o)nrs(o)2r'、-c(o)nrs(o)2nr'r"、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'、-nrc(o)r'、-nrc(o)nr'r"、-nrs(o)2r'、-nrs(o)2nr'r"、-s(o)2r或-s(o)2nrr'，
[0150]
其中
[0151]
r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0152]
r3到r6可以中的每一个独立地为h、卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'。r3到r6中的至少三个可以为h。r3、r4和r6中可以中的每一个为h。r3到r6可以均为h。r3和r6中的每一个为h，并且r4和r5中可以中的每一个独立地为卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'。r3、r4和r6可以中的每一个为h，并且r5可以为卤基、oh、cn、cf3、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'。r3到r6可以中的每一个独立地为h、卤基、cf3、c
1-6
烷基、c2-8杂环烷基、c2-8杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'。r3和r6可以中的每一个为h，并且r4和r5可以中的每一个独立地为卤基、cf3、c
1-6
烷基、c2-8杂环烷基、c2-8杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'。r4和r5可以中的每一个独立地为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。r3、r4和r6可以中的每一个为h，并且r5可以为卤基、cf3、c
1-6
烷基、c2-8杂环烷基、c2-8杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'。r5可以为f、cl、cf3、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r和r'中的每一个独立地为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基或c
2-8
杂环烷基，或者r和r'与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0153]
该式(i)的化合物可以由式(iii)表示：
[0154][0155]
其中：
[0156]
r1表示
[0157][0158]
其中：
[0159]
ra、rb、rc、rd和re中的每一个为h、br、f或cl；
[0160]
r2为h、cl、-ch3或-sch3；并且
[0161]
r3和r6中的每一个为h，r4和r5中的每一个独立地为卤基、oh、cn、cf3、chf2、ch2f、nh2、no2、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、芳基、杂芳基、-c(o)or、-c(o)nrr'、-or、-oc(o)nrr'、-nrr'或-nrc(o)r'，或者r4和r5与其所连接的原子一起形成具有5元与10元之间的环，其中r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0162]
该式(i)的化合物可以由式(ii)表示：
[0163][0164]
其中：
[0165]
r1表示
[0166][0167]
其中：
[0168]
ra、rb、rc、rd和re中的每一个为h、br、f或cl；
[0169]
r2为h、cl、-ch3或-sch3；并且
[0170]
u为n，v为cr4，w为cr5，并且x为cr6，r4和r6中的每一个为h，并且r5为f、cl、cf3、chf2、ch2f、c
1-6
烷基、c
2-8
杂环烷基、c
2-8
杂环烯基、-or、-c(o)or或-c(o)nrr'，其中r、r'和r"中的每一个独立地为h、卤基、oh、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-8
杂环烷基、芳基或杂芳基，或者r和r'或r'和r"与其所连接的氮一起形成c
2-8
杂环烷基。
[0171]
a可以为含有至少一个n的5元杂芳基。a可以为选自由以下组成的组的5元杂芳基：吡唑基、吲唑基和氮杂吲唑基。
[0172]
该式(i)的化合物可以由以下结构之一表示：
[0173]
[0174]
[0175][0176]
药物组合物
[0177]
本发明提供药物组合物，这些药物组合物包括一种或多种上述化合物或其药学上
可接受的酯、前药、水合物、溶剂化物或盐，任选地与药学上可接受的载体组合。本发明进一步提供了用于制备
[0178]
用于治疗本文提及的一种或多种疾病的药物的此类化合物。
[0179]
药物组合物可以含有一种或多种治疗有效量的本发明的化合物。根据本发明的化合物的治疗有效量意指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗的受试者的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术范围内。
[0180]
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限值内变化，并且可以以本领域已知的方式确定。可以针对每种特定情况下的个体需要调整此类剂量，该特定情况包含所施用的具体化合物、施用途径、所治疗的病状以及所治疗的患者。
[0181]
本发明的组合物可以包含用于递送一种或多种本发明的化合物的媒剂。例如，组合物可以含有颗粒，如纳米颗粒、微粒、脂质体、胶束和病毒颗粒。
[0182]
本发明的足够碱性化合物的药理学上可接受的盐的实例是生理学上可接受的无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐；或有机酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。进一步地，本发明的足够酸性化合物可以形成碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐或镁盐；铵盐；或有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、氢氧化胆碱、葡甲胺、哌啶、吗啉、三-(2-羟乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐；所有这些也是本发明盐的另外的实例。本发明的化合物可以是溶剂化的，尤其是水合的。水合(hydratization/hydration)可以在生产过程期间发生，或由于本发明的最初无水化合物的吸湿性质而发生。溶剂化物和/或水合物可以例如以固体或液体形式存在。
[0183]
应当理解，本发明的某些化合物可能具有互变异构形式，在以下描述中可能具体提及或描绘的仅其中一种，不同的几何异构体(其通常表示为顺式/反式异构体或更一般地表示为(e)和(z)异构体)或由一个或多个手性碳原子产生的不同光学异构体(通常在cahn-ingold-prelog或r/s系统下命名)。所有这些互变异构形式、几何或光学异构体(以及外消旋体和非对映异构体)和多晶型形式都包含在本发明中。由于本发明的化合物可以含有不对称c原子，其可以作为非手性化合物、非对映异构体的混合物、对映异构体的混合物或作为光学纯化合物存在。本发明包括所有纯对映异构体和所有纯非对映异构体两者，以及其在任何混合比率下的混合物。
[0184]
根据本发明的另外的实施例，本发明的化合物的一个或多个氢原子可以被氘替代。氘修饰改善了药物的代谢特性，而其内在药理学几乎没有或者没有变化。特定分子位置处的氘取代改善了代谢稳定性，减少了有毒代谢物的形成和/或增加了期望的活性代谢物的形成。因此，本发明还涵盖本发明的部分和完全氘代化合物。术语氢还涵盖氘。
[0185]
根据本发明的化合物、其药理学上可接受的盐、溶剂化物和水合物以及调配物和药物组合物的治疗用途也在本发明的范围内。根据本发明的药物组合物可以包括至少一种本发明的化合物作为活性成分和任选地载体物质和/或佐剂。
[0186]
本发明还涉及由本发明的化合物和至少一种药理学上可接受的保护基团构成的前药，该保护基团在生理条件下将被裂解，如本文所定义的烷氧基-、芳基烷氧基-、酰基-、酰氧基甲基(例如，新戊酰氧基甲基)、2-烷基-、2-芳基-或2-芳基烷基氧基羰基-2-亚烷基乙基或酰氧基，例如，乙氧基、苄氧基、乙酰基或乙酰氧基，或者，尤其对于本发明的化合物，
带有羟基(-oh)：硫酸盐、磷酸盐(-opo3或-och2opo3)或氨基酸的酯。例如，组合物可以含有本发明的化合物的羟基的前药。
[0187]
