7H-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式的制作方法

7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸衍生物的结晶形式
[0001]
本文提供了呈结晶形式2的作为无水物的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸(下文称为式(1)的化合物)。本文还提供了其制备方法以及用作药物、特别是用于治疗癌症的此无水结晶形式2。
[0002]
下文描绘的式(1)的化合物是一种选择性雌激素受体降解剂(serd)，其具有雌激素受体拮抗剂特性并促进雌激素受体的蛋白酶体降解。它尤其可以用作抗癌剂。在申请wo 2017/140669中公开了呈无定形形式的此化合物。
[0003][0004]
除了其药物功效之外，药物活性剂还必须符合多种其他要求。例如，它在各种环境条件下的稳定性、它在药物制剂生产期间的稳定性或它在最终药物组合物中的稳定性。另外，当药物活性剂用于制备药物组合物时，它应当尽可能地纯，并且在各种环境条件下必须保证其长期储存稳定性。例如，这降低或避免了药物中活性物质的含量小于规定含量的风险。
[0005]
通常，呈无定形形式的式(1)的化合物对于工业规模的处理不是最佳的，因为它需要在冷藏条件下储存以保持其随时间的稳定性。
[0006]
因此，需要提供某种形式的式(1)的化合物，所述形式是至少在温度和压力的环境条件下在热力学上最稳定的形式并且允许其工业规模的使用和储存。
[0007]
此外，药物活性剂应当仅具有轻微吸湿性。实际上，由于水的吸收引起的重量增加，吸潮减少了药物活性剂的量。通常，趋向于吸潮的药物组合物必须在储存期间防潮，例如通过添加合适的干燥剂或通过将药物储存在防潮的环境中。
[0008]
还需要提供某种形式的式(1)的化合物，所述形式展示低吸湿性并且不需要添加干燥剂或施加剧烈储存条件。
[0009]
此外，定义明确的结晶形式的可用性允许通过重结晶纯化原料药。
[0010]
本公开文本涉及一种满足上述重要特征的式(1)的化合物的稳定结晶形式。
[0011]
本文提供了一种呈结晶形式2的作为无水物的新颖的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸，其特征在于具有展示在约9.5、11.8、14.1、14.6、17.7和18.5(每次
±
0.2)处的表示为度2θ角的峰的粉末x射线衍射图，所述粉末x射线衍射图任选地进一步显示以下在约15.5、15.9、16.6和22.2(每次
±
0.2)处的表示为度2θ角的峰；任选地其特征还在于基本上如图1所示的粉末x射线衍射图。
[0012]
本文还提供了一种固体形式，其为式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0013]
本文进一步提供了用于制备式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法。
[0014]
本文还提供了包含式(1)的化合物的无水结晶形式2的药物、以及包含式(1)的化合物的无水结晶形式2和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0015]
在一个具体实施方案中，在所述药物组合物中，所述无水结晶形式2是基本上纯的，并且基本上不含替代形式。
[0016]
在另一个具体实施方案中，在所述药物组合物中，所述无水结晶形式2按重量计占所有形式的至少90％。
[0017]
如本文所用，术语“基本上纯的”意指结晶形式含有按重量计至少90％、优选地至少95％、更优选地至少97％、最优选地至少99％的所指示结晶形式。可替代地，应理解“基本上纯的”意指结晶形式含有按重量计小于10％、优选地小于5％、更优选地小于3％、最优选地小于1％的杂质，包括其他多晶形式、溶剂化形式或无定形形式。
[0018]
本文进一步公开了式(1)的化合物的无水结晶形式2，其用作药物，用作雌激素受体的抑制剂和降解剂，以及用于治疗涉及雌激素受体的各种疾病、更特别地癌症。
[0019]
本文进一步公开了式(1)的化合物的无水结晶形式2用于制造治疗涉及抑制和降解雌激素受体的疾病用的药物的用途。
[0020]
本文进一步公开了式(1)的化合物的无水结晶形式2用于制造治疗癌症用的药物的用途。
[0021]
本文进一步公开了治疗涉及抑制和降解雌激素受体的疾病的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0022]
本文进一步公开了治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者、特别是人给予治疗有效量的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0023]
如本文所用，除非另有说明，否则术语“环境温度”或“室温”是指范围从18℃至25℃的温度。
附图说明
[0024]
图1是在室温下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的稳定无水结晶形式2的x射线粉末图。
[0025]
图2是6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的稳定无水结晶形式2的热谱图。
[0026]
图3是在25℃下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的稳定无水结晶形式2的动态蒸气吸附(dvs)等温线图(吸附步骤)。
[0027]
