氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物的制作方法

氘代丁苯那嗪或包含氘代丁苯那嗪的组合物
1.本技术是申请日为2016年03月07日，国际申请号 pct/us2016/021238，国家申请号为201680026246.3，发明名称为“用于治 疗异常不自主运动障碍的方法”的申请的分案申请。相关申请的交叉引用
2.本技术要求2015年3月6日提交的美国临时申请第62/129,616号、 2015年6月12日提交的美国临时申请第62/175,112号以及2015年6月15 日提交的美国临时申请第62/180,012号的优先权的权益，它们各自的公开 内容通过引用并入本文，如同完整地记载在本文中。
技术领域
3.本文公开了用于氘取代的苯并喹啉化合物的新给药方案，以及用于治 疗异常不自主运动、异常肌肉活动、运动障碍和相关病症的方法。


背景技术：

4.运动障碍是影响运动的速度、流畅性、质量和容易性的神经病症。运 动障碍可分为两个基本类型：以失调或过度的运动为特征的运动障碍(分 别称为“运动障碍”和“运动机能亢进”或“多动性运动障碍”)，以及以 缓慢或缺乏运动为特征的运动障碍(称为“运动功能减退”、“运动迟缓
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或“运动不能”)。“多动性”运动障碍的一个实例为舞蹈病，例如与亨廷顿 氏病(huntington’s disease，hd)相关的舞蹈病，而帕金森氏病(parkinson'sdisease，pd)可以被归类为“运动功能减退”，因为其通常以缓慢且从容的 运动或甚至就地僵硬为特征。多动性运动障碍和运动功能减退的运动障碍 均会严重影响个体的生活质量，使日常工作变得困难。此外，运动障碍会 导致个体的身体疼痛并增加事故的可能性。
5.例如，舞蹈病是一种异常的不自主的突然运动，其会影响所有的肌肉 群并且从一个身体区域随机传递到另一个身体区域；像许多异常不自主运 动一样，其或者往往被称为运动障碍。舞蹈病是亨廷顿氏病的一个特征。 在美国，估计有30000人患有亨廷顿氏病。至多90％的hd患者经历舞蹈 病，这些患者的约70％为中度至重度。由于其对日常功能的重大干扰和对 患者的伤害风险增加，被临床医生认为是严重的病症。在早期阶段，舞蹈 病会导致说话、书写和日常生活活动如进食、穿衣和洗澡的受损。在晚期 阶段，舞蹈病会导致步态不稳和姿势控制不佳，以及由跌倒或坠入物体导 致的严重受伤的风险增加。舞蹈病和帕金森综合征的严重程度已经显示与 晚期hd患者的跌倒是独立相关的。吞咽困难(dysphagia)是hd的组成 部分，并且可导致复发性吸入性肺炎、体重减轻和行为问题。
6.美国神经病学学会的指导意见表明，“亨廷顿氏病仍然是需要神经保 护和对症治疗的破坏性神经变性疾病”，以及“治疗舞蹈病是亨廷顿氏病管 理的重要部分”。对52名国际专家的调查显示他们会治疗舞蹈病的原因如 下：身体伤害88％、失去平衡81％、社交隔离77％和干扰工作77％。尽管 有这样的指导意见，患有舞蹈病的hd患者常常未得到治疗。
7.美国唯一经fda批准的用于治疗与hd相关的舞蹈病的疗法是 vmat2的抑制剂丁苯
那嗪丁苯那嗪(tetrabenazine)在 调节身体运动的神经元中减少单胺如多巴胺的突触前浓度。虽然美国的大 约30000人受到hd的影响，并且大约200000人可能携带该基因并有发展 hd的风险，但是根据伦德贝克在2013年11月的报告，只有约4000例患 者接受了这种治疗。绝大多数患有hd的舞蹈病的患者均未接受丁苯那嗪 的治疗。此外，根据2011年与内科医生的访谈，估计将丁苯那嗪用于hd 的舞蹈病之外的多动性运动障碍中可能占其使用的至多一半，表明只有 2000例hd患者正在接受丁苯那嗪。此外，贝勒医学院的报告显示，2006 年至2009年期间，用丁苯那嗪治疗的349例多动性运动障碍患者中只有 78例是患有舞蹈病的患者。显然，存在对运动障碍的有效治疗的实质性需 求，并且仅部分地通过可用的治疗来满足。
8.除了舞蹈病之外，整体运动症状的损害严重地破坏了日常功能。国家 神经系统疾病和中风研究所将总体运动评分(total motor score，tms)中 的统一亨廷顿氏病评估量表(unified huntington’s disease rating scale， uhdrs)运动功能评估作为hd评价的核心结果。在美国，目前所有招募 的用于hd患者的大型2b/3期随机临床试验均使用uhdrs-tms作为它们 的主要终点。uhdrs-tms与用于睡眠、休息、饮食、工作、娱乐和消遣、 步行、移动性、身体护理和运动、社会互动、沟通、身体和社会心理维度 的功能测定之间的显著相关性已经在hd患者中显示。较高的uhdrs-tms 评分与统计学上显著降低的执行工作、管理财务、安全驾驶、监管儿童和 自愿活动的可能性相关联。tms的每1分的恶化都使得能够完成这些特定 任务的可能性降低了5％到10％。uhdrs-tms是基于包括36条简明健康 调查(36-item short-form health survey，sf-36)的评分的功能障碍的独立 预测指标。
9.同样在美国，估计有500000名患者患有运动障碍迟发性异动症，并 且经历异常肌肉活动。迟发性异动症是一种多动性运动障碍，其通常表现 为可由某些药物诱导的快速、重复、刻板运动，所述药物例如用于治疗精 神病症状的精神抑制剂，例如多巴胺受体阻断剂，以及用于治疗各种胃肠 道疾病的药物如甲氧氯普胺。这些患者主要由精神科医生和运动障碍神经 科医生进行管理，并没有经fda批准的用于迟发性异动症的治疗。
10.同样在美国，估计有100000名儿童患有与妥瑞症相关的抽搐(异常 不自主运动或发声)，估计有27％属于中度至重度。障碍的高峰严重程度约 为12岁，估计有13％至22％的受影响儿童继续如成人一样服用用于抽搐的 药物。30多年来，几乎没有新的用于治疗与妥瑞症相关的抽搐的药物已经 被引进；在两种经批准的精神抑制剂和一种最近批准的多巴胺拮抗剂中可 鉴定出缺陷。例如，这些治疗除其它不良事件之外还会带来造成永久性神 经功能缺陷如迟发性异动症的风险。
11.因此，仍然需要用于治疗异常肌肉活动、异常不自主运动和其它相关 障碍的改进的组合物、给药方案和方法。
附图说明
12.图1显示了从第一-hd(first-hd)研究中服用氘代丁苯那嗪或安慰 剂的患者观察到的平均舞蹈病得分变化。
13.图2示出了对于氘代丁苯那嗪和安慰剂吞咽困难随时间的从基线的 平均变化(通过问卷调查确定)，显示用氘代丁苯那嗪治疗吞咽有显著改善。
14.图3示出了来自第一-hd(first-hd)研究的对于氘代丁苯那嗪和安 慰剂体重(kg)
随时间的从基线的平均变化。
15.图4显示了来自第一-hd(first-hd)研究的与安慰剂组相比氘代丁 苯那嗪治疗的个体的平均总行为得分(a)、焦虑(b)和强迫行为(c)。
16.图5显示了来自arc-hd研究的从丁苯那嗪转换为氘代丁苯那嗪的 患者观察到的平均舞蹈病得分的变化，以及与舞蹈病得分相对应的丁苯那 嗪或氘代丁苯那嗪的平均日剂量。在图中，第8周的星号(*)表示p＝0.0252。
17.图6显示了来自arc-hd研究的从丁苯那嗪转换为氘代丁苯那嗪的 患者观察到的平均总运动评分的变化。
18.图7显示了来自arc-hd研究的从丁苯那嗪转换为氘代丁苯那嗪的 患者的吞咽困难随时间的从基线的平均变化(由问卷调查确定)，表明用氘 代丁苯那嗪治疗吞咽有改善的趋势。
19.图8显示来自迟发性异动症研究的迟发性异动症患者的非盲长期数 据，其作为在患者总体印象变化(patient global impression of change，pgic) 的七点李克特量表(seven-point likert scale)和临床总体印象变化(clinicalglobal impression of change，cgic)上得到很大改善或非常大的改善的经 治疗个体的百分比。
20.图9显示了在试验性妥瑞症研究中治疗的个体从基线到第8周治疗结 束和第9周清除期的运动、发声和组合的总抽搐评分的平均变化。上面的 线(三角形)代表发声抽搐得分；中线代表运动(正方形)抽搐得分，下 面的线(菱形)代表总(组合的运动和发声)得分。用氘代丁苯那嗪的治 疗降低(改善)了运动型和发声型抽搐。
21.图10显示了在试验性妥瑞症研究中治疗的个体从基线到第8周的妥 瑞症临床总体印象的变化；改善通过ts-cgi评分的降低来测定。
22.图11显示了在试验性妥瑞症研究中治疗的个体在第8周的妥瑞症患 者总体印象变化；改善通过ts-pgic评分的正增加来测定，其中例如1表 示最小程度地改善；2表示很大改善；以及3表示非常大的改善。
具体实施方式
23.本文公开了一种用于治疗个体的异常不自主运动的方法，包括：a)向个体施用初始日剂量包含每日至少约6mg的氘取代的丁苯那嗪；b)约一周后确定以初始日剂量达到的对异常不自主运动的控制程度和 初始日剂量的耐受性；c)如果异常不自主运动的控制程度不够并且初始日剂量是可耐受的， 则将氘取代的丁苯那嗪的日剂量提高6mg/日或更多至后续日剂量；d)任选地，重复步骤b)和c)，直到异常不自主运动的控制程度足够， 并且氘取代的丁苯那嗪的日剂量是可耐受的；和e)如果任意后续剂量不耐受，则将日剂量减少6mg/日或更多至后续 日剂量。
24.还公开了一种用于治疗个体的异常不自主运动的方法，包括：a)向个体施用初始日剂量为每日至少约6mg的氘代丁苯那嗪；b)约一周后确定以初始日剂量达到的对异常不自主运动的控制程度和 初始日剂量的耐受性；
c)如果异常不自主运动不减少并且初始日剂量是可耐受的，则将氘代 丁苯那嗪的日剂量上升6mg/日至后续日剂量；d)约一周后，任选地，重复步骤b)和c)，条件是异常不自主运动减 少，并且氘代丁苯那嗪的日剂量是可耐受的；和e)如果任意后续剂量不耐受，则将日剂量减少至少6mg/日至后续日 剂量。
25.在某些实施方案中，所述异常不自主运动由运动障碍引起。
26.在某些实施方案中，所述运动障碍选自静坐不能，运动不能，共济失 调，手足徐动症，颤搐，运动迟缓，大脑性麻痹，舞蹈病，皮质基底节变 性，动作障碍(例如阵发性)，肌张力障碍(一般性、节段性或局灶性)包 括睑痉挛、书写痉挛(肢体肌张力异常)、喉肌痉挛症(痉挛性发音障碍) 和口下颌肌张力障碍，原发性震颤，颏肌痉挛(geniospasm)，遗传性痉挛 性截瘫，亨廷顿氏病，多系统萎缩症(夏-德综合征(shy drager syndrome))， 肌阵挛，帕金森氏病，帕金森氏病左旋多巴诱发的异动症，帕金森综合征， 进行性核上性麻痹，不宁腿综合症，蕾特氏综合症，痉挛性斜颈(颈部肌 张力障碍)，由于中风导致的痉挛，大脑性麻痹，多发性硬化症，脊髓或脑 损伤，刻板运动障碍，刻板症，西登哈姆氏舞蹈病，连带运动(synkinesis)， 迟发性异动症，抽搐，妥瑞症和威尔逊氏病。
27.在某些实施方案中，所述运动障碍是多动性运动障碍。
28.在某些实施方案中，所述异常不自主运动选自舞蹈病、静坐不能、异 动症、震颤和抽搐。
29.在某些实施方案中，所述异常不自主运动是舞蹈病。在某些实施方案 中，所述异常不自主运动是与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。在某些实施方案 中，所述异常不自主运动是抽搐。在某些实施方案中，所述异常不自主运 动是与妥瑞症相关的抽搐。
30.在某些实施方案中，运动障碍选自亨廷顿氏病、迟发性异动症、与妥 瑞症相关的抽搐、肌张力障碍和帕金森氏病左旋多巴诱发的异动症。
31.在某些实施方案中，所述运动障碍选自亨廷顿氏病、迟发性异动症和 妥瑞症。
32.在某些实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏病。
33.在某些实施方案中，所述运动障碍是与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。
34.在某些实施方案中，不存在初始或后续日剂量的减少或暂停表明日剂 量是耐受的。在某些实施方案中，耐受性通过评估个体的抑郁、焦虑、失 眠、嗜睡、疲劳、头晕、烦躁、激动、易怒、静坐不能、迟发性异动症、 吞咽、帕金森综合征、呕吐和恶心的水平中的一种或多种来确定。在某些 实施方案中，如果发生以上的一种或多种，则剂量不耐受。在某些实施方 案中，如果发生嗜睡或头晕，则剂量不耐受。
35.在某些实施方案中，氘取代的丁苯那嗪是氘代丁苯那嗪。在某些实施 方案中，氘代丁苯那嗪是正异构形式(plus isomeric form)的氘代丁苯那嗪。 在某些实施方案中，正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。在某些实 施方案中，vmat2抑制剂是正异构体形式的丁苯那嗪。在某些实施方案中， 正异构体形式的丁苯那嗪是α异构体。
36.在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量为提供对异常不自主 运动的充分控制的丁苯那嗪的现有总日剂量的约30％至约70％。在某些实 施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量为提供对异常不自主运动的充分控 制的丁苯那嗪的现有总日剂量的约40％至约60％。在某些实施方案中，氘 代丁苯那嗪的初始日剂量为提供对异常不自主运动的充
分控制的丁苯那嗪 的现有总日剂量的约45％至约55％。在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的 初始日剂量为提供对异常不自主运动的充分控制的丁苯那嗪的现有总日剂 量的约30％至约50％。
37.在某些实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪以一种剂量或两种剂量施 用。
38.在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12 mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约 54mg、约60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中， 氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、 约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。
39.在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量是以由第一剂量和第 二剂量组成的两个剂量施用。
40.在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg；第一剂量约27mg，第二剂量为约27mg；第一剂量约30mg，第二剂量为约30mg；第一剂量约33mg，第二剂量为约33mg；第一剂量约36mg，第二剂量为约36mg；和第一剂量约39mg，第二剂量为约39mg。
41.在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；和第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg。
42.在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约78mg。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18 mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约54mg、约 60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中，氘代丁苯那 嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36 mg、约42mg和约48mg。
43.在某些实施方案中，对于同时接受强cyp2d6抑制剂的个体，所施 用的氘代丁苯那嗪的日剂量小于或等于约48mg，或小于或等于约36mg。 在某些实施方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、安非 他酮、奎尼丁、西那卡塞和利托那韦。在某些实施方案中，所述强cyp2d6 抑制剂选自帕罗西汀、氟西汀和安非他酮。
44.在某些实施方案中，舞蹈症的控制程度具有总最大舞蹈病(totalmaximal chorea，tmc)评分上减少至少0.5分的改善。在某些实施方案中， tmc评分降低至少1分。在某些实施方案中，tmc评分降低至少1.5分。 在某些实施方案中，tmc评分降低至少2.0分。在某些实施方案中，tmc 评分降低至少2.5分。在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线
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tmc分数为至少8.0。在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线
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tmc分数为至少10.0。在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.0。在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线
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tmc分数为至少12.7。在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线
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tmc分数为至少14.0。
45.在某些实施方案中，舞蹈病降低至少10％。在某些实施方案中，舞 蹈病降低至少15％。在某些实施方案中，舞蹈病降低至少20％。
46.在某些实施方案中，运动功能得到改善。在某些实施方案中，运动功 能得到总运动评分(tms)上降低至少1分的改善。在某些实施方案中， tms评分降低至少2分。在某些实施方案中，tms评分降低至少3分。在 某些实施方案中，tms评分降低至少4分。
47.在某些实施方案中，肌张力障碍得到改善。在某些实施方案中，步态 得到改善。在某些实施方案中，姿势不稳得到减轻。在某些实施方案中， 治疗减少了帕金森综合征的症状。
48.在某些实施方案中，治疗不恶化平衡。在某些实施方案中，治疗改善 了平衡。
49.在某些实施方案中，治疗改善了身体功能(physical functioning)。在 某些实施方案中，按照sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身体功 能得到改善。在某些实施方案中，按照基线后的sf-36身体功能量表所测 定的，所述个体的身体功能得到改善。在某些实施方案中，按照sf-36身 体功能量表所测定的，相比未经治疗的个体，所述个体的身体功能得到改 善。
50.在某些实施方案中，所述个体在pgic量表上得到很大改善。在某些 实施方案中，所述个体在pgic量表上得到非常大的改善。在某些实施方 案中，所述个体在cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所述 个体在cgic量表上得到非常大的改善。在某些实施方案中，所述个体在 pgic和cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所述个体在pgic 和cgic量表上得到非常大的改善。
51.在某些实施方案中，所述治疗改善了吞咽。
52.在某些实施方案中，治疗不引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、 静坐不能、易怒或疲劳的显著增加。
53.在某些实施方案中，治疗不引起显著的帕金森综合征或吞咽困难的症 状。
54.在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方案 中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增加 小于5ms。
55.还提供了实施方案，其中上述第[023]段至第[054]段中的任意上述实 施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是相 互排斥的。如本文所使用的，当将一个实施方案定义为不能与另一个重叠 时，两个实施方案是“相互排斥的”。还提供了使用如在本文或上述第[023] 段至第[054]段中的任何实施方案中的氘代丁苯那嗪来治疗个体的异常不自 主运动的用途。还提供了氘代丁苯那嗪在制备用于治疗个体的异常不自主 运动的药物中的用途，如在本文或上述第[023]段至第[054]段中的任意上述 实施
方案中所述。还提供了一种用于治疗个体中的异常不自主运动的组合 物，其包含氘代丁苯那嗪，如在本文或上述第[023]段至第[054]段中的任意 上述实施方案中所述。
[0056]
还提供了使接受现有总日剂量的丁苯那嗪的个体转变以控制异常不 自主运动的方法，包括：a)向所述个体施用初始日剂量的氘取代的丁苯那嗪，其为丁苯那嗪现 有总日剂量的约30％至约70％，并且每日至少约6mg；b)同时中止日剂量的丁苯那嗪；c)任选地，约一周后，确定用氘取代的丁苯那嗪的初始日剂量达到的 异常不自主运动的控制程度和初始量的耐受性；d)任选地，如果异常不自主运动的控制程度与个体接受丁苯那嗪时的 控制相当或不足并且初始量耐受时，则将日剂量增加6mg/日或更多至后续 日剂量；e)任选地，重复步骤c)和d)，直到异常不自主运动的控制程度得到 改善并且初始量耐受；和f)任选地，如果任何后续量不耐受，则将日剂量减少6mg/日或更多 至后续日剂量。
[0057]
还提供了使接受现有日剂量的丁苯那嗪的个体从丁苯那嗪转变为氘 代丁苯那嗪以控制异常不自主运动的方法，包括：a)中止日剂量的丁苯那嗪；b)次日，向所述个体施用初始日剂量的氘代丁苯那嗪，其为丁苯那嗪 现有总日剂量的约30％至约70％，并且每日至少约6mg；c)约一周后，确定用氘取代的丁苯那嗪的初始日剂量达到的异常不自 主运动的控制程度和初始量的耐受性；d)如果异常不自主运动的控制程度与个体接受丁苯那嗪时的控制相当 或不足并且初始量耐受时，则将日剂量增加6mg/日至氘代丁苯那嗪的后续 日剂量；e)约一周后，任选地重复步骤c)和d)，条件是异常不自主运动减少 并且量是耐受的；和f)任选地，如果任何后续量不耐受，则将日剂量减少6mg/日至后续 日剂量。
[0058]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量为丁苯那嗪现有总日 剂量的约40％至约60％，并且每日至少约6mg。在某些实施方案中，氘代 丁苯那嗪的初始日剂量为丁苯那嗪现有总日剂量的约45％至约55％，并且 每日至少约6mg。在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量为丁苯 那嗪现有总日剂量的约30％至约50％，并且每日至少约6mg。
[0059]
在某些实施方案中，所述异常不自主运动由运动障碍引起。
[0060]
在某些实施方案中，所述运动障碍选自静坐不能，运动不能，共济失 调，手足徐动症，颤搐，运动迟缓，大脑性麻痹，舞蹈病，皮质基底节变 性，动作障碍(例如阵发性)，肌张力障碍(一般性、节段性或局灶性)包 括睑痉挛、书写痉挛(肢体肌张力异常)、喉肌痉挛症(痉挛性发音障碍) 和口下颌肌张力障碍，原发性震颤，颏肌痉挛，遗传性痉挛性截瘫，亨廷 顿氏病，多系统萎缩症(夏-德综合征)，肌阵挛，帕金森氏病，帕金森氏 病左旋多巴诱发的异动症，帕金森综合征，进行性核上性麻痹，不宁腿综 合症，蕾特氏综合症，痉挛性斜颈(颈部肌张力障碍)，由于中风导致的痉 挛，大脑性麻痹，多发性硬化症，脊髓或脑损伤，刻板运
动障碍，刻板症， 西登哈姆氏舞蹈病，连带运动，迟发性异动症，抽搐，妥瑞症和威尔逊氏 病。
[0061]
在某些实施方案中，所述运动障碍是多动性运动障碍。
[0062]
在某些实施方案中，所述异常不自主运动选自舞蹈病、静坐不能、异 动症、震颤和抽搐。
[0063]
在某些实施方案中，所述异常不自主运动是舞蹈病。在某些实施方案 中，所述异常不自主运动是与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。在某些实施方案 中，所述异常不自主运动是抽搐。在某些实施方案中，所述异常不自主运 动是与妥瑞症相关的抽搐。
[0064]
在某些实施方案中，运动障碍选自亨廷顿氏病、迟发性异动症、与妥 瑞症相关的抽搐、肌张力障碍和帕金森氏病左旋多巴诱发的异动症。
[0065]
在某些实施方案中，所述运动障碍选自亨廷顿氏病、迟发性异动症和 妥瑞症。
[0066]
在某些实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏病。
[0067]
在某些实施方案中，所述运动障碍是与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。
[0068]
在某些实施方案中，不存在初始或后续日剂量的减少或暂停表明日剂 量是耐受的。在某些实施方案中，耐受性通过评估个体的抑郁、焦虑、失 眠、嗜睡、疲劳、头晕、烦躁、激动、易怒、静坐不能、迟发性异动症、 吞咽、帕金森综合征、呕吐和恶心的水平中的一种或多种来确定。在某些 实施方案中，如果发生以上的一种或多种，则剂量不耐受。在某些实施方 案中，如果发生嗜睡或头晕，则剂量不耐受。
[0069]
在某些实施方案中，氘取代的丁苯那嗪是氘代丁苯那嗪。在某些实施 方案中，氘代丁苯那嗪是正异构形式的氘代丁苯那嗪。在某些实施方案中， 正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。在某些实施方案中，vmat2抑 制剂是正异构体形式的丁苯那嗪。在某些实施方案中，正异构体形式的丁 苯那嗪是α异构体。
[0070]
在某些实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪以一个剂量或两个剂量施 用。
[0071]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12 mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约 54mg、约60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中， 氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、 约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。在某些实施方案中，氘代丁苯 那嗪的日剂量为约6mg至约78mg。在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的 日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、 约42mg、约48mg、约54mg、约60mg、约66mg、约72mg和约78mg。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18 mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。
[0072][0073]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量是以由第一剂量和第 二剂量组成的两个剂量施用。
[0074]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；