如本文所使用的，术语药学上可接受的酯尤其是指在体内水解并且包含在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些酯。适合的酯基包含例如衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸，具体地链烷酸、链烯酸、环烷基酸以及链烷双酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包含但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
[0188]
本发明还涉及本发明的化合物的前药、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、多晶型物、互变异构体、立体异构体、代谢物、n-氧化物、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的醚、生理功能衍生物、阻转异构体或体内可水解前体、非对映异构体或非对映异构体的混合物、化学保护形式、亲和试剂、络合物、螯合物和立体异构体。
[0189]
如上文所提及的，含有本发明的化合物、其溶剂化物、盐或调配物的治疗上有用的试剂也包括在本发明的范围内。通常，本发明的化合物将通过使用本领域已知的和可接受的方式单独施用或与任何其它治疗剂组合施用。
[0190]
对于口服施用，此类治疗上有用的药剂可以通过以下途径之一施用：口服施用，例如作为片剂、糖衣丸、包衣片剂、丸剂、半固体、软或硬胶囊，例如软和硬明胶胶囊、水性或油性溶液、乳剂、悬浮液或糖浆；肠胃外施用，包含静脉内、肌肉内和皮下注射，例如作为可注射溶液或悬浮液；直肠施用，作为栓剂；通过吸入或吹入，例如，作为粉末调配物、作为微晶或作为喷雾剂(例如，液体气雾剂)；经皮施用，例如通过经皮递送系统(tds)，如含有活性成分的膏药；或鼻内施用。对于此类片剂、丸剂、半固体、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊，例如明胶的生产，治疗上有用的产物可以与药学惰性的无机或有机赋形剂混合，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、脱脂奶粉等。对于软胶囊的生产，可以使用例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪、多元醇作为赋形剂。对于液体溶液、乳液或悬浮液或糖浆的生产，可以使用例如水、醇、盐水、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂质、磷脂、环糊精、植物油、石油、动物油或合成油作为赋形剂。特别有用的是脂质，如磷酸盐缓冲盐水(ph＝7到8，例如，7.4)中的磷脂(例如，天然来源和/或粒度介于300与350nm之间)。对于栓剂，可以使用例如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇作为赋形剂。对于气溶胶调配物，可以使用适于此用途的压缩气体，例如，氧气、氮气和二氧化碳。药学上有用的试剂还可以含有用于保存、稳定的添加剂，例如，uv稳定剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲液、涂料添加剂和抗氧化剂。
[0191]
通常，在对体重大约80kg的成年人进行口服或肠胃外施用的情况下，约10mg到约10,000mg或约20mg到约1,000mg的日剂量应该是适当的，但在指示时可能超过上限。日剂量可以作为单个剂量或以分剂量的形式施用，或者对于肠胃外施用，其可以作为连续输注或皮下注射施用。
[0192]
制备化合物的方法
[0193]
本发明还提供制备本发明的化合物的方法，如上述那些。以下实例中提供了制备具体式(i)的化合物的合成方案。
[0194]
治疗疾病、病症和病状的方法
[0195]
本发明的化合物和组合物可以用于诊断、治疗或预防疾病、病症或病状。本发明进
一步提供了使用本发明的化合物或组合物来诊断或治疗疾病、病症或病状的方法。
[0196]
可以使用本发明的组合物和方法诊断和/或治疗的疾病、病症和病状包含与一种或多种激酶的异常活性，例如增加的活性或降低的活性相关的那些疾病、病症和病状。激酶可以是丝氨酸-苏氨酸激酶或酪氨酸激酶，例如受体酪氨酸激酶或非受体酪氨酸激酶。例如但不限于，激酶可以是富含亮氨酸的重复激酶2(lrrk2)、nuak家族snf1样激酶1(nuak1，也称为ampk相关蛋白激酶5或ark5)或非受体酪氨酸蛋白激酶tyk2(tyk2)，包含任何上述激酶的突变体。
[0197]
疾病、病症或病状可以与异常的lrrk2活性相关，如阿尔茨海默氏病、克罗恩氏病(crohn's disease)、炎性肠病、炎性疾病、麻风病、神经退行性疾病、非皮肤癌或帕金森氏病，包含家族性帕金森氏病、散发性帕金森氏病、迟发性帕金森氏病(pd)和8型帕金森氏病。
[0198]
疾病、病症或病状可以与异常的nuak1活性相关，如癌症，例如结肠直肠癌、胃癌、子宫内膜癌或多发性骨髓瘤、糖尿病、纤维化、神经退行性疾病或脐突出。
[0199]
疾病、病症或病状可以与异常的tyk2活性相关，如自身免疫性疾病、克罗恩氏病、高免疫球蛋白e综合征、炎性肠病、多发性硬化症(ms)、多发性硬化症(ms)、银屑病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(sle)、1型糖尿病(t1d)或溃疡性结肠炎。
[0200]
疾病、病症或病状可以是或包含呼吸道/阻塞性气道疾病或病症，如鼻漏、气管收缩、气道收缩、急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎(如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎)、药物性鼻炎、膜性鼻炎(包含哮吼性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎)、瘰疬性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性鼻炎(包含神经性鼻炎(花粉热)和血管运动性鼻炎)、花粉症、哮喘(如支气管、特应性、过敏性、内在、外在、运动诱导性、冷空气诱导性、职业性、细菌感染诱导性和粉尘哮喘，特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如，迟发型哮喘和气道高反应性))、支气管炎(包含慢性支气管炎、急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、结核性支气管炎和嗜酸性支气管炎)、心性支气管炎、尘肺、导致间质性纤维化的肺部慢性炎性疾病，如间质性肺病(ild)(例如，特发性肺纤维化，或与类风湿性关节炎或其它自身免疫性病状相关的ild)、急性肺损伤(ali)、成人呼吸窘迫综合征(ards)、慢性阻塞性肺、气道或肺病(cord、coad、cold或copd，如不可逆的copd)、慢性鼻窦炎、结膜炎(例如，过敏性结膜炎)、囊性纤维化、外源性过敏性肺泡炎(如农民肺及相关疾病)、纤维化肺、过敏性肺病、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、鼻塞、鼻息肉、中耳炎和咳嗽(与炎症相关的慢性咳嗽或医源性诱导性)、胸膜炎、肺充血、肺气肿、支气管扩张、结节病、肺纤维化，包含隐源性纤维化肺泡炎、抗肿瘤疗法并发的纤维化和慢性感染，包含结核病和曲霉菌病和其它真菌感染、肺血管系统的血管炎和血栓性病症、和肺动脉高压、包括普通感冒在内的急性病毒感染，以及由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒(包含sars)和腺病毒引起的感染、过敏性支气管肺真菌病、肺气肿、弥漫性全细支气管炎、全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏(例如，对青霉素、头孢菌素)、昆虫叮咬过敏和可能与肠道无关的食物相关过敏(如偏头痛、鼻炎和湿疹)、过敏性休克或血管痉挛。
[0201]
疾病、病症或病状可以是或包含骨和关节相关的疾病或病症，如骨质疏松症、关节炎(包含风湿性、感染性、自身免疫性、慢性、恶性)、血清阴性脊柱关节病(如强直性脊柱炎、类风湿性脊柱炎、银屑病关节炎、附着点病、白塞氏病(bechet's disease)、马施二氏关节炎(marie-strumpell arthritis)、炎性肠病关节炎和瑞特氏病(reiter's disease))、全