图4是在室温下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式1的x射线粉末图。
[0028]
图5是6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式1的热谱图。
[0029]
图6是在25℃下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式1的动态蒸气吸附(dvs)
等温线图(吸附步骤)。
[0030]
图7是在室温下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式3的x射线粉末图。
[0031]
图8是6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式3的热谱图。
[0032]
图9是在25℃下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式3的动态蒸气吸附(dvs)等温线图(吸附步骤)。
[0033]
图10是在室温下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式4的x射线粉末图。
[0034]
图11是6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式4的热谱图。
[0035]
图12是在25℃下测量的6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式4的动态蒸气吸附(dvs)等温线图(吸附步骤)。
[0036]
图13a是在室温下测量的式(1)的化合物的乙醇溶剂化物在乙醇蒸气下的x射线粉末图。
[0037]
图13b是在室温下测量的x射线粉末图，其包括式(1)的化合物的乙醇溶剂化物的三个x射线粉末图，从下到上分别为：(a)在乙醇蒸气下(实线)；(b)在40℃下(虚线)；和(c)暴露于湿气后(粗线)。
[0038]
图14a是在室温下测量的式(1)的化合物的丙酮溶剂化物在丙酮蒸气下的x射线粉末图。
[0039]
图14b是在室温下测量的x射线粉末图，其包括式(1)的化合物的丙酮溶剂化物的两个x射线粉末图，从下到上分别为：(a)在丙酮蒸气下(实线)；和(b)暴露于氮后(粗线)。
[0040]
图15a是在室温下测量的式(1)的化合物的丁醇溶剂化物在丁醇蒸气下的x射线粉末图。
[0041]
图15b是在室温下测量的x射线粉末图，其包括式(1)的化合物的丁醇溶剂化物的两个x射线粉末图，从下到上分别为：(a)在丁醇蒸气下(实线)；和(b)暴露于环境条件后(粗线)。
[0042]
图16是在室温下测量的式(1)的化合物的dcm溶剂化物在dcm蒸气下的x射线粉末图。
[0043]
图17是在室温下测量的式(1)的化合物的thf溶剂化物在thf蒸气下的x射线粉末图。
[0044]
图18是在室温下测量的式(1)的化合物的2-丙醇溶剂化物的hr(高分辨率)x射线粉末图。
[0045]
图19是在室温下测量的式(1)的化合物的甲基叔丁基醚(mtbe)溶剂化物的x射线粉末图。
[0046]
图20a是在室温下测量的式(1)的化合物的1,4-二噁烷溶剂化物的x射线粉末图。
[0047]
图20b是x射线粉末图，其包括式(1)的化合物的1,4-二噁烷溶剂化物的两个x射线
粉末图，从下到上分别为：在室温下测量(实线)；和在室温下一周后测量(粗线)。
[0048]
式(1)的化合物的无水结晶形式2以及式(1)的化合物的比较无水形式和溶剂化物
[0049]
式(1)的化合物的无水结晶形式2
[0050]
如上文所解释，本文提供了作为式(1)的化合物的形式2的无水结晶形式
[0051][0052]
其特征在于具有展示在约9.5、11.8、14.1、14.6、17.7和18.5(每次
±
0.2)处的表示为度2θ角的峰的粉末x射线衍射图，所述粉末x射线衍射图任选地进一步显示以下在约15.5、15.9、16.6和22.2(每次
±
0.2)处的表示为度2θ角的峰；任选地其特征还在于基本上如图1所示的粉末x射线衍射图。
[0053]
根据一个实施方案，式(1)的化合物的无水结晶形式2具有包含在约9.5处的用2θ角来表示的峰的x射线粉末衍射图。
[0054]
更具体地说，式(1)的化合物的无水结晶形式2的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图1中给出，并且其特征信号汇总在下表i中：
[0055]
表i
[0056][0057]
[0058]
在一个实施方案中，式(1)的化合物的无水结晶形式2具有显示在约204℃起始点(
±
2℃)处的熔融吸热的差示扫描量热法(dsc)，并且任选地其特征还在于基本上如图2所示的热谱图。
[0059]
如图2所指示，此熔点温度与相对较高的熔化焓δhf(接近70j/g)相关。
[0060]
此外，有利地，暴露于温度变化不会在其熔化之前改变晶体结构。
[0061]
在另一个实施方案中，式(1)的化合物的无水结晶形式2的特征在于基于结晶形式2无水物的重量显示小于0.2重量％、特别是小于0.1重量％的增重，如在约25℃(
±
0.2℃)的温度下在从0％至95％相对湿度的范围内通过动态蒸气吸附(dvs)确定的；并且任选地其特征还在于基本上如图3所示的dvs等温线图。
[0062]
基本上对应于图3的特征数据汇总在下表ii中：
[0063]
表ii
[0064][0065][0066]
这些结果证明，式(1)的化合物的无水结晶形式2没有展示出吸湿性(在95％相对湿度下吸水率为0.06％，基本上如图3所示)。
[0067]
因此，在本公开文本的意义上并且根据欧洲药典，如本文所用的术语“无吸湿性”是指当在约25℃(
±