第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg；第一剂量约27mg，第二剂量为约27mg；第一剂量约30mg，第二剂量为约30mg；第一剂量约33mg，第二剂量为约33mg；第一剂量约36mg，第二剂量为约36mg；和第一剂量约39mg，第二剂量为约39mg。
[0075]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；和第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg。
[0076]
在某些实施方案中：丁苯那嗪的现有总日剂量为约12.5mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约6mg；丁苯那嗪的现有总日剂量为约25mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约12mg；丁苯那嗪的现有总日剂量为约37.5mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约18mg；丁苯那嗪的现有总日剂量为约50mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约24mg；丁苯那嗪的现有总日剂量为约62.5mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约30mg；丁苯那嗪的现有总日剂量为约75mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约36mg；丁苯那嗪的现有总日剂量为约87.5mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约42mg；或者丁苯那嗪的现有总日剂量为约100mg，并且氘代丁苯那嗪的初始日剂 量为约48mg。
[0077]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约78mg。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18 mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约54mg、约 60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中，氘代丁苯那 嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36 mg、约42mg和约48mg。
[0078]
在某些实施方案中，对于同时接受强cyp2d6抑制剂的个体，所施 用的氘代丁苯那嗪的日剂量小于或等于约48mg，或小于或等于约36mg。 在某些实施方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、安非 他酮、奎尼丁、西那卡塞和利托那韦。在某些实施方案中，所述强cyp2d6 抑制剂选自帕罗西汀、氟西汀和安非他酮。
[0079]
在某些实施方案中，舞蹈症的控制具有总最大舞蹈病(tmc)评分 上减少至少0.5
分的改善。在某些实施方案中，tmc评分降低至少1分。 在某些实施方案中，tmc评分降低至少1.5分。在某些实施方案中，tmc 评分降低至少2.0分。在某些实施方案中，tmc评分降低至少2.5分。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少8.0。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少10.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.7。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少14.0。
[0080]
在某些实施方案中，舞蹈病降低至少10％。在某些实施方案中，舞 蹈病降低至少15％。在某些实施方案中，舞蹈病降低至少20％。
[0081]
在某些实施方案中，运动功能得到改善。
[0082]
在某些实施方案中，运动功能得到总运动评分(tms)上降低至少1 分的改善。在某些实施方案中，tms评分降低至少2分。在某些实施方案 中，tms评分降低至少3分。在某些实施方案中，tms评分降低至少4分。
[0083]
在某些实施方案中，肌张力障碍得到改善。在某些实施方案中，步态 得到改善。在某些实施方案中，姿势不稳得到减轻。在某些实施方案中， 治疗减少了帕金森综合征的症状。
[0084]
在某些实施方案中，治疗不恶化个体的平衡。在某些实施方案中，治 疗改善了平衡。
[0085]
在某些实施方案中，治疗改善了身体功能。在某些实施方案中，按照 sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身体功能得到改善。在某些实施 方案中，按照基线后的sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身体功 能得到改善。在某些实施方案中，按照sf-36身体功能量表所测定的，相 比未经治疗的个体，所述个体的身体功能得到改善。
[0086]
在某些实施方案中，所述个体在pgic量表上得到很大改善。在某些 实施方案中，所述个体在pgic量表上得到非常大的改善。在某些实施方 案中，所述个体在cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所述 个体在cgic量表上得到非常大的改善。在某些实施方案中，所述个体在 pgic和cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所述个体在pgic 和cgic量表上得到非常大的改善。
[0087]
在某些实施方案中，所述治疗改善了吞咽。
[0088]
在某些实施方案中，治疗不引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、 静坐不能、易怒或疲劳的显著增加。
[0089]
在某些实施方案中，治疗不引起显著的帕金森综合征或吞咽困难。
[0090]
在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方案 中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增加 小于5ms。
[0091]
还提供了实施方案，其中上述第[056]段至第[090]段中的任意上述实 施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是相 互排斥的。还提供了氘代丁苯那嗪用于使接受现有总日剂量的丁苯那嗪的 个体转变以控制异常不自主运动的用途，如在本文或上述第[056]段至第 [090]段中的任意上述实施方案中所述。还提供了氘代丁苯那嗪在制备用于 使接受现有总日剂量的丁苯那嗪的个体转变以控制异常不自主运动的药物 中的用途，如在本文或上述第[056]至[090]段中的任意实施方案中所述。还 提供
了一种用于使接受现有总日剂量的丁苯那嗪的个体转变以控制异常不 自主运动的组合物，其包含氘代丁苯那嗪，如在本文或上述第[056]段至第 [090]段中的任意上述实施方案中所述。
[0092]
还提供了用于治疗个体的运动障碍的方法，包括施用日剂量的 vmat2抑制剂，其中或者：舞蹈症降低至少10％，并且存在以下任意一种或多种：运动功能提高至少10％；个体的身体功能得到改善；吞咽得到改善；平衡不被恶化；治疗不会引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、静坐不能、 易怒、疲劳、帕金森综合症或吞咽困难的显著增加；并且qtcf的最大增加小于5ms；或者，运动功能提高至少10％，并且存在以下任意一种或多种：舞蹈病降低至少10％；个体的身体功能得到改善；吞咽得到改善；平衡不被恶化；治疗不会引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、静坐不能、易怒、 疲劳、帕金森综合症或吞咽困难的显著增加；并且qtcf的最大增加小于5ms。
[0093]
在某些实施方案中，所述运动障碍选自静坐不能，运动不能，共济失 调，手足徐动症，颤搐，运动迟缓，大脑性麻痹，舞蹈病，皮质基底节变 性，动作障碍(例如阵发性)，肌张力障碍(一般性、节段性或局灶性)包 括睑痉挛、书写痉挛(肢体肌张力异常)、喉肌痉挛症(痉挛性发音障碍) 和口下颌肌张力障碍，原发性震颤，颏肌痉挛，遗传性痉挛性截瘫，亨廷 顿氏病，多系统萎缩症(夏-德综合征)，肌阵挛，帕金森氏病，帕金森氏 病左旋多巴诱发的异动症，帕金森综合征，进行性核上性麻痹，不宁腿综 合症，蕾特氏综合症，痉挛性斜颈(颈部肌张力障碍)，由于中风导致的痉 挛，大脑性麻痹，多发性硬化症，脊髓或脑损伤，刻板运动障碍，刻板症， 西登哈姆氏舞蹈病，连带运动，迟发性异动症，抽搐，妥瑞症和威尔逊氏 病。
[0094]
在某些实施方案中，所述运动障碍是多动性运动障碍。
[0095]
在某些实施方案中，肌张力障碍得到改善。在某些实施方案中，步态 得到改善。在某些实施方案中，姿势不稳得到减轻。在某些实施方案中， 治疗减少了帕金森综合征的症状。
[0096]
在某些实施方案中，所述运动障碍选自亨廷顿氏病、迟发性异动症和 与妥瑞症相关的抽搐。
[0097]
在某些实施方案中，所述运动障碍是亨廷顿氏病。在某些实施方案中， 所述运动障碍是舞蹈症。在某些实施方案中，所述运动障碍是与亨廷顿氏 病相关的舞蹈病。
[0098]
在某些实施方案中，所述运动障碍是抽搐。在某些实施方案中，所述 运动障碍是
与妥瑞症相关的抽搐。
[0099]
在某些实施方案中，所述vmat2抑制剂是氘取代的丁苯那嗪。在某 些实施方案中，所述氘取代的丁苯那嗪是氘代丁苯那嗪。在某些实施方案 中，所述氘代丁苯那嗪是正异构形式的氘代丁苯那嗪。在某些实施方案中， 所述正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。在某些实施方案中，所述 vmat2抑制剂是正异构形式的丁苯那嗪。在某些实施方案中，所述正异构 形式的丁苯那嗪是α异构体。在某些实施方案中，所述vmat2抑制剂是 戊苯那嗪(valbenazine)。
[0100]
在某些实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪以一个剂量或两个剂量 施用。
[0101]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约78mg。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18 mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约54mg、约 60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中，氘代丁苯那 嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36 mg、约42mg和约48mg。
[0102]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量是以由第一剂量和第二 剂量组成的两个剂量施用。
[0103]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg；第一剂量约27mg，第二剂量为约27mg；第一剂量约30mg，第二剂量为约30mg；第一剂量约33mg，第二剂量为约33mg；第一剂量约36mg，第二剂量为约36mg；和第一剂量约39mg，第二剂量为约39mg。
[0104]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；和第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg。
[0105]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约78mg。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18 mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约54mg、约 60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中，氘代丁苯那 嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36 mg、约42mg和约48mg。
[0106]
在某些实施方案中，对于同时接受强cyp2d6抑制剂的个体，所施 用的氘代丁苯那嗪的日剂量小于或等于约48mg，或小于或等于约36mg。 在某些实施方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、安非 他酮、奎尼丁、西那卡塞和利托那韦。在某些实施方案中，所述强cyp2d6 抑制剂选自帕罗西汀、氟西汀和安非他酮。
[0107]
在某些实施方案中，舞蹈症的控制具有总最大舞蹈病(tmc)评分 上减少至少0.5分的改善。在某些实施方案中，tmc评分降低至少1分。 在某些实施方案中，tmc评分降低至少1.5分。在某些实施方案中，tmc 评分降低至少2.0分。在某些实施方案中，tmc评分降低至少2.5分。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少8.0。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少10.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.7。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少14.0。
[0108]
在某些实施方案中，舞蹈病降低至少10％。在某些实施方案中，舞 蹈病降低至少15％。在某些实施方案中，舞蹈病降低至少20％。
[0109]
在某些实施方案中，运动功能得到改善。
[0110]
在某些实施方案中，运动功能得到总运动评分(tms)上降低至少 1分的改善。在某些实施方案中，tms评分降低至少2分。在某些实施方 案中，tms评分降低至少3分。在某些实施方案中，tms评分降低至少4 分。
[0111]
在某些实施方案中，肌张力障碍得到改善。在某些实施方案中，步 态得到改善。在某些实施方案中，姿势不稳得到改善。在某些实施方案中， 治疗减少了帕金森综合征的症状。
[0112]
在某些实施方案中，治疗不恶化个体的平衡。在某些实施方案中， 治疗改善了平衡。
[0113]
在某些实施方案中，治疗改善了身体功能。在某些实施方案中，按 照sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身体功能得到改善。在某些 实施方案中，按照基线后的sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身 体功能得到改善。在某些实施方案中，按照sf-36身体功能量表所测定的， 相比未经治疗的个体，所述个体的身体功能得到改善。
[0114]
在某些实施方案中，所述个体在pgic量表上得到很大改善。在某 些实施方案中，所述个体在pgic量表上得到非常大的改善。在某些实施 方案中，所述个体在cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所 述个体在cgic量表上得到非常大的改善。在某些实施方案中，所述个体 在pgic和cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所述个体在 pgic和cgic量表上得到非常大的改善。
[0115]
在某些实施方案中，所述治疗改善了吞咽。
[0116]
在某些实施方案中，治疗不引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意 念、静坐不能、易怒或疲劳的显著增加。
[0117]
在某些实施方案中，治疗不引起显著的帕金森综合征或吞咽困难。
[0118]
在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方 案中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增 加小于5ms。
[0119]
还提供了如上述第[089]段至第[0115]段中的任意实施方案所述的实 施方案，其
中或者：舞蹈症降低至少10％，并且存在以下任意两种或更多种：运动功能提高至少10％；个体的身体功能得到改善；吞咽得到改善；平衡不被恶化；治疗不会引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、静坐不能、 易怒、疲劳、帕金森综合症或吞咽困难的显著增加；并且qtcf的最大增加小于5ms；或者，运动功能提高至少10％，并且存在以下任意两种或更多种：舞蹈病降低至少10％；个体的身体功能得到改善；吞咽得到改善；平衡不被恶化；治疗不会引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、静坐不能、易怒、 疲劳、帕金森综合症或吞咽困难的显著增加；并且qtcf的最大增加小于5ms。
[0120]
还提供了如上述第[089]段至第[0115]段中的任意实施方案所述的实 施方案，其中或者：舞蹈症降低至少10％，并且存在以下任意三种或更多种：运动功能提高至少10％；个体的身体功能得到改善；吞咽得到改善；平衡不被恶化；治疗不会引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、静坐不能、 易怒、疲劳、帕金森综合症或吞咽困难的显著增加；并且qtcf的最大增加小于5ms；或者，运动功能提高至少10％，并且存在以下任意三种或更多种：舞蹈病降低至少10％；个体的身体功能得到改善；吞咽得到改善；平衡不被恶化；治疗不会引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意念、静坐不能、易怒、 疲劳、帕金森综合症或吞咽困难的显著增加；并且qtcf的最大增加小于5ms。
[0121]
还提供了实施方案，其中上述第[092]段至第[0120]段中的任意上述 实施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是 相互排斥的。还提供了vmat2抑制剂用于治疗个体的运动障碍的用途， 如在本文或上述第[092]段至第[0120]段中的任意上述实施方案中所述。还 提供了vmat2抑制剂在制备用于治疗个体的运动障碍的
药物中的用途， 如在本文或上述第[092]段至第[0120]段中的任意上述实施方案中所述。还 提供了一种用于治疗个体的运动障碍的包含vmat2抑制剂的组合物，如 在本文或上述第[092]段至第[0120]段中的任意上述实施方案中所述。
[0122]
还提供了一种治疗个体的异常不自主运动的方法，包括向所述个体 施用初始日剂量的vmat2抑制剂，以如下方式：a)充分减少所述个体的异常不自主运动；和b)改善个体的焦虑、吞咽、体重、易怒、整体行为和强迫行为的症状 中的一种或多种。
[0123]
在进一步的实施方案中，所述方法包括以下附加步骤：c)在约一周后，确定初始日剂量达到的异常不自主运动的控制程度和 初始日剂量的耐受性；和d)如果异常不自主运动的控制程度不够并且初始日剂量是耐受的，则 将氘取代的丁苯那嗪的日剂量增加至少6mg/日或更多至后续日剂量；e)任选地，重复步骤b)和c)，直到异常不自主运动的控制程度足够， 并且氘取代的丁苯那嗪的日剂量是耐受的；和f)如果任何后续量不耐受，则将日剂量减少6mg/日或更多至后续日 剂量。
[0124]
还提供了一种治疗个体的异常不自主运动的方法，包括向所述个体 施用日剂量的氘代丁苯那嗪，其：a)充分减少个体的异常不自主运动；和b)改善个体的抑郁、失眠、嗜睡、疲劳、头晕，烦躁、激动、静坐不 能、帕金森综合征、恶心、焦虑、吞咽受损、体重增加、易怒和强迫行为 的症状中的一种或多种。
[0125]
在某些实施方案中，所述方法包括以下附加步骤：c)在约一周后，确定日剂量的氘代丁苯那嗪(初始日剂量)达到的异 常不自主运动的控制程度和初始日剂量的耐受性；和d)如果异常不自主运动不减少并且初始日剂量是耐受的，则将氘取代 的丁苯那嗪的日剂量增加至少6mg/日至后续日剂量；e)一周后，任选地重复步骤b)和c)，条件是异常不自主运动减少， 并且氘取代的丁苯那嗪的日剂量是耐受的；和f)如果任何后续量不耐受，则将日剂量减少6mg/日至后续日剂量。
[0126]
在某些实施方案中，所述异常不自主运动由运动障碍引起。
[0127]
在某些实施方案中，所述运动障碍选自与亨廷顿氏病相关的舞蹈病、 迟发性异动症、与妥瑞症相关的抽搐、肌张力障碍和帕金森氏病左旋多巴 诱导的异动症。
[0128]
在某些实施方案中，所述运动障碍选自与亨廷顿氏病相关的舞蹈病、 迟发性异动症和与妥瑞症相关的抽搐。
[0129]
在某些实施方案中，所述运动障碍是与亨廷顿氏病相关的舞蹈病。
[0130]
在某些实施方案中，所述异常肌肉活动是抽搐。在某些实施方案中， 所述异常肌肉活动是与妥瑞症有关的抽搐。
[0131]
在某些实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪改善个体的焦虑、吞咽、 体重、易怒、整体行为和强迫行为的症状中的一种或多种。在某些实施方 案中，所述运动障碍是与亨廷
顿氏病相关的舞蹈病，并且日剂量的氘代丁 苯那嗪改善个体的抑郁、失眠、嗜睡、疲劳、头晕、烦躁、激动、静坐不 能、帕金森综合征、恶心、焦虑、吞咽受损、体重增加、易怒和强迫行为 的症状中的一种或多种。在某些实施方案中，所述运动障碍选自迟发性异 动症和妥瑞症，并且日剂量的氘代丁苯那嗪改善个体的抑郁、失眠、嗜睡、 疲劳、头晕、烦躁、激动、静坐不能、帕金森综合征、恶心、焦虑、吞咽 受损、易怒和强迫行为的症状中的一种或多种。
[0132]
在某些实施方案中，不存在初始或后续日剂量的减少或暂停表明日 剂量是耐受的。在某些实施方案中，耐受性通过评估个体的抑郁、焦虑、 失眠、嗜睡、疲劳、头晕、烦躁、激动、易怒、静坐不能、迟发性异动症、 吞咽、帕金森综合征、呕吐和恶心的水平中的一种或多种来确定。在某些 实施方案中，如果发生以上的一种或多种，则剂量不耐受。在某些实施方 案中，如果发生嗜睡或头晕，则剂量不耐受。
[0133]
在某些实施方案中，所述vmat2抑制剂是氘取代的丁苯那嗪。在 某些实施方案中，所述氘取代的丁苯那嗪是氘代丁苯那嗪。在某些实施方 案中，所述氘代丁苯那嗪是正异构形式的氘代丁苯那嗪。在某些实施方案 中，所述正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。在某些实施方案中， 所述vmat2抑制剂是正异构形式的丁苯那嗪。在某些实施方案中，所述 正异构形式的丁苯那嗪是α异构体。在某些实施方案中，所述vmat2抑 制剂是戊苯那嗪。
[0134]
在某些实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪以一个剂量或两个剂量 施用。
[0135]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12 mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约 54mg、约60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中， 氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、 约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。
[0136]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量是以由第一剂量和 第二剂量组成的两个剂量施用。
[0137]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg；第一剂量约27mg，第二剂量为约27mg；第一剂量约30mg，第二剂量为约30mg；第一剂量约33mg，第二剂量为约33mg；第一剂量约36mg，第二剂量为约36mg；和第一剂量约39mg，第二剂量为约39mg。
[0138]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；
pgic和cgic量表上得到非常大的改善。
[0149]
在某些实施方案中，所述治疗改善了吞咽。
[0150]
在某些实施方案中，治疗不引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意 念、静坐不能、易怒或疲劳的显著增加。
[0151]
在某些实施方案中，治疗不引起显著的帕金森综合征或吞咽困难。
[0152]
在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方 案中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增 加小于5ms。
[0153]
还提供了实施方案，其中上述第[0122]段至第[0152]段中的任意上述 实施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是 相互排斥的。还提供了vmat2抑制剂用于治疗个体的异常不自主运动的 用途，如在本文或上述第[0122]段至第[0152]段中的任意上述实施方案中所 述。还提供了vmat2抑制剂在制备用于治疗个体的异常不自主运动的药 物中的用途，如在本文或上述第[0122]段至第[0152]段中的任意上述实施方 案中所述。还提供了一种用于治疗个体的异常不自主运动的包含vmat2 抑制剂的组合物，如在本文或上述第[0122]段至第[0152]段中的任意上述实 施方案中所述。
[0154]
还提供了一种在患有亨廷顿氏病的个体中降低舞蹈病和改善运动功 能的方法，包括施用日剂量的vmat2抑制剂。
[0155]
在某些实施方案中，所述vmat2抑制剂是氘取代的丁苯那嗪。在 某些实施方案中，所述氘取代的丁苯那嗪是氘代丁苯那嗪。在某些实施方 案中，所述氘代丁苯那嗪是正异构形式的氘代丁苯那嗪。在某些实施方案 中，所述正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。在某些实施方案中， 所述vmat2抑制剂是正异构形式的丁苯那嗪。在某些实施方案中，所述 正异构形式的丁苯那嗪是α异构体。在某些实施方案中，所述vmat2抑 制剂是戊苯那嗪。
[0156]
在某些实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪以一个剂量或两个剂量 施用。
[0157]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12 mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约 54mg、约60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中， 氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、 约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。