身性硬化症、骨关节炎、骨关节病，原发性和继发性两者，例如先天性髋关节发育不良、颈椎炎和腰椎炎和下背部和颈部疼痛、斯提耳氏病(still's disease)、反应性关节炎和未分化的脊椎病、化脓性关节炎和其它感染相关的关节病和骨病症，如结核病，包含卜德氏病(pott's disease)和庞赛特综合征(poncet's syndrome)、急性和慢性晶体诱发性滑膜炎，包含尿酸盐痛风、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的肌腱、囊和滑膜炎症、原发性和继发性干燥综合征(sjogren's syndrome)、全身性硬化症和局限性硬皮病、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病、炎性肌病，包含风湿性多肌痛、幼年型关节炎，包含任何关节分布的特发性炎性关节炎和相关综合征，其它关节疾病(如椎间盘退变或颞下颌关节退变)、风湿热及其全身并发症、血管炎，包含巨细胞动脉炎、多发性大动脉炎(takayasu's arteritis)、结节性多动脉炎、微型多动脉炎和与病毒感染、过敏反应、冷球蛋白、副蛋白、下背部疼痛、家族性地中海热、穆-韦二氏综合征(muckle-wells syndrome)和家族性希伯尼热(familial hibenian fever)相关的血管炎、菊池病(kikuchi disease)、药物诱导性关节痛、腱炎、多软骨炎和肌肉疾病、骨质疏松症、骨软化症如骨质疏松症、骨质减少、成骨不全、骨硬化病、骨纤维化、骨坏死、佩吉特骨病(paget's disease of bone)、低磷血症、费耳蒂氏综合征(felty's syndrome)、斯提耳氏病、人工关节植入物松弛、肌肉或关节扭伤或劳损、肌腱炎、筋膜炎、肩周炎、颈臂综合征或腱鞘炎。
[0202]
疾病、病症或病状可以是或包含皮肤或眼部相关疾病或病症，如青光眼、高眼压症、白内障、视网膜脱离、银屑病(包含寻常型银屑病、脓疱型银屑病、关节炎性银屑病、银屑病红皮病)、掌跖脓疱病、干皮病、湿疹性疾病(如特应性皮炎、紫外线辐射皮炎、接触性皮炎和脂溢性皮炎)、植物性皮炎、光照性皮炎、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、慢性皮肤溃疡、皮肤红斑狼疮、接触性过敏/过敏性接触性皮炎(包含对毒藤、漆树或橡树过敏)和嗜酸性毛囊炎(太藤氏病(ofuji's disease))、瘙痒、药疹、荨麻疹(急性或慢性，过敏或非过敏)、痤疮、红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、扁平苔藓、硬化性萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤结节病、天疱疮、眼部天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解症、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(sweet's syndrome)、史蒂文斯-约翰逊综合征(stevens-johnson syndrome)、韦贝尔-克里期琴综合征(weber-christian syndrome)、多形性红斑、蜂窝组织炎、感染性和非感染性脂膜炎、皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其它发育不良病变、睑缘炎、虹膜炎、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、脉络膜炎、影响视网膜的自身免疫性、退行性或炎性病症、眼炎(包含交感性眼炎)、结节病、干燥病感染(包含病毒、真菌和细菌)、过敏性结膜炎、纤维化增加、瘢痕瘤、瘢痕成形术、术后瘢痕、大疱性表皮松解症、干眼症、眼部炎症、过敏性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨大乳头状结膜炎、眼部血管生成、角膜损伤和瘢痕、各种形式的黄斑变性、黄斑水肿、黄斑营养不良、异常伤口愈合、巩膜炎、巩膜外层炎、厚皮症、外周溃疡性角膜炎、真菌性角膜炎、疱疹性角膜炎、侵袭性曲霉病；圆锥形角膜、角膜上皮营养不良或严重的眼内炎症。
[0203]
疾病、病症或病状可以是或包含胃肠道和腹部相关疾病或病症，如腹腔(celiac/coeliac)疾病(例如，口炎性腹泻)、胆囊炎、肠炎(包含感染性、缺血性、放射性、药物诱导性和嗜酸性肠胃炎)、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃肠道炎症、过敏原诱导性腹泻、与血清阴性关节病相关的肠道病、胃炎、自身免疫性萎缩性胃炎、缺血性肠病、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、结肠炎、莫伦氏溃疡(mooren's ulcer)、肠易激综合征、坏死性小肠结肠炎、肠
syndrome)、范科尼氏综合征(fanconi's i syndrome)或肾电解质消耗。
[0207]
疾病、病症或病状可以是或包含移植排斥相关病状，如实体器官移植后的急性和慢性同种异体移植排斥，例如肾、心、肝、肺和角膜的移植，慢性移植物抗宿主病、皮肤移植排斥和骨髓移植排斥或免疫抑制。
[0208]
疾病、病症或病状可以是或包含泌尿生殖相关病状，如肾炎(间质性、急性间质性(过敏性)和肾小球肾炎)、肾病综合征、膀胱炎，包含急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳氏溃疡(hunner's ulcer)、急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、输卵管炎、外阴阴道炎、外阴阴道念珠菌病、佩罗尼氏病(peyronie's disease)和勃起功能障碍、肾病、肾纤维化、肾盂炎、继发性肾萎缩、类固醇依赖性和类固醇抵抗性肾病或古德帕斯彻氏综合征(goodpasture's syndrome)。
[0209]
疾病、病症或病状可以是或包含cns相关疾病或病症，如神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和其它接合性病症，包含cjd和nvcjd、淀粉样变性和其它脱髓鞘综合征、脑动脉粥样硬化和血管炎、颞动脉炎、重症肌无力、急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性，无论是中枢起源还是外周起源)，包含术后内脏疼痛、头痛、偏头痛、神经痛(包含三叉神经痛)、非典型面部疼痛、关节和骨疼痛、癌症和肿瘤侵袭引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包含糖尿病、疱疹后和hiv相关的神经病、神经结节病、脑损伤、脑血管疾病及其后果、帕金森氏病、皮质基底节变性、运动神经元疾病、痴呆，包含als(肌萎缩侧索硬化症)、多发性硬化症、创伤性脑损伤、中风、中风后遗症、创伤后脑损伤和小血管脑血管疾病、痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆和将1号与17号染色体相关联的帕金森氏症、额颞叶痴呆，包含皮克氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、亨廷顿氏病、丘脑变性、hiv痴呆、精神分裂症伴痴呆和科尔萨科夫氏精神病(korsakoffs psychosis)，在定义的含义内也被认为是cns疾病中枢和外周神经系统恶性、传染性或自身免疫过程的并发症，痛觉、脑梗塞、发作、脑缺血、头部损伤、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩症、希-德二氏综合征(shy-drager syndrome)、雷尔氏综合症(reye's syndrome)、进行性多灶性白质脑病、正常压力脑积水、硬化性全脑炎、额叶型痴呆、急性脊髓前角灰质炎(脊髓灰质炎)、脊髓灰质炎神经症、病毒性脑炎、过敏性脑脊髓炎、癫痫视神经性脑病、克雅氏病(creutzfeldt-jakob disease)、库鲁病(kuru disease)、牛绵状脑病(疯牛病)、搔痒症、癫痫、脑淀粉样血管病、抑郁症、躁狂症、躁狂抑郁症、遗传性小脑共济失调、外周神经病、纳斯-哈科拉综合征(nasu-hakola syndrome)或马查多-约瑟夫病(machado-joseph disease)。
[0210]
疾病、病症或病状可以是或包含炎性或免疫疾病或病症，如全身炎症(眼、鼻、肺和胃肠道的)、肥大细胞增多症/肥大细胞病症(皮肤、全身、肥大细胞激活综合征和小儿肥大细胞疾病)、乳腺炎(乳腺)、阴道炎、血管炎(例如，坏死性、皮肤和过敏性血管炎)、韦格纳肉芽肿(wegener granulamatosis)、肌炎(包含多肌炎、皮肌炎)、嗜碱性粒细胞相关疾病，包含嗜碱性粒细胞白血病和嗜碱性白细胞增多症以及嗜酸性粒细胞相关疾病，如丘-施二氏综合征(churg-strauss syndrome)、嗜酸性肉芽肿、红斑狼疮(如全身性红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮和盘状红斑狼疮)、慢性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎(hashimoto's thyroiditis)、格雷夫氏病(grave's disease)、i型糖尿病、由糖尿病引起的并发症、其它免疫病症、嗜酸性筋膜炎、高ige综合征、爱迪生氏病(addison's disease)、抗磷脂综合征、免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征(aids)、麻风病、塞扎里综合征(sezary syndrome)、副
