抗病毒前体药物及其药物组合物的制作方法

技术特征：
1.一种式(ii)的化合物：其中r1和r2独立地为-c(＝o)r3，r3选自由异丙基、3-戊基、环戊基、苯基和苯甲基组成的组。2.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯。3.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氢呋喃-3-基2-丁酸乙酯。4.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-(((环戊烷羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基-四氢呋喃-3-基环戊烷羧酸酯。5.根据权利要求1所述的化合物，其为结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((2-苯基乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2-苯乙酸酯。6.水性不经胃肠道悬浮液，其包含式(ii)的化合物：其中，r1和r2独立地为-c(＝o)r3，r3选自由异丙基、3-戊基、1-乙氧基丙基、环戊基和苯甲基组成的组；非离子表面活性剂；悬浮剂；和水。7.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述化合物以所述悬浮液重量的约3％至4.5％的量存在，所述非离子表面活性剂以所述悬浮液重量的约0.1％至0.5％的量存在，所述悬浮剂以所述悬浮液重量的约0.1％至0.5％的量存在。8.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述非离子表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。9.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述悬浮剂选自由甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的组。10.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述化合物是结晶的(2r,3s,
5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2((2-苯基乙酰氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基2-苯乙酸酯。11.根据权利要求6所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述化合物是结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氢呋喃-3-基2-丁酸乙酯。12.在患者体内抑制人类免疫缺陷病毒的方法，其包括向患者以水性悬浮液不经胃肠道施用有效量的权利要求1所述化合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述施用是三个月的给药方案。14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述有效量是约80mg至约800mg范围内的剂量。15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述有效量是约200mg至约400mg范围内的剂量。16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述化合物是结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((2-苯基乙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2-苯乙酸酯。17.根据权利要求12所述的方法，其中，所述化合物是结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氢呋喃-3-基2-丁酸乙酯。18.在未感染hiv的人类受试者中预防hiv感染的方法，其包括以半年的给药方案向人类受试者以水性悬浮液不经胃肠道施用有效量的权利要求1所述化合物。19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述化合物以约80mg至约800mg范围内的单位剂量施用。20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述化合物以每剂约0.5ml至约4ml范围内的剂量体积施用。21.根据权利要求6或7所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述非离子表面活性剂是聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。22.根据权利要求6、7或21中任一项所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述悬浮剂选自由甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素组成的组。23.根据权利要求6、7、21或22中任一项所述的水性不经胃肠道悬浮液，其中，所述化合物是结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2((2-苯基乙酰氧基)甲基)-四氢呋喃-3-基2-苯乙酸酯或结晶的(2r,3s,5r)-5-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-2-((2-乙基丁酰基)氧基)甲基-2-乙炔基四氢呋喃-3-基2-丁酸乙酯。24.在患者体内抑制人类免疫缺陷病毒(hiv)的方法，其包括向患者以水性悬浮液不经胃肠道施用有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物。25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述施用是三个月的给药方案。26.在未感染hiv的人类受试者中预防hiv感染的方法，其包括以半年的给药方案向人类受试者以水性悬浮液不经胃肠道施用有效量的权利要求1至5中任一项所述的化合物。27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中，所述有效量是约80mg至约800mg范围内的剂量。28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中，所述化合物以每剂约0.5ml至约4ml范围内的剂量体积施用。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中，所述化合物的施用提供efda在体内从所述化合物中缓慢或受控或持续的释放。30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中，所述化合物的施用途径选自由口服、不经胃肠道、皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射、输注和从植入物中释放组成的组。31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其中，所述化合物被配制成水性悬浮液、溶液，或被包封在用于缓释的颗粒中。32.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，所述病毒感染由hiv引起。33.根据权利要求24至31中任一项所述的方法，其中，所述病毒感染由hbv引起。34.根据权利要求24至33中任一项所述的方法，还包括施用额外的抗hiv和/或抗hbv药剂。35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述额外的药剂选自卡博特韦、杜鲁特韦、多拉维林、埃替格韦、勒西韦林、富马酸泰诺福韦酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺和拉米夫定。36.权利要求1至11中任一项所述化合物用于治疗和预防hiv或hbv病毒感染的用途。

技术总结
4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷的二酯及其水性的不经胃肠道悬浮液提供延长的对人类免疫缺陷病毒(HIV)的体内病毒抑制。疫缺陷病毒(HIV)的体内病毒抑制。疫缺陷病毒(HIV)的体内病毒抑制。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：斯克里普斯研究所
技术研发日：2020.09.11
技术公布日：2022/7/26