[0158]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量是以由第一剂量和第二 剂量组成的两个剂量施用。
[0159]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg；第一剂量约27mg，第二剂量为约27mg；第一剂量约30mg，第二剂量为约30mg；第一剂量约33mg，第二剂量为约33mg；
第一剂量约36mg，第二剂量为约36mg；和第一剂量约39mg，第二剂量为约39mg。
[0160]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；和第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg。
[0161]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量是约6mg至约78 mg。在某些实施方案中，对于同时接受强cyp2d6抑制剂的个体，所施用 的氘代丁苯那嗪的日剂量小于或等于约48mg，或小于或等于约36mg。在 某些实施方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、安非他 酮、奎尼丁、西那卡塞和利托那韦。在某些实施方案中，所述强cyp2d6 抑制剂选自帕罗西汀、氟西汀和安非他酮。
[0162]
在某些实施方案中，舞蹈症的控制具有总最大舞蹈病(tmc)评分 上减少至少0.5分的改善。在某些实施方案中，tmc评分降低至少1分。 在某些实施方案中，tmc评分降低至少1.5分。在某些实施方案中，tmc 评分降低至少2.0分。在某些实施方案中，tmc评分降低至少2.5分。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少8.0。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少10.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.7。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少14.0。
[0163]
在某些实施方案中，舞蹈病降低至少10％。在某些实施方案中，舞 蹈病降低至少15％。在某些实施方案中，舞蹈病降低至少20％。
[0164]
在某些实施方案中，运动功能得到改善。
[0165]
在某些实施方案中，运动功能得到总运动评分(tms)上降低至少 1分的改善。在某些实施方案中，tms评分降低至少2分。在某些实施方 案中，tms评分降低至少3分。在某些实施方案中，tms评分降低至少4 分。
[0166]
在某些实施方案中，肌张力障碍得到改善。在某些实施方案中，步 态得到改善。在某些实施方案中，姿势不稳得到改善。在某些实施方案中， 治疗减少了帕金森综合征的症状。
[0167]
在某些实施方案中，治疗不恶化个体的平衡。在某些实施方案中， 治疗改善了平衡。
[0168]
在某些实施方案中，治疗改善了身体功能。在某些实施方案中，按 照sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身体功能得到改善。在某些 实施方案中，按照基线后的sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身 体功能得到改善。在某些实施方案中，按照sf-36身体功能量表所测定的， 相比未经治疗的个体，所述个体的身体功能得到改善。
[0169]
在某些实施方案中，所述个体在pgic量表上得到很大改善。在某 些实施方案中，
所述个体在pgic量表上得到非常大的改善。在某些实施 方案中，所述个体在cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所 述个体在cgic量表上得到非常大的改善。在某些实施方案中，所述个体 在pgic和cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所述个体在 pgic和cgic量表上得到非常大的改善。
[0170]
在某些实施方案中，所述治疗改善了吞咽。
[0171]
在某些实施方案中，治疗不引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意 念、静坐不能、易怒或疲劳的显著增加。
[0172]
在某些实施方案中，治疗不引起显著的帕金森综合征或吞咽困难。
[0173]
在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方 案中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增 加小于5ms。
[0174]
还提供了实施方案，其中上述第[0154]段至第[0173]段中的任意上述 实施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是 相互排斥的。还提供了vmat2抑制剂用于在患有亨廷顿氏病的个体中舞 蹈病和改善运动功能的方法的用途，如在本文或上述第[0154]段至第[0173] 段中的任意上述实施方案中所述。还提供了vmat2抑制剂在制备用于在 患有亨廷顿氏病的个体中舞蹈病和改善运动功能的药物中的用途，如在本 文或上述第[0154]段至第[0173]段中的任意上述实施方案中所述。还提供了 一种用于在患有亨廷顿氏病的个体中舞蹈病和改善运动功能的包含 vmat2抑制剂的组合物，如在本文或上述第[0154]段至第[0173]段中的任 意上述实施方案中所述。
[0175]
还提供了一种在患有亨廷顿氏病、迟发性异动症或妥瑞症的个体中 改善运动功能的方法，包括施用约日剂量的vmat2抑制剂。在某些实施 方案中，所述vmat2抑制剂是氘取代的丁苯那嗪。
[0176]
在某些实施方案中，所述个体患有亨廷顿氏病。在某些实施方案中， 所述个体患有迟发性异动症。在某些实施方案中，所述个体患有妥瑞症。
[0177]
在某些实施方案中，所述氘取代的丁苯那嗪是氘代丁苯那嗪。在某 些实施方案中，所述氘代丁苯那嗪是正异构形式的氘代丁苯那嗪。在某些 实施方案中，所述正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。在某些实施 方案中，所述vmat2抑制剂是正异构形式的丁苯那嗪。在某些实施方案 中，所述正异构形式的丁苯那嗪是α异构体。
[0178]
在某些实施方案中，所述vmat2抑制剂是戊苯那嗪。
[0179]
在某些实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)以 一个剂量或两个剂量施用。
[0180]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、 约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约54mg、 约60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中，氘代丁苯 那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、约30mg、 约36mg、约42mg和约48mg。
[0181]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量是以由第一剂量和第二 剂量组成的两个剂量施用。
[0182]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；
第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg；第一剂量约27mg，第二剂量为约27mg；第一剂量约30mg，第二剂量为约30mg；第一剂量约33mg，第二剂量为约33mg；第一剂量约36mg，第二剂量为约36mg；和第一剂量约39mg，第二剂量为约39mg。
[0183]
在某些实施方案中：第一剂量约6mg，第二剂量为约6mg；第一剂量约9mg，第二剂量为约9mg；第一剂量约12mg，第二剂量为约12mg；第一剂量约15mg，第二剂量为约15mg；第一剂量约18mg，第二剂量为约18mg；第一剂量约21mg，第二剂量为约21mg；和第一剂量约24mg，第二剂量为约24mg。
[0184]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约78mg。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18 mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg、约48mg、约54mg、约 60mg、约66mg、约72mg和约78mg。在某些实施方案中，氘代丁苯那 嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、约18mg、约24mg、约30mg、约36 mg、约42mg和约48mg。在某些实施方案中，对于同时接受强cyp2d6 抑制剂的个体，所施用的氘代丁苯那嗪的日剂量小于或等于约48mg，或 小于或等于约36mg。在某些实施方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自氟 西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、西那卡塞和利托那韦。在某些实施 方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自帕罗西汀、氟西汀和安非他酮。
[0185]
在某些实施方案中，舞蹈症的控制具有总最大舞蹈病(tmc)评分 上减少至少0.5分的改善。在某些实施方案中，tmc评分降低至少1分。 在某些实施方案中，tmc评分降低至少1.5分。在某些实施方案中，tmc 评分降低至少2.0分。在某些实施方案中，tmc评分降低至少2.5分。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少8.0。在 某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少10.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.0。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少12.7。 在某些实施方案中，改善是相对于预治疗，“基线”tmc分数为至少14.0。
[0186]
在某些实施方案中，舞蹈病降低至少10％。在某些实施方案中，舞 蹈病降低至少15％。在某些实施方案中，舞蹈病降低至少20％。
[0187]
在某些实施方案中，运动功能得到改善。
[0188]
在某些实施方案中，运动功能得到总运动评分(tms)上降低至少 1分的改善。在某些实施方案中，tms评分降低至少2分。在某些实施方 案中，tms评分降低至少3分。在某些实
施方案中，tms评分降低至少4 分。
[0189]
在某些实施方案中，肌张力障碍得到改善。在某些实施方案中，步 态得到改善。在某些实施方案中，姿势不稳得到改善。在某些实施方案中， 治疗减少了帕金森综合征的症状。
[0190]
在某些实施方案中，治疗不恶化个体的平衡。在某些实施方案中， 治疗改善了平衡。
[0191]
在某些实施方案中，所述个体在pgic量表上得到很大改善。在某 些实施方案中，所述个体在pgic量表上得到非常大的改善。在某些实施 方案中，所述个体在cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所 述个体在cgic量表上得到非常大的改善。在某些实施方案中，所述个体 在pgic和cgic量表上得到很大改善。在某些实施方案中，所述个体在 pgic和cgic量表上得到非常大的改善。
[0192]
在某些实施方案中，治疗改善了身体功能。在某些实施方案中，按 照sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身体功能得到改善。在某些 实施方案中，按照基线后的sf-36身体功能量表所测定的，所述个体的身 体功能得到改善。在某些实施方案中，按照sf-36身体功能量表所测定的， 相比未经治疗的个体，所述个体的身体功能得到改善。
[0193]
在某些实施方案中，所述治疗改善了吞咽。
[0194]
在某些实施方案中，治疗不引起失眠、抑郁、焦虑、激动、自杀意 念、静坐不能、易怒或疲劳的显著增加。
[0195]
在某些实施方案中，治疗不引起显著的帕金森综合征或吞咽困难。
[0196]
在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方 案中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增 加小于5ms。
[0197]
还提供了实施方案，其中上述第[0175]段至第[0196]段中的任意上述 实施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是 相互排斥的。还提供了氘代丁苯那嗪或vmat2抑制剂用于在患有亨廷顿 氏病、迟发性异动症或妥瑞症的个体中改善运动功能的用途，如在本文或 上述第[0175]段至第[0196]段中的任意上述实施方案中所述。还提供了氘代 丁苯那嗪或vmat2抑制剂在制备用于在患有亨廷顿氏病、迟发性异动症 或妥瑞症的个体中改善运动功能的药物的用途，如在本文或上述第[0175] 段至第[0196]段中的任意上述实施方案中所述。还提供了一种用于在患有亨 廷顿氏病、迟发性异动症或妥瑞症的个体中改善运动功能的包含氘代丁苯 那嗪或vmat2抑制剂的组合物，如在本文或上述第[0175]段至第[0196]段 中的任意上述实施方案中所述。
[0198]
还提供了一种减少患有妥瑞症的个体的运动型或声音型抽搐的方法， 包括施用约日剂量的氘代丁苯那嗪。
[0199]
在某些实施方案中，所述抽搐是运动型抽搐。
[0200]
在某些实施方案中，所述抽搐是声音型抽搐。
[0201]
在某些实施方案中，所述个体在6至16岁之间。在某些实施方案中， 所述个体在12至18岁之间。在某些实施方案中，所述个体在6至18岁之 间。
[0202]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约48mg。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12mg、 约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。在某些 实施方案中，对于同时接受强cyp2d6抑制剂的个体，所施用的氘代
丁苯 那嗪的日剂量小于或等于约48mg，或小于或等于约36mg。在某些实施方 案中，所述强cyp2d6抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、 西那卡塞和利托那韦。在某些实施方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自帕 罗西汀、氟西汀和安非他酮。
[0203]
在某些实施方案中，所述日剂量的氘代丁苯那嗪与食物一起施用。
[0204]
在某些实施方案中，所述氘代丁苯那嗪的日剂量被分成两个剂量。
[0205]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量是以由第一剂量和第二 剂量组成的两个剂量施用。
[0206]
在某些实施方案中，按照耶鲁综合抽搐严重程度量表(yale globaltic severity scale)的总抽搐评分测定的，运动型或声音型抽搐减少≥25％。
[0207]
在某些实施方案中，运动型或声音型抽搐降低妥瑞症临床总体印象 (tourette syndrome clinical global impression，ts-cgi)上的2分或更多 分。
[0208]
在某些实施方案中，运动型或声音型抽搐降低妥瑞症患者严重程度 总体印象(tourette syndrome patient global impression of severity，ts-pgis) 上的1分或更多分。在某些实施方案中，运动型或声音型抽搐降低妥瑞症 患者严重程度总体印象(ts-pgis)上的2分或更多分。
[0209][0210]
在某些实施方案中，所述降低是从基线到至少两周。
[0211]
在某些实施方案中，所述降低是从基线到至少四周。在某些实施方 案中，所述降低是从基线到至少八周。在某些实施方案中，所述降低是从 基线到至少十二周。
[0211]
还提供了实施方案，其中上述第[0198]段至第[0211]段中的任意上述 实施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是 相互排斥的。还提供了氘代丁苯那嗪或vmat2抑制剂用于减少患有妥瑞 症的个体的运动型或声音型抽搐的用途，如在本文或上述第[0198]段至第
[0212]
段中的任意上述实施方案中所述。还提供了氘代丁苯那嗪或vmat2 抑制剂在制备用于减少患有妥瑞症的个体的运动型或声音型抽搐的药物中 的用途，如在本文或上述第[0198]段至第[0211]段中的任意上述实施方案中 所述。还提供了一种用于减少患有妥瑞症的个体的运动型或声音型抽搐的 包含氘代丁苯那嗪或vmat2抑制剂的组合物，如在本文或上述第[0198] 段至第[0211]段中的任意上述实施方案中所述。
[0213]
还提供了一种减少患有妥瑞症的个体的运动型或声音型抽搐的方法， 包括施用约日剂量的氘代丁苯那嗪。
[0214]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约48mg 之间。在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为6mg至48mg之间。 在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的初始日剂量选自约6mg、约12mg、 约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。在某些 实施方案中，对于同时接受强cyp2d6抑制剂的个体，所施用的氘代丁苯 那嗪的日剂量小于或等于约48mg，或小于或等于约36mg。在某些实施方 案中，所述强cyp2d6抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、 西那卡塞和利托那韦。在某些实施方案中，所述强cyp2d6抑制剂选自帕 罗西汀、氟西汀和安非他酮。
[0215]
在某些实施方案中，所述日剂量的氘代丁苯那嗪与食物一起施用。
[0216]
在某些实施方案中，所述氘代丁苯那嗪的日剂量被分成两个剂量。
[0217]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量是以由第一剂量和第二 剂量组成的两个剂量施用。
[0218]
在某些实施方案中，所述个体在6至16岁之间。在某些实施方案中， 所述个体在12至18岁之间。在某些实施方案中，所述个体在6至18岁之 间。
[0219]
在某些实施方案中，按照耶鲁综合抽搐严重程度量表的总抽搐评分 测定的，运动型或声音型抽搐减少≥25％。
[0220]
在某些实施方案中，运动型或声音型抽搐降低妥瑞症临床总体印象 上的2分或更多分。
[0221]
在某些实施方案中，所述降低是从基线到至少两周。在某些实施方 案中，所述降低是从基线到至少四周。在某些实施方案中，所述降低是从 基线到至少八周。在某些实施方案中，所述降低是从基线到至少十二周。
[0222]
在某些实施方案中，所述氘代丁苯那嗪是正异构形式的氘代丁苯那 嗪。在某些实施方案中，所述正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。
[0223]
在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方 案中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增 加小于5ms。
[0224]
还提供了实施方案，其中上述第[0213]段至第[0223]段中的任意上述 实施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是 相互排斥的。还提供了氘代丁苯那嗪或vmat2抑制剂用于减少患有妥瑞 症的个体的运动型或声音型抽搐的用途，如在本文或上述第[0213]段至第 [0223]段中的任意上述实施方案中所述。还提供了氘代丁苯那嗪或vmat2 抑制剂在制备用于减少患有妥瑞症的个体的运动型或声音型抽搐的药物中 的用途，如在本文或上述第[0213]段至第[0223]段中的任意上述实施方案中 所述。还提供了一种用于减少患有妥瑞症的个体的运动型或声音型抽搐的 包含氘代丁苯那嗪或vmat2抑制剂的组合物，如在本文或上述第[0213] 段至第[0223]段中的任意上述实施方案中所述。
[0225]
还提供了一种降低按照妥瑞症患者严重程度总体印象(ts-pgis) 测定的患有妥瑞症的个体中的抽搐严重程度的方法，包括施用约日剂量的 氘代丁苯那嗪。在某些实施方案中，所述方法包括：a)施用日剂量的氘代 丁苯那嗪；和b)至少每4周一次，使用ts-pgis评估抽搐严重程度。在 进一步的实施方案中，所述方法另外包括：c)在使用ts-pgis评估抽搐严 重程度后，如果氘代丁苯那嗪的日剂量是耐受的，则将氘代丁苯那嗪的日 剂量增加至少6mg/日；d)重复步骤b)和c)，直到ts-pgis不再进一步 降低，或者氘代丁苯那嗪的日剂量耐受；和e)任选地，如果任何后续量不 耐受，则将氘代丁苯那嗪的日剂量下降6mg/日。
[0226]
在某些实施方案中，所述抽搐是运动型抽搐。
[0227]
在某些实施方案中，所述抽搐是声音型抽搐。
[0228]
在某些实施方案中，所述个体在6至16岁之间。在某些实施方案中， 所述个体在12至18岁之间。在某些实施方案中，所述个体在6至18岁之 间。
[0229]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约48mg 之间。在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量选自约6mg、约12mg、 约18mg、约24mg、约30mg、约36mg、约42mg和约48mg。在某些 实施方案中，日剂量的氘代丁苯那嗪与食物一起施用。
[0230]
在某些实施方案中，抽搐严重程度至少每两周使用ts-pgis评估。 在某些实施方
案中，抽搐严重程度至少每周使用ts-pgis评估。在某些实 施方案中，抽搐严重程度至少每个月使用ts-pgis评估。在某些实施方案 中，抽搐严重程度至少每三个月使用ts-pgis评估。
[0231]
在某些实施方案中，所述氘代丁苯那嗪的日剂量被分成两个剂量。
[0232]
在某些实施方案中，所述降低是从基线到至少两周。在某些实施方 案中，所述降低是从基线到至少四周。在某些实施方案中，所述降低是从 基线到至少八周。在某些实施方案中，所述降低是从基线到至少十二周。
[0233]
在某些实施方案中，所述氘代丁苯那嗪是正异构形式的氘代丁苯那 嗪。在某些实施方案中，所述正异构体形式的氘代丁苯那嗪是α异构体。
[0234]
在某些实施方案中，所述治疗不显著延长qt间期。在某些实施方 案中，所述治疗不显著改变qtcf值。在某些实施方案中，qtcf的最大增 加小于5ms。
[0235]
还提供了实施方案，其中上述第[0213]段至第[0234]段中的任意上述 实施方案可以与这些实施方案中的任意一个或多个组合，只要该组合不是 相互排斥的。还提供了氘代丁苯那嗪用于降低按照个体的妥瑞症患者严重 程度总体印象(ts-pgis)测定的抽搐严重程度的用途，如在本文或上述第 [0213]段至第[0234]段中的任意上述实施方案中所述。还提供了氘代丁苯那 嗪在制备用于降低按照个体的妥瑞症患者严重程度总体印象(ts-pgis)测 定的抽搐严重程度的药物中的用途，如在本文或上述第[0213]段至第[0234] 段中的任意上述实施方案中所述。还提供了一种用于降低按照个体的妥瑞 症患者严重程度总体印象(ts-pgis)测定的抽搐严重程度的包含氘代丁苯 那嗪的组合物，如在本文或上述第[0213]段至第[0234]段中的任意上述实施 方案中所述。
[0236]
还提供了一种维持对患有运动障碍的人类个体的异常不自主运动的 控制的方法，包括向个体施用治疗有效日剂量的氘代丁苯那嗪一段时间， 该段时间足以达到以下的一种或多种：将舞蹈病降低至少10％；运动功能 提高至少10％；改善身体功能；改善吞咽；改善平衡；减少患有迟发性异 动症的个体的异常不自主运动；减少运动型抽搐；减少发声/声音型抽搐； 减少运动和发声/声音型抽搐；减少患有妥瑞症的个体的损伤；降低妥瑞症 的严重程度；减少患有妥瑞症的个体中患者的严重程度总体印象；和很大 程度或非常大程度地提高个体的患者临床总体印象的变化。
[0237]
在某些实施方案中，所述障碍选自亨廷顿氏病、迟发性异动症和妥 瑞症。
[0238]
在某些实施方案中，上述的每个终点的改善按如下测定：舞蹈病的 降低通过统一亨廷顿氏病评定量表(uhdrs)或它的子量表测定；舞蹈病 的降低通过uhdrs的总最大舞蹈病(tmc)得分测定；运动功能的改善 由uhdrs的总运动评分(tms)的得分测定；身体功能的改善由sf-36 身体功能量表测定；吞咽改善通过吞咽困难问卷(swallowing disturbancequestionnaire，sdq)测定；平衡改善通过贝格平衡测试(berg balance test， bbt)测定；患有迟发性异动症的个体中的异常不自主运动的减少通过 aims测定；患有妥瑞症的个体的运动型抽搐的减少通过ygtss的mtss 测定；患有妥瑞症的个体的发声/声音型抽搐的减少通过ygtss的vtss 测定；总(运动和发声/声音型)抽搐的减少通过ygtss的tts测定；损 伤的降低通过ygtss的损伤得分测定；妥瑞症严重程度的降低通过ygtss 的总体严重程度得分测定；以及患有妥瑞症的个体中的患者严重程度总体 印象的降低通过ts-pgis测定。
[0239]
在某些实施方案中，氘代丁苯那嗪的日剂量为约6mg至约78mg。 在某些实施方案
1966,15,645-655)。与丁苯那嗪施用相关的不良反应包括神经阻滞剂恶性 综合征、困倦、疲劳、紧张、焦虑、失眠、激动、混乱、起立性低血压、 恶心、头晕、抑郁和帕金森综合征。富含氘的丁苯那嗪类似物
[0249]d6-丁苯那嗪(相当于氘代丁苯那嗪，sd-809或dtbz)是目前临床 开发中的氘代的丁苯那嗪的类似物。us 8,524,733、us 20100130480和us20120003330。(rr,ss)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[a]喹 嗪-2-酮
[0250]
在本文公开的使用氘代丁苯那嗪的所有方法和组合物中，氘代丁苯 那嗪可以作为药物组合物的一部分施用或配制，其中组合物在指定d的每 个位置具有至少90％的氘富集。在某些实施方案中，组合物在指定d的每 个位置具有至少95％的氘富集。在某些实施方案中，组合物在指定d的每 个位置具有至少98％的氘富集。
[0251]
在人类中，如下所示，d
6-丁苯那嗪在肝脏中快速且广泛地转化(类 似于非同位素富集的丁苯那嗪)为称为d
6-α-htbz和d
6-β-htbz的主要的 活性二氢丁苯那嗪(htbz)代谢物(作为 和-异构体的混合物)，其具有 以下结构(示出了 异构体)。这些代谢物被认为推动临床疗效。
[0252]