肿瘤综合征和其它自身免疫性疾病、发热、肌炎、选自多肌炎、滑囊炎、伊文综合征(evans syndrome)的神经疾病、白三烯b4介导的疾病、特发性甲状旁腺功能减退、肾病综合征狼疮或免疫抑制。
[0211]
疾病、病症或病状可以是或包含心血管疾病或病症，如充血性心力衰竭、心肌梗塞、心脏缺血性疾病、各种心房和室性心律失常、高血压、脑外伤、闭塞性血管病、中风、脑血管病症、动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周血循环的再狭窄、心包炎、心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包含心肌肉瘤、心内膜炎、瓣膜炎，以及主动脉炎，包含感染性(例如梅毒)、高血压血管疾病、外周血管疾病以及动脉粥样硬化、血管炎、近侧和外周静脉病症，包含静脉炎和血栓形成，包含深静脉血栓形成和静脉曲张并发症、主动脉瘤、结节性动脉周围炎、心脏纤维化、心肌梗塞后遗症、特发性心肌病或血管成形术。
[0212]
疾病、病症或病状可以是或包含肿瘤疾病或病症，如常见癌症(前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、腹部、胃(和任何其它消化系统癌症)、肝、胰腺、腹膜、内分泌腺(肾上腺、甲状旁腺、垂体、睾丸、卵巢、胸腺、甲状腺)、眼、头部、颈部、神经系统(中枢和外周)、淋巴系统、血液、骨盆、皮肤、骨、软组织、脾、胸、泌尿生殖和脑肿瘤)、乳腺癌、泌尿生殖系统癌、肺癌、胃肠道癌、表皮样癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、影响骨髓(包含白血病)和淋巴增殖系统(如霍奇金氏淋巴瘤(hodgkin's lymphoma)和非霍奇氏金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma))的恶性肿瘤、b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、转移性疾病和肿瘤复发和副肿瘤综合征，以及高丙种球蛋白血症、淋巴组织增生性疾病、病症和/或病状、副蛋白血症、紫癜(包含特发性血小板减少性紫癜)、华氏巨球蛋白血症(waldenstron's macroglobulinemia)、高雪氏病(gaucher's disease)、组织细胞增多症、视网膜母细胞瘤和任何其它过度增殖性疾病、恶性毒瘤、恶病质、肿瘤生长、肿瘤侵袭、转移、aids相关淋巴瘤、恶性免疫增殖性疾病、多发性骨髓瘤和恶性浆细胞肿瘤、淋巴白血病、急性或慢性髓细胞白血病、急性或慢性淋巴细胞白血病、单核细胞白血病、其它指明的细胞类型的白血病、未指明的细胞类型的白血病、淋巴、造血和相关组织的其它和未指明的恶性肿瘤，例如弥漫性大细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤或皮肤t细胞淋巴瘤)。骨髓癌包含例如急性或慢性骨髓性白血病或角膜白斑。
[0213]
疾病、病症或病状可以是或包含另一种疾病或病症，如疼痛、偏头痛、睡眠障碍、发热、脓毒症、特发性血小板减少性紫癜、术后粘连、潮红、心脏、脑、外周肢体中的缺血性/再灌注损伤、细菌感染、病毒感染、真菌感染、血栓形成、内毒素休克、感染性休克、热调节，包含发热、雷诺氏病(raynaud's disease)、坏疽、需要抗凝疗法的疾病、充血性心力衰竭、粘液分泌障碍、肺动脉低血压、前列腺素诱导的与痛经和早产相关的平滑肌收缩、早产、再灌注损伤、烧伤、热损伤、出血或外伤性休克、经痛、痛经(menstrual cramp)、痛经、牙周变性、立克次体传染病、原虫病、生殖疾病、牙痛、拔牙后疼痛、带状疱疹、单纯疱疹、腹膜后纤维化或各种放射损伤。
[0214]
在某些实施例中，疾病选自由以下组成的组：炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏性病症和眼部病症。在某些实施例中，疾病选自由以下组成的组：瘙痒、湿疹、哮喘、鼻炎、干眼症、眼部炎症、过敏性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎、巨大乳头状结膜炎、真菌性角膜炎和葡萄膜炎。
[0215]
方法可以包含调节受试者体内一种或多种激酶的活性，如上述任何激酶。该方法
可以包含抑制激酶。方法可以包含激活，例如刺激或增强激酶的活性。方法可以包含调节单个激酶或优先调节特异性激酶，而不是其它激酶。方法可以包含调节多种激酶或优先调节两种更具特异性激酶，而不是其它激酶。
[0216]
方法可以包含提供本发明的化合物。方法可以包含提供本发明的多种化合物。
[0217]
方法可以包含使含有激酶的细胞与本发明的一种或多种化合物接触。例如但不限于，使细胞与化合物接触可以包含将细胞暴露于化合物，例如在调配物中，如上述那些中的任意项；在细胞内部递送化合物；向受试者提供化合物并允许受试者体内的细胞暴露于化合物。接触可以在体内或体外进行。体外接触可以包含将从受试者分离的细胞或组织暴露。方法可以包含使细胞与本发明的单一化合物接触。方法可以包含使细胞与本发明的多种化合物接触。
[0218]
方法可以包含向受试者施用组合物。组合物可以通过任何合适的施用途径提供。例如但不限于，组合物可以经口腔、注射、皮肤、肠内、动脉内、静脉内、鼻内，例如通过吸入、眼内、口服、肠胃外、肺部、直肠、皮下、全身、局部，例如施用到皮肤或眼部、经皮施用，或与植入式医疗装置(例如，支架或药物洗脱支架或球囊等效物)一起或置于其上。方法可以包含使用本发明的组合物来诊断受试者的疾病、病症或病状。例如，化合物的放射性标记的形式可以用作正电子发射断层扫描(pet)中的示踪剂，以标识异常激酶活性的解剖位置。pet在本领域中是已知的并且在例如以下文献中描述：wadsak wolfgang,mitterhauser markus(2010),“pet/ct放射性药物的基础和原理”(basics and principles of radiopharmaceuticals for pet/ct),《欧洲放射学杂志(european journal of radiology)》,73(3):461-469.doi:10.1016/j.ejrad.2009.12.022；bailey,d.l；d.w.townsend；p.e.valk；m.n.maisey(2005),《正电子发射断层扫描：基础科学(positron emission tomography:basic sciences)》.新泽西州斯考克斯市(secaucus,nj):施普林格出版社(springer-verlag),isbn 1-85233-798-2；以及carlson,neil(2012年1月22日).《行为生理学研究方法与策略(physiology of behavior methods and strategies of research)》,第11版,皮尔森出版社(pearson,p).151,isbn 0205239390，这些文献中的每个文献的内容通过引用并入本文。本发明可以包含施用本发明的一种或多种组合物以用于诊断和治疗目的。
[0219]
实例
[0220]
实例1：
[0221]
以下方法用于本文所描述的化合物的合成。
[0222]
快速色谱：使用snap二氧化硅柱和乙酸乙酯/环己烷/甲醇或二氯甲烷/甲醇梯度作为洗脱剂在biotage isolera(r)系统上进行快速色谱。
[0223]
微波条件：微波条件下的反应在biotage initiator(r)微波系统中进行。
[0224]
semiprep反相色谱：以下仪器用于semiprep反相色谱：2x varian prepstar sd-1、1x dionex p580 pump 1channel(makeup i)、1x dionex axp-ms(makeup ii)、1x dionex msq、1x dionex uvd 340v-制备型流动池和gilson 215液体处理器。使用sunfire prep c18 obd 5μm、19
×
50mm色谱柱。
[0225]
在典型实验中，柱流速为30毫升/分钟，溶剂a为含有0.3％乙酸的甲醇，并且溶剂b为含有0.3％乙酸的水。溶剂和溶剂b的典型时间和相对体积如下：
[0226]
时间(分钟)溶剂a溶剂b0.030.0070.0010.0100.000.0014.0100.000.0014.430.0070.0016.430.0070.00
[0227]
使用uv 254nm的质谱检测器(api-es，阳性)进行检测。
[0228]
实例2：
[0229]
表1中提供了实例中使用的术语和缩略语。
[0230]
表1.
[0231][0232]
实例3：
[0233]
在本文所描述的合成方案中用作试剂的某些分子的合成方法是本领域已知的并且在如表2中提供的参考文献中描述。
[0234]
表2.