0.2℃)下在从0至95％相对湿度的范围内测量时基于化合物的重量化合物显示小于0.2重量％的增重。
[0068]
另外，诸位发明人已经观察到，式(1)的化合物的无水结晶形式2在暴露于水分后不会转化成另一种结晶形式。此外，暴露于温度变化不会在其熔化之前改变晶体结构。
[0069]
所有这些要素证明了无水形式2的稳定性。
[0070]
如实验部分所示，诸位发明人还已经深入研究了式(1)的化合物形成多晶型物(无
水形式，更具体地是无水结晶形式1、3和4)和假多晶型物(溶剂化物，更具体地是乙醇、丙酮、丁醇、四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm)、2-丙醇、甲基叔丁基醚(mtbe)和1,4二噁烷溶剂化物)的可能性。
[0071]
同质多晶是单个化合物以一种以上的形式或晶体结构存在的能力。不同的多晶型物代表具有相同分子式的独特固体，但是每种多晶型物可能具有独特的物理特性。单个化合物可以产生多种多晶形式，其中每种形式可以具有不同且独特的物理特性，如不同的溶解度曲线、不同的热力学稳定性、不同的结晶行为、不同的过滤性、不同的熔点温度和/或不同的x射线衍射峰。不同多晶形式的物理特性的差异是由固体中相邻分子的不同取向和分子间相互作用导致的。化合物的多晶形式可以通过x射线衍射来区分。
[0072]
《溶剂化物》是指一个或多个溶剂分子与式(1)的化合物的缔合物或复合物。
[0073]
《化合物的无定形相》是缺少晶体所特有的长程有序的固体。因此，无定形相的x射线衍射图不显示衍射峰。
[0074]
术语《结晶》是指表现出三维有序的任何固体物质，与无定形固体物质相比，它产生具有更多或更少的锐峰的有特色的xrpd图案。
[0075]
术语《无水物》是指在其结构中不含水的物质的晶体形式。引申开来，术语“无水物”通常是指在其结构中不含水和/或溶剂的物质的晶体形式。
[0076]
术语《杂溶剂化物(heterosolvate)》是指晶格中包括一种以上类型的溶剂的结晶形式。
[0077]
这些比较无水形式1、3和4以及溶剂化物的表征(xrpd、dsc和dvs)和某些特性在下文中详述。
[0078]
如下文所解释，由于如下文所详述和在实施例中所示的几种原因，式(1)的化合物的无水结晶形式2相对于其他三种鉴定的无水结晶形式和溶剂化物是特别有利的。
[0079]
式(1)的化合物的无水结晶形式1
[0080]
式(1)的化合物的无水结晶形式1的制备在以下比较例6中详述。
[0081]
通过xrpd、dsc和dvs表征式(1)的化合物的无水结晶形式1，并且结果在下文中详述。
[0082]
更具体地说，式(1)的化合物的无水结晶形式1的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图4中给出，并且其特征信号汇总在下表iii中：
[0083]
表iii
[0084][0085]
基本上如图5所指示，式(1)的化合物的无水结晶形式1具有显示在约132℃起始点(
±
2℃)处的熔融吸热的差示扫描量热法。此熔点温度与弱于式(1)的化合物的无水结晶形式2的熔化焓δhf(接近21j/g)相关。
[0086]
另外，基本上如图6所示并且在下表中详细说明，式(1)的化合物的无水结晶形式1的特征在于基于结晶形式1无水物的重量显示4.07重量％的增重，如在约25℃(
±
0.2℃)的温度下在95％相对湿度下通过动态蒸气吸附确定的。
[0087]
基本上对应于图6的特征数据汇总在下表iv中：
[0088]
表iv
[0089]
目标rh(％)质量变化(％)00.00100.20200.54300.99401.54502.09602.57702.99803.36903.76954.07
[0090]
从dsc和dvs的结果可以看出，与无水结晶形式1相比，无水结晶形式2有利地具有更高的熔点和更小的吸湿性。实际上，如上文所提及，无水结晶形式2不吸湿。无水结晶形式2是稳定的，而无水结晶形式1是亚稳定的，这意味着随着时间的推移，预期无水结晶形式1由于其环境的变化而转化成形式2。
[0091]
式(1)的化合物的无水结晶形式3
[0092]
式(1)的化合物的无水结晶形式3的制备在以下比较例7中详述。
[0093]
通过xrpd、dsc和dvs表征式(1)的化合物的无水结晶形式3，并且结果在下文中详述。
[0094]
更具体地说，式(1)的化合物的无水结晶形式3的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图7中给出，并且其特征信号汇总在下表v中：
[0095]
表v
[0096][0097][0098]
基本上如图8所指示，式(1)的化合物的无水结晶形式3具有显示在约149℃起始点(
±
2℃)处的熔融吸热的差示扫描量热法。此熔点温度与弱于式(1)的化合物的无水结晶形式2的熔化焓δhf(接近40j/g)相关。
[0099]
另外，基本上如图9所示并且在下表中详细说明，式(1)的化合物的无水结晶形式3的特征在于基于结晶形式3无水物的重量显示2.92重量％的增重，如在约25℃(
±
0.2℃)的温度下在95％相对湿度下通过动态蒸气吸附确定的。
[0100]
基本上对应于图9的特征数据汇总在下表vi中：
[0101]
表vi
[0102][0103]
从dsc和dvs的结果可以看出，与无水结晶形式3相比，无水结晶形式2有利地具有更高的熔点和更小的吸湿性。实际上，如上文所提及，无水结晶形式2不吸湿。无水结晶形式2是稳定的，而无水结晶形式3是亚稳定的，这意味着随着时间的推移，预期无水结晶形式3由于其环境的变化而转化成形式2。
[0104]
式(1)的化合物的无水结晶形式4
[0105]
式(1)的化合物的无水结晶形式4的制备在以下比较例8中详述。
[0106]