氘取代的丁苯那嗪除了以上公开的氘代丁苯那嗪之外还包括如us8,524,733、us 20100130480和us 20120003330以及2011年11月14日提 交的pct/us2014/066740中公开的那些化合物。这些化合物的实例在以下 结构式中给出。
[0253]
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式i：
或其盐、溶剂合物或前药，其中：r
1-r
27
独立地选自由氢和氘组成的组；并且r
1-r
27
中的至少一个是氘。
[0254]
在某些实施方案中，式i可以包括单一对映异构体，( )-对映异构体 和(-)-对映异构体的混合物，约90重量％或更多的(-)-对映异构体和约10重 量％或更少的( )-对映异构体的混合物，约90重量％或更多的( )-对映异构 体和约10重量％或更少的(-)-对映异构体的混合物，各非对映体或其非对映 异构体的混合物。
[0255]
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式ii：或其盐，其中：r
28-r
46
和r
48-r
56
独立地选自由氢和氘组成的组；r
47
选自由氢、氘、
–
c(o)o-烷基和
–
c(o)-c
1-6
烷基组成的组，或在生理 条件下可裂解的基团，其中所述烷基或c
1-6
烷基任选被一个或多个取代基取 代，所述取代基选自由
–
nh-c(nh)nh2、-co2h、-co2烷基、-sh、-c(o)nh2、
ꢀ‑
nh2、苯基、-oh、4-羟基苯基、咪唑基和吲哚基组成的组，并且任何r
46
取代基还任选被氘取代；并且r
28-r
56
中的至少一个是氘或含有氘。
[0256]
在某些实施方案中，式ii化合物具有α立体化学。
[0257]
在另外的实施方案中，式ii化合物具有β立体化学。
[0258]
在另外的实施方案中，式ii化合物是α和β立体异构体的混合物。 在另外的实施方案中，α/β立体异构体的比例为至少100:1、至少50:1、至 少20:1、至少10:1、至少5:1、至少4:1、至少3:1或至少2:1。在另外的实 施方案中，β/α立体异构体的比例为至少100:1、至少50:1、至少20:1、至 少10:1、至少5:1、至少4:1、至少3:1或至少2:1。
[0259]
在某些实施方案中，如果r
50-r
56
是氘，则r
1-r
49
中的至少一个是氘。
[0260]
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式iii：或其盐、立体异构体或外消旋混合物，其中：r
57-r
83
独立地选自由氢和氘组成的组；并且r
57-r
83
中的至少一个是氘。
[0261]
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式iv：或其盐、非对映异构体或非对映异构体的混合物，其中：r
84-r
110
独立地选自由氢和氘组成的组；并且r
84-r
110
中的至少一个是氘。
[0262]
氘取代的丁苯那嗪代谢物除了以上公开的d
6-α-htbz和d
6-β-htbz 之外还包括以下结构式中公开的化合物。
[0263]
应用于二氢丁苯那嗪的术语“α-二氢丁苯那嗪 (alpha-dihydrotetrabenazine)”、“α-二氢丁苯那嗪(α-dihydrotetrabenazine)
”ꢀ
或术语“α”或“α立体异构体”或符号“α”是指具有以下所示结构式的 二氢丁苯那嗪立体异构体中的任一种或其混合物：
[0264]
应用于式ii化合物的术语“α”或“α立体异构体”或符号“α”是 指以下所示的式ii化合物的立体异构体中的任一种或其混合物：
[0265]
应用于二氢丁苯那嗪的术语“β-二氢丁苯那嗪 (beta-dihydrotetrabenazine)”、“β-二氢丁苯那嗪(β-dihydrotetrabenazine)
”ꢀ
或术语“β”或“β-立体异构体”或符号“β”是指具有以下所示结构式的 二氢丁苯那嗪立体异构体中的任一种或其混合物：
[0266]
应用于式ii化合物的术语“β”或“β立体异构体”或符号“β”是 指以下所示的式ii
化合物的立体异构体中的任一种或其混合物：
[0267]
术语“3s,11bs对映异构体”或术语“3r,11br对映异构体”是指 具有以下所示结构式的d
6-丁苯那嗪m4代谢物立体异构体中的任一种：丁苯那嗪m4代谢物立体异构体中的任一种：
[0268]
在某些实施方案中，化学结构可以绘制为3s,11bs对映异构体或3r, 11br对映异构体，但是说明书的文本可以表明旨在描述3s,11bs对映异构 体、3r,11br对映异构体、它们的外消旋混合物或全部前述物质。
[0269]
应用于式i化合物的术语“(3s,11bs)-对映异构体”或“(3r,11br)
‑ꢀ
对映体”是指以下所示的式iii化合物的立体异构体中的任一种：
(3s,11bs)-对映异构体(3r,11br)-对映异构体。
[0270]
术语“非对映异构体的混合物”是指具有以下所示结构式的d
6-丁苯 那嗪m1代谢物立体异构体中的任一种：物立体异构体中的任一种：
[0271]
在某些实施方案中，可以将化学结构绘制为上述非对映异构体之一， 但是说明书的文本可以表明旨在描述每个单独的对映异构体或它们的混合 物或全部前述物质。
[0272]
应用于式iv化合物的术语“非对映异构体的混合物”是指以下所 示式iv化合物的
立体异构体的混合物：立体异构体的混合物：
[0273]
另外的富含氘的丁苯那嗪类似物包括戊苯那嗪(valbenazine)的类 似物。戊苯那嗪(nbi-98854，cas#1025504-59-9，(s)-(2r,3r,11br)-3-异 丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基
ꢀ‑
3-甲基丁酸酯)是vmat2抑制剂。目
前正在进行戊苯那嗪治疗运动障碍 包括迟发性异动症的研究。wo 2008058261、wo 2011153157和us8,039,627。戊苯那嗪，( )-α-二氢丁苯那嗪的缬氨酸酯，在人体中缓慢地水 解为( )-α-二氢丁苯那嗪，它是目前用于治疗亨廷顿氏病的丁苯那嗪的活性 代谢物。savani等人，神经学2007,68(10),797；和kenney等人，神经病 治疗的专家审评2006,6(1),7-17。
[0274]
通过戊苯那嗪的缬氨酸酯的水解形成的二氢丁苯那嗪经受广泛的氧 化代谢，包括甲氧基的o-脱甲基化，以及异丁基的羟基化(schwartz等人， 生化药理学1966,15,645-655)。与戊苯那嗪的施用可能相关的不良反应包 括神经阻滞剂恶性综合征、困倦、疲劳、紧张、焦虑、失眠、激动、混乱、 起立性低血压、恶心、头晕、抑郁和帕金森综合征。
[0275]
戊苯那嗪的氘取代的类似物包括wo2014120654中公开的那些。这 些化合物的实例在下式中给出。
[0276]
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式i：或其盐，其中：r
1-r
19
和r
21-r
29
独立地选自由氢和氘组成的组；r
20
选自由氢、氘、
–
c(o)o-烷基和
–
c(o)-c
1-6
烷基组成的组，或在生理 条件下可裂解的基团，其中所述烷基或c
1-6
烷基任选被一个或多个取代基 取代，所述取代基选自由
–
nh-c(nh)nh2、-co2h、-co2烷基、-sh、-c(o)nh2、
ꢀ‑
nh2、苯基、-oh、4-羟基苯基、咪唑基和吲哚基组成的组，并且任何r
20
取代基进一步任选被氘取代；和r
1-r
29
中的至少一个是氘或含有氘。
[0277]
在某些实施方案中，式v的化合物具有( )-α立体化学。
[0278]
在某些实施方案中，式v的化合物具有(-)-α立体化学。
[0279]
在另外的实施方案中，式v的化合物具有( )-β立体化学。
[0280]
在另外的实施方案中，式v的化合物具有(-)-β立体化学。
[0281]
在另外的实施方案中，式i化合物是α和β立体异构体的混合物。 在另外的实施方案中，α/β立体异构体的比例为至少100:1、至少50:1、至 少20:1、至少10:1、至少5:1、至少4:1、至少3:1或至少2:1。在另外的实 施方案中，β/α立体异构体的比例为至少100:1、至少50:1、至少20:1、至 少10:1、至少5:1、至少4:、至少3:1或至少2:1。
[0282]
在某些实施方案中，本文公开了结构式vi的化合物：或其盐或立体异构体，其中：r
1-r
19
和r
21-r
39
独立地选自由氢和氘组成的组；r
1-r
19
和r
21-r
39
中的至少一个是氘。
[0283]
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式vii：或其盐或立体异构体，其中：r
20
选自由
–
c(o)o-烷基和
–
c(o)-c
1-6
烷基组成的组，或在生理条件下可 裂解的基团，其中所述烷基或c
1-6
烷基任选被一个或多个取代基取代，所 述取代基选自由
–
nh-c(nh)nh2、-co2h、-co2烷基、-sh、-c(o)nh2、-nh2、 苯基、-oh、4-羟基苯基、咪唑基和吲哚基组成的组，并且任何r
20
取代基 进一步任选被氘取代。
[0284]
本文公开的化合物还可以含有较不普遍的其它元素的同位素，包括 但不限于碳，碳的
13
c或
14
c，硫的
33
s、
34
s或
36
s，氮的
15
n，氧的
17
o或 18
o。氘动力学同位素效应
[0285]
氘(d)是氢(h)的天然存在的非放射性稳定同位素，其在它的核 中同时含有质子和中子。与h相比，中子的存在将d的质量翻倍，这与 c-h共价键相比又增加了c-d共价键的振动频率。共价键的振动频率的增 加导致破坏该键所需的活化能的增加，从而导致粘合强度的增加。这种增 加的共价键强度可以在某些情况下改变共价键裂解的动力学，导致所谓的 动力学同位素效应(kinetic isotope effect，kie)。在涉及共价键裂解的各 种量子力学方面的某些特定条件下，用共价c-d键取代共价c-h键可带来 有意义的氘kie。在某些情况下，作为cyp450底物的药物的大氘kie会 导致该药物的药代动力学参数的改善，这可能导致氘代和非氘代药物之间 的区分。氘代丁苯那嗪中的共价c-d键满足许多化学和生物学标准，其一 致地提供了足够大的氘kie，与丁苯那嗪相比减慢了氘代丁苯那嗪的活性 代谢物的o-脱甲基化。重要的是要注意，这个氘kie的大小无法经推算预 测，因此无法提前知道用与c-d共价键取代丁苯那嗪中的c-h共价键是否 会带来显著和/或改善的生物学差异。
[0286]
氘代丁苯那嗪或d
6-丁苯那嗪是vmat2抑制剂。
[0287]
在d
6-丁苯那嗪中，六个氢原子被氘原子替代，如上图所示。有大量 证据表明，d
6-丁苯那嗪形成稳定的共价键，与甲基(-ch3)相比，它的三 氘代甲基(-cd3)是共价结合的稳定部分，与该键没有区别或限定。
[0288]
首先，c-d键的共价性质可以通过光谱方法如红外(ir)光谱学来 建立。c-d拉伸在约2000-2300cm-1处的特征ir吸收(miller和corcelli， 2009)经常被研究人员用作蛋白质研究的位点特异性和非扰动探针(miller 和corcelli，2009；zimmerman等人，2011)。d
6-丁苯那嗪在2060-2250cm-1 处具有不同的ir吸收，这归因于c-d拉伸。这些吸收带不存在于非氘化形 式的丁苯那嗪的ir光谱中。
[0289]
第二，d
6-丁苯那嗪不是盐形式的丁苯那嗪。氘代丁苯那嗪的质谱显 示质子化分子离子为m/z 324.18[m 1]。这与作为完整分子的d
6-丁苯那嗪 的预测的质量数一致。
[0290]
第三，在正常生理条件下，d
6-丁苯那嗪中的氘原子不与氢交换。非 共轭脂肪族c-h键的pka在45-50的范围内，这意味着在平衡时，解离和 非解离的物质的比例小于10-45。相比之下，丁苯那嗪的甲氧基的c-h键 并且引申开来，d
6-丁苯那嗪的甲氧基的c-d键甚至具有更小的酸性，pka 值接近50。这意味着在氘代丁苯那嗪中的任何氘原子有可能开始与氢原子 交换之前，需要将水性溶液的ph增加至超过45。
[0291]
最后，在临床研究中已经向人类施用了d
6-丁苯那嗪或氘代丁苯那嗪， 并经受具有多种酶促过程的各种体外培养。已经通过lc/ms/ms方法在体 外培养物和/或人血浆中监测到已知的活性代谢物以及其它下游代谢物。已 经合成并确认了这些代谢物含有预期的三氘代甲基(-cd3)，证实了氘代丁 苯那嗪中的共价c-d键是稳定的，并被带到氘代丁苯那嗪的下游代谢物中。 与d
0-丁苯那嗪相比，氘代丁苯那嗪具有不同的药代动力学特征。
[0292]
由于氘动力学同位素效应(kie)，在小分子药物中的共价c-h键中 用d替代h，可能通过需要更多能量用于通过酶如细胞色素p450同功酶 (cyp450)的切割，来减弱药物的代谢(baillie，1981)。氘kie的大小 根据被破坏的c-h键的性质以及该键的切割在通过cyp同功酶的药物的氧 化代谢中是否是速率限制步骤而变化。
[0293]
通过以这种方式减弱代谢，可以相对于非氘代形式的药物改变消除 半衰期(t
1/2
)，暴露(auc[血浆水平-时间曲线下的面积])和峰值血浆浓 度(cmax)(kushner等人，1999；baillie，1981)。在药物中特定位置处d 取代h也有可能减弱氘代母体药物的含氘代谢物的分解。关键氧化代谢位 点的许多氘取代不产生任何作用；因此需要经验数据来确定氘代在体内是 否具有潜在的相关结果。丁苯那嗪含有许多经cyp450酶氧化代谢的ch 共价键。由于上述所有原因，具有较长半衰期的药物可带来更高的疗效、 更好的安全性和耐受性、改善的生活质量和长期节约成本的可能性。可以 使用各种氘化模式来(a)减少或消除不需要的代谢物，(b)增加母体药物 的半衰期，(c)减少实现所需效果所需的剂量的数量，(d)减少实现所需 效果所需的剂量的量，(e)增加活性代谢物的形成(如果形成的话)，(f) 降低特定组织中有害代谢物的产生，和/或(g)产生用于多重用药的更有 效的药物和/或更安全的药物，无论多重用药是否有意。氘化方法已经证明 能够减缓丁苯那嗪的代谢并减弱患者间的可变性。缩写和定义
[0294]
为了便于理解本公开，本文中使用的多个术语和缩写定义如下：
[0295]
本文引用的所有出版物和参考文献通过引用明确地以其全文并入本 文。然而，关于所引入的出版物或参考文献以及本文件中明确提出或定义 的那些的任何类似或相同的术语，本文件中明确提出的那些术语的定义或 含义应在各方面约束。
[0296]
单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”可以指复数项，除非另 有特别说明。
[0297]
当公开值的范围时，使用“从n1
…
到n2”或“n1-n2”的用语，其 中n1和n2是数字，然后除非另有说明，否则该用语旨在包括数字本身和 它们之间的范围。该范围可以是在其间的和包括端值的整体或连续的一段。
[0298]
当在两个或更多个项目的列表中使用时，术语“和/或”意味着所列 出的项目中的任何一个可以单独使用或与所列出的项目中的任何一个或多 个组合使用。例如，表述“a和/或b”旨在表示a和b之一或两者，即单 独a、单独b或a和b组合。术语“a、b和/或c”意指单独a、单独b、 单独c、a和b组合、a和c组合、b和c组合、或a、b和c组合。
[0298]
当涉及可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时，术语“约
”ꢀ
意在包括指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％、甚至0.1％的变化。
[0300]
如本文所用，术语“异常”是指与正常活动或特征不同的活动或特 征。
[0301]
如本文所用，术语“异常肌肉活动”是指与健康个体的肌肉活动不 同的肌肉活动。与正常活动相比，异常活动可能减少或增加。肌肉活动的 增加可导致过度的异常运动、过度的正常运动或两者的组合。
[0302]
术语“不良事件(adverse event)”(“ae”)是指在施用药物的患者 中任何不利的医学事件，而不管其是否与该治疗有因果关系。因此，不利 事件可能是在该项研究过程中严重程度发展或恶化的任何不利且非预期的 体征、症状或实验室参数，或正在研究的疾病或任何并发疾病的严重恶化， 无论是否被认为与研究药物有关。新的病症或先前存在的病症的恶化将被 认为是不利事件。在研究进入前存在并且在该项研究其间不会恶化的稳定 慢性病症(如关节炎)不会被认为是不良事件。轻度ae是不限制个体的 活动的ae；中度ae是导致常规活动受到限制的ae；严重ae是使个体 无法进行常规活动的ae。
[0303]“治疗相关的不良事件”是在医生或临床医生的判断中与所施用药 物相关的不良
事件。这样的确定应该理解为通常不会降低为是/否的问题， 而可能在于连续性，其中ae或多或少可能是治疗相关的，包括事件的表 现与剂量的紧密性、在药物停用或减少剂量后ae的消失以及其它因素的 失败(例如，预先存在的病症、环境因素等)来解释ae。
[0304]
术语“cyp2d6抑制剂”是指抑制cyp2d6的药物，因此不能代谢 其它底物化合物；由cyp2d6代谢的药物与cyp2d6抑制剂共同施用应谨 慎，并且经常以减少的剂量进行，因为药物的血药浓度通常是。cyp2d6 抑制剂包括胺碘酮、塞来昔布、氯喹、氯丙嗪、西咪替丁、西酞普兰、氯 米帕明、可待因、地拉夫定(deiavirdine)、地昔帕明、右旋丙氧芬、地尔 硫卓、多柔比星、恩他卡朋(高剂量)、氟西汀、氟奋乃静、氟伏草胺、氟 哌啶醇、拉贝洛尔、洛贝林、洛莫司汀、美沙酮、咪拉地尔、吗氯贝胺、 诺洛克定(nortuloxeline)、帕罗西汀、奋乃静、普罗帕酮、奎纳克林、奎 尼丁、雷尼替丁、利培酮、利托那韦、舍吲哚(serindole)、舍曲林、甲硫 哒嗪(thioridazine)、丙戊酸、文拉法辛、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨 和育亨宾。强cyp2d6抑制剂包括氟西汀、帕罗西汀、安非他酮、奎尼丁、 西那卡塞和利托那韦。
[0305]
如本文所用，提及控制异常肌肉活动或异常不自主运动(例如舞蹈 病)的术语“程度”意指与“水平”同义。
[0306]
如本文所用，术语“障碍”旨在通常为同义的，并且与术语“疾病、
ꢀ“
综合征”和“病症”(如在医疗状况中)互换使用，因为所有这些术语都 反映了人体或动物体或其损伤了正常功能的部分之一的异常病症，通常通 过不同的体征和症状来表现。
[0307]
术语“治疗(treat/treating/treatment)”意在包括减轻或消除障碍或 与障碍相关的一种或多种症状；或缓解或消除障碍本身的一种或多种病因。 如本文所用，提及障碍的“治疗”旨在包括预防。
[0308]
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指延迟或排除障碍 和/或其伴随的症状发作的方法，防止个体获得障碍或降低个体获得障碍的 风险。
[0309]
术语“可耐受”和“耐受性”是指氘取代的丁苯那嗪(例如氘代丁 苯那嗪)或其它药物(例如，氘取代的vmat抑制剂或戊苯那嗪)，其在 患者中产生低比例的不良事件，如嗜睡、易怒、疲劳、呕吐和恶心，并且 其中不良事件不导致氘取代的丁苯那嗪或其它药物的剂量减少、氘取代的 丁苯那嗪或其它药物的暂停服用，或氘取代的丁苯那嗪药物或其它药物的 弃用。如果在患有诸如亨廷顿氏病、迟发性异动症或妥瑞症的疾病或病症 的患者中的任何潜在症状如抑郁、焦虑、自杀倾向、帕金森综合征恶化， 则氘取代的丁苯那嗪也被认为可耐受。可耐受和耐受性还应指例如由于不 利影响而不需要定期(例如每日)剂量下调或暂停服用的丁苯那嗪(或其 它药物，如果适用)的量。可耐受量可以在个体之间变化，以及还会随着 疾病过程或治疗过程而在个体内变化。
[0310]
如本文所用，提及控制个体的异常肌肉活动或异常不自主运动(例 如舞蹈病)的术语“足够”是指对于个体可观察且令人满意的控制水平。 临床医生、研究员在对个体进行会诊后，将确定何时已经达到足够的异常 肌肉活动或异常不自主运动(例如舞蹈病)的控制水平。通常，由一定量 的药物提供的异常肌肉活动或异常不自主运动的控制水平的充分性 (adequacy)将受到该量的耐受性的影响，并且通常是产生可观察到的控 制增加的最大耐受量(“最佳”量)。氘代丁苯那嗪的量可以以每周为基础 增加，直到对舞蹈症有足够的控制，个体经历了定义为“临床显著”不良 事件的方案(定义为与研究用药有关的方案，并且a)强度为中度或重度， 或者b)符合严重不良事件(serious adverse event，sae)的标准，
或达 到最大允许剂量。在疾病的进程或治疗过程中，个体之间以及个体中的适 当水平可以不同。
[0311]
提及通过用化合物处理的一个或多个个体中的某种质量降低、改善 等的水平、程度或数量而使用的词组“改进”、“改进了”、“减少”、“减少 了”等，意在与未经治疗的一个或多个个体相比较。或者，如果明确地如 此陈述，则这些短语可以与受护理标准治疗的一个或多个个体相比较。可 以通过参考本领域已知的相关比例或评估(参见例如本文提供的障碍对照 (disorder-control)和/或障碍根除(disorder-eradication)终点量表和李克 特量表)来进行这些测量。
[0312]
如本文所使用的术语“异常不自主运动”包括与运动障碍相关或由 运动障碍引起的不自主运动。
[0313]
术语“个体”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人、猴、 黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂等)、 兔类动物、猪(例如猪、微型猪)、马、犬、猫等。术语“个体”和“患者
”ꢀ
在本文中可互换使用，例如提及哺乳动物个体，诸如人类患者。
[0314]
gts-qol由两部分组成。第一部分通常是对抽搐如何影响个体生活 的各个方面的二十七个问题评估，每个问题被评价为五个选择的量表：无 问题、轻微问题、中度问题、明显问题或严重问题。可以集中关注组合这 些方面的一些方面的子量表，诸如，例如身体/活动的日常生活(adl)子 量表。第二部分是对个体生活满意度的简单评分，其中100分为非常满意， 0分为非常不满意。
[0315]
sf-36身体功能评分。sf-36是一种简短形式的健康调查，有36个 问题用于评估与健康有关的生活质量(ware，1996)。sf-36在比较特定人 群和比较各种疾病的相对负担方面是有用的。sf-36已经在hd患者中进行 了评估，并显示出具有强大的构建有效性和测试-重新测试(test
–
retest)可 靠性，并且还可以区分10项身体功能量表上的年龄匹配对照和规范数据(ho，2004)。虽然在本研究中对整个sf-36进行了管理，但身体功能量表 (也称为pf-10)被分析为关键次要终点。身体功能量表是sf-36的10项 子集，其检查个体感知的随着身体活动与健康相关的限制。sf-36身体功能 评分是10项量表，其中评价了个体进行常规的身体活动诸如步行、爬楼梯、 洗澡或穿衣的能力。鉴于舞蹈病对基本运动技能、步态和步行的干扰的可 能性，并不意外的是，具有更多受损功能的个体将从该测定中体验到更大 的益处。
[0316]
妥瑞症患者严重程度总体印象(ts-pgis)是一种新颖的五点量表， 其中1表示无抽搐，2表示轻度抽搐(不痛苦、明显或干扰日常生活)，3 表示中度(可以是痛苦、明显并且有时会干扰日常生活)，4表示明显(非 常痛苦、明显并且干扰日常生活)，5表示严重(严重的痛苦、总是明显并 且妨碍大多数日常活动)。
[0317]
无抽搐间隔是五点量表，其中1表示自上次抽搐至少一天的间隔，2 表示自上次抽搐6小时至小于一天的间隔，3表示自上次抽搐1小时至小 于6小时之间的间隔，4表示自上次抽搐5分钟至小于1小时的间隔，并 且5表示自上次抽搐小于5分钟。
[0318]
ts-cgi是由临床医生评分的七点量表，其中1表示正常或不抽搐， 2表示抽搐可能存在或可能不存在，3表示轻度可观察到的运动型和/或声 音型抽搐，其可能被注意到或者可能不会被注意到，不会引起对个人的关 注，并且与痛苦或障碍不相关，4表示中等可观察
到的运动型和/或声音型 抽搐，其总会被注意到，会引起对个人的关注，并且可能与某些痛苦或损 伤相关，5表示明显的夸张的运动型和/或声音型抽搐，其是破坏型的，总 是会引起对个人的关注，并且总是与重大的痛苦或损伤相关，6表示严重 极夸张的运动型和/或声音型抽搐，其是破坏型的，总是会引起对个人的关 注，并且与伤害或无法执行日常功能相关，7表示极端无行为能力的抽搐。
[0319]
ygtss是对运动型和声音型抽搐的各个方面和严重程度的综合评价。 在一个方面，对于运动型和声音型抽搐，五个类别-数字、频率、强度、复 杂性和干扰-中的每一个类别为从0分到5分，对于声音型抽搐严重程度得 分(vocal tic severity score，vtss)和运动型抽搐严重程度评分(motor ticseverity score，mtss)的每一个为0分到25分。加在一起，这些包括总 抽搐严重程度(total tic severity，tts)得分。分别地，患者生命损伤的评 分为0至50分，其中0表示无损伤，10为极小，20为轻度，30为中度， 40为明显，50为严重，得到损伤评分。当损伤得分被添加到tts得分时， 其包括ygtss的完整的综合严重程度评分(global severity score，gss)。
[0320]
妥瑞症患者总体印象变化(tourette syndrome patient globalimpression of change，ts-pgic)是七分量表，其中-3表示变差非常多，-2 表示变差很多，-1表示最小程度变差，0表示无变化，1表示最小程度改善， 2表示有很大改善，3表示有非常大改善。
[0321]
gts-qol由两部分组成。第一部分通常是对抽搐如何影响个体生活 的各个方面的二十七个问题评估，每个问题被评价为五个选择的量表：无 问题、轻微问题、中度问题、明显问题或严重问题。第二部分是对个体生 活满意度的简单评分，其中100分为非常满意，0分为非常不满意。
[0322]
无抽搐间隔是五点量表，其中1表示自上次抽搐至少一天的间隔，2 表示自上次抽搐6小时至小于一天的间隔，3表示自上次抽搐1小时至小 于6小时之间的间隔，4表示自上次抽搐5分钟至小于1小时的间隔，并 且5表示自上次抽搐小于5分钟。
[0323]
术语“vmat2”是指囊状单胺转运体2，其是作用为将单胺特别是 神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和组胺从细胞胞质转运到突触 小泡中的整体膜蛋白。
[0324]
术语“vmat2介导的障碍”是指以异常vmat2活性为特征的障碍。 vmat2介导的障碍可以通过调节vmat2而完全或部分地介导。特别地， vmat2介导的障碍是其中vmat2的抑制对潜在障碍产生一些影响的病症， 例如，施用vmat2抑制剂导致至少一些待治疗的患者的一些改善。
[0325]
术语“vmat2抑制剂”、“抑制vmat2”或“vmat2的抑制”是 指本文公开的化合物改变vmat2功能的能力。vmat2抑制剂可以通过在 抑制剂和vmat2之间形成可逆的或不可逆的共价键或通过形成非共价结 合的复合物来阻断或降低vmat2的活性。这种抑制可以仅在特定的细胞 类型中显示，或者可以取决于特定的生物学事件。术语“vmat2抑制剂”，
ꢀ“
抑制vmat2”或“vmat2的抑制”也是指通过降低vmat2和天然底 物之间形成复合物的概率来改变vmat2的功能。
[0326]
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本文所用的术 语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其 如本文所定义的是治疗上可接受的。盐可以在化合物的最终分离和纯化期 间或分别通过使合适的化合物与合适的酸或碱反应来制备。治疗上可接受 的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