[0235]
[0236][0237]
实例4：
[0238][0239]
中间体1.将1eq.的3,5-二溴-4-硝基吡唑悬浮于二氯甲烷中，添加thf直至完全溶解。然后添加1.3eq.的二氢吡喃和催化量的甲苯磺酸一水合物。将混合物搅拌o.n.，然后用dcm稀释，用nahco3饱和水溶液和水洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥、过滤并在减压下蒸发，以得到呈白色固体的期望产物。无需进一步纯化即可使用产物。参见j.p.h.juffermans和clarisse l.habraken,《有机化学杂志》1986,51,24,4656-4660,1986年11月1日。
[0240]
实例5：
[0241][0242]
中间体2.3-氯-4-硝基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑。将5-氯-4-硝基-1h-吡唑溶解于dcm中并冷却到0℃。缓慢添加1.2eq.的3,4-二氢-2h-吡喃和0.1eq.的甲苯磺酸。
将混合物在r.t.下搅拌o.n.。混合物用nahco3饱和水溶液和水萃取。将水层用dcm萃取，并将有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0243]
实例6：
[0244][0245]
中间体3.3-溴-5-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)吡啶-2-胺。将3-溴-5-碘吡啶-2-胺溶解于二噁烷和水中。将1eq.的2-(3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和3eq.的na2co3。将混合物用n2脱气，然后添加0.05eq.的pd(pph3)4。将混合物再次脱气并在80℃下搅拌o.n.。添加另外的0.02eq.的pd(pph3)4，并将混合物在80℃下搅拌4h。将混合物冷却到r.t.，并经celite过滤。将固体用meoh和水洗涤。将滤液在减压下浓缩，用水稀释并用dcm萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发。将粗材料通过快速色谱法纯化。
[0246]
实例7：
[0247][0248]
中间体4.2-溴-4-(3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)苯胺。如中间体3所描述地，使用2-溴-4-碘苯胺作为起始材料来合成。
[0249]
实例8：
[0250][0251]
中间体5.6-氨基-5-溴-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁酯。如中间体3所描述地，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯作为起始材料来合成。
[0252]
实例9：
[0253][0254]
中间体6.6-氨基-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。将1eq.的6-氨基-吡啶-2-甲酸和四氢-吡喃-4-基胺溶解于干燥dmf中。将1.05eq.的pybop和2.1eq.的dipea。将混合物在r.t.下搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用nahco3饱和水溶液和水洗涤。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0255]
实例10：
[0256][0257]
中间体7.将6-氨基-吡啶-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺溶解于氯仿/dcm 3/1中。将混合物冷却到0℃。将1.3eq.的溴逐滴添加，并且将混合物在r.t.下搅拌3天。将混合物用5％w/v的na2s2o3水溶液淬灭，用naoh水溶液碱化，用dcm萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速色谱法纯化。
[0258]
实例11：
[0259][0260]
中间体8.2-(3-氨基-4-溴苯基)丙烷-2-醇。将3-氨基-4-溴苯甲酸乙酯溶解于干燥thf中并冷却到0℃。将6eq.的1.4m甲基溴化镁添加到thf/甲苯(1/3)中并将混合物在0℃下搅拌30分钟。通过添加nh4cl饱和水溶液将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0261]
实例12：
[0262][0263]
中间体9.4-(3-溴-4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃。将四氢-2h-吡喃-4-醇溶解于干燥dmf中并冷却到0℃。添加1.8eq.的nah(60％分散于油中)，然后逐滴添加2-溴-4-氟-1-硝基苯。将混合物加热到回流45分钟，然后冷却到r.t.，并通过加水淬灭。通过过滤将沉淀物收集。将滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将合并的粗产物通过快速色谱法纯化。
[0264]
实例13：
[0265]
铁还原的通用程序：将芳基硝基化合物溶解于4/1的乙醇/水中，添加10eq.的铁和10eq.的nh4cl以及几滴2m hcl。将混合物在50℃下加热1h。将混合物经celite过滤，将固体用meoh和水洗涤。将滤液浓缩，并且然后用15％w/v的naoh碱化。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用产物。
[0266]
实例14：
[0267][0268]
中间体10.4-(3-溴-4-氨基苯氧基)四氢-2h-吡喃(铁还原反应的代表性实例)。将4-(3-溴-4-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃溶解于4/1的乙醇/水中，添加10当铁和10eq.的nh4cl以及几滴2m hcl。将混合物在50℃下加热1h。将混合物经celite过滤，将固体用meoh和水洗涤。将滤液浓缩，并且然后用15％w/v的naoh碱化。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用产物。
[0269]
实例15：
[0270][0271]
中间体11.3-溴-n-(2-氟乙基)-4-硝基苯胺。将2-溴-4-氟-1-硝基苯和1.5eq.的2-氟代乙烷-1-胺盐酸盐溶解于干燥dmf中，然后添加2eq.的k2co3。将混合物在120℃下搅拌2h。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0272]
实例16：
[0273][0274]
中间体12.4-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-胺。根据铁还原的通用方案，使用4-溴-5-硝基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑作为起始材料来合成标题化合物。
[0275]
实例17：
[0276][0277]
中间体13.3-溴-n1-(2-氟乙基)苯-1,4-二胺。根据铁还原的通用方案，使用3-溴-n-(2-氟乙基)-4-硝基苯胺作为起始材料来合成标题化合物。
[0278]
实例18：
[0279][0280]
中间体14.4-溴-1-(二氟甲基)-3-硝基-1h-吡唑和4-溴-1-(二氟甲基)-5-硝基-1h-吡唑。将4-溴-3-硝基-1h-吡唑溶解于dmf和水(4/1v/v)中。将6eq.的k2co3和1.2eq.的2-氯-2,2-二氟乙酸。将混合物在120℃下搅拌o.n.。添加另外的1.2eq.的2-氯-2,2-二氟乙酸并将混合物在120℃下搅拌3天。将混合物冷却到r.t.，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用1m naoh水溶液、水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。将异构体用作下一步骤的混合物。
[0281]
实例19：
[0282][0283]
中间体15.4-溴-1-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-胺和4-溴-1-(二氟甲基)-1h-吡唑-5-胺。根据铁还原的通用方案，使用4-溴-1-(二氟甲基)-3-硝基-1h-吡唑和4-溴-1-(二氟甲基)-5-硝基-1h-吡唑的混合物作为起始材料来合成标题化合物。将材料用作异构体混合物。
[0284]
实例20：
[0285][0286]
中间体16.4-(4-溴-3-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃。将1eq.的四氢-2h-吡喃-4-醇、4-溴-3-硝基苯酚和2.6eq.的pph3溶解于干燥thf中。将混合物冷却到0℃，并缓慢添加2.3eq.的溶解于干燥thf中的dbad。将混合物温热到r.t.并且搅拌o.n.。添加另外的0.3eq.
的四氢-2h-吡喃-4-醇、0.3eq.的pph3和dbad，并将混合物在r.t.下搅拌4h。添加tfa(20％v/v)，并将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经na2so4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0287]
实例21：
[0288][0289]
中间体17.2-溴-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯胺。根据铁还原的通用方案，使用4-(4-溴-3-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃作为起始材料来合成标题化合物。
[0290]
实例22：
[0291]
使用h2/pd/c进行还原的通用方案：将芳香族硝基化合物溶解于乙醇中。将0.05eq.的pd(10％w/w于木炭上)，并将混合物在氢气气氛下搅拌o.n.。将混合物经celite过滤，并且将滤液在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用产物。
[0292]
实例23：
[0293][0294]
中间体18.3-(二甲氧基甲基)-2,4-二氟苯胺(h2/pd/c还原反应的代表性实例)。将2-(二甲氧基甲基)-1,3-二氟-4-硝基苯溶解于乙醇中，添加0.05eq.的pd/c(10％w/w)，并将混合物在r.t.下搅拌o.n.。将混合物经celite过滤，并且将滤液在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用混合物。
[0295]
实例24：
[0296][0297]
中间体19.3-(二甲氧基甲基)-2,4-二氟-n-(2-氟乙基)苯胺。将3-(二甲氧基甲基)-2,4-二氟苯胺、1.2eq.的1-溴-2-氟代乙烷、2eq.的cs2co3和1.5eq.的dipea溶解于干燥dmf中。将混合物在微波条件下在140℃下加热30分钟，然后在160℃下加热30分钟，然后在再次添加1eq.的1-溴-2-氟代乙烷之后，在160℃下加热30分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经na2so4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0298]
实例25：
[0299][0300]
中间体20.2,6-二氟-3-((2-氟乙基)氨基)苯甲醛。将3-(二甲氧基甲基)-2,4-二氟-n-(2-氟乙基)苯胺溶解于thf，添加10％v/v的6m hcl，并将混合物搅拌o.n.。将混合物用6m naoh水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0301]
实例26：
[0302][0303]
中间体21.3-溴-4-硝基-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯胺。将1.5eq.的2-溴-4-氟-1-硝基苯、2,4,4-三甲基戊烷-2-胺和2eq.的k2co3溶解于dmf中。将混合物在120℃下加热o.n.。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗反应混合物通过快速色谱法纯化。
[0304]
实例27：
[0305][0306]
中间体22.3-溴-n1-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)苯-1,4-二胺。根据铁还原的通用方案，使用3-溴-4-硝基-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)作为起始材料来合成标题化合物。
[0307]
实例28：
[0308][0309]
中间体23.4-溴-6-氯吡啶-3-胺。根据铁还原的通用方案，使用4-溴-2-氯-5-硝基吡啶作为起始材料来合成标题化合物。
[0310]
实例29：
[0311][0312]
中间体24.2-溴-4-乙基-6-氟苯胺、1-溴-5-乙基-3-氟-2-硝基苯。根据铁还原的通用方案，使用1-溴-5-乙基-3-氟-2-硝基苯作为起始材料来合成标题化合物。
[0313]
实例30：
[0314][0315]
中间体25.3-溴-4-硝基苯基二甲基氨基甲酸酯。将3-溴-4-硝基苯酚溶解于干燥乙腈中，添加1.5eq.的k2co3固体和1.2eq.的二甲基氨基甲酰氯。将混合物在r.t.下搅拌o.n.，然后在100℃下放置2h。将混合物用dcm稀释，用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0316]
实例31：
[0317][0318]
中间体26.4-氨基-3-溴苯基二甲基氨基甲酸酯。根据铁还原的通用方案，使用3-溴-4-硝基苯基二甲基氨基甲酸酯作为起始材料来合成标题化合物。
[0319]
实例32：
[0320][0321]
中间体27.2,6-二氟-4-(2-氟乙氧基)苯甲醛。将2,6-二氟-4-羟基苯甲醛、1.1eq.的1-溴-2-氟代乙烷和1.5eq.的k2co3溶解于干燥dmf中。将反应在微波条件下在140℃下加热5分钟。在添加另外的0.5eq.的1-溴-2-氟代乙烷之后重复加热。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用2m hcl和水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化。
[0322]
实例33：
[0323][0324]