通过xrpd、dsc和dvs表征式(1)的化合物的无水结晶形式4，并且结果在下文中详述。
[0107]
更具体地说，式(1)的化合物的无水结晶形式4的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图10中给出，并且其特征信号汇总在下表vii中：
[0108]
表vii
[0109]
角(2θ
°
)(
±
0.2)9.214.114.615.717.517.919.8
[0110]
基本上如图11所指示，式(1)的化合物的无水结晶形式4具有显示在约130℃起始点(
±
2℃)处的熔融吸热的差示扫描量热法。此熔点温度与弱于式(1)的化合物的无水结晶
形式2的熔化焓δhf(接近22j/g)相关。
[0111]
另外，基本上如图12所示并且在下表viii中详细说明，式(1)的化合物的无水结晶形式4的特征在于基于结晶形式4无水物的重量显示0.75重量％的增重，如在约25℃(
±
0.2℃)的温度下在90％相对湿度下通过动态蒸气吸附确定的。
[0112]
基本上对应于图12的特征数据汇总在下表viii中：
[0113]
表viii
[0114][0115][0116]
从dsc和dvs的结果可以看出，与无水结晶形式4相比，无水结晶形式2有利地具有更高的熔点和更小的吸湿性。实际上，如上文所提及，无水结晶形式2不吸湿。无水结晶形式2是稳定的，而无水结晶形式4是亚稳定的，这意味着随着时间的推移，预期无水结晶形式4由于其环境的变化而转化成形式2。
[0117]
式(1)的化合物的乙醇溶剂化物
[0118]
此乙醇溶剂化物的制备在以下比较例9中详述。通过xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0119]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此乙醇溶剂化物在乙醇蒸气下的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图13a中给出，并且其特征信号汇总在下表ix中：
[0120]
表ix
[0121][0122][0123]
诸位发明人已经观察到，将此乙醇溶剂化物暴露于热(例如40℃)和/或水分通常会导致无水形式1的形成，基本上如图13b所示。另外，附在部分去溶剂化的样品上的乙醇蒸气会产生最初的乙醇溶剂化物。
[0124]
因此，此乙醇溶剂化物是不稳定的。
[0125]
式(1)的化合物的丙酮溶剂化物
[0126]
此丙酮溶剂化物的制备在以下比较例10中详述。通过xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0127]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此丙酮溶剂化物在丙酮蒸气下的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图14a中给出，并且其特征信号汇总在下表x中：
[0128]
表x
[0129][0130]
诸位发明人已经观察到，此丙酮溶剂化物在物理上是不稳定的，并且通常在暴露于环境条件或干氮后转化成低结晶材料，基本上如图14b所示。
[0131]
式(1)的化合物的丁醇溶剂化物
[0132]
此丁醇溶剂化物的制备在以下比较例11中详述。通过xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0133]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此丁醇溶剂化物在丁醇蒸气下的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图15a中给出，并且其特征信号汇总在下表xi中：
[0134]
表xi
[0135][0136]
诸位发明人已经观察到，此丁醇溶剂化物准确地说必须被视为杂溶剂化物(1:2:1的水:丁醇:活性药物成分)，其在物理上是不稳定并且通常在暴露于环境条件或干氮后转化成无定形形式，基本上如图15b所示。
[0137]
式(1)的化合物的二氯甲烷(dcm)溶剂化物
[0138]
此dcm溶剂化物的制备在以下比较例12中详述。通过xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0139]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此dcm溶剂化物在dcm蒸气下的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图16中给出，并且其特征信号汇总在下表xii中：
[0140]
表xii
[0141]
[0142][0143]
诸位发明人已经观察到，将此dcm溶剂化物暴露于热和/或水分通常会导致无水形式1的形成。诸位发明人已经观察到，将此dcm溶剂化物暴露于热和/或n2通常会导致无水形式4的形成。因此，此dcm溶剂化物是不稳定的。
[0144]
式(1)的化合物的四氢呋喃(thf)溶剂化物
[0145]
此thf溶剂化物的制备在以下比较例13中详述。通过xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0146]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此thf溶剂化物在thf蒸气下的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图17中给出，并且其特征信号汇总在下表xiii中：
[0147]
表xiii
[0148]
[0149][0150]