[0327]
用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于乙酸、2,2-二 氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、 苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、( )-樟脑酸、樟脑磺酸、( )-(1s)-樟脑
ꢀ‑
10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己氨磺酸、十 二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、 半乳糖二酸(galactaric acid)、龙胆酸、葡庚糖酸、d-葡萄糖酸、d-葡萄糖 醛酸、l-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘 酸、( )-l-乳酸、(
±
)-dl-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、(-)-l-苹果酸、 丙二酸、(
±
)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘 甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、 磷酸、l-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥 珀酸、硫酸、单宁酸、( )-l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和 戊酸。
[0328]
用于制备药学上可接受的盐的合适的碱包括但不限于无机碱，如氢 氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯胺、 仲胺、叔胺和季胺、脂肪胺和芳香胺，包括l-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、 苄星青霉素、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、 二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、n-甲 基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1h-咪唑、l-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙 基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、 奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、n-甲基-d
‑ꢀ
葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
[0329]
尽管本发明化合物可能作为原料化学品施用，但也可以将其作为药 物组合物给药。因此，本文提供的药物组合物包含一种或多种本文公开的 某些化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及其 一种或多种其药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。适 当的制剂取决于所选择的给药途径。可以使用任何熟知的技术、载体和赋 形剂，如本领域所理解的；例如，在雷明顿药学科学(remington’spharmaceutical sciences)中所述。本文公开的药物组合物可以以本领域已 知的任何方式制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、研磨、 乳化、包封、包埋或压缩方法。药物组合物还可以配制成改性释放剂型， 包括延迟、延伸、延长、持续、脉动、受控、加速和快速、靶向、程序释 放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技 术来制备。
[0330]
组合物包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、 关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、 舌下和眼内)施用的那些，最合适的途径可以取决于例如接受者的病症和 障碍。组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以通过药学领域熟 知的任何方法制备。通常，这些方法包括使本发明化合物或其药学上可接 受的盐、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载 体结合的步骤。通常，组合物通过将活性成分与液体载体或细分散的固体 载体或两者均匀且紧密地结合而制备，然后如果需要，将产物成形为所需 的制剂。
[0331]
适用于口服给药的本文公开的化合物的制剂可以以离散单元存在， 例如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗 粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体 乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以作为大丸药(bolus)、药糖剂 (electuary)或糊剂存在。
[0332]
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合(pushfit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。可 以通过压缩或模制，任选地使用一种或多种辅助成分来制备片剂。压制片 剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒， 任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。 模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合 物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以配制成在其 中提供缓慢或受控释放的活性成分。用于口服给药的所有制剂应该是适合 于这种给药的剂量。推入配合胶囊可以含有与填料如乳糖、粘合剂如淀粉 和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁混合的活性成分，和任选的稳定剂。在软胶 囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石 蜡或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。糖衣丸芯提供合适的涂层。 为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯 吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶 剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中用于确定 或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0333]
可以通过注射将化合物配制成用于肠胃外给药，例如通过推注或连 续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多剂量 容器中，加入防腐剂。组合物可以采用在油性或水性载体中的悬浮液、溶 液或乳剂的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。 制剂可以在单位剂量或多剂量容器中呈现，例如密封的安瓿和小瓶，并且 可以以粉末形式或冷冻干燥(冻干)条件储存，仅需在使用前立即加入无 菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可以由上 述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0334]
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无 菌注射溶液，其可以含有使制剂与预期接受者的血液等渗的抗氧化剂、缓 冲剂、抑菌剂和溶质；以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌 悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯， 例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮 液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮 液还可含有合适的稳定剂或试剂，其增加化合物的溶解度以允许制备高度 浓缩的溶液。
[0335]
除了前述制剂之外，化合物还可以配制成贮库制剂。这种长效制剂 可以通过皮下注射(例如皮下或肌肉内)或通过肌内注射施用。因此，例 如，化合物可以用合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳 剂)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐形式配制。
[0336]
对于口腔或舌下施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂、锭 剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)或凝胶的形式。这样的组合物可以包含 调味基质中的活性成分，例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶。
[0337]
化合物还可以配制在直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂中，例如含有 常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
[0338]
本文公开的某些化合物可以局部给药，即非全身给药。这包括将本 文公开的化合物外部施用于表皮或颊腔，并将这种化合物滴入耳、目和鼻 中，使得化合物不显著进入血液流。相比之下，全身给药是指口服、静脉 内、腹膜内和肌内给药。
[0339]
适于局部给药的制剂包括适于穿透皮肤至炎症部位的液体或半液体 制剂，例如
凝胶、搽剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂，以及适于施用于目、 耳或鼻的滴剂。
[0340]
为了通过吸入给药，化合物可以从吹入器、雾化器加压包装或其它 方便的输送气雾剂喷雾的装置。加压包装可以包括合适的推进剂，例如二 氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。 在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀来递送计量的量来确定。 或者，为了通过吸入或吹入进行给药，根据本发明的化合物可以采用干粉 组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。 粉末组合物可以以单位剂型例如胶囊、药筒(cartridges)、明胶或泡罩包装 呈现，粉末可以借助于吸入器或吹入器从其中施用。
[0341]
优选的单位剂量制剂是含有有效剂量(如本文下文所述)或其适当 部分的活性成分的那些。
[0342]
化合物可以每日0.1mg/kg至500mg/kg的剂量口服或通过注射给药。 成年人的剂量范围通常为5mg至2g/日。以离散单元提供的片剂或其它形 式的呈递可以方便地含有一定量的一种或多种化合物，其在该剂量或其倍 数下有效，例如含有5mg至500mg、通常约10mg至200mg的单元。
[0343]
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗 的宿主和特定给药方式而变化。
[0344]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以使用2013年9月18日 提交的美国专利申请序列号14/030,322中公开的任何制剂和方法来配制或 施用，其全部内容通过引用并入本文。
[0345]
化合物可以以各种模式施用，例如，口服、局部或通过注射。施用 于患者的化合物的精确量将由巡诊医生负责。任何特定患者的具体剂量水 平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健 康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合、正在 治疗的确切病症以及正在治疗的障碍的严重程度。此外，给药途径可以根 据障碍及其严重程度而变化。
[0346]
在患者状况不改善的情况下，根据医生的判断，化合物的施用可以 长期施用，即施用延长的时间段，包括在患者整个生命持续时间内，以改 善或以其它方式控制或限制患者的障碍的症状。
[0347]
在患者状况确实改善的情况下，根据医生的判断，化合物的给药可 以持续或暂时停止一段时间(即“药物假期”)。
[0348]
一旦发生患者病情的改善，如有必要，施用维持剂量。随后，可根 据症状将给药剂量或频率或剂量和频率减少至保持改善障碍的水平。然而， 如果症状复发，患者可能需要长期间歇性治疗。
[0349]
本文公开了治疗vmat2介导的障碍的方法，其包括对患有或疑似 患有这种障碍的个体施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂合物或前药。
[0350]
vmat2介导的障碍包括但不限于慢性多动性运动障碍、亨廷顿氏病、 单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽搐障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍、妥 瑞症、抑郁症、癌症、类风湿性关节炎、精神病、多发性硬化症、哮喘和/ 或可通过施用vmat2抑制剂而减轻、缓解或预防的任何病症。
[0353]
本文还公开了治疗异常肌肉活动、异常不自主运动或运动障碍的方 法，包括对患
有或疑似患有这种障碍的个体施用治疗有效量的本文公开的 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0352]
运动障碍包括静坐不能，运动不能，共济失调，手足徐动症，颤搐， 运动迟缓，大脑性麻痹，舞蹈病，皮质基底节变性，动作障碍(例如阵发 性)，肌张力障碍(一般性、节段性或局灶性)包括睑痉挛、书写痉挛(肢 体肌张力异常)、喉肌痉挛症(痉挛性发音障碍)和口下颌肌张力障碍，原 发性震颤，颏肌痉挛，遗传性痉挛性截瘫，亨廷顿氏病，多系统萎缩症(夏
ꢀ‑
德综合征)，肌阵挛，帕金森氏病，帕金森氏病左旋多巴诱发的异动症， 帕金森综合征，进行性核上性麻痹，不宁腿综合症，蕾特氏综合症，痉挛 性斜颈(颈部肌张力障碍)，由于中风导致的痉挛，大脑性麻痹，多发性硬 化症，脊髓或脑损伤，刻板运动障碍，刻板症，西登哈姆氏舞蹈病，连带 运动，迟发性异动症，抽搐，妥瑞症和威尔逊氏病。
[0353]
在某些实施方案中，治疗异常肌肉活动、异常不自主运动或运动障 碍的方法包括向个体施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂合物或前药，从而影响：(1)化合物或其代谢物的血浆水平 的个体间变化减少；(2)化合物的平均血浆水平升高或每个剂量单位的化 合物的至少一种代谢物的平均血浆水平降低；(3)个体中至少一种细胞色 素p
450
或单胺氧化酶同种型的抑制和/或代谢降低；(4)通过个体中至少一 种多态性表达的细胞色素p
450
同种型代谢降低；(5)至少一个统计学显著 改善的障碍控制和/或障碍根除终点；(6)障碍治疗期间临床效果改善，(7) 预防复发或延迟衰退或出现异常消化参数或作为主要临床益处的肝参数， 或(8)减少或消除在任何诊断性肝胆功能终点时与相应的非同位素富集化 合物相比的有害变化。
[0354]
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其代谢物的血浆水平的个 体间变化减少；本文公开的化合物的平均血浆水平增加；本文公开的化合 物的代谢物的平均血浆水平降低；通过本文公开的化合物对细胞色素p
450
或单胺氧化酶同种型的抑制降低；或由至少一种多态性表达的细胞色素p
450
同种型对本文公开的化合物的代谢减少；与相应的非同位素富集的化合物 相比，大于约5％，大于约10％，大于约20％，大于约30％，大于约40％， 或大于约50％。
[0355]
本文公开的化合物或其代谢物的血浆水平可以使用如下描述的方法 测量：li等人，质谱快速通信(rapid communications in mass spectrometry) 2005,19,1943-1950；jindal等人，色谱生物医学应用杂志(journal ofchromatography,biomedical applications)1989,493(2),392-7；schwartz等 人，生化药理学(biochemical pharmacology)1966,15(5),645-55；mehvar 等人，药物代谢作用与处置(drug metabolism and disposition)1987,15(2), 250-5；roberts等人，色谱生物医学应用杂志(journal of chromatography, biomedical applications)1981,226(1),175-82；及其中引用的任何参考文献 或其所作的任何修改。
[0356]
哺乳动物个体的细胞色素p450同种型的实例包括但不限于 cyp1a1、cyp1a2、cyp1b1、cyp2a6、cyp2a13、cyp2b6、cyp2c8、 cyp2c9、cyp2c18、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp2g1、cyp2j2、 cyp2r1、cyp2s1、cyp3a4、cyp3a5、cyp3a5p1、cyp3a5p2、cyp3a7、 cyp4a11、cyp4b1、cyp4f2、cyp4f3、cyp4f8、cyp4f11、cyp4f12、 cyp4x1、cyp4z1、cyp5a1、cyp7a1、cyp7b1、cyp8a1、cyp8b1、 cyp11a1、cyp11b1、cyp11b2、cyp17、cyp19、cyp21、cyp24、cyp26a1、 cyp26b1、cyp27a1、cyp27b1、cyp39、cyp46和cyp51。
[0357]
哺乳动物个体中单胺氧化酶同种型的实例包括但不限于maoa和 maob。
[0358]
通过ko等人(英国临床药理学杂志(british journal of clinicalpharmacology)，2000,49,343-351)的方法测量细胞色素p
450
同种型的抑制。 通过weyler等人(临床生物化学杂志(j.biol chem.)1985,260,13199-13207) 的方法测量maoa同种型的抑制。通过uebelhack等人(药理神经病学 (pharmacopsychiatry)，1998,31,187-192)的方法测量maob同种型的抑 制。
[0359]
哺乳动物个体中多态性表达的细胞色素p
450
同种型的实例包括但不 限于cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19和cyp2d6。
[0360]
通过本文所述的方法测量肝微粒体、细胞色素p
450
同种型和单胺氧 化酶同种型的代谢活性。
[0361]
改善的障碍控制和/或障碍根除终点或改善的临床效果的实例包括 但不限于：b.统一亨廷顿氏病评分量表(uhdrs)得分提高；c.uhdrs的总最大舞蹈病(tmc)得分提高；d.uhdrs的总运动得分(tms)提高；e.患者总体印象变化(pgic)得分提高；f.临床总体印象变化(cgic)得分提高；g.包括构音障碍得分的统一帕金森氏病评分量表得分提高；h.异常不自主运动量表(aims)得分提高；i.戈茨异动症评分量表(goetz dyskinesia rating scale)得分提高；j.统一异动症评分量表得分提高；k.pdq-39帕金森氏病问卷得分提高；l.综合灵长类动物异动症评分量表得分提高；m.伯格氏平衡测试(berg balance test)得分提高；n.身体功能量表sf-36得分提高；o.医院焦虑抑郁量表(hads)得分降低；p.哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)得分降低；q.吞咽困难问卷(sdq)得分降低；r.巴恩斯静坐不能评分量表(bars)得分提高(降低)；s.爱泼沃斯嗜睡量表(ess)得分降低；t.改进颅颈肌张力障碍24(cdq-24)得分提高；u.蒙特利尔认知评估(moca)；v.耶鲁综合抽搐严重程度量表(ygtss)得分，包括运动型抽搐严重 程度、声音抽搐严重程度、总抽搐严重程度得分(tts)减值(impairment)， 及其综合严重程度(gss)得分提高；w.总抽搐严重程度得分(tts)提高(降低)；x.妥瑞症临床总体印象(ts-cgi)得分提高；y.妥瑞症患者严重程度总体印象(ts-pgis)评分提高；z.儿童的抑郁量表2(cdi-2；家长和自我报告版本)；aa.儿童的哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)；
bb.儿童的耶鲁布朗强迫症量表(cy-bocs)得分；cc.抽动秽语综合征-生活质量(gts-qol)，包括其日常生活的身体/ 活动子量表得分、通过视觉模拟量表(vas)测量的整体生活满意度评分、 心理子量表得分、强迫症子量表得分和/或认知子量表得分；
[0362]
诊断肝胆功能终点的实例包括但不限于丙氨酸氨基转移酶(“alt”)、 血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(“sgpt”)、天冬氨酸氨基转移酶(“ast”或
ꢀ“
sgot”)、alt/ast比例、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“alp”)、氨水平、 胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“ggtp”、“γ-gtp”或“ggt”)、亮氨酸氨基肽 酶(“lap”)、肝活组织检查、肝脏超声检查，肝脏核扫描，5'-核苷酸酶和 血液蛋白。肝胆终点与“诊断法和实验室测试参考(diagnostic andlaboratory test reference)”，第4版，mosby，1999中给出的所述正常水 平进行比较。这些测定由认可的实验室根据标准方案进行。
[0363]
除了可用于人类治疗之外，本文公开的某些化合物和制剂还可用于 伴侣动物、外来动物和农场动物包括哺乳动物、啮齿类动物等的兽医治疗。 更优选的动物包括马、狗和猫。联合治疗
[0364]
本文公开的化合物还可以组合使用或与可用于治疗vmat2介导的 障碍的其它试剂组合使用。或者，仅作为示例，本文所述的化合物之一的 治疗有效性可以通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身可具有最小的治疗益 处，但与另一种治疗剂组合，总体上对患者的治疗益处得到增强)。
[0365]
这样的其它试剂、佐剂或药物可以以其通常使用的途径和量与本文 公开的化合物同时或顺序地给药。当本文公开的化合物与一种或多种其它 药物同期使用时，除了本文公开的化合物之外，还可以使用含有这些其它 药物的药物组合物，但不是必需的。
[0366]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种多巴胺前 体组合，包括但不限于左旋多巴。
[0367]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种dopa脱 羧酶抑制剂组合，包括但不限于卡比多巴。
[0368]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种邻苯二酚
ꢀ‑
o-甲基转移酶(comt)抑制剂组合，包括但不限于恩他卡朋和托卡朋。
[0369]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与一种或多种多巴胺受体 激动剂组合，包括但不限于阿朴吗啡、溴隐亭、罗匹尼罗和普拉克索。
[0370]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种神经保护 剂组合，包括但不限于司来吉兰(selegeline)和利鲁唑。
[0371]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与一种或多种nmda拮抗 剂组合，包括但不限于金刚烷胺(amantidine)。
[0372]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种抗精神病 药物组合，包括但不限于氯丙嗪、左美丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、 氰美马嗪、氯丙沙嗪(chlorproethazine)、地西拉嗪、氟奋乃静、奋乃静、 丙氯拉嗪、醋酸奋乃静、三氟啦嗪、醋奋乃静、硫丙拉嗪、布他哌嗪、丙 拉嗪、哌氰嗪、甲硫哒嗪、美索达嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟哌多、 美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、 奥昔哌
汀、吗啉吲酮、舍吲哚、齐拉西酮、氟哌噻吨、氯哌噻吨、氯普噻 吨、氨砜噻吨、珠氯噻醇、氟司必林、哌咪清、五氟利多、克塞平、氯氮 平、奥氮平、奎硫平、四苯喹嗪、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、 氨磺必利、维拉必利、左舒必利、锂、丙硫喷地、利培酮、氯噻平、莫沙 帕明、佐替平、阿立哌唑(pripiprazole)和帕潘立酮。
[0373]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与一种或多种苯二氮平 类药物(“少量镇静剂(minor tranquilizers)”)组合，包括但不限于阿普唑 仑、阿地唑仑、溴西泮、卡马西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯恶 唑仑、地西泮、氯氟卓乙酯、艾司唑仑(estizolam)、氟地西泮、氟硝西泮、 哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮(lorazepam)、美达西泮、咪达唑仑(dazolam)、 硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、氯卓酸钾、匹那西泮、普拉西泮、托非索 洋、三唑仑、替马西泮和氯氮卓。
[0374]
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以与奥氮平或哌咪清 (pimozide)组合。