中间体28.4-溴-2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺。将2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺溶解于mecn中，并且添加1eq.的nbs。将混合物加热到80℃，持续两小时。将混合物冷却到r.t.，然后在减压下浓缩并且用二乙醚进行研磨。将粗反应混合物通过梯度快速色谱法纯化。
[0325]
实例34：
[0326][0327]
中间体29.4-(3-溴-4-硝基-苯基)-吗啉。将2-溴-4-氟-1-硝基-苯溶解于dmf中，并且添加1.3eq.的吗啉和2eq.的k2co3。将混合物在r.t.下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯和dcm萃取。将合并的有机物干燥，过滤并且在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用粗产物。
[0328]
实例35：
[0329][0330]
中间体30.4-(3-溴-4-硝基-苯基)-吗啉。根据铁还原的通用方案，使用4-(3-溴-4-硝基-苯基)-吗啉作为起始材料来合成标题化合物。
[0331]
实例36：
[0332][0333]
中间体31.n-(3'-氨基-4'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)乙酰胺。将2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺和1eq.的n-(3-溴苯基)乙酰胺溶解于二噁烷
中，添加0.1eq.的pd dppf和4eq.的2m na2co3水溶液。将混合物在微波条件下在135℃下加热10分钟。将混合物经celite过滤，用meoh和水洗涤并且在减压下浓缩。将混合物重新溶解于dcm中，用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料用梯度快速色谱法纯化。
[0334]
实例37：
[0335][0336]
中间体32.2-氯-5-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)苯胺。将1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑和1eq.的5-溴-2-氯苯胺溶解于二噁烷中，添加0.1eq.的pd dppf和4eq.的2m na2co3水溶液。将混合物在微波条件下在135℃下加热10分钟。将混合物通过celite过滤，用meoh和水洗涤并且在减压下浓缩。将混合物重新溶解于dcm中，用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料用梯度快速色谱法纯化。
[0337]
实例38：
[0338][0339]
中间体33.4-(4-溴-3-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃。将四氢-2h-吡喃-4-基甲磺酸酯和1eq.的4-溴-3-硝基苯酚溶解于干燥dmf中。将1.5eq.的k2co3。将混合物在微波刺激下在150℃下加热30分钟。将混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用2m hcl、nahco3饱和水溶液和盐水洗涤。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物用梯度快速色谱法纯化。
[0340]
实例39：
[0341][0342]
中间体34.2-溴-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)苯胺。根据铁还原的通用方案，使用4-(4-溴-3-硝基苯氧基)四氢-2h-吡喃作为起始材料来合成标题化合物。
[0343]
实例40：
[0344][0345]
任选取代的5元或6元芳基或杂芳基
[0346]
r：h、hal、ar、alk
[0347]
pg：pmb、2-thp
[0348]“b”：b(oh)2、bpin
[0349]
x ：c2cl6、c2cl2br2、i2、icl
[0350]
1h-[1,2]二氮杂卓化合物类的通用路线。
[0351]
实例41：
[0352]
路线a：芳基-芳基键的形成。
[0353][0354]
2-[4-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2h-吡唑-3-基]-苯胺(路线a的代表性实例：来自商用硼酯的铃木偶联(suzuki coupling)或来自商用硼频哪醇酯的酸)。将1eq.的5-氯-4-硝基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1h-吡唑溶解于二噁烷中，然后添加1.2eq.的2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺、0.1eq.的pd dppf和3eq.的2m na2co3。将混合
物用n2脱气并且在80℃下加热o.n.。将混合物经celite过滤，用meoh洗涤。将滤液用dcm萃取(3次)。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0355]
实例42：
[0356]
路线b：芳基-芳基键的形成。
[0357][0358]
2-甲氧基-6-[4-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2h-吡唑-3-基]-苯胺(路线b的代表性实例：使用4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂环戊硼烷基]的顺序硼基化/铃木偶联。这两个步骤是在“一锅两步”反应中进行的。将1eq.的2-溴-6-甲氧基-苯胺和4eq.的乙酸钾溶解于干燥二噁烷中，将混合物用n2脱气，然后添加0.1eq.的pd dppf，在用n2另外脱气之后，添加2eq.的diborolan。将此混合物在80℃下加热o.n.。将0.8eq.的5-氯-4-硝基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1h-吡唑和3eq.的2m na2co3添加到混合物中。将混合物再次用n2冲洗，然后添加另外的0.05eq.的pd dppf。将混合物在80℃下搅拌o.n.。将反应混合物经celite过滤，将固体用meoh洗涤。将滤液在减压下浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0359]
实例43：
[0360]
路线c：芳基-芳基键的形成。
[0361][0362]
3-甲氧基-2-[4-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2h-吡唑-3-基]-苯胺(路线c的代表性实例：使用4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷的施蒂勒偶联(stille coupling))。将1eq.的2-溴-3-甲氧基-苯胺和3eq.的三乙胺溶解于干燥二噁烷中。将混合物用n2冲洗，然后添加0.1eq.的pd dppf，并且在用n2另外脱气之后，添加3eq.的pinacolboran。将此混合物在微波条件下在140℃下加热2h。将0.8eq.的5-氯-4-硝基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1h-吡唑和3eq.的2m na2co3溶液添加到此混合物中。将混合物再次用n2冲洗，然后添加另外的0.1eq.的pd dppf。将混合物在80℃下搅拌o.n.。将反应混合物经celite过滤，将固体用meoh洗涤。将滤液在减压下浓缩，用水稀释，并用dcm萃取3次。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0363]
实例44：
[0364]
路线d：芳基-芳基键的形成。
[0365][0366]
6-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苄基)-4-硝基-2h-吡唑-3-基]-吡啶-3-基胺(路线d的代表性实例：直接芳基化)。将4-硝基-1-(4-甲氧基-苄基)-1h-吡唑、1eq.的2-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基胺、0.3eq.的特戊酸和3eq.的k2co3溶解于干燥dmf中。将混合物用n2脱气，然后添加0.15eq.的catacxiuma和pd(oac)2。将混合物脱气并在115℃下搅拌o.n.。将混合物经celite过滤，并且将固体用甲醇洗涤。在减压下浓缩之后，将混合物用水稀释并用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化。
[0367]
实例45：
[0368]
路线e：氢化。
[0369][0370]
5-(2-氨基-5-甲基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基胺(路线e的代表性实例：氢化)。将4-甲基-2-[4-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2h-吡唑-3-基]-苯胺溶解于甲醇中，添加0.07eq.的pd/c(10％w/w)。将混合物在r.t.下搅拌。在氢气气氛(气球)下放置5h。将混合物经celite过滤，将固体用meoh洗涤。将滤液在减压下浓缩，以得到标题产物。无需进一步纯化即可使用。
[0371]
实例46：
[0372]
路线f：碱性氢化。
[0373]
4-(4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(路线f的代表性实例：碱性氢化)。将2-氯-4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-硝基-1h-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺溶解于32ml干燥iproh中。将系统排空并用n2回填3次。然后快速添加1.2eq.的三乙胺和1eq.的于木炭上的pd(10％w)。在氢气气氛(气球)下，将混合物在r.t.下搅拌o.n.。将混合物经celite过滤并用meoh充分洗涤。然后将滤液在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用材料。
[0374]
实例47：
[0375]
路线g：用铁还原。
[0376]
5-(2-氨基-6-甲氧基-苯基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基胺(方法g的代表性实例：用铁还原)。将3-甲氧基-2-[4-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基)-2h-吡唑-3-基]-苯胺溶解于10/4v/v的乙醇/水中，添加10eq.的铁和nh4cl以及几滴2m hcl。将混合物在50℃下加热1h。
[0377]
将混合物经celite过滤，将固体用meoh和水洗涤。将混合物浓缩，用15％w/v naoh
饱和水溶液碱化到ph 10，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用粗产物。
[0378]
实例48：
[0379]
使用所描述的芳基-芳基二胺和对应醛进行环化/脱保护的程序。
[0380][0381]
实例49：
[0382][0383]
来自5-(2,6-二氟苯基)-8-甲氧基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓的5-(2,6-二氟苯基)-8-甲氧基-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓。将5-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-胺和1eq.的2,6-二氟-苯甲醛溶解于叔丁醇中。添加3eq.的碘和3eq.的k2co3。将混合物在r.t.下搅拌o.n.。添加5％w/v的na2s2o3水溶液。在搅拌30分钟之后，将溶液用水稀释并用dcm萃取。将有机层蒸发。无需进一步纯化即可将产物用于下一步骤。将上述步骤的产物溶解于tfa中。将混合物在r.t.下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩并通过semiprep反相色谱法纯化。
[0384]
实例50：
[0385]
使用以下hplc方法：
[0386]
方法：hplc-ms a
[0387]
柱：“waters acquity uplc hss t3 50x2.1 1.8μm pn:186003538”[0388]
梯度：“2％-4.0分钟-》95％-1.0分钟-》95％-0.1分钟-》2％-2.9分钟-》2％；acn/h2o 0.1％hcooh”[0389]
流量：“0.6毫升/分钟”[0390]
ms：“esi正和负”[0391]
方法：hplc-ms b
[0392]
柱：“waters acquity uplc csh c18 50x2.1 1.7μm pn:186005296”[0393]
梯度：“5％-4.0分钟-》95％-1.0分钟-》95％-0.1分钟-》5％-2.9分钟-》5％；acn/h2o 0.1％hcooh”[0394]
流量：“0.6毫升/分钟”[0395]
ms：“esi正和负”[0396]
方法：hplc-ms c
[0397]
柱：“waters acquity uplc csh c18 50x2.1 1.7μm pn:186005296”[0398]
梯度：“4％-4.0分钟-》96％-1.0分钟-》96％-0.1分钟-》4％-2.9分钟-》4％；acn/h2o 1mm nh4ac-缓冲液ph 9.2”[0399]
方法：hplc-ms d
[0400]
柱：“waters cortecs uplc c18 50x2.1 1.6μm pn:186007114”[0401]
梯度：“5％-4.0分钟-》95％-1.0分钟-》95％-0.1分钟-》5％-2.9分钟-》5％；acn/h2o 0.1％hcooh”[0402]
流量：“0.6毫升/分钟”[0403]
ms：“esi正和负”[0404]
方法：hplc-ms e
[0405]
柱：“waters acquity uplc csh c18 50x2.1 1.7μm pn:186005296”[0406]
梯度：“5％-0.75分钟-》95％-0.5分钟-》95％-0.05分钟-》5％-1.2分钟-》5％；acn/h2o 0.1％hcooh”[0407]
流量：“1.2毫升/分钟”[0408]
ms：“esi正”[0409]
根据环化/脱保护方法合成表3中列出的产物。
[0410]
表3.