诸位发明人已经观察到，将此thf溶剂化物暴露于热和/或水分通常会导致无水形式1的形成。因此，此thf溶剂化物是不稳定的。
[0151]
式(1)的化合物的2-丙醇溶剂化物
[0152]
此2-丙醇溶剂化物的制备在以下比较例14中详述。通过hr xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0153]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此2-丙醇溶剂化物的特征hr x射线粉末衍射图可以基本上在图18中给出，并且其特征信号汇总在下表xiv中：
[0154]
表xiv
[0155][0156]
诸位发明人已经观察到在加热后，此2-丙醇溶剂化物通常转化为无水形式3，其本身通常转化为无水形式2。
[0157]
式(1)的化合物的甲基叔丁基醚(mtbe)溶剂化物
[0158]
此mtbe溶剂化物的制备在以下比较例15中详述。通过xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0159]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此mtbe溶剂化物的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图19中给出，并且其特征信号汇总在下表xv中：
[0160]
表xv
[0161]
[0162][0163]
根据xrpd分析，此mtbe溶剂化物是其他公开的溶剂化物中结晶最差的。
[0164]
诸位发明人还已经观察到，此mtbe溶剂化物在加热时通常在80℃下熔化，与接近10j/g的熔化焓δhf相关。
[0165]
式(1)的化合物的1,4-二噁烷溶剂化物
[0166]
此1,4-二噁烷溶剂化物的制备在以下比较例16中详述。通过xrpd表征此溶剂化物，并且结果在下文中详述。
[0167]
更具体地说，在室温下测量的式(1)的化合物的此1,4-二噁烷溶剂化物的特征x射线粉末衍射图可以基本上在图20a中给出，并且其特征信号汇总在下表xvi中：
[0168]
表xvi
[0169][0170]
诸位发明人已经观察到，此1,4-二噁烷溶剂化物在物理上是不稳定的，并且通常在室温下转化成未知的结晶不良的固体形式。1,4-二噁烷溶剂化物在室温下一周后的不稳定性基本上如图20b所示。
[0171]
结论
[0172]
鉴于上文提供的结果，已经证明式(1)的化合物的无水结晶形式2具有比式(1)的化合物的无水结晶形式1、3和4以及式(1)的化合物的溶剂化物(乙醇、丙酮、丁醇、thf、dcm、
2-丙醇、mtbe和1,4-二噁烷溶剂化物)更有利的特性，特别是在至少在温度和压力的环境条件下的稳定性、在湿度条件下的稳定性(吸湿性)、熔点值等方面。
[0173]
因此，式(1)的化合物的无水结晶形式2似乎是最适合工业规模使用和储存的产品。实际上，如上文所指示，式(1)的化合物的无水结晶形式2不吸湿并且是稳定的(熔点值、熔化焓值等)。
[0174]
用于制备式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法
[0175]
如上文所指示，本文还提供了用于制备6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3s)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7h-苯并[7]轮烯-2-甲酸的无水结晶形式2的方法。
[0176]
式(1)的化合物的无水结晶形式2可以通过本领域技术人员已知的常规结晶技术(如通过蒸发进行结晶、通过冷却进行结晶或通过添加非溶剂如水或庚烷进行结晶)获得。
[0177]
任选地，如下文所述的方法的步骤1也可以通过实施种晶(即通过使用先前获得的式(1)的化合物的无水形式2的晶种)来进行。实施例5说明了使用种晶的合成途径。
[0178]
在本公开文本的意义上，“设定温度”意指在相应步骤期间保持相同的温度。
[0179]
在本公开文本的上下文中，表述溶剂“几乎完全蒸发”意指没有完全进行蒸发，也就是说，溶剂的蒸发量减少，但是仍以极低的含量存在。换句话说，蒸发不能干燥进行。
[0180]
通过蒸发进行结晶
[0181]
根据一个实施方案，用于制备式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法包括至少以下步骤：
[0182]
1)在范围从18℃至80℃的设定温度下，将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解在任选地与水混合的选自醇、酮、乙酸酯、醚和乙腈的溶剂中；
[0183]
2)让步骤1)中获得的溶液在与步骤1)中设定的温度相同的温度下几乎完全蒸发；
[0184]
3)分离步骤2)中形成的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0185]
在一个具体实施方案中，步骤1)的溶剂选自甲醇、甲醇/水混合物、乙醇、乙醇/水混合物、2-丙醇、1-丙醇、1-丙醇/水混合物、1-丁醇、1-丁醇/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、2-丁酮(也称为甲乙酮或mek)、2-丁酮/水混合物、甲基异丁基酮(也称为mibk)、甲基异丁基酮/水混合物、乙酸甲酯、乙酸甲酯/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、乙酸异丙酯、乙酸异丙酯/水混合物、乙酸异丁酯、乙酸异丁酯/水混合物、乙腈和甲基叔丁基醚(也称为mtbe)。