[0375]
本文公开的化合物还可以与其它类别的化合物组合施用，包括但不 限于抗逆转录病毒剂；cyp3a抑制剂；cyp3a诱导剂；蛋白酶抑制剂； 肾上腺素激动剂；抗胆碱药；肥大细胞稳定剂；黄嘌呤；白三烯拮抗剂； 糖皮质激素治疗；局部或全身麻醉药；非甾体抗炎剂(nsaid)，如萘普生； 抗菌剂，如阿莫西林；胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂，如安塞曲匹(安 塞曲匹)；抗真菌剂，如异康唑；脓毒症治疗，如屈曲克凝-α(drotrecogin-α)； 类固醇，如氢化可的松；局部或全身麻醉药，如氯胺酮；去甲肾上腺素再 摄取抑制剂(nri)如阿托西汀；多巴胺再摄取抑制剂(daris)，如哌醋 甲酯；5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，如米那普仑；镇静剂， 如二氮平(diazepham)；去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(ndri)，如 安非他酮；5-羟色胺去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(sndri)，如文拉 法辛；单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰；下丘脑磷脂；内皮素转化酶(ece) 抑制剂，如磷酰二肽；阿片样物质，如曲马多；血栓素受体拮抗剂，如伊 非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂，如水蛭素；下丘脑磷脂；生长因 子抑制剂，如pdgf活性调节剂；血小板激活因子(paf)拮抗剂；抗血 小板剂，如gpiib/iiia阻断剂(例如巴西单抗(abdximab)、依替巴肽和替 罗非班)，p2y(ac)拮抗剂(如氯吡格雷、噻氯匹定和cs-747)和阿司匹林； 抗凝剂，如华法林；低分子量肝素，如依诺肝素；因子viia抑制剂和因子 xa抑制剂；肾素抑制剂；中性肽链内切酶(nep)抑制剂；血管肽酶抑制 剂(vasopepsidase inhibitors)(双重nep-ace抑制剂)，如奥帕曲拉和格莫 曲拉(gemopatrilat)；hmg coa还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、 阿托伐他汀、辛伐他汀、nk-104(又名伊伐他汀、尼伐他汀或尼巴他汀 (nisbastatin))、以及zd-4522(还称为罗素伐他汀或阿塔伐他汀(atavastatin) 或维伐他汀(visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸螯合剂， 如贵舒醇；烟酸；抗动脉粥样硬化药，如acat抑制剂；mtp抑制剂；钙 通道阻断剂，如苯磺酸氨氯地平；钾通道活化剂；α-蕈毒碱剂；β-蕈毒碱剂， 如卡维地洛和美托洛尔；抗心律失常药；利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、 氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪、 苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、木索丽敏 (musolimine)、布美他尼、三氨蝶呤、阿米洛利和安体舒通；溶栓剂，如 组织纤溶酶原活化剂(tpa)、重组tpa、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰 化纤溶酶原链激酶活化剂复合体(apsac)；抗糖尿病药剂，如双胍类(例 如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素、美各里替尼 (meglitinides)(例如瑞格列奈)、磺脲类(例如格列美脲、格列本脲和格 列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列
酮和吡格列酮)，和ppar-γ 激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通和依普利酮；生长激素促分 泌素；ap2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂，如pde iii抑制剂(例如西洛他唑) 和pde v抑制剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)；蛋白酪氨酸激 酶抑制剂；抗炎药；抗恶性细胞增生药剂，如甲氨喋呤、fk506(他克莫 司、普乐可复)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)；化疗剂 (chemotherapeutic agents)；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒性剂(例如烷化 剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、乙撑亚胺类(ethylenimines)和三氮 烯)；抗代谢物，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶类似物；抗生素，如蒽 环类、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，如l-天冬酰胺酶； 法呢基-蛋白转移酶抑制剂；激素剂，如糖皮质激素(例如可的松)、雌激 素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素和促黄体激素-释放激素拮抗剂和 醋酸奥曲肽；微管破坏剂，如海鞘素；微管稳定剂，如紫杉醇、多西他赛 和埃博霉素a-f；植物衍生的产品，如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉 烷；以及拓朴异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂；以及环孢菌 素；类固醇，如泼尼松和地塞米松；细胞毒性药，如硫唑嘌呤(azathiprine) 和环磷酰胺；tnf-α抑制剂，如替尼达普；抗-tnf抗体或可溶性tnf受 体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；以及环氧合酶-2(cox-2)抑制 剂，如塞来昔布和罗非考昔；以及各种各样的药剂，如羟基脲、甲苄肼、 米托坦、六甲蜜胺、金化合物，铂配位络合物，如顺铂、赛特铂以及卡铂。
[0376]
因此，在另一方面，某些实施方案提供了在需要这种治疗的个体中 治疗vmat2介导的障碍的方法，包括向所述个体施用有效减少或预防个 体的所述障碍的量的本文所公开的化合物，其与用于治疗所述障碍的至少 一种另外的药剂组合。在相关方面，某些实施方案提供治疗组合物，其包 含本文公开的至少一种化合物，其与用于治疗vmat2介导的障碍的一种 或多种其它药剂组合。制备化合物的一般合成方法
[0377]
本文公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和其常规修 改，和/或下列文献中描述的类似的下列方法制备：us 20100130480(第 [0093]-[0121]段)、us 20120003330(第[0104]-[0162]段)、wo 2005077946； wo 2008/058261；ep 1716145；lee等人，医药化学杂志(j.med.chem.), 1996,(39),191-196；kilbourn等人,手征性(chirality),1997,(9),59-62； boldt等人,合成通讯(synth.commun.),2009,(39),3574-3585；rishel等 人,有机化学杂志(j.org.chem.),2009,(74),4001-4004；dasilva等人, 应用辐射和同位素(appl.radiat.isot.),1993,44(4),673-676；popp等人,药 物科学杂志(j.pharm.sci.),1978,67(6),871-873；ivanov等人,杂环 (heterocycles)2001,55(8),1569-1572；us 2,830,993；us 3,045,021；wo2007130365；wo 2008058261，上述文献以及其中引用的参考文献及其常 规修改全部内容并入本文。
[0378]
同位素氢可以通过使用氘代试剂的合成技术引入本文公开的化合物， 通过该合成技术预先确定了掺入速率；和/或通过交换技术，其中掺入速率 由平衡条件确定，并且可以根据反应条件而高度可变。通过已知同位素含 量的氚化或氘代试剂直接和特异性地插入氚或氘的合成技术可产生高的氚 或氘丰度，但可受限于所需的化学过程。另一方面，交换技术可产生较低 的氚或氘掺入，通常同位素分布在分子上的许多位点上。
[0379]
在某些实施方案中，本发明化合物的具体实例包括选自us20100130480的第[0122]段和us 20120003330的第[0163]段所述列表的化 合物，其通过引用并入本文。
[0380]
与其非同位素富集的类似物相比，本文公开的某些化合物的体外代 谢性质的变化以及确定这些变化的方法已经在us 20100130480的第[0125] 段和us 20120003330的第[0165]段至第[0185]段进行了描述，其通过引用 并入本文。制剂
[0381]
可以通过本领域已知的方法，例如us2014/0336386中公开的方法 将化合物配制用于本文公开的剂量方案和方法中。以下提供这些制剂的实 例。
[0382]
15mg d
6-丁苯那嗪胃侵蚀(gastro-erosional)缓释(小片)(制剂a)。 下表1公开了含有15mg(rr,ss)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基
ꢀ‑
d3)-3-(2-甲基丙基)-2h-苯并[a]喹嗪-2-酮的总重量为350mg的胃侵蚀制粒 制剂片剂的成分。表1
[0383]d6-丁苯那嗪(研磨的)与甘露醇粉剂、微晶纤维素，pvp k29/32和 吐温80(聚山梨醇酯80)一起混合到高剪切制粒机中，并且首先在高叶轮 和切碎速度下干混5分钟。当以高叶轮速度和低切碎速度混合时，将纯化 水加入到混合粉末中以对该材料进行制粒。用高叶轮和高切碎速度持续额 外的混合和水添加，直到达到所需的制粒终点。将所得颗粒湿式筛分以破 碎任何过大的团块，并将该材料加入到流化床干燥器中并在60℃下干燥直 至达到所需的l.o.d.(干燥损失)。将干燥的材料通过#20目筛过筛，并 将超大尺寸的材料研磨成尺寸刚好小于20目的粒度。将干燥和调节尺寸的 材料与喷雾干燥的甘露醇和n60k混合到扩散混合器(v型搅 拌机)中，在其中混合15分钟。然后将硬脂酸镁通过#30目筛，并加入v 型搅拌机中的混合材料中。然后将内容物润滑3分钟，并排出片剂压片。 使用装有所需形状和尺寸的冲头和模具的旋转式压片机，将润滑的混合物 压制成理论重量为350mg的片剂。
[0384]
7.5mg d
6-丁苯那嗪胃侵蚀缓释(小片)(制剂a)。下表2公开了含 有7.5mg d
6-丁苯那嗪的总重量为350mg的胃侵蚀制粒制剂片剂的成分。 过程与实施例1所述相同。表2
[0385]
15mg d
6-丁苯那嗪胃滞留缓释(大片)(制剂b)。下表3公开了包含 15mg d
6-丁苯那嗪的700mg总重量的胃滞留制剂片剂的成分。胃滞留片剂 是尺寸为约0.7087英寸长
×
0.3071英寸宽的细长胶囊，其圆形端部的每个 相对侧的杯深度为0.0540英寸。表3表3
[0386]
7.5mg d
6-丁苯那嗪胃滞留缓释(大片)(制剂b)。下表4公开了包 含7.5mg d
6-丁苯那嗪的700mg总重量的胃滞留制剂片剂的成分。胃滞留 片剂是尺寸为约0.7087英寸长
×
0.3071英寸宽的细长胶囊，其圆形端部的 每个相对侧的杯深度为0.0540英寸。过程与实施例1所述相同。但理论压 缩重量为700mg。表4
[0387]
6mg d
6-丁苯那嗪速释片剂。下表5公开了包含6mg d
6-丁苯那嗪的 125mg总重量的速释片剂的成分。表5表5
[0388]
将d
6-丁苯那嗪(研磨的)与甘露醇粉末、微晶纤维素、羧基乙酸淀 粉钠、pvp k29/32和吐温80(聚山梨醇酯80)一起混合到高剪切制粒机中， 并且首先在高叶轮和切碎速度下干混5分钟。当以高叶轮速度和低切碎速 度混合时，将纯化水加入到混合粉末中以对该材料进行制粒。用高叶轮和 高切碎速度持续额外的混合和水添加，直到达到所需的制粒终点。将所得 颗粒湿式筛分以破碎任何过大的团块，并将该材料加入到流化床干燥器中 并在60℃下干燥直至达到所需的l.o.d.(干燥损失)。将干燥的材料通过 #20目筛过筛，并将超大尺寸的材料研磨成尺寸刚好小于20目的粒度。 将干燥和调节尺寸的材料与喷雾干燥的甘露醇和羧基乙酸淀粉钠组合。
[0389]
在本文公开的所有方法和组合物中，使用氘代丁苯那嗪，所述氘代 丁苯那嗪可以
作为如上表1-5中所公开的药物组合物的一部分来施用或配 制。临床试验和结果第一-hd(first-hd)
[0390]
第一-hd(first-hd)是一项随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究， 设计为评价患有与hd相关的舞蹈病的个体中氘代丁苯那嗪的疗效、安全 性和耐受性。这项试验是在美国和加拿大与亨廷顿研究组合作进行的。研究设计
[0391]
用氘代丁苯那嗪或安慰剂治疗first-hd中的个体，以每日一次6mg 开始，每周滴定至多24mg的剂量，每日两次(总最大日剂量48mg)。共 有90名个体(每组45名)在13周内进行评价。个体在至多8周内单独滴 定至最佳剂量，接受最佳剂量维持治疗4周，并在试验的最后一周撤掉研 究药物。个体处置与人口统计学和基线特征
[0392]
随机分组的90名个体中有87名个体完成了研究。研究人群对患有 与hd有关的舞蹈病的个体是典型的。在基线时，个体的平均年龄为53.7 岁。大多数个体为白种人(92.2％)和男性(55.6％)。个体人群之间的平均 cag重复长度为43.9。在基线时，总体人群的平均tmc评分为12.7(范 围为8.0-19.5)。研究终点和测量
[0393]
研究的主要疗效终点是在uhdrs的最大舞蹈病评分中从基线到维 持治疗(第9周和第12周值的平均数)的变化。总体最高分或tmc是七 个身体区域(面部、口/舌、躯干和四肢)的基于临床医生的定量评估，其 中较高分数代表更严重的舞蹈病。这是fda在2008年考虑并批准丁苯那 嗪(nda 21894)时被fda接受的同一终点。
[0394]
uhdrs的总运动评分(tms)被预先指定为first-hd中的另外的疗 效终点。tms评估hd的所有运动特征，包括解决舞蹈病以外的特征性运 动异常的项目，如肌张力障碍、步态、帕金森综合征和姿势不稳定。
[0395]
评估tmc评分变化的临床相关性，其中四个预先指定的次要终点 评估了从基线到治疗结束(第12周)的变化。这些次要终点以分级方式进 行测试：1.基于患者总体印象变化(pgic)的治疗成功；2.基于临床总体印象变化(cgic)的治疗成功；3.sf-36的身体功能量表；和4.按照贝格平衡测试(bbt)评估的平衡。
[0396]
pgic和cgic是单项问卷，分别要求个体和研究员在开始治疗后的 特定随访时评估个体的总体hd症状。两项评估均使用7分李克特量表， 其反应范围从变差非常多(-3)到有非常大改善( 3)，以评估对治疗的总 体反应。患者和临床医生被问及“关于您的(或个体的)总体亨廷顿氏症 的症状，与开始研究药物治疗之前相比，您如何描述自己(或个体)。”根 据这些量表的治疗成功定义为在第12周评定为有很大改善或非常大的改 善。在第12周没有反应的个体被认为是治疗失败。
[0397]
还监测不良事件(ae)及其与治疗的潜在关联。特别关注的ae类 别包括已知与丁苯那嗪用途有关的那些类别：
·
精神障碍：失眠、抑郁/焦虑性抑郁症、梦异常、激动、焦虑、自杀 意念、强迫、冲
动行为和睡眠障碍；
·
神经系统障碍：嗜睡、头晕、静坐不能/坐立不安、认知障碍、流口 水、异动症、偏头痛、头痛、意识丧失和晕厥(昏厥)；
·
一般障碍：易怒、疲劳、步态障碍、胸痛和宿醉；和
·
胃肠道紊乱：腹泻、口干、便秘、恶心、上腹部疼痛、消化不良、 排便频繁、胃肠道疼痛、呕吐、吞咽困难、肠胃气胀和唾液分泌过多。
[0398]
除了ae报告之外，使用评级量表来监测由于过量的单胺消耗引起 的潜在亚临床毒性。这类安全量表用于丁苯那嗪开发计划。这些适用于 first-hd的量表包括医院焦虑和抑郁量表(hospital anxiety and depressionscale，hads)、哥伦比亚自杀严重程度评定量表(columbia suicide severityrating scale，c-ssrs)、吞咽困难问卷调查表(sdq)、统一帕金森氏病评 定量表(构音障碍项目)(unified parkinson’s disease rating scale，updrs [构音障碍])、巴恩斯静坐不能评级量表(barnes akathisia rating scale， bars)和爱泼沃斯嗜睡量表(epworth sleepiness scale，ess)。此外，包 括认知、行为和功能测定的uhdrs在关键随访中进行。
[0399]
吞咽困难问卷调查表(sdq)被预期用于评估研究期间的吞咽困难， 因为吞咽困难是hd患者的常见问题。该15项评估已经在帕金森氏病患者 中得到验证，并且已被证明是用于识别不同病因引起的吞咽困难患者的敏 感且准确的工具。sdq由国家神经系统疾病研究所和中风通用数据基础推 荐用于评估帕金森氏病的吞咽困难，因此对于hd患者也是相关的，因为 它们可能伴有动作迟缓和其它帕金森氏病症状作为其疾病的一部分。
[0400]
在研究期间观察到生命体征(血压、心率、呼吸频率和体温)的微 小波动。结果
[0401]
治疗期结束时的平均剂量在氘代丁苯那嗪组中为39.7mg(sd 9.3 mg，范围为12-48mg)，在安慰剂组为43.3mg(7.6mg，范围为12-48mg)。 cyp2d6功能受损(代谢不良或强cyp2d6抑制药物治疗)的10名氘代丁 苯那嗪组个体的平均剂量为34.8mg(3.8mg，范围为30-42mg)。安慰剂 组和氘代丁苯那嗪组的总体坚持服药率分别为94.1％和95.1％。
[0402]
用氘代丁苯那嗪治疗带来所有终点的改善和不良事件的发生率降低。 在下面的结果中，dtbz＝氘代丁苯那嗪，ci＝置信区间(基于t分布)；sd＝ 标准偏差；最小二乘均数和p值是从治疗效果和以治疗项目和基线评分作 为协变量的协方差模型分析的双侧测试获得的。
[0403]
总最大舞蹈病得分(tmc)。使用氘代丁苯那嗪治疗带来最大舞蹈 病得分的强有力的改善。在给定时间点的tmc得分是根据uhdrs的第 12项确定的。tmc的变化是基线和维持治疗值之间的差。基线值是筛选和 第0天值的平均值，维持治疗值是第9周和第12周值的平均值。对于主要 终点，与安慰剂相比，接受氘代丁苯那嗪的个体在tmc评分上从基线到维 持治疗显著减少2.5单位(p《0.0001)。与安慰剂相比，最大舞蹈病的这种 减少表现为减少了21个百分点(p《0.0001)。氘代丁苯那嗪(dtbz)以丁 苯那嗪日剂量的约一半给药。因此，氘代丁苯那嗪的疗效达到了丁苯那嗪 的日剂量的约一半。表6总最大舞蹈病评分-从基线到维持治疗的变化
[0404]
总运动评分(tms)。另外，与安慰剂相比，观察到tms的统计学 显著提高为4.0单位。事实上，tms的提高幅度大于tmc得分的提高(-2.5 单位)，这表明除了降低舞蹈病之外，氘代丁苯那嗪治疗对hd的其它运动 症状有益。这些改善的大部分是由于舞蹈病，但总最大肌张力障碍评分也 有所贡献，氘代丁苯那嗪提高0.9(se 0.24)分，而安慰剂组提高0.1(se0.32)分(p＝0.02)。从基线到维持治疗，氘代丁苯那嗪组的tmc提高了 37％，相比，安慰剂组的提高为16％(p《0.0001)。其它uhdrs运动组成 的变化在治疗组之间没有显著差异，包括在氘代丁苯那嗪和安慰剂组之间 的帕金森综合征的分项得分(手指敲击；旋前/旋后；僵硬；运动迟缓；步 态；串联行走和后退拉力试验得分)的变化没有显著差异。表7：总运动评分-从基线到维持治疗的变化
[0405]
总运动评分：与丁苯那嗪比较。相比之下，在12周的安慰剂对照研 究中，已经证明丁苯那嗪改善了uhdrs的tmc评分，但是丁苯那嗪治疗 未能显示tms的统计学显著改善(亨廷顿研究组，2006)。这些结果表明， 丁苯那嗪控制与hd相关的舞蹈病，但患者会经历运动功能的可能的下降， 其抵消观察到的针对舞蹈症的益处。
[0406]
结论。因此，氘代丁苯那嗪可以代表通常治疗运动障碍的优越选择。 值得注意的是，氘代丁苯那嗪在丁苯那嗪的约一半日剂量下达到疗效。
[0407]
患者总体印象变化(pgic)和临床综合变化印象(cgic)。在治疗 结束时，相比于安慰剂组中20％(9/45)的个体(p＝0.0020)，基于pgic， 51％(23/45)的氘代丁苯那嗪治疗的个体得到了很大的改善或者非常大的 改善。治疗医生观察到类似的调查结果，其中相比于安慰剂组中13％(6/45) 个体(p＝0.0022)，基于cgic，42％(19/45)氘代丁苯那嗪治疗的个体被 评估为获得治疗成功。这些结果表明，氘代丁苯那嗪治疗的个体对其hd 的总体症状具有临床上有意义的益处，他们的治疗临床医生也能够观察到 该益处。
[0408]
这些医生和患者评估得分的改善表明，由tmc和tms测量的改善 转化为hd症状的改善，并进一步支持氘代丁苯那嗪的临床益处。表8：由pgic和cgic确定的治疗结束时的治疗成功
[0409]
sf-36身体功能评分。选择sf-36的身体功能评分作为关键次要终点， 因为它是一种已被用于许多疾病状态的患者报告的手段，并评估与患有hd 患者有关的身体活动。10项身体功能评分向患者询问关于自我护理的情况， 如洗澡、穿衣、抬起或携带杂货、攀爬一个或多个楼梯、弯曲、跪下、步 行100码或更多，以及温和至剧烈的活动。sf-36身体功能评分已被证明可 以测定患有hd的人所遭受的损害。
[0410]
以下提供了sf-36身体功能评分中从基线到第12周的平均变化，其 中与安慰剂组中的变差3.61单位相比，氘代丁苯那嗪治疗的个体在治疗患 者中超过基线的平均提高为0.74(相差4.3单位)。在基线处具有更严重的 舞蹈病的个体(tmc》群体中位数，或tmc》12；n＝49)中，氘代丁苯那嗪 对身体功能的益处更加明显，比安慰剂组平均提高7.1单位(p＝0.0075)。
[0411]
sf-36身体功能评分从基线到第12周的变化显示，与安慰剂治疗的 个体相比，sd-809治疗的个体的身体功能有更大的改善(p＝0.03)。根据舞 蹈病基线严重程度对sf-36的分析表明，sd-809在具有更严重舞蹈病的个 体中具有更大的益处(p＝0.0075)。鉴于舞蹈病干扰基本运动技能、步态和 步行的可能性，并不意外的是，具有更多功能受损的个体将从该测定中体 验到更大的益处。
[0412]
鉴于舞蹈症对患者的生活质量和身体功能的显著负面影响，个体对 其进行日常生活活动的能力的评估的统计学显著改善进一步支持了氘代丁 苯那嗪的临床益处。表9：sf-36身体功能评分-从基线到第12周的变化
[0413]
贝格平衡测试(berg balance test)。bbt是一种14项平衡评估，用 于评价降低舞蹈病是否对平衡有影响，因为目前用于治疗舞蹈病的许多药 物可能会恶化平衡。bbt被评估为安全措施和功效终点。如以下总结，氘 代丁苯那嗪在治疗结束时并没有恶化平衡，事实上，该数据数值上有利于 氘代丁苯那嗪，尽管改善没有统计学意义(p＝0.1415)。此外，
在研究过程 中观察到的bbt上，氘代丁苯那嗪与安慰剂之间没有统计学差异。表10：从基线到第12周的贝格平衡测试评分的变化
[0414]
不良事件。氘代丁苯那嗪通常耐受性良好。不良事件(ae)的总体 发生率在氘代丁苯那嗪组和安慰剂组之间是相同的，每组中(60.0％)的个 体经历至少一次ae。研究中没有死亡。在氘代丁苯那嗪组中有一例具有两 种严重ae(胆囊炎和焦虑抑郁症)的个体，安慰剂组中有一例具有一种严 重ae(慢性阻塞性肺病或copd加重)的个体。在氘代丁苯那嗪组中发生 严重ae的同一个体也报告出自杀意念，其被认为不是严重的ae，随后由 于激动的ae而退出研究。在安慰剂组中，一名个体在哥伦比亚自杀严重 程度评定量表上报告出自杀意念，并且一名个体由于心房颤动的ae而退 出研究。具有良好耐受性的证据进一步由导致剂量减少、剂量暂停和停用 的ae的相同发生率指出。最后，cyp2d6基因状态不影响本研究中的剂量 或ae的发生率。如预期的那样，通过遗传学或伴随药物治疗的不良代谢 者的剂量稍微降低，而没有额外的ae，这支持了以下观点，即可以临床管 理氘代丁苯那嗪的给药，而不依赖昂贵的基因分型。表11：治疗突发性不良事件的概况
[0415]
在对hd患者是特别重要的区域的精神病和神经系统身体系统中也 观察到类似比例的ae。在某些精神病学、神经系统、胃肠道和其它一般紊 乱的某些系统器官类中报告ae的个体数目列于下表12中。这些身体系统 被强调，因为它们包括hd患者中观察到的许多潜在症状，并且也是用丁 苯那嗪观察到的经常性ae。氘代丁苯那嗪治疗的个体的失眠、抑郁、焦虑、 激动、自杀意念、静坐不能、易怒和疲劳率低，这些发生率与安慰剂治疗 的个体中观察到的发生率相似或比其低。重要的是，在氘代丁苯那嗪组中 没有报告出帕金森综合征或吞咽困难的ae。在氘代丁苯那嗪组中观察到的 最常见的ae是嗜睡，其中在11.1％的个体中观察到，而在安慰剂组中为 4.4％，或者药物安慰剂差异为6.7％。
表12：治疗突发性不良事件
[0416]
安全。除了ae报告之外，使用评级量表来监测由于过量的单胺消 耗引起的潜在亚临床毒性。这类安全量表用于丁苯那嗪开发计划。这些应 用于first-hd的量表包括医院焦虑和抑郁量表(hads)、哥伦比亚自杀严 重程度评定量表(c-ssrs)、吞咽困难问卷调查表(sdq)、统一帕金森氏 病评定量表(构音障碍项目)(updrs[构音障碍])、巴恩斯静坐不能评级 量表(bars)和爱泼沃斯嗜睡量表(ess)。此外，包括认知、行为和功 能测定的uhdrs在关键随访中进行。
[0417]
这些安全性量表显示，氘代丁苯那嗪没有引起抑郁、焦虑、自杀倾 向、静坐不能、嗜睡或说话困难，因为量表上组间差异很小，且在临床上 不显著。事实上，与安慰剂相比，作为hd患者发病率和死亡率的重要原 因的吞咽功能，在氘代丁苯那嗪治疗的个体中显示出显著的改善，并且这 与运动功能中可见的改善一致。这种改进的临床相关性如下所述。
[0418]
吞咽困难。吞咽困难问卷调查表(sdq)被预期用于评估研究期间 的吞咽困难，因为吞咽困难是hd患者的常见问题。该15项评估已经在帕 金森氏病患者中得到验证，并且已被证明是用于识别不同病因引起的吞咽 困难患者的敏感且准确的工具。sdq由国家神经系统疾病研究所和中风通 用数据基础推荐用于评估帕金森氏病的吞咽困难，因此对于hd患者是相 关的，因为它们可能伴有动作迟缓和其它帕金森氏病症状作为其疾病的一 部分。图2显示了在sdq中随时间的从基线的平均变化，显示了与安慰剂 相比，用氘代丁苯那嗪治疗的吞咽得到显著改善。
[0419]
另外的uhdrs评估。在整个first-hd研究中评估了uhdrs评级 量表，以监测安全性。uhdrs运动评估(第i部分)的帕金森综合征分项 得分的评价没有确定用氘代丁苯那嗪或安慰剂治疗的个体中的帕金森综合 征的证据，这与不存在锥体束外综合征ae一致。关于updrs构音障碍问 题任一治疗组缺乏有意义的变化，这进一步支持了这些结果。
[0420]
uhdrs认知评估(第ii部分)的结果也证明治疗组之间没有有意义 的从基线的变化或一致的趋势，表明经治疗后认知功能没有下降。
[0421]