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
8-甲酰胺。将脱保护后的粗品5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-8-甲酸溶解于干燥dmf中。将1.5eq.的edci、1.8eq.的hobt、2eq.的nh4cl和6eq.的三乙胺，并将混合物在r.t.下搅拌o.n.。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过semiprep色谱法纯化粗产物。
[0432]
实例54：
[0433][0434]
化合物93.5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。根据此程序，使用5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酸作为起始材料来合成5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。
[0435]
实例55：
[0436][0437]
化合物95.5-(2,6-二氟苯基)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-8-甲酰胺。根据此程序，使用四氢-2h-吡喃-4-胺和5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-8-甲酸作为起始材料来合成5-(2,6-二氟苯基)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-8-甲酰胺。
[0438]
实例56：
[0439][0440]
化合物97.5-(2-氯-6-氟苯基)-n-(2-氟乙基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f]
[1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。根据此程序，使用2-氟代乙烷-1-胺盐酸盐和5-(2-氯-6-氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酸作为起始材料来合成5-(2-氯-6-氟苯基)-n-(2-氟乙基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。
[0441]
实例57：
[0442][0443]
化合物110.(5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮。根据此程序，使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐和5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酸作为起始材料来合成(5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮。
[0444]
实例58：
[0445][0446]
化合物112
[0447]
步骤1：5-(2,6-二氟苯基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[4,3-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酸。将5-(2,6-二氟苯基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[4,3-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酸甲酯溶解于thf饱和水溶液中。添加lioh并将混合物在60℃下搅拌3h。将混合物酸化并用乙酸乙酯提取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。无需进一步纯化即可使用产物。
[0448]
步骤2：5-(2,6-二氟苯基)-n-(2-氟乙基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[4,3-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。根据此程序，使用5-(2,6-二氟苯基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[4,3-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酸和2-氟代乙烷-1-胺作为起始材料来合成5-(2,6-二氟苯基)-n-(2-氟乙基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[4,3-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。
[0449]
实例59：
[0450][0451]
化合物113.5-(2,6-二氟苯基)-n-(2-氟乙基)-n-甲基-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。根据此程序，使用5-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酸(2-氟-乙基)-甲基-胺盐酸盐作为起始材料来合成5-(2,6-二氟苯基)-n-(2-氟乙基)-n-甲基-1,4-二氢苯并[d]吡唑并[3,4-f][1,3]二氮杂卓-9-甲酰胺。
[0452]
实例60：
[0453][0454]
化合物128
[0455]
步骤1：5-(2,6-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓。将4-(5-(2,6-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯溶解于二噁烷中的4m hcl中。将混合物在r.t.下搅拌o.n.。将固体通过过滤收集，并且无需进一步纯化即可使用。
[0456][0457]
步骤2：5-(2,6-二氟苯基)-9-(1-(2-氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓。将1-溴-2-氟代乙烷和氯化氢和氯化氢以及5-(2,6-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓溶解于干燥dmf中，添加2eq.的1-溴-2-氟代乙烷和4eq.的dipea。将混合物在微波条件下在120℃下搅拌15分钟。在添加2eq.的1-溴-2-氟代乙烷之后重复加热。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。无需进一步纯化即可将粗产物用于如上文所描述的脱保护。
[0458]
实例61：
[0459][0460]
化合物132.2-(4-(5-(2,6-二氟苯基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓-9-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙烷-1-醇。将5-(2,6-二氟苯基)-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓溶解于干燥dmf中。将4eq.的dipea和1eq.的2-溴乙烷-1-醇。将混合物在r.t.下搅拌o.n.。添加另外的3eq.的dipea和2eq.的2-溴乙烷-1-醇，并将混合物在r.t.下再次搅拌o.n.。将混合物在减压下浓缩并通过快速色谱法纯化。
[0461]
实例62：
[0462][0463]
中间体36.2-(5-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓-9-基)-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯。将9-氯-5-(2,6-二氟苯基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓溶解于二噁烷中。将1.5eq.的(1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡咯-2-基)硼酸、12eq.的2m na2co3溶液。将混合物用n2脱气，然后添加0.2eq.的pd dppf。将混合物在微波条件下在140℃下加热30分钟。添加另外的1.5eq.的(1-(叔丁氧基羰基)-1h-吡咯-2-基)硼酸和0.2eq.的pd dppf 0.2eq，并将混合物再次在微波条件下在140℃下加热30分钟。这种添加和加热重复两次。将混合物通过celite过滤并且在减压下浓缩。下一步骤脱保护在上述条件下进行。
[0464]
实例63：
[0465][0466]
化合物90.n-(5-(2,6-二氟苯基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓-9-基)乙酰胺和n-(1-乙酰基-5-(2,6-二氟苯基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓-9-基)乙酰胺。将5-(2,6-二氟苯基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]吡啶并[3,2-f][1,3]二氮杂卓-9-胺溶解于dcm中，添加4eq.的乙酰氯和2eq.的三乙胺。将混合物在r.t.下搅拌o.n.。将混合物用甲醇和nahco3饱和水溶液稀释，然后用naoh固体碱化并在40℃下搅拌12h。将混合物用2m hcl中和，然后在减压下浓缩并通过semiprep色谱法纯化。
[0467]
实例64：
[0468]
根据以下程序测试表3中的化合物对一组激酶的抑制性作用。
[0469]
生物化学测定：
[0470]
tr-fret lanthascreen eu激酶结合测定抑制剂研究的基本方案如下进行。lanthascreen激酶结合测定(赛默飞世尔公司(thermofisher)/美国(usa))通过将对应dmso稀释液中的5μl测试化合物/5μl激酶/抗体混合物、5μl示踪剂添加到384孔小体积板中来对抑制剂进行评估。在室温下温育1小时之后，对板进行读取。发射率的数据分析根据