[0186]
在一个更具体的实施方案中，步骤1)的溶剂选自甲醇、甲醇/水混合物、乙醇、乙醇/水混合物、2-丙醇、1-丙醇、1-丙醇/水混合物、1-丁醇/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、2-丁酮、2-丁酮/水混合物、甲基异丁基酮/水混合物、乙酸甲酯、乙酸甲酯/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、乙酸异丙酯/水混合物、乙酸异丁酯、乙酸异丁酯/水混合物和乙腈。
[0187]
在仍另一个实施方案中，步骤1)的溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙腈、甲醇/水混合物、乙醇/水混合物、1-丙醇/水混合物、1-丁醇/水混合物、2-丁酮/水混合物、甲基异丁基酮/水混合物、乙酸甲酯/水混合物、乙酸乙酯/水混合物、乙酸异丙酯/水混合物、乙酸异丁酯/水混合物和甲基异丁基酮/水混合物。
[0188]
当步骤1)的溶剂与水混合时，溶剂/水的体积比通常为99/1。
[0189]
根据另一个实施方案，步骤1)和步骤2)的设定温度选自从20℃至80℃或甚至从25℃至80℃的温度范围。
[0190]
通过冷却进行结晶
[0191]
根据另一个实施方案，用于制备式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法包括至少以下步骤：
[0192]
1)在为室温的设定温度下，将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解或悬浮在选自醇、酮、乙酸酯、醚和乙腈的溶剂中；
[0193]
2)任选地通过在范围从60℃至80℃的设定温度下加热、搅拌和过滤溶液或悬浮液来纯化步骤1)中获得的溶液或悬浮液；
[0194]
3)在范围从60℃至80℃的设定温度下加热步骤1)中或步骤2)中获得的溶液或悬浮液；
[0195]
4)将步骤2)中获得的溶液或悬浮液冷却至范围从-20℃至25℃的设定温度；
[0196]
5)分离步骤4)中形成的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0197]
任选的步骤2)允许有利地除去溶液或悬浮液中可能存在的杂质或微生物。
[0198]
在一个具体实施方案中，步骤1)的溶剂选自乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、丙酮、2-丁酮(也称为甲乙酮或mek)、甲基异丁基酮(也称为mibk)、异戊基甲基酮(也称为miak)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙腈和甲基叔丁基醚(也称为mtbe)。
[0199]
在一个实施方案中，步骤1)的溶剂是丙酮。
[0200]
根据一个变型，步骤1)的设定温度与步骤4)的设定温度相同。
[0201]
根据另一个变型，步骤1)的设定温度与步骤4)的设定温度相同，并且步骤2)的设定温度与步骤3)的设定温度相同。
[0202]
通过添加水作为非溶剂进行结晶。
[0203]
根据另一个实施方案，用于制备式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法包括至少以下步骤：
[0204]
1)在为室温的设定温度下，将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解或悬浮在选自醇、酮、乙酸酯和乙醚的溶剂中；
[0205]
2)任选地过滤步骤1)中获得的溶液或悬浮液；
[0206]
3)添加水作为非溶剂；
[0207]
4)分离步骤3)中形成的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0208]
任选的过滤步骤2)允许有利地去除溶液或悬浮液中可能存在的杂质或微生物。
[0209]
在一个具体实施方案中，步骤1)的溶剂选自2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、异戊基甲基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯和乙醚。
[0210]
任选地，在步骤3)之后，使溶剂蒸发。
[0211]
通过添加庚烷作为非溶剂进行结晶。
[0212]
根据另一个实施方案，用于制备式(1)的化合物的无水结晶形式2的方法包括至少以下步骤：
[0213]
1)在为室温的设定温度下，将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解或悬浮在选自醇、酮和乙酸酯的溶剂中；
[0214]
2)任选地过滤步骤1)中获得的溶液或悬浮液；
[0215]
3)添加庚烷作为非溶剂；
[0216]
4)分离步骤3)中形成的式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0217]
任选的过滤步骤2)允许有利地去除溶液或悬浮液中可能存在的杂质或微生物。
[0218]
在一个具体实施方案中，步骤1)的溶剂选自乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、异戊基甲基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯。
[0219]
通过种晶进行结晶。
[0220]
根据另一个实施方案，式(1)的化合物的无水结晶形式2可以通过种晶方法(即通过使用先前获得的无水结晶形式2的晶种)来获得。种晶是一种本领域众所周知的结晶技术。这样的种晶方法可以例如包括以下步骤：