uhdrs行为评估(第iii部分)证明了与安慰剂组相比氘代丁苯那 嗪治疗的个体的平均总行为评分的改善，然而差异未达到统计学显著性。 重要的是，情绪低落、冷漠、自负、易怒、攻击行为、自杀念头、幻觉或 妄想并没有恶化。总体得分的改善是由焦虑和强迫行为的差异所造成(图 4a-c)。
[0422]
在基线和第12周再次评估的uhdrs功能评估评分(第iv部分)、 独立量表评分(第v部分)和总功能能力评分(第vi部分)没有显示在 任一治疗组中临床上相关的从基线的变化或治疗组之间的差异。
[0423]
在研究期间观察到生命体征(血压、心率、呼吸频率和体温)的微 小波动；这些变化在氘代丁苯那嗪和安慰剂治疗组中基本相似，未被评估 为具有临床意义。未观察到组间差异不一致。此外，没有证据显示低血压、 头晕或静态平衡位(orthostasis)与氘代丁苯那嗪治疗有关。
[0424]
体重。与安慰剂组相比，氘代丁苯那嗪治疗相比安慰剂导致平均体 重增加约2.1kg(在第12周，对于氘代丁苯那嗪，平均(sd)体重变化为 1.8(3.4)kg，对于安慰剂为-0.30(2.5)kg(治疗效果， 2.1kg)。体重 增加与舞蹈病患者的改善的治疗结果和健康状况相关，并可部分归因于舞 蹈病降低(由此吞咽的改善可导致更好的摄入食物，当与由于减少的异常 不自主运动而使用的较少热量组合时，其可会转化为体重增加)，除了改善 的功能或行为症状如焦虑之外，其可抑制食欲。
[0425]
不良事件与安全性：与丁苯那嗪比较。丁苯那嗪的药代动力学变化 可影响其耐受性，并限制其临床应用。循环活性代谢物α-二氢丁苯那嗪和 β-二氢丁苯那嗪的半衰期短。这些短的半衰期需要频繁给药，并导致血浆 浓度的大幅波动。与丁苯那嗪相关的血浆水平的高峰浓度和可变性可导致 经常观察到的差耐受性。
[0426]
因此，丁苯那嗪的处方信息包含关于不利影响和潜在安全问题的几 个警告：
·
加框警告指出，丁苯那嗪增加hd患者的抑郁和自杀念头和行为(自 杀倾向)的风险。
·
与用安慰剂治疗的患者相比，用丁苯那嗪治疗的患者中观察到高比 率的治疗突发性不良事件，包括嗜睡/镇静、失眠、抑郁、静坐不能、焦虑 和疲劳(见下表13)。
·
随机分配丁苯那嗪的患者的52％(28/54)中由于不良事件而中止剂 量升高或降低研究药物剂量。
·
在丁苯那嗪的12周的随机对照试验中，相比安慰剂组的0％，在15％ 的丁苯那嗪患者中观察到暗示帕金森综合征(例如帕金森综合征、运动迟 缓、肌张力过高、僵硬)的不良事件。
·
警告和注意事项列举了吞咽困难的风险、hd的潜在症状以及已知的 减少的多巴胺能神经传递的副作用。尽管在12周试验中报告吞咽困难发生 率低，但是在非盲研究中，8％至10％的丁苯那嗪治疗的患者中观察到吞咽 困难，有些病例与吸入性肺炎有关。目前还不清楚这些病例是否与治疗有 关，不过，fda表示担心吞咽困难事件(其可能具有毁灭性的临床后果) 可能在丁苯那嗪nda中被大大低估。值得注意的是，在98例接受丁苯那 嗪治疗多动症运动障碍的患者的回顾性研究中，19％的患者中观察到吞咽 困难。
·
在50mg时，丁苯那嗪引起qtc间隔平均增加约8ms(90％双侧置信 区间[ci]：5.0ms，10.4ms)。
[0427]
在12周的对照试验中观察到的丁苯那嗪的安全性特征反映在处方 信息中，如下所述。表13：在丁苯那嗪的12周双盲安慰剂对照试验中，用丁苯那嗪治疗的患 者中比安慰剂发生频率高的治疗突发不良反应
[0428]
与氘代丁苯那嗪相比，丁苯那嗪似乎产生更多的不利影响。arc-hd
[0429]
在第二次临床试验中，实施了将用丁苯那嗪对舞蹈病有适当控制的 患者转化为用氘代丁苯那嗪治疗的方法。降低亨廷顿氏病中的舞蹈病的替 代方案(arc-hd)是一种非盲的单臂(single-arm)研究，其中接受fda 批准的剂量的丁苯那嗪用于治疗舞蹈病或成功完成first-hd的明显hd的 个体受邀参加。
[0430]
因此研究包括两个队列。长期累计队列(rollover cohort)(75名个 体)成功完成了上述的first-hd研究，包括1周清除期；转换队列(switchcohort)(37名个体)根据设计用于实现与总α和β代谢物相当的全身暴露 的转化方法，从用丁苯那嗪的稳定给药(≥8周)过夜转换至氘代丁苯那 嗪。研究的其它关键入选标准包括：诊断为明显hd，如特征性运动检查特 征所示；在筛选时或筛选前记录的扩大胞嘧啶腺嘌呤鸟嘌呤(cag)重复 (≥37)和总功能能力(tfc)评分≥5；能够在没有援助的情况下行走至 少20码(辅助装置，如允许的轮椅或手杖)；个体具有可靠的护理者，其 每日与个体进行互动的，监督学习药物管理，保证研究随访的出勤，并根 据需要参与评价。主要排除标准包括在筛选或基线时严重的未经治疗或治 疗不足的精神病(例如抑郁)；在筛选或基线30天内伴随的多巴胺受体拮 抗剂、多巴胺激动剂、左旋多巴、利血平、n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂 或单胺氧化酶抑制剂；
以及在医院焦虑和抑郁量表(hads)的抑郁子量表 上得分≥11，吞咽困难调查问卷(sdq)得分≥11，或者在筛选或基线时 统一帕金森氏病评分量表(updrs)构音障碍得分≥3。
[0431]
参加者为58％的男性，95％为白人，平均年龄为54岁。基线平均(sd) tmc评分为12.2(4.6)，平均(sd)cag重复长度为44(3.7)。研究设计
[0432]
研究人员在arc-hd转换研究中将个体从稳定剂量的丁苯那嗪转 化为氘代丁苯那嗪的指导设计为将剂量转换可能导致的功效丧失或不良事 件增加的风险降至最低。所用的转化方法是基于对氘代丁苯那嗪和丁苯那 嗪的1期药代动力学数据的建模和模拟。药代动力学分析的目的是确定预 测提供在稳定状态下活性α和β代谢物暴露的氘代丁苯那嗪的初步给药方 案，其小于或等于丁苯那嗪的活性α和β代谢物在稳定状态下的预测auc， 但具有较低的cmax。
[0433]
在1期单中心非盲交叉临床试验中，24名健康志愿个体中的每一名 接受单剂量的25mg的丁苯那嗪和15mg的氘代丁苯那嗪。临床试验的目 的之一是评价和比较氘代丁苯那嗪相对于丁苯那嗪的安全性。
[0434]
转换队列中的个体完成了全面的筛选评估。有资格参加研究的个体 随后从丁苯那嗪的剂量方案转换为丁苯那嗪剂量方案，预计其与其现有的 丁苯那嗪方案相当。个体在第0天的午夜内接受了现有的丁苯那嗪治疗方 案，并在第二天早晨(研究的第1天)转换到其所指定的氘代丁苯那嗪治 疗方案。初始剂量基于转换方法，其通过氘代丁苯那嗪和丁苯那嗪的1期 药代动力学比较来定义，表明初步剂量的氘代丁苯那嗪为现有的丁苯那嗪 剂量的约50％(表15)。在氘代丁苯那嗪治疗的第一周之后，使得氘代丁 苯那嗪的剂量每周以6mg/天的增量向上或向下调整一次，直到确定充分控 制舞蹈病的剂量，个体经历了定义为“临床上显著的”的不良事件的方案， 或达到最大允许剂量。研究员在与个体和护理者协商后，决定何时达到足 够的舞蹈病控制水平。如果个体遭受归因于氘代丁苯那嗪的“临床上显著 的”不良事件，研究员确定是否需要减少剂量或停药。表14.使患者从丁苯那嗪转换为氘代丁苯那嗪治疗的方法
[0435]
长期累计队列中的个体在first-hd结束时完成了1周的清除期，其 中平均tmc评分返回到基线。将这些个体的氘代丁苯那嗪剂量从每日6mg 的起始剂量滴定至控制舞蹈病的剂量并且耐受性良好。
[0436]
对于两个队列，使用强度为6mg、9mg和12mg的口服片剂。12mg 及更高剂量分两次给药，分开约10小时。所有研究治疗方案均随餐口服给 药。氘代丁苯那嗪的最大总日剂量设定为每日72mg，除非个体接受强 cyp2d6抑制剂(例如帕罗西汀)，在这种情况下，最大总日剂量为36mg。
[0437]
个体进行定期临床随访以评价安全性并建立最佳剂量。研究员在与 个体和护理者协商后，确定何时达到足够的舞蹈病控制水平；每周可以增 加dtbz的剂量，直到对舞蹈病有足够的控制，个体经历了定义为临床上 显著的不良事件的方案，或达到最大允许剂量。在长期治疗期间，所有个 体均与研究现场进行定期联系，以评价安全性和舞蹈病控制。长期治疗将 持续到氘代丁苯那嗪在美国市售。
[0438]
在arc-hd转换中从丁苯那嗪转化为氘代苯丁那嗪治疗的用丁苯 那嗪充分控制的患有与hd相关的舞蹈症的总共37名个体，被包括在用于 评估剂量转化后的舞蹈病控制维持性的分析中。分析中包括的个体各自从 丁苯那嗪治疗转为氘代丁苯那嗪日剂量，每日给药两次，约为其以前每日 丁苯那嗪总剂量的约30％至50％。结果
[0439]
剂量&功效。鉴于现有疗法的不同，以及两个队列中氘代丁苯那嗪 治疗开始后的舞蹈病控制的预期变化，分别对这两组进行功效数据的总结。 来自两个队列的到第15周的数据在下面提供。由于本研究正在进行中，因 此随后几周的数据仍在收集和分析中，结果包括的患者太少从而无法在此 阶段得出有意义的结论。
[0440]
剂量-转换队列。基线时tbz的平均剂量为42mg，隔夜转换后，氘 代丁苯那嗪的平均剂量为20mg。下面在表15中给出从tbz转换后氘代丁 苯那嗪的平均日剂量。表15：基线时的tbz剂量和dtbz剂量转化和滴定
[0441]
剂量-长期累计队列。清除期后氘代丁苯那嗪的平均日剂量和6mg/ 天的初始剂量在下表16中给出。表16：dtbz日剂量滴定
[0442]
总最大舞蹈病(tmc)-转换队列。在转换为氘代丁苯那嗪之后一周， 当个体仍然接受其初始总日剂量的氘代丁苯那嗪时，平均总舞蹈病评分从 基线降低约一分(从基线的变化的平均值
±
标准误差[se]为-0.72
±
2.6)，表 明在这些个体中氘代丁苯那嗪维持舞蹈病控制。35名个体的一个亚组在转 换到氘代丁苯那嗪后四周也评估了舞蹈病。在这组个体中，从基线的平均 (
±
se)变化在第4周为-0.7
±
3.0，进一步证明了舞蹈病控制的维持。此 外，第8周可获得21名患者的数据；这些数据表明tmc评分从基线的变 化为-1.9
±
3.5单位；在第15周，为-1.2
±
4.1单位。结果如下表17所示。 图6中提供了观察到的平均舞蹈病评分变化和对应于舞蹈病评分的丁苯那 嗪或氘代丁苯那嗪的平均日剂量的总结。表17：总最大舞蹈病评分(转换队列)
[0443]
总最大舞蹈病(tmc)-长期累计队列。在第2周，观察到1.9(3.0) 单位的统计学显著的从基线的下降平均值(sd)(p《0.0001)。这一效应持 续到第15周，此时从基线的下降平均值(sd)为4.5(5.0)单位(p＝0.0001)。 这些结果与first-hd中dtbz观察到的结果一致。结果在下表18中给出。表18：总最大舞蹈病评分(长期累计队列)
[0444]
总运动评分(tms)-转换队列。另外，由tms评估的总体运动症 状在剂量转换后维持，并且在第8周出现改善，如从-3.7(7.8)的tms的 从基线的平均(sd)变化所示。结果在下表19中给出。表19：随时间的总运动评分(转换队列)
[0445]
在图7中提供了观察到的平均舞蹈病评分变化和对应于舞蹈病评分 的丁苯那嗪或氘代丁苯那嗪的平均日剂量的总结。
[0446]
总运动评分(tms)-长期累计队列。早在第2周观察到统计学显著 的tms的从基线的平均降低(3.9单位；p《0.0001)，并持续到第15周(8.0 单位；p＝0.0001)。结果在下表20中给出。表20：总运动评分(长期累计队列)
[0447]
平均tms改善((在转换队列中在第8周为-3.7单位，而在长期累 计队列中在第15周为-8.0单位)的幅度大于平均tmc评分改善(在转换 队列中第8周为-1.9单位，而在长期累计队列中第15周为-4.5单位)，表明 除了降低舞蹈病之外，dtbz治疗对hd的其它运动症状的益处。
[0448]
预期其它氘取代的丁苯那嗪和戊苯那嗪将有效治疗与亨廷顿氏病相 关的舞蹈症和其它症状和其它运动障碍，以及一般的异常不自主运动。
[0449]
不良事件。dtbz通常耐受性良好，安全性在长期累计和转换队列 中与first-hd中观察到的安全特性一致。
[0450]
在长期累计队列中，39名(52.0％)个体经历ae，其中ae在这些 39名个体中有36名(92.3％)被评估为轻度或中度强度。长期累计队列中 最常见的ae是跌倒(10名个体，[13％])、嗜睡(6[8％])、抑郁(6[8％]) 和失眠(6[8％])。与第八周到随访截止日期(43.2％)相比，在长期累计 队列中的相似百分比的个体在第1天至第8周之间经历了ae
(45.3％)。五 名个体有导致剂量减少或剂量暂停的ae。三名个体经历严重的ae(焦虑、 重度抑郁、自杀念头、脱水、脑病和自杀性抑郁症)，其中一例严重的ae (重度抑郁)导致退出研究。由于ae(舞蹈症恶化、自杀意念和抑郁)， 另外三名个体退出研究。
[0451]
在转换队列中，21名(56.8％)个体经历至少一次ae，在21名个 体中的20名(95.2％)中，ae被评估为轻度至中度强度。转换队列中最常 见的ae是嗜睡(9名个体[24％])、焦虑(3[8％])和跌倒(3[8％])。这些 常见事件中的大多数发生在研究的前8周(22名转换个体达到随访截止日 期的第8周)。最常见的ae在第一天至第一周、第二周至第四周，和第五 周至第八周以相似比率发生。报告期内，包括从丁苯那嗪转换为氘代丁苯 那嗪后的第一周，均未发生舞蹈病的不良事件或舞蹈症恶化。两名个体经 历严重的ae(肺炎和脱水)，没有个体由于ae而退出研究，四名个体有 导致剂量减少或剂量暂停的ae。
[0452]
在cyp2d6代谢受损的个体(包括使用强cyp2d6抑制剂的个体和 cyp2d6弱代谢者)中，ae的总发生率没有明显增加。
[0453]
定义为在任一队列中在所有时间段内至少4％的个体中发生的事件 的频繁治疗突发性ae总结在下表21中。在长期累计队列的整个治疗期间 最常见的ae是跌倒(10名个体，[13.3％])、嗜睡(6[8.0％])，抑郁(8[10.7％]) 和失眠(6[8.0％])。在转换队列整个治疗期间最常见的ae为跌倒(3名个 体，[8.1％])、嗜睡(9[24.3％]，但大多数是暂时的，不需要剂量调整)、 抑郁(8[10.7％])和焦虑(3[8.1％])。观察到的常见不良事件的类型与在 first-hd中用氘代丁苯那嗪治疗观察到的类型一致。在这个患有舞蹈病和 hd的研究人群中难以评估跌倒；大部分的跌倒并不认为与研究药物有关。表21.在任一队列中至少4％的个体发生的teae
[0454]
另外的安全性测定。安全量表被纳入研究设计，以监测与氘代丁苯 那嗪治疗相关的亚临床毒性。这些包括uhdrs、sdq、updrs构音障碍 问题、巴恩斯静坐不能评分量表(bars)、hads、爱泼沃斯嗜睡量表 (epworth sleepiness scale，ess)、哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (c-ssrs)和蒙特利尔认知评估中的观察值和变化。对于本研 究的随访截止日期，到第28周，安全性量表的总体分析显示氘代丁苯那嗪 治疗没有增加风险。在第28周，八名长期累计患者的四项认知测定(moca 和言语流畅性任务)中的两项显著下降。这些变化通常与ae(例如嗜睡、 疲劳、尿路感染)相关，并且通常与功能测定的表现降低无关。在研究期 间没有观察到生命体征、ecg或临床实验室评估的临床相关变化。关于体 重，从基线到第15周，长期累计队列中的体重增加，并且在转换队列中最 小程度地变化。在第15周之后，两个队列(长期累计队列，1.4kg；转换 队列1.9kg)在第28周都有减重趋势，但是达到第28周转折点的个体人 数的减少限制了这些结果的解释。
[0455]
总之，本研究的结果支持氘代丁苯那嗪作为用于治疗与hd相关的 舞蹈病的有效的治疗选择，其具有良好的安全特性。该结果支持从tbz过 夜转换到预测的auc匹配剂量的氘代丁苯那嗪(其可以在没有舞蹈病控制 损失的情况下实现)的安全性。迟发性运动障碍
[0456]
非盲的单臂研究，其中对具有中度至重度药物诱导的迟发性异动症 (td)的男性和女性个体进行以评价用氘代丁苯那嗪进行长期维持治疗的 安全性和耐受性，并评价氘代丁苯那嗪的长效维持治疗降低td的异常不 自主运动的严重程度的疗效。
[0457]
研究设计。入选标准包括：至少18岁；顺利完成之前的治疗中度至 重度td的氘代丁苯那嗪对照研究；使用多巴胺受体拮抗剂至少3个月(或 者，60岁及以上的个体为1个月)的历史；临床诊断为td并且至少有3 个月的症状；对于潜在的精神病患者：
·
精神状态稳定，且筛选前≥30天精神病药物无变化(抗抑郁药45 天)；
·
筛选前≥3个月，长效(药性持久的(depot))药物治疗的个体已处于 稳定治疗中(剂量、频率)；和
·
个体有心理健康提供者，其意识到个体参与试验，并且不会预期在 未来3个月内对个体的治疗方案(药物、剂量、频率)进行任何改变；
·
依从处方药物的历史；能够吞咽研究药物整体；生活环境稳定，必 要时有足够的监督，以遵守所有研究程序，出席所有研究随访，并且安全 参加试验；充分的阅读能力，以理解个体完成的评分量表；有生育潜力的 女性个体如果性活跃，则同意从筛选直到完成研究使用以下可接受的避孕 方法之一：
·
在筛选前至少3个月放置iud或子宫内系统；
·
从筛选到完成研究个体或伴侣使用具有杀精剂的屏障方法；
·
伴侣在入选前6个月进行记录的输精管结扎术；或者
·
筛选前至少3个月进行稳定的荷尔蒙避孕(经批准的口服、透 皮或药性持久的方案)
[0458]
排除标准包括：个体在基线7天内接受丁苯那嗪，或在基线30天内 接受以下药物的任一种：利血平、α-甲基对酪氨酸(ampt)、肉毒杆菌毒 素(基线3个月内)，以及具有强抗胆碱能活性的药物(三己芬迪、苯托品、 奥芬那君、普环啶和百比停)、甲氧氯普胺、异丙嗪、普鲁氯嗪、兴奋剂(即 哌醋甲酯(methylphenidate)、苯丙胺/右旋安非他命、离胺右旋安非他命 (lisdexamphetamine)等)、单胺氧化酶抑制剂和(maoi)，左旋多巴或多 巴胺激动剂；个体除td以外具有可能干扰评估异动症严重程度的神经病 症；在基线时严重未经治疗或治疗中的精神疾病；在基线时有主动自杀意 念；在基线6个月之内有以下任何病史：以前有意采取有具体计划的自杀 意念(对c-ssrs的问题5的积极回答)，而不管自杀想法时的心理矛盾程 度如何，以前准备采取自杀或自杀行为，或以前实际的、中断或中止的自 杀企图；基线时医院焦虑抑郁量表(hads)的抑郁子量表上≥11分；个 体发育不良或有痴呆迹象；个体在基线时有不稳定或严重的医疗疾病；有 暴力行为历史(3个月内)或存在暴力行为；基线时12导联心电图(ecg) 的qtcf值》450ms(男性)或》460ms(女性)或》480ms(右束支传导 阻滞[rbbb]))；筛选时肝损伤的迹象，如以下所指出：天冬氨酸转氨酶(ast) 或丙氨酸氨基转移酶(alt)》正常的上限(uln)的2.5倍，碱性磷酸酶 (alp)或总胆红素(tbil)》uln的2倍，(但是，患有吉尔伯特综合征 个体如果经过医疗监护者批准则有资格参与，并且两种或更多种这些分析 物(ast、alt、alp、tbil)有异常的个体必须经有资格的医疗监护者 批准)，以及凝血酶原时间》4秒延长；阳性乙型肝炎表面抗原(hbsag)； 根据cockroft-gault公式估算，筛选时显著肾损伤的证据，其显示为肌酐清 除率《50ml/min；已知对丁苯那嗪或氘代丁苯那嗪的任何成分过敏；参加 了临床试用药物或器械试验(除符合条件的氘代丁苯那嗪研究外)，并在基 线的30天(或5次药物半衰期)内接受研究药物，以较长时间为准；个体 在基线时怀孕或哺乳；以及在基线时使用非法药物。
[0459]
剂量方案。氘代丁苯那嗪片剂以6mg、9mg、12mg、15mg和18mg 的剂量强度提供。在剂量调整/滴定过程中，在每周的吸塑卡中供应氘代丁 苯那嗪。在长期治疗期间，氘代丁苯那嗪将以30瓶装瓶(30-count bottles) 供应。研究药物如下进行给药。所有治疗方案每日两次(bid)随餐施用， 日间间隔约10小时。起始剂量为氘代丁苯那嗪12mg/日(6mg bid)，无 论亲本试验中以前的治疗情况如何。来自亲本试验的治疗前分配仍然盲视。 除了个体处于强cyp2d6抑制剂(帕罗西汀、氟西汀或安非他酮)之外， 氘代丁苯那嗪的最大总日剂量为48mg/日(24mg bid)，在个体处于强 cyp2d6抑制剂的情况下，最大总日剂量为36mg/日。至多36mg/日的每 日剂量作为一片bid给出，而42mg/日和48mg/日的日剂量作为两片bid 给出。在滴定期间，应以每日6mg的增量每周增加氘代丁苯那嗪的剂量， 直至1)异动症得到充分的控制；2)个体经历了定义为临床上显著的ae 的方案(定义为与研究药物相关，并且a)强度为中度或重度，或b)符合 sae标准)；或3)达到最大允许剂量。如果个体经历了归因于氘代丁苯那 嗪的临床上显著的ae，则研究员确定是否需要减少剂量或停药。
[0460]
长期治疗。对于参与长期治疗期的所有个体，如果需要，可以以每 日6mg的增量调
整氘代丁苯那嗪的剂量(向上或向下)，以优化异动症的 控制，同时最小化ae。然而，这种剂量变化可能不会比每周一次更频繁地 发生。
[0461]
滴定期(至多6周)。成功完成亲本研究的个体在1周清除期和最终 评价后有资格参加本研究。由于个体中止研究药物或安慰剂1周，本研究 中他们进行了氘代丁苯那嗪剂量滴定。在滴定过程中，研究员在与个体协 商后，确定何时已经达到足够的异动症控制水平。以每日6mg的增量至每 周一次调整氘代苯丁那嗪的剂量(上升或下降)，直到达到足够的异动症控 制，与研究药物有关的临床上显著的不良事件(a)强度为中度或重度或b) 严重不良事件)发生，或达到最大允许剂量。如果个体经历了归因于氘代 丁苯那嗪的临床上显著的ae，则研究员确定是否需要减少剂量或停药。个 体在第1周进行了电话联络，并在第2周进行了临床随访，以评价安全性 并建立充分控制异动症并耐受良好的研究药物的剂量。尽管个体在第2周 后进入长期治疗期，但通过第6周继续滴定以优化剂量。
[0462]
长期治疗期(至多52周)。在长期治疗期间，个体将在第6周继续 滴定。在此期间，所有个体将在第3周(长期治疗期的第一周)和第5周 通过电话联络，并将在第4周、第6周、第15周、第28周、第41周和第 54周返回临床以评估安全和异动症控制。没有达到足够异动症控制并且第 六周随访时耐受良好的剂量水平的个体应该有不定期的随访或电话联络， 以进一步向上或向下调整其剂量。与用于剂量调整的临床基地进行的相互 交流应在电话联络和临床随访之间交替。在长期治疗期间，如果需要，可 以进一步进行氘代苯丁那嗪的剂量调整，但频繁程度不超过每周，且仅以 6mg/日的增量。剂量调整应基于所有可用信息，包括个体和护理者(如果 合适的话)对ae和异动症控制的报告，以及评分量表和安全性评价的信 息(如果有的话)。
[0463]
治疗后安全性随访。所有个体将在第54周中止研究药物，并在第 55周随访并返回进行他们的最终临床随访，以评价安全性、异动症控制和 运动功能。在这1周清除期期间，个体不应服用禁止的伴随药物。个体还 将在第58周(他们最后一次研究药物给药的四周后)进行随访电话联络， 以评估ae和伴随的药物使用。
[0464]
安全终点。在整个研究中通过监测以下参数来评估安全性和耐受性： 不良事件(ae)、临床实验室检查、身体检查、生命体征、12导联ecg、 统一帕金森氏病评定量表(updrs)第iii部分(运动检查)、巴恩斯静坐 不能评分量表(bars)、医院焦虑和抑郁量表(hads)、哥伦比亚自杀严 重程度评定量表(c-ssrs)、爱泼沃斯嗜睡量表(ess)和蒙特利尔认知评 估
[0465]
疗效终点。以下测定已经或将被用于评估疗效：通过盲视中央视频 评定评估，从基线到长期治疗结束(第54周)的异常不自主运动量表(aims) 评分(项目1至7)的变化；根据临床总体印象变化(cgic)(其中治疗成 功定义为“很大或非常大的改善”)，长期治疗结束(第54周)时治疗成功 的个体的比例；从本研究的基线到长期治疗结束(第54周)的修正的颅颈 肌张力障碍(cdq-24)评分的变化；从本研究的基线到长期治疗结束(第 54周)aims评分降低50％或更多的个体的比例；基于患者总体印象变化 (pgic)(其中治疗成功定义为很大或非常大的改善)，长期治疗结束(第 54周)时治疗成功的个体的比例；从本研究的基线到长期治疗结束(第54 周)aims评分的百分比变化；以及，如通过盲视中央视频评定评估的， 基于从本研究的基线到长期治疗结束(第54周)aims评分的变化，范围 为以10个百分点逐步从基线的10％改善到从基线的90％改善的应答者的累 积比例。
[0466]
结果。结果在图9中给出，其显示在本研究的第6周，根据pgic 和cgic，超过50％的个体有很大改善或非常大的改善。arm-td
[0467]
设计并进行了另一项临床研究，即减少迟发性异动症的运动的目的(aim to reduce movements in tardive dyskinesia，arm-td)，以评价sd-809 (氘代苯丁那嗪)治疗中度至重度迟发性异动症的疗效。arm-td研究是 综合117例中度至重度迟发性异动症患者(104例完成试验)的1:1随机双 盲安慰剂对照平行组研究。
[0468]
如下筛选出在研究中入选的个体。入选标准包括：18岁至75岁， 包括18岁和75岁；使用多巴胺受体拮抗剂至少3个月(或60岁及以上的 个体为1个月)的历史；临床诊断为td，并且筛选前至少3个月有症状； td症状对个体而言感到麻烦或引起功能障碍；在筛选和基线检查中，基于 aims第8项以及由主研究员评估的总运动aims评分≥6(基于第1项至 第7项)，如研究员判断的，个体患有中度或重度异常运动；对于患有潜在 精神疾病的个体，筛选前≥30天(抗抑郁药为45天)，个体精神状态稳定， 并且精神药物治疗(包括但不限于精神安定药、苯二氮平类、抗惊厥药和 情绪稳定剂)没有改变；筛选前≥3个月，长效(药性持久的)药物治疗 的个体已处于稳定治疗中(剂量、频率)；以及，个体有心理健康提供者， 其意识到个体参与试验，并且不会预期在未来3个月内对个体的治疗方案 (药物、剂量、频率)进行任何改变；依从处方药物的历史；能够吞咽研 究药物整体；书面知情同意书；个体具有良好的总体健康状况，生活环境 稳定，并预期完成所有研究评估，并且必要时有足够的监督，以遵守所有 研究程序，出席所有研究随访，并且安全参加试验；充分的阅读能力，以 理解个体完成的评分量表；有生育潜力的女性个体如果性活跃，同意从筛 选到完成研究使用可接受的避孕方法。
[0469]
排除标准包括：筛选或基线时医院焦虑和抑郁量表(hads)的抑 郁子量表上得分≥11；发育不良或有痴呆迹象；筛选或基线时不稳定或严 重的疾病；有暴力行为历史(3个月内)或存在暴力行为；筛选时12导联 ecg上的qtcf值》450ms(男性)或》460ms(女性)或》480ms(右束 支传导阻滞[rbbb])；筛选时肝损伤迹象，如以下所指出：ast或alt》 正常上限(uln)的2.5倍，或alp或总胆红素≥uln的2倍(其中ast、 alt、alp、tbil中的两种或更多种的异常必须经有资格的医学监护者批 准，但患有吉尔伯特综合征的个体如果经医疗监护者批准是符合的)，或凝 血酶原时间》4秒延长，或阳性hbsag；根据cockroft-gault公式估算，筛 选时显著肾损伤的证据显示，肌酐清除率《50ml/min；已知对丁苯那嗪或 氘代丁苯那嗪的任何成分过敏；个体参与了临床试用药物或器械试验，并 在筛选的30天(或5次药物半衰期)内接受研究药物，以较长时间为准； 在筛选或基线时怀孕或哺乳；承认在筛选中使用非法药物；如在dsm-v中 定义的，过去12个月内有酒精或药物滥用史，或个体在整个研究期间无法 避免药物滥用；和在筛选或基线时呈阳性尿液药物筛选(对于安非他命、 巴比妥类、苯并二氮杂、苯环利定、可卡因或阿片剂)，除非个体接受稳定 剂量的苯二氮平类药物。
[0470]
给药。有资格的患者接受氘代丁苯那嗪或安慰剂，其在6周内从起 始剂量为6mg的氘代丁苯那嗪滴定(如在以前的研究中，其提供了与12.5 mg的丁苯那嗪相当的总(α β)-htbz的auc)到12mg/日至48mg/日之间 的最佳剂量，每周以6mg/日为增量。然后以该剂量施用药物另外6周，总 共治疗12周，随后1周清除期。随机化到每组为1:1，并通过基线使用多 巴胺受体拮抗剂分层(目前服用与否)。氘代丁苯那嗪片剂或安慰剂以6mg、 9mg、12mg、15mg
和18mg片剂供应，并在早上和晚上(建议隔开10 小时，最短隔开6小时)随餐施用bid。如果个体出现临床上显著的不良 事件，则允许至多一周的剂量暂停。
[0471]