lanthascreen eu激酶结合测定方案进行。
[0471]
根据试剂盒方案将激酶和测定组分调整到最终浓度。对于lrrk2：5nm wt人lrrk2、催化位点，或g2019s人lrrk2、催化位点(赛默飞世尔公司/美国(usa))、2nm eu抗gst抗体、10nm激酶示踪剂236(于1x激酶缓冲液a中)。对于nuak1：8nm wt人nuak1、全长(赛默飞世尔公司/美国(usa))、2nm eu抗his抗体、5nm激酶示踪剂236(于1x激酶缓冲液a中)。
[0472]
htrf激酶测定(cisbio公司(cisbio)/法国(fra))抑制剂研究的基本方案涉及以下两个步骤：
[0473]
酶促步骤：将对应dmso稀释液中的4μl测试化合物、4μl激酶/底物混合物、2μl atp添加到384孔小体积板中。在室温下温育至少30分钟。
[0474]
检测步骤：添加5μl抗体和5μl链霉亲和素-xl665，在60分钟之后对板进行读取。根据激酶测定方案进行发射率数据分析。
[0475]
根据试剂盒方案将激酶和测定组分调整到最终浓度。对于tyk2：2nm wt人tyk2、催化位点(新格诺康公司(signalchem)/加拿大(can))、1μm htrf激酶-tk底物-生物素、1μm atp(于1x激酶缓冲液中)
[0476]
生化测试结果如下：
[0477]
对lrrk2(wt)和lrrk2(g2019)的抑制性活性
[0478]
以下化合物的ic
50
低于10nm：化合物93；化合物200；化合物248；化合物143；化合物247；化合物35；化合物183；化合物135；化合物97；化合物101；化合物67；化合物187；化合物36；化合物117；化合物94；化合物202；化合物103；化合物138；化合物171；化合物147；化合物211；化合物95；化合物162；化合物71；化合物207；化合物81；化合物201；化合物197；化合物225；化合物141；化合物69；化合物73；化合物166；化合物64；化合物61；化合物226；化合物88；化合物167；化合物152；化合物50；化合物76；化合物190；化合物25；化合物102；化合物165；化合物72；化合物220；化合物182；化合物128；化合物168；化合物161；化合物184；化合物53；化合物120；化合物209；化合物231；化合物49；化合物188；化合物127；化合物196；化合物178；化合物169；化合物79；化合物149；化合物151；化合物45；化合物133；化合物115；化合物44；化合物157；化合物210；化合物126；化合物156；化合物125；化合物33；化合物51；化合物164；化合物40；化合物140；化合物78；化合物195；化合物242；化合物27；化合物132；化合物47；化合物237；化合物173；化合物218；化合物145；化合物180；化合物46；化合物42；化合物38；化合物158；化合物86；化合物77；化合物216；化合物206；化合物236；化合物68；化合物217；化合物43；化合物139；化合物90；化合物41；化合物239；化合物194；化合物238；化合物34；化合物112；化合物175；化合物63；化合物18；化合物98；化合物136；化合物146；化合物8；化合物172；化合物176；化合物179；化合物205；化合物241；化合物240；化合物222；化合物87；化合物204；化合物123；化合物191；化合物52；化合物192；化合物163；化合物159；化合物212；化合物39；化合物215；化合物223；化合物228；化合物37；化合物186；以及化合物198。
[0479]
以下化合物的ic
50
介于10nm与100nm之间：化合物234；化合物150；化合物124；化合物32；化合物99；化合物160；化合物219；化合物177；化合物185；化合物221；化合物131；化合物189；化合物105；化合物110；化合物100；化合物130；化合物137；化合物230；化合物232；化合物233；化合物208；化合物235；化合物203；化合物243；化合物245；化合物11；化合
物199；化合物30；化合物214；化合物148；化合物13；化合物244；化合物193；化合物229；化合物224；化合物113；化合物107；化合物170；化合物142；化合物213；化合物181；化合物111；化合物122；化合物31；化合物129；化合物82；化合物155；化合物14；化合物84；化合物29；化合物104；化合物83；化合物227；以及化合物66。
[0480]
以下化合物的ic
50
介于100nm与1000nm之间：化合物56；化合物108；化合物114；化合物75；化合物144；化合物119；化合物59；化合物57；化合物118；化合物48；化合物60；化合物62；化合物1；化合物134；化合物174；化合物106；化合物3；化合物21；化合物89；化合物24；化合物17；化合物91；化合物92；化合物80；化合物116；化合物12；以及化合物9。
[0481]
对tyk2的抑制性活性
[0482]
以下化合物的ic
50
低于10nm：化合物73；化合物242；化合物226；化合物229；化合物95；化合物230；化合物162；化合物222；化合物241；化合物157；化合物236；化合物81；化合物228；以及化合物221。
[0483]
以下化合物的ic
50
介于10nm与100nm之间：化合物225；化合物156；化合物247；化合物231；化合物216；化合物72；化合物237；化合物160；化合物88；化合物239；化合物155；化合物105；化合物220；化合物227；化合物243；化合物159；化合物198；化合物211；化合物235；化合物71；化合物224；化合物49；化合物52；化合物197；化合物248；化合物232；化合物238；化合物245；化合物223；化合物240；化合物98；化合物69；化合物218；化合物127；化合物34；化合物164；化合物135；化合物158；化合物99；化合物200；化合物76；化合物190；化合物27；化合物171；化合物219；化合物68；化合物8；化合物66；化合物30；化合物147；化合物169；化合物33；化合物201；化合物210；化合物53；化合物234；化合物233；化合物202；以及化合物89。
[0484]
以下化合物的ic
50
介于100nm与1000nm之间：化合物42；化合物11；化合物90；化合物64；化合物43；化合物143；化合物152；化合物111；化合物35；化合物25；化合物39；化合物32；化合物79；化合物61；化合物165；化合物78；化合物37；化合物203；化合物119；化合物18；化合物161；化合物215；化合物36；化合物94；化合物114；化合物50；化合物125；化合物103；化合物107；化合物150；化合物108；化合物146；化合物194；化合物93；化合物199；化合物183；化合物172；化合物163；化合物184；化合物166；化合物244；化合物217；化合物186；化合物38；化合物56；化合物182；化合物45；化合物115；化合物170；化合物138；化合物126；化合物214；化合物106；化合物60；以及化合物168。
[0485]
对nuak1的抑制性活性
[0486]
以下化合物的ic
50
低于10nm：化合物71；化合物165；化合物234；化合物237；以及化合物226。
[0487]
以下化合物的ic
50
介于10nm与100nm之间：化合物72；化合物36；化合物143；化合物53；化合物225；化合物171；化合物155；化合物164；化合物233；化合物127；化合物35；化合物135；化合物168；化合物126；化合物175；化合物231；化合物241；化合物211；化合物160；化合物228；化合物68；化合物218；化合物166；化合物69；化合物73；化合物125；化合物202；化合物115；化合物44；化合物76；化合物216；化合物235；化合物99；化合物42；化合物183；化合物27；化合物93；化合物158；化合物215；化合物162；化合物230；化合物194；化合物200；化合物147；化合物88；化合物207；化合物103；化合物238；化合物61；化合物159；化合
物180；化合物186；化合物182；化合物34；化合物33；化合物184；化合物25；化合物64；化合物173；化合物138；化合物203；化合物197；化合物95；化合物98；化合物179；化合物240；化合物169；化合物210；化合物247；化合物94；化合物161；化合物209；化合物43；化合物178；化合物46；化合物190；化合物50；化合物11；以及化合物242。
[0488]
以下化合物的ic
50
介于100nm与1000nm之间：化合物150；化合物32；化合物188；化合物201；化合物167；化合物8；化合物105；化合物78；化合物204；化合物157；化合物37；化合物219；化合物146；化合物221；化合物177；化合物217；化合物18；化合物172；化合物220；化合物208；化合物163；化合物214；化合物206；化合物176；化合物45；化合物152；化合物156；化合物100；化合物87；化合物51；化合物151；化合物243；化合物39；化合物40；化合物212；化合物47；化合物59；化合物222；化合物229；化合物198；化合物239；化合物49；化合物38；化合物145；化合物102；化合物236；化合物90；化合物245；化合物185；化合物41；化合物223；化合物136；化合物227；化合物137；化合物114；化合物140；以及化合物205。
[0489]
通过引用并入
[0490]
贯穿本公开已经参考和引用了其它文献，如专利、专利申请、专利公开、杂志、书籍、论文、网络内容。出于所有目的将所有此类文献特此通过全文引用的方式并入本文中。
[0491]
等效物
[0492]
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