[0221]
1)将呈无定形形式的式(1)的化合物溶解在有机溶剂如2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷中；
[0222]
2)添加式(1)的化合物的无水结晶形式2的晶种。
[0223]
在一个实施方案中，在室温与温和加热之间的温度下(例如在约28℃(
±
3℃)下)进行种晶方法。在另一个实施方案中，种晶方法包括溶剂交换步骤3)，其包括添加非溶剂如丙酮的步骤。然后通过过滤反应介质和干燥来回收式(1)的化合物的无水结晶形式2的晶体。
实施例
[0224]
材料与方法
[0225]
i.差示扫描量热法(dsc)
[0226]
在q1000分析仪(ta instruments)上进行dsc分析。将几毫克的样品块沉积在未密封的铝盘中，并且通过恒定的氮气流调节气氛。已经以5℃/min的扫描速率进行了分析。
[0227]
ii.x射线粉末衍射(xrpd)
[0228]
在室温下，使用bragg-brentano仲聚焦几何结构在brucker d4 endeavor仪器上进行分析。使用密封的铜阳极x射线管(λcukα平均值＝1.54178)。lynxeye线性探测器完成了设置。对于每个样品分析，使用在从几度2θ至几十度2θ的角范围内每步几秒钟的计数时间，其中2θ步长为0.016
°
。
[0229]
对于每个实验，将粉末沉积在样品架的表面上。
[0230]
iii.使用动态蒸气吸附(dvs)的水吸附等温线
[0231]
在dvs自动重量法蒸气吸附分析仪(surface measurement systems ltd.，英国伦敦)上进行实验。用质量分辨率为
±
0.1μg的超微量天平以重量法测量样品的吸水和失水。通过混合不同比例的干燥和水饱和的载气流产生受控的相对湿度。通过将整个系统封闭在温度受控恒温箱中使温度保持恒定在25.0℃
±
0.2℃。使用在5与20mg之间的样本量。在暴露于任何水蒸气之前，将样品在0％相对湿度(rh)下干燥以除去存在的大多数表面水分，并且建立干燥基线质量。接下来，将样品暴露于以5％rh的梯度从0升高到95％rh的递增相对湿度。
[0232]
iv.高分辨率x射线粉末衍射(hr-xrpd)
[0233]
在环境条件下，使用与x'celerator探测器连接的bragg-brentano(垂直θ-2θ配
置)仲聚焦几何结构在pananalytical x'pert pro mpd粉末衍射仪上记录高分辨率衍射图。使用密封的铜阳极x射线管。入射光束单色仪产生纯cu kα1辐射(λ＝1.5406)。角范围从几度2θ扩展到几十度2θ，其中2θ步长为0.017
°
。
[0234]
实施例1：经由通过蒸发进行重结晶来制备式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0235]
方案1：在室温下制备无定形的式(1)的化合物的10mg/ml溶液(在5ml溶剂中含50mg无定形固体，小瓶为20ml)。让溶液/悬浮液在选定的温度下几乎完全蒸发(打开20ml小瓶)。
[0236]
根据方案1，分别使用约20℃、40℃或80℃(每次
±
2℃)的甲醇，约20℃(
±
2℃)的乙醇/h2o(99/1)，约20℃、40℃或80℃(每次
±
2℃)的2-丁酮，约20℃、40℃或80℃(每次
±
2℃)的乙酸乙酯或者约20℃、40℃或80℃(每次
±
2℃)的乙腈作为溶剂。
[0237]
实施例2：经由通过冷却进行重结晶来制备式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0238]
方案2：在室温下制备无定形的式(1)的化合物的100mg/ml溶液/悬浮液(取决于所用的溶剂)(在1ml溶剂中含100mg无定形固体，小瓶为4ml)。然后将溶液/悬浮液加热至80℃。将后者再次加热至80℃。然后将溶液冷却至室温、5℃或-20℃。
[0239]
根据方案2，分别使用丙酮(通过用于约-20℃、5℃或20℃(每次
±
2℃)的温度的冷却步骤)或乙酸甲酯(通过用于约5℃或20℃(每次
±
2℃)的温度的冷却步骤)作为溶剂。
[0240]
实施例3：经由通过添加水作为非溶剂进行重结晶来制备式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0241]
方案3：在室温下制备无定形的式(1)的化合物的50mg/ml溶液/悬浮液(取决于所用的溶剂)(在1ml溶剂中含50mg无定形固体，小瓶为4ml)。将后者保持在室温下以添加非溶剂(在这里为水)。
[0242]
根据方案3，分别使用约20℃(
±
2℃)的mibk或约20℃(
±
2℃)的乙酸异丁酯作为溶剂。
[0243]
实施例4：经由通过添加庚烷作为非溶剂进行重结晶来制备式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0244]
方案4：在室温下制备无定形的式(1)的化合物的200mg/ml溶液/悬浮液(取决于所用的溶剂)(在250μl溶剂中含50mg无定形固体，小瓶为4ml)。将后者保持在室温下以添加非溶剂(在这里为庚烷)。
[0245]
根据方案4，分别使用约20℃(
±
2℃)的1-丁醇、约20℃(
±
2℃)的丙酮或约20℃(
±
2℃)的乙酸异丙酯作为溶剂。
[0246]
无水结晶形式2的表征
[0247]
式(1)的化合物的无水结晶形式2的特征在于基本上如图1所示的xrpd、基本上如图2所示的dsc和基本上如图3所示的dvs。
[0248]
实施例5：通过种晶来制备式(1)的化合物的无水结晶形式2。
[0249]