研究目标和终点。该研究的目的是评价sd-809在降低与迟发性异 动症相关的异常不自主运动的严重程度的疗效以及在药物诱导的迟发性异 动症个体中用氘代丁苯那嗪滴定和维持治疗的安全性和耐受性。主要疗效 终点是aims评分(项目1至7)从基线到第12周的变化，如通过盲视中 央视频评定评估的。基线aims评分对于每个个体定义为第0天评估。aims 由12名临床医生和评分项目组成。项目1-10的评级为5分锚定量表，并 包括以下内容：
·
项目1-4评估口面部运动；
·
项目5-7处理四肢和躯干异动症；
·
项目8-10处理由审查员判断的综合严重程度，以及患者对运动和与 之相关的痛苦的认识；以及
·
项目11-12是关于与牙齿和/或假牙相关的问题的是/否问题，因为这 些问题可被误认为是异动症。
[0472]
可以计算从项目1到7(口面部、四肢和躯干运动)的总分，并且 其代表观察到的运动，更高的分数表示更严重的异动症。项目8可以用作 总体严重程度指数；项目9和10提供了有关患者丧失能力和意识的补充信 息；并且项目11和12提供可用于确定唇部、下巴和舌头运动的信息。
[0473]
关键次要终点是：1)根据临床总体印象变化(cgic)，第12周治 疗成功的个体的比例；2)根据患者总体印象变化(pgic)，第12周治疗 成功的个体的比例；和3)修正的颅颈肌张力障碍调查问卷(cdq-24)中 从基线到第12周的变化。与以前的研究一样，pgic/cgic治疗成功可被定 义为在7分李克特量表上有很大或非常大改善，在第12周，范围为从非常 大的恶化到非常大的改善。cdq-24是一种针对颅颈肌张力障碍患者(包括 颈椎肌张力障碍(cd)和睑痉挛(bps))开发的疾病特异性生活质量问卷 调查。cdq-24被选中用于本研究，因为它不仅包括与cd和bps相关的 领域，而且涉及到td，如耻辱、情绪健康、疼痛、日常生活活动和社会/ 家庭生活。对于本研究，cdq-24已被修改，使得问题更直接地关注td(而 不是cd/bps)对生活质量的影响。
[0474]
另外的次要终点包括：1)aims评分(中央评级)从基线到第12 周的百分比变化；2)根据从基线到第12周的aims评分(中央评级)的 变化，以10个百分点逐步从基线改善10％到基线改善90％的应答者水平的 累积比例；和3)由本地评委评估的从基线到第12周的aims评分(项目 1至7)变化，其中对于每个个体将基线aims评分定位为第0天的评估。
[0475]
最后，在每个临床基地，对评估运动障碍有经验的研究员负责确认 td的诊断，进行所有临床评估，并作出关于调整研究药物剂量的决定。还 通过不良事件报告和其它测定监测安全性，包括但不限于updrs、bars、 hads、c-ssrs、ess和moca。
[0476]
测量和统计。在所有临床随访(在筛选、基线、第2周、第4周、 第6周、第9周和第12周时)进行的aims评估的数字视频记录由成对的 对运动障碍有经验的中央评委进行评级，并且对于治疗组、视频顺序和研 究员aims得分是盲视的。使用用于重复测量(mmrm)的线性混合模型 进行分析，aims评分的变化作为因变量。该模型包括治疗组的固定效应、 时间点(五个等级：第2周、第4周、第6周、第9周和第12周)、治疗 组通过时间点的相互作用，以及随
机分层变量。使用非结构化协方差模型， 初步分析在第12周比较了氘代丁苯那嗪和安慰剂组，采用5％显著性水平 的双侧检验。
[0477]
功效结果。顶线(top-line)数据显示，该研究符合其主要终点。服 用氘代丁苯那嗪的患者在aims评分上从基线到治疗结束时提高了3.0分， 而安慰剂组为1.6分(p＝0.0188)，具有临床上有意义的效果。另外，次要 终点在数值上有利于氘代丁苯那嗪。结果在表22中给出。表22
[0478]
安全性结果。该研究还显示了氘代丁苯那嗪具有良好的安全性和耐 受性特征，包括低比率的抑郁、嗜睡、失眠和静坐不能。服用氘代丁苯那 嗪的患者相比安慰剂而言较少患者经历严重的不良事件(sae)(氘代丁苯 那嗪中4例患者[6.9％]，对比安慰剂组为6例[10.2％]；没有sae为治疗相 关)或经历不良事件导致停药(1例患者[1.7％]，对比2例[3.4％])。与安 慰剂相比，该患者群体中的神经精神病学不良事件很少与sd-809治疗相关， 并且包括嗜睡/镇静(9[15.5％]对比6[10.2％])、失眠(4[6.9％]对比1[1.7％])、 静坐不能(3[5.2％]对比0[0.0％])(每个治疗组中有一名患者报告抑郁/抑郁 情绪，安慰剂组中有一名患者报告了自杀意念，而对比在sd-809组中没有。 3例患者因不良反应中止研究(氘代苯丁那嗪组中有1例，对比安慰剂组 中有2例)。对于研究中报告的其它副作用，氘代苯丁那嗪组中的比率与安 慰剂组相似或低于安慰剂组。结果如下表23所示，其包括在3名或更多名 个体中观察到的不良事件。表23
[0479]
基于本文公开的研究，预期氘代苯丁那嗪以及氘取代的苯丁那嗪和 戊苯那嗪将有效地治疗迟发性异动症和其它运动障碍和症状，如通常的运 动障碍、肌张力障碍、偏瘫、运动不全以及帕金森综合征，并且本文公开 的给药方案和方法将产生显著的患者益处。妥瑞症
[0480]
妥瑞症(ts)是一种神经系统障碍，其特征在于重复、刻板印象、 不自主运动和发声抽搐，根据dsm-v标准，在18岁之前首次出现在儿童 时期。已经或可以使用一些研究来证明氘代丁苯那嗪在降低与ts相关的症 状(包括运动型和声音型抽搐)中的功效和耐受性。ts患者中安全性和功效的非盲试点研究
[0481]
进行非盲试点研究，从而1)评价用氘代丁苯那嗪治疗的安全性和 耐受性，以及2)评价氘代丁苯那嗪抑制ts的运动型和声音型抽搐的功效。
[0482]
研究设计。入选标准(在筛选时，除非另有说明)包括：12岁至18 岁，其包括在内；dsm-v诊断为ts，并在筛选前3个月内显示运动型和 声音型抽搐；ygtss上总抽搐评分为19分或更高；ts-cgi评分为4分或 更高(符合中度病)；抽搐严重程度和频率已经至少稳定2周；能够吞咽研 究药物整体；愿意遵守药物治疗方案并遵守所有程序；具有良好的一般健 康状况，如医学和精神病史以及身体和神经学检查所示；书面的知情同意 书(个体和家长/监护人)；具有生育潜力的女性个体同意直到完成研究使 用可接受的避孕方法，包括节欲、在之前至少3个月放置iud或子宫内系 统；个体或伴侣使用具有杀精剂的屏障方法(例如避孕套、隔膜或宫颈帽)； 伴侣在入选前》6个月进行记录的输精管结扎术；至少3个月前进行稳定的 荷尔蒙避孕(经批准的口服、透皮或药性持久的方案)。
[0483]
排除标准(在筛选或基线时，除非另有说明)包括：严重未经治疗 或治疗中的精神病，如抑郁、精神分裂症或双相性精神障碍(但接受抗抑 郁药治疗的个体如果在之前至少8周内处于稳定剂量时可以入选)；有自杀 想法或行为的历史，包括以前有意采取有具体计划的自杀意念(对哥伦比 亚自杀严重程度评级量表[c-ssrs]上的问题5的肯定回答)，无论自杀想法 时的心理矛盾程度如何，以前准备采取自杀或自杀行为，或以前实际的、 中断或中止的自杀企图；个体在筛选或基线前14天内已接受以下伴随药物： 丁苯那嗪、精神安定药(口服或药性持久的，典型和非典型；药性持久的\ 在筛选3个月内)，胍法辛或氯压定(在筛选或基线7天内)，苯二氮平类 如氯硝西泮、托吡酯、甲氧氯普胺、单胺氧化酶抑制剂(maoi)，左旋多 巴或多巴胺激动剂、利血平(在筛选或基线21天内)、肉毒杆菌毒素(在 筛选或基线3个月内)；对个体用深层脑刺激治疗，用于控制抽搐；研究员 认为智力或精神能力低于平均水平；进行性或退行性神经障碍或脑结构紊 乱；接受多于一种治疗各种并发症行为症状的药剂；个体需要用已知延长 qt间期的药物进行治疗(但根据批准的标签给药时，西酞普兰和依他普仑 可以被允许)；12导联心电图(ecg)的qtcf值》440ms；对研究药物的 任何成分已知过敏；在筛选的30天(或5次药物半衰期)内参加临床试用 药物或器械试验，以较长时间为准；怀孕或哺乳；目前使用非法药物；以 及在dsm-v中定义的过去12个月中有酒精或药物滥用史，或在整个研究 中无法避免药物滥用。
[0484]
完成试验的个体接受研究药物治疗总共8周，并在治疗后4周进行 安全性随访。在整个研究中，独立评委用耶鲁综合抽搐严重程度量表 (ygtss)评估了抽搐严重程度并用ts临床总体印象(ts-cgi)量表评 估了抽搐的影响。独立评委将不具备该个体的临床护理知识，包括药物或 不良事件(ae)报告。
[0485]
剂量方案。研究药物有五种剂量强度可用：6mg、9mg、12mg、 15mg和18mg，所有这些药物的大小、形状和颜色(白色)都相同。符合 资格参加研究的个体被分配到用氘代丁苯那嗪治疗，并在6周内滴定到充 分抑制抽搐并且耐受性良好的研究药物的剂量水平(即最佳剂量)。个体然 后在治疗期的期间维持该剂量水平。接受cbit(抽搐的综合行为干预)治 疗的个体只要治疗在筛选前至少4周稳定/持续进行就被允许参与，预期其 在试验期间保持稳定。研究药物剂量如下。所有治疗剂量均随餐服用。早 晨每日一次给予6mg的日剂量，12mg和更高的日剂量分次每日两次施用， 日间间隔约10小时。在am中，起始剂量为6mg氘代丁苯那嗪。在滴定 期间，研究药物的剂量可任选地以6mg/日的增量每周进行调整，以确定抑 制抽搐且耐受性良好的剂量水平。剂量减少为6mg/日的增量。在本研究中， 第5周随访或以后的氘代丁苯那嗪的最大总日剂量为36mg(18mg，每日 两次[bid])。
[0486]
筛选/基线随访。获得知情同意/书面同意后，符合选择标准的个体 进行综合评价，包括身体和神经学检查。个体然后进行抽搐严重程度(由 独立评委执行)和共病病例的基线评估。在该评价之后，对继续满足选择 标准的个体提供了氘代丁苯那嗪，并被指示在基线随访后的第1天开始治 疗。
[0487]
滴定期(6周)。个体及其父母/监护人每周与临床研究人员通过电 话联络或临床随访进行互动，直到滴定期的第六周，从而评价安全性并建 立充分抑制抽搐并耐受性良好的氘代丁苯那嗪的剂量。滴定过程中的安全 评价包括对生命体征的评估、不良事件的监测以及抑郁和自杀意念和行为 的评定量表。在开始治疗之后，在第2周和第4周安排现场研究随访，并 且在开始治疗后第1周、第3周、第5周和第6周安排了电话联络，以评 估抽搐抑制
和不良事件。ygtss和ts-cgi由独立评委评估。调查员在与 个体和家长/监护人协商后，确定何时达到了足够的抽搐抑制水平。氘代丁 苯那嗪的剂量每周增加直到充分抑制抽搐，个体经历了定义为“临床上显 著的”ae的方案(定义为与研究药物相关的ae，以及(1)强度为中度或 重度或(2)满足严重不良事件[sae]的标准)，或达到最大允许剂量。尽管 剂量调整可以补充并包括第五周电话联络，但如果在此之前达到稳定剂量， 则在剩余滴定期间和整个维持剂量期间，使个体持续该剂量。一旦实现充 分抑制抽搐，研究药物的剂量不再进一步增加。如果个体经历了归因于研 究药物的“临床上显著的”ae，则研究员利用他或她的判断来确定是否需 要减少剂量或停药。应根据所有可用信息进行剂量调整，其中包括ae和 抽搐抑制的个体和父母/监护人的报告、研究员做出的安全性和疗效的临床 评估以及评定量表的信息。在滴定期结束时，在维持期间建立个体的剂量。
[0488]
维持期(2周)。个体在接下来的2周内继续接受其维持剂量，但允 许由于ae的剂量减少。个体在第8周返回诊所进行全面评估，包括所有 评定量表的身体和神经学检查和表现，包括由独立评审评估的ygtss和 ts-cgi。个体在第8周随访期间停止研究药物。
[0489]
随访(4周)。个体在第8周访问后1周返回，以评估安全性和抽搐 抑制。个体在最后一次研究药物给药4周后还进行了随访电话联络。完成 研究的个体如果进行了这样的研究，则可能有资格参与长期安全性研究。
[0490]
药物动力学。进行了pk分项研究，以评价21名入选个体中多达9 名的氘代丁苯那嗪及其代谢物的pk。在第8周随访时，在剂量后6小时期 间，在pk分项研究中的个体进行顺序pk血液取样。对于不参加pk分项 研究的个体，在临床实验室检查抽血时在第8周获得单独的pk样本。
[0491]
安全终点。在整个研究中通过监测以下参数评估安全性和耐受性： 不良事件(ae)、临床实验室检查、身体检查、生命体征、12导联ecg、 哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)、贝克抑郁量表、第二版(bdiii)和儿童耶鲁布朗强迫症量表(cy-bocs)。
[0492]
疗效终点。以下测定用于评估疗效：耶鲁综合抽搐严重程度 (ygtss)、ygtss的总抽搐严重程度评分(tts)、ygtss的综合严重程 度评分(gss)、妥瑞症临床总体印象(ts-cgi)和妥瑞症患者总体印象变 化(ts-pgic)。
[0493]
结果。初步结果表明，氘代丁苯那嗪有效地治疗与妥瑞症相关的抽 搐。从基线到八周治疗阶段结束时，在运动型、声音型、总抽搐严重程度 和耶鲁综合总抽搐严重程度上观察到持续的改善趋势。最终导致总抽搐严 重程度平均变化-10.4单位。另外，第8周后停止治疗导致抽搐稍有增加。 结果在下表24中给出；nd表示无数据。表24
*b＝基线；wk＝周
[0494]
另外，初步结果表明在其它几个相关测定中的改善。在pgic中， 观察到1.8分的平均改善(在上文的7分量表上，其中1＝最小程度改善， 2＝有很大改善，3＝有非常大的改善)，表明在治疗8周后患者通常有改善(约75％有很大改善和非常大的改善)。在ts-cgi中，观察到在第8周平均值 的改善从基线4.7降至3.7(在7分量表上，其中越低越好)。最后，不良 事件的特征大致与以前的研究一致。
[0495]
可以预期的是，氘代丁苯那嗪、其它氘取代的丁苯那嗪和戊苯那嗪 对于治疗妥瑞
症和其它运动障碍和症状如抽搐、刻板症、静坐不能、异动 症和不宁腿综合征)将是有效的，并且本文公开的给药方案和方法将产生 显著的患者益处。ts患者中十二周随机2/3期的安全性和疗效研究
[0496]
目的。本研究的主要目的是评价氘代丁苯那嗪降低与ts相关的运 动型和声音型抽搐的功效；本研究的第二个目的是评价用氘代丁苯那嗪滴 定和维持治疗的安全性和耐受性。
[0497]
研究设计。这是一项2/3期随机双盲安慰剂对照的平行组研究，其 中患有与ts相关的抽搐的患者将受邀参加。该研究将包括6岁至16岁(含) 之间的患有与妥瑞症(ts)相关的抽搐的男性和女性患者。患者将根据年 龄在基线时[6岁至11岁，12岁至16岁]随机分组。每个患者的研究药物的 剂量将被滴定到最佳水平，然后在该剂量下进行维持治疗。整体治疗期为 12周的期间。滴定期为7周，维持期为5周，随后是1周清除期。患者
[0498]
入选标准。如果符合以下所有标准，患者可以入选本研究：在基线 时6岁至16岁(含)；基线时体重至少为44磅(20kg)；满足“精神障碍 诊断与统计手册(diagnostic and statistical manual of mental disorders)”第 五版(dsm-v)ts诊断标准，并且研究员、患者和护理者/成年人认为， 患者的活跃抽搐导致痛苦或损伤；在筛选和基线时，ygtss上tts为20 或更高；能够吞咽研究药物整体；患者和护理者/成年人愿意遵守药物治疗 方案并遵守所有的研究程序；良好的一般健康状况，如医学和精神病史以 及身体和神经学检查所示；理解研究性质及其程序的能力，并预期按照设 计完成研究(研究员的意见)；书面知情同意书；具有生育潜力的妇女/女 孩(非手术性不育(≥3个月)-通过输卵管结扎、子宫切除术、卵巢切除 术-或先天性不育)，其具有生育潜力的男性伴侣必须在研究期间和研究药 物停药后30天内使用避孕措施(可接受的避孕方法是那些每年失败率低于1％的方法，例如iud、口服、皮下注射、透皮或注射的激素避孕药，使用 杀精剂的屏障方法和伴侣输精管切除术。
[0499]
排除标准。如果满足以下任意标准，患者将不会入选本研究：除了 ts之外的神经障碍，其可能会掩盖抽搐的评价；患者主要的运动障碍是与 自闭症谱系障碍相关的刻板症(不断且相同地重复的协调运动)；双相障碍、 精神分裂症或其它精神障碍的确诊；在筛选或基线时临床上显著的抑郁症 (但接受抗抑郁药治疗的患者如果在筛选前至少6周处于稳定剂量时则可 以入选(见下表所列禁用抗抑郁药)；筛选2年内有自杀意图或相关行为史： 以前有意采取有具体计划的自杀意念，而不管自杀想法时的心理矛盾程度 如何；以前准备采取自杀或自杀行为；以前实际的、中断或中止的自杀企 图；一级亲属已经完成自杀；在基线时临床上显著的ocd，研究员认为其 是主要的损伤原因；患者在筛选后4周内接受用于ts的cbit或用于ocd 的cbt；在筛选的特定排除窗口内，患者已经接受以下任何抽搐伴随药物：
·
3个月内：药性持久的精神安定药、肉毒杆菌毒素或丁苯那嗪；
·
21天内：利血平；
·
14天内：单胺氧化酶抑制剂、精神安定药(口服)、典型和非典型抗 精神病药、甲氧氯普胺、左旋多巴和多巴胺激动剂(注意：如果初次使用 不是用于抽搐，并且在筛选前给药已经稳定至少4周，则允许使用苯二氮 平类药物；如果在筛选前给药已经稳定至少4周，则允许使用托吡酯(至 多200mg/日)；如果在筛选前给药已经稳定至少4周，则允许使用胍
法辛 或氯压定)；用深部脑刺激治疗、或经转磁(transmagnetic)刺激或经颅直流刺激进 行治疗以在筛选随访4周内减少抽搐；筛选或基线时出现不稳定或严重的 疾病；患者需要用已知延长qt间期的药物进行治疗(下面列出)；筛选时 在12导联ecg上qtcf间隔值》440ms；肝损伤迹象(如以下所指出：ast 或alt》2.5
×
筛选时的正常范围上限(uln)或筛选时的总胆红素(tbil)》2
ꢀ×
uln，但吉尔伯特综合征患者和患有ast、alt、alp和tbil中的2种 或更多种的异常的患者，如果经医疗监测者批准，则有资格参与；临床显 著的肾损伤迹象，由筛选时血清肌酐》1.5
×
uln表示；已知对研究药物产 品的任何组分过敏；患者参与了临床试用药物或器械试验，并在30天内或 5个基线药物半衰期内接受研究药物/干预，以较长时间为准；怀孕或哺乳； 如在dsm-v中定义的，过去12个月内有酒精或药物滥用史；阳性尿液药 物筛选测试结果或在整个研究中无法避免药物滥用；以及基于在筛选时进 行的微型儿童储存模型(mini kid inventory module)上的dsm-v诊断， 研究员认为，其使患者不适合进行研究。
[0500]
禁止药物包括：阿奇霉素、氯喹/甲氟喹、克拉霉素(clarithromycina)、 多潘立酮、氟哌利多、红霉素(erythromycina)、莫西沙星、七氟醚、普罗 布考、司帕沙星、氯丙嗪、阿立哌唑、氟哌啶醇、马来酸阿塞那平(asenapinemaleate)、洛沙平、氯氮平、吗啉酮、伊潘立酮、奋乃静、鲁拉西酮、哌咪 清、奥氮平、普鲁氯嗪、奥氮平/氟西汀、甲硫哒嗪帕潘立酮、氨砜噻吨、 喹硫平、三氟拉嗪、利培酮、含异丙嗪的化合物、齐拉西酮和硫必利。
[0501]
疗效终点。该研究的主要疗效终点将是从基线到第12周的耶鲁综合 抽搐严重度量表(ygtss)的总抽搐得分(tts)的变化，目标是减少运 动型和发声/声音型抽搐。次要疗效终点将是改变妥瑞症-临床总体印象 (ts-cgi)评分、妥瑞症患者严重程度总体印象(ts-pgis)评分和抽动 秽语综合征-生活质量(gilles de la tourette syndrome-quality of life， gts-qol)身体/日常生活活动(adl)子量表，所有都是从基线到第12 周的变化。
[0502]
安全终点。安全终点将是：不良事件发生率；生命体征的观察值和 从基线的变化；儿童抑郁量表2(cdi-2；家长和自我报告版本)中的观察 值和从基线的变化；儿童哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)中的 观察值；心电图(ecg)参数的观察值和对于临床显著异常发现的从筛选 的移动；以及临床实验室参数(血液学、化学和尿分析)中的观察值和从 筛选的变化。
[0503]
滴定期(titration period)(7周)。仍然有资格参与研究的患者将在 基线随访(第1天)随机分配并在当天晚上(即研究随访后)随食物接受 6mg盲视研究药物。
[0504]
研究药物的剂量将增加，直到1)如由研究员在与患者和护理者/成 年人协商的情况下确定的，出现抽搐最佳减少；2)剂量不耐受。
[0505]
维持期。在滴定期结束时，在维持期将建立患者的剂量。患者在接 下来的5周内将继续接受其维持剂量，但允许由于不利事件的剂量减少。 患者将在第9周和第12周返回诊所，以评价安全性和疗效。在第12周， 患者将进行完整的评价，包括安全性和疗效测定。
[0506]
清除期。所有患者将在第12周随访时中止研究药物，并将在1周后 返回，以评价安全性和抽搐减少(第13周)。
[0507]
剂量方案。如上所讨论的，研究药物将作为口服片剂以6mg的起始 剂量每日一次施用并滴定。氘代丁苯那嗪的片剂将以以下剂量强度提供：6 mg、9mg、12mg、15mg和18mg，可
通过印迹和颜色区分。将提供指导 以确保：所有患者中6mg的起始剂量将在第1天和第2天的晚上施用，然 后在第1周的剩余时间(如果体重《40kg)进行am施用；研究药物应整 个吞食，随餐食用；随后的12mg或更高的日剂量，将每日两次分两次服 用，日间间隔约8小时至10小时；剂量之间最少应间隔6小时；如果患者 错过了剂量，并且在下一次剂量的6小时内，应跳过错过的剂量；如果患 者在晚上服用6mg初始剂量时出现失眠症状，则他们可以转换为将其作为 早晨的剂量服用2天；在第1周之后，剂量增加不应比每5天更频繁地发 生；如果需要，剂量减少应为6mg的增量。
[0508]
盲法和随机化。患者将被随机分配，以1:1比例接受氘代丁苯那嗪 或匹配的安慰剂治疗。
[0509]
预期结果。预期在妥瑞症患者的上述研究中，施用可耐受量为6mg 至48mg之间的氘代丁苯那嗪将降低总抽搐严重程度、运动型和发声/声音 型抽搐、损伤和/或综合严重程度评分，提高生活质量、总体生活满意度和 /或患者或临床总体印象变化，并改善(延长)无抽搐间隔。预期安全性将 与以往研究中已观察到的一致。ts患者中长期非盲3期的安全性和疗效研究
[0510]
目的。这项研究的主要目的是评价用氘代丁苯那嗪长期治疗的安全 性和耐受性；次要目标是评价疗效。
[0511]
研究设计。该研究将包括患有与妥瑞症(ts)相关的抽搐的男性和 女性患者，他们之前已经完成了参与上述任一种氘代丁苯那嗪的临床研究。
[0512]
筛选。在进行任何研究程序之前，将获得知情同意/同意书。在入选 时研究药物已经停药几个月并且从医学和精神病学角度来看稳定的患者将 在随机研究中经历上述的筛选评价。为了减轻患者负担，上述随机研究中 收集的一些数据将用于在该非盲研究中提供相应的数据。患者可以由医疗 监护者自行决定重新筛选。入选和排除标准将与上述随机试验所讨论的相 似，除了以上任一项试验中的参与是入选标准，而不是排除标准，并且从 随机研究的筛选随访可以获得有关取消dsm-v诊断资格的数据。
[0513]
基线随访。对于入选上述随机研究的患者，基线随访将与该研究的 第13周随访同时进行。另外为该研究的基线随访也规定了第13周的评估， 这些评估不需要重复。对于所有患者，基线随访将与研究药物的预定第一 剂量(第1天)同一天进行。对于上述随机研究中第12周临床显著实验室 异常的患者，在本研究中第13周的值将用作基线。此类患者的长期累计必 须经医疗监护者批准，并且可能会延迟。
[0514]
滴定期(7周)。由于试点研究中的患者在入选时研究药物已经停药 了数月，因此随机研究的患者将停用研究药物或安慰剂1周，所有患者都 将在本研究中进行剂量滴定。在第1天晚上，患者将随食物接受6mg的氘 代丁苯那嗪。
[0515]
维持期(47周)。在滴定期结束时，将建立患者的维持期的初始剂 量。在维持期期间，可以进行氘代丁苯那嗪的剂量调整(向上或向下)，但 必要时，不能比每5天更频繁，且仅以6mg的增量。应根据所有可用信息 进行剂量调整，包括不良事件和抽搐减少的患者和护理者/成年人报告、研 究员做出的安全性和疗效的临床评估、患者体重和cyp2d6用药情况以及 来自评定量表的信息。在维持期期间，现场(门诊)研究随访将安排在第 8周、第15周、第28周、第41周和第54周进行以评估安全性和疗效。 在第54周，患者将在随机试验中进行如上所述的完整评价。
[0516]
清除期和随访。所有患者将在第54周随访时中止研究药物，并将在 1周后(第55周)返回，以评价安全性和抽搐减少。清除期结束后1周(最 后一次研究药物给药2周后[第56周])，患者将接受随访电话联络进行安全 性评价。
[0517]
剂量方案。将按照上面在随机试验所述的施用研究药物。
[0518]
研究终点。安全终点如上面的随机研究所述。功效终点将包括以上 在随机研究中的主要和次要功效终点，其目标是降低运动型和发声/声音型 抽搐的严重程度。探索性终点如上面在随机研究中所述，从基线到每次随 访。
[0519]
预期结果。预期在妥瑞症患者的上述研究中，施用可耐受量为6mg 至48mg之间的氘代丁苯那嗪将降低总抽搐严重程度、运动型和发声/声音 型抽搐、损伤和/或综合严重程度评分，提高生活质量、整体生活满意度和 /或患者综合严重程度印象或临床总体印象变化，并改善(延长)无抽搐间 隔。预期安全性将与以往研究中已观察到的一致。qt延长
[0520]
在治疗患有hd的患者和涉及异常不自主运动的其它障碍的药物
‑ꢀ
药物相互作用也会是严重的问题。抑郁是hd中常见的合并症，患者常常 接受用选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)包括西酞普兰和依他普仑的治 疗，其具有qt延长的风险。另外，由于频繁的行为异常，几项研究表明 hd患者经常接受抗精神病药物治疗(四分之一至三分之二的hd患者接受 抗精神病药物。已知抗精神病药物可延长qt间期。根据fda指导，qt 间期延长可促进心律失常的发展，如尖端扭转型室性心动过速(torsade depointes)，其可以恶化为心室颤动并导致死亡。根据美国处方信息，丁苯那 嗪不应与已知延长qt间期的药物联合使用。
[0521]
研究设计。鉴于丁苯那嗪增加qt间期的已知风险，在48名健康志 愿者中进行了一项氘代丁苯那嗪的tqt研究，其中包括丁苯那嗪作为治疗 组。这是一项单中心随机双盲安慰剂和阳性对照的六期交叉研究，其基于 安慰剂调整的时间匹配的qtcf间期从基线的变化，用于评价低剂量(12mg) 和高剂量(24mg)氘代丁苯那嗪对心脏复极化的影响。通过使用莫西沙星 400mg作为阳性对照建立了测定灵敏度。
[0522]
关键的结果测定是确定单剂量的氘代丁苯那嗪对qtc间期的影响。 选择50mg剂量的丁苯那嗪，因为这是用于丁苯那嗪的tqt研究中使用的 最大剂量，并导致产品标签中的警告和注意事项。选择24mg剂量的氘代 丁苯那嗪，因为其提供与50mg的丁苯那嗪相当的全身暴露(auc)，但具 有较低的峰浓度(cmax)。
[0523]
结果。对于氘代丁苯那嗪，12mg和24mg剂量导致qtc的安慰剂 调整的时间匹配最大增加分别为2.8ms和4.5ms。对于氘代丁苯那嗪，安 慰剂调整的qtcf基线变化和双侧90％置信区间的上限低于两个剂量水平 的监管关注阈值(5ms)。相比之下，对于50mg丁苯那嗪，最大时间匹配 的安慰剂调整的qtcf的从基线的变化为7.6ms，与丁苯那嗪处方信息一致。 结果在下表25中给出。
[0524]
表25：使用氘代丁苯那嗪和丁苯那嗪的qtcf最大安慰剂调整的从基线的 变化
[0525]
在上表中，δδqtcf被定义为活性药物和安慰剂的从基线的变化的 最小二乘平均值之间的差异。将氘代丁苯那嗪与氘代丁苯那嗪安慰剂(在 进食条件下施用)进行比较，并将丁苯那嗪与丁苯那嗪安慰剂(禁食条件 下施用)进行比较。在氘代丁苯那嗪的8小时时间点和丁苯那嗪的3小时 时间点观察到最大δδqtcf。95％单侧置信区间的上限是90％双侧置信区间 的上限。
[0526]
结论。这些结果支持这样的事实：与丁苯那嗪相比，与氘代丁苯那 嗪相关的差异化药代动力学特征和较低的c
max
通过降低危及生命的心律失 常的风险来改善氘代丁苯那嗪的安全性特征。
[0527]
从前面的描述中，本领域技术人员可以确定本发明的基本特征，并 且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和 修改以使其适应各种用途和条件。