从1kg如专利申请wo 2020/049153中所述的6-(2,4-二氯苯基)-5-(4-[1-(3-氟-丙基)-吡咯烷-3-基氧基]-苯基)-8,9-二氢-7h-苯并环庚烯-2-甲酸甲酯草酸盐开始，通过添加在methf(也称为2-甲基四氢呋喃)中的碳酸钾水溶液获得游离碱。然后，在本领域中众所周知的条件下，在meoh的存在下，使用naoh将methf溶液中的游离碱皂化。在水性介质中洗涤几次(同时将ph值保持在5.0到6.6的范围内)后，通过在最高55℃的夹套温度下真空蒸
馏使有机相(由methf组成)脱水。将式(1)的化合物的无水形式2的晶种在28℃
±
3℃下以反应介质(methf)与起始原料(上述草酸盐)的5v体积比引入，并且将反应介质在搅拌下在28℃
±
3℃下保持至少一小时。
[0250]
然后，在真空下并且在最高55℃的温度下，用丙酮以恒定的体积交换methf溶剂。在此溶剂交换期间，反应介质变得浑浊，表明结晶开始。进行蒸馏直至methf含量等于或小于2.0％。
[0251]
将反应介质加热至40℃-45℃，以每kg起始原料(如上所述的草酸盐)1.3v纯水的比例添加纯水。在至少4小时期间，将反应介质在搅拌下冷却至0℃
±
3℃。将如此获得的式(1)的化合物的无水形式2用丙酮和水洗涤，过滤，然后干燥，得到0,77kg式(1)的化合物的无水形式2。
[0252]
在另一个实施方案中，也对式(1)的化合物的干燥无定形形式实施此种晶方法。将此无定形形式溶解在7.1v的methf中，加热至约55℃直至完全溶解。将介质在最高55℃的夹套温度下真空浓缩，并且如上所述实施种晶。产率大于95％。
[0253]
比较例6：式(1)的化合物的无水结晶形式1。
[0254]
通过乙醇溶剂化物的去溶剂化获得式(1)的化合物的无水结晶形式1。
[0255]
通过在室温下缓慢蒸发乙醇溶液获得乙醇溶剂化物形式。然后，将如此获得的乙醇溶剂化物置于40℃的真空下。然后，通过乙醇溶剂化物的去溶剂化产生无水结晶形式1。
[0256]
式(1)的化合物的无水结晶形式1的特征在于基本上如图4所示的xrpd、基本上如图5所示的dsc和基本上如图6所示的dvs。
[0257]
比较例7：式(1)的化合物的无水结晶形式3。
[0258]
在室温下，将按重量计40％的水缓慢添加到式(1)的化合物的50mg/ml丙酮溶液中。在室温下数小时后，出现了无水形式3的晶体。
[0259]
式(1)的化合物的无水结晶形式3的特征在于基本上如图7所示的xrpd、基本上如图8所示的dsc和基本上如图9所示的dvs。
[0260]
比较例8：式(1)的化合物的无水结晶形式4。
[0261]
通过使用dcm溶剂化物的动态蒸气吸附(dvs)进行水吸附等温线来获得式(1)的化合物的无水结晶形式4。在25℃的氮气流(每分钟200cm3)下几小时，然后在25℃下从0％到95％相对湿度的连续两个水吸附/解吸附循环后，获得式(1)的化合物的无水形式4。
[0262]
比较例9：式(1)的化合物的乙醇溶剂化物。
[0263]
通过在40℃下溶解于乙醇中(50mg/ml)并在约20℃(
±
2℃)下冷却来获得乙醇溶剂化物。乙醇溶剂化物化学计量为每分子式(1)的化合物对1分子溶剂。
[0264]
乙醇溶剂化物的xrpd图基本上如图13a和图13b所示。
[0265]
比较例10：式(1)的化合物的丙酮溶剂化物。
[0266]
通过在约20℃(
±
2℃)下缓慢蒸发饱和溶液来获得丙酮溶剂化物。其化学计量为1分子的式(1)的化合物对1.5分子溶剂。
[0267]
丙酮溶剂化物的xrpd图基本上如图14a和图14b所示。
[0268]
比较例11：式(1)的化合物的丁醇溶剂化物。
[0269]
通过将20mg/ml溶液冷却至-20℃来获得丁醇溶剂化物。后者是杂溶剂化物(1:2:1的水:丁醇:式(1)的化合物)。
[0270]
丁醇溶剂化物的xrpd图基本上如图15a和图15b所示。
[0271]
比较例12：式(1)的化合物的dcm溶剂化物。
[0272]
在室温下制备2.5体积的式(1)的化合物的dcm溶液。然后将溶液在5℃下缓慢蒸发。
[0273]
dcm溶剂化物的xrpd图基本上如图16所示。
[0274]
比较例13：式(1)的化合物的thf溶剂化物。
[0275]
在40℃下制备400mg/ml的式(1)的化合物的thf溶液。然后，将溶液在磁力搅拌下在室温下冷却。
[0276]
thf溶剂化物的xrpd图基本上如图17所示。
[0277]
比较例14：式(1)的化合物的2-丙醇溶剂化物。
[0278]
通过在约20℃(
±
2℃)下蒸发混合溶剂2-丙醇/水(99/1)来获得2-丙醇溶剂化物。2-丙醇溶剂化物化学计量为每分子式(1)的化合物对1分子溶剂。
[0279]
2-丙醇溶剂化物的xrpd图基本上如图18所示。
[0280]
比较例15：式(1)的化合物的mtbe溶剂化物。
[0281]
通过在约20℃(
±
2℃)下利用气相扩散缓慢释放50mg/ml溶液中的水来获得mtbe溶剂化物。
[0282]
mtbe溶剂化物的xrpd图基本上如图19所示。
[0283]
比较例16：式(1)的化合物的1,4-二噁烷溶剂化物。
[0284]
通过将100mg/ml溶液冷却至-20℃来获得1,4-二噁烷溶剂化物。
[0285]
1,4-二噁烷溶剂化物的xrpd图基本上如图20a和图20b所示。
[0286]
如上文所解释，诸位发明人已经证明，在室温和环境压力下，式(1)的化合物的形式2与上述各种鉴定的形式相比在热力学上更稳定。
[0287]
无水形式2还呈现不吸湿的优点，并且在暴露于水分后不会转化成另一种结晶形式。此外，暴露于温度变化不会在其熔化之前改变晶体结构。另外应当注意，一旦获得了无水形式2，就不可能通过添加籽晶使无水形式1重结晶，因此证明了无水形式2晶体的稳定性。
[0288]
就溶剂化物而言，在温度和压力的环境条件下，所有溶剂化物都是不稳定的。