抗病毒杂环化合物的制作方法

2013/186332、wo 2012 080451、wo 2012/080450、wo2012/080449、wo 2012/080447、wo 2012/080446、wo 2015/110446、wo 2017/009316、j.med.chem.2015,58,1630-1643、bioorg.med.chem.lett.,2015,25,976-981以及nat.commun.,2017,8,167。用于治疗hrsv的其他n-蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：wo 2004/026843、j.med.chem.2006,49,2311-2319以及j.med.chem.2007,50,1685-1692。用于hrsv的l-蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：wo 2011/005842、wo 2005/042530、antiviral res.2005,65,125-131以及bioorg.med.chem.lett.2013,23,6789-6793。核苷/聚合酶抑制剂的实例已经公开于以下出版物中：wo 2011/005842、wo 2013/242525、wo 2014/031784、wo 2015/026792、wo 2016/0055791、wo 2016/138158以及j.med.chem.2015,58,1862-1878。
9.同样，人偏肺病毒(hmpv)是一种负义单链rna包膜病毒，属于肺病毒科和偏肺病毒属，由van den hoogen于2001年发现，也是急性下呼吸道感染(alrti)的常见原因。虽然通常轻微，但在高危群组，诸如5岁以下的儿童、65岁以上的老年人和患有基础疾病(例如慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘、充血性心力衰竭或糖尿病)的成年人中，这种病毒可能是严重的并危及生命。在65岁以上的健康成年人中，hmpv感染的年发病率为1.2/1,000，并且为疾病(例如copd)的38％，并且个体是具有症状性疾病和需要医疗护理的可能性的两倍。在免疫低下的个体中，hmpv导致肺移植总呼吸道感染中的6％和与干细胞移植相关的下呼吸道感染的3％。hmpv感染也被认为与急性移植物排斥有关。
10.与hrsv一样，感染被认为是通过糖蛋白(g)蛋白相互作用附着在靶细胞上，并且然后通过f蛋白融合。hmpv l蛋白序列与hrsv l蛋白同源。
11.hmpv感染是儿童下呼吸道感染的第二大常见原因(仅次于hrsv)，并且对老年人群也存在问题。在临床分离株中发现了hmpv的4种亚型(a1、a2、b1和b2)。初次感染后的整个儿童时期会发生再感染。目前没有可用于hmpv感染的疗法。
12.考虑到hrsv和hmpv流行病的季节性和可预测性、老年机构的hrsv流行病以及高危婴儿感染的严重性，显然需要对hrsv和hmpv进行强效且有效的治疗。本发明已经鉴定出对hrsv-a/b和hmpv强效的杂环分子化合物。本发明包括制备这些分子的方法、用于基于rsv细胞的测定的方法、基于hmpv-gfp细胞的测定和具有治疗hrsv/hmpv感染潜力的小分子。


技术实现要素：

13.本发明提供了可以用于治疗或预防病毒(特别是hrsv或hmpv)感染的由式(i)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药：
[0014][0015]
其中：
[0016]
a选自由以下组成的组：
[0017]
1)任选取代的芳基；以及
[0018]
2)任选取代的杂芳基；
[0019]
b是o或s；
[0020]
r1和r2各自独立地选自由以下组成的组：
[0021]
1)氢；
[0022]
2)氟；以及
[0023]
3)任选取代的
–c1-c6烷基；
[0024]
替代地，r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-至6-元环；
[0025]
z选自由以下组成的组：
[0026]
1)氢；
[0027]
2)卤素；
[0028]
3)羟基；
[0029]
4)氰基；
[0030]
5)硝基；
[0031]
6)任选取代的
–c1-c6烷氧基；以及
[0032]
7)任选取代的
–c1-c6烷基；
[0033]
w选自由以下组成的组：
[0034]
1)氢；
[0035]
2)任选取代的
–c1-c6烷氧基；
[0036]
3)任选取代的
–c1-c6烷基；以及
[0037]
4)任选取代的
–c3-c6环烷基；
[0038]
g选自由以下组成的组：
[0039]
1)
–
c(o)or
12
；
[0040]
2)
–
c(o)nr
11r12
；
[0041]
3)任选取代的
–c1-c6烷基-cn；
[0042]
4)任选取代的
–c1-c6烷基-c(o)nr
11r12
；
[0043]
5)任选取代的
–c1-c6烷基-c(o)nr
11
s(o)2r
12
；
[0044]
6)任选取代的
–c1-c6烷基-oc(o)nr
11r12
；
[0045]
7)任选取代的
–c1-c6烷基-nhr
13
；
[0046]
8)任选取代的
–c1-c6烷基-nhc(o)r
13
；
[0047]
n是1、2或3；优选地n是1或2；
[0048]
y是o、s、s(o)2或nr
14
；
[0049]
e选自由以下组成的组：
[0050]
1)任选取代的芳基；
[0051]
2)任选取代的杂芳基；
[0052]
3)任选取代的3-至8-元杂环，以及
[0053]
4)任选取代的炔基；
[0054]
r3是羟基或氟；
[0055]
r4选自由以下组成的组：
[0056]
1)氢；
[0057]
2)任选取代的
–c1-c6烷基；
[0058]
3)任选取代的
–c3-c8环烷基；以及
[0059]
4)任选取代的3-至8-元杂环；
[0060]r11
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：
[0061]
1)氢；
[0062]
2)任选取代的
–c1-c8烷基；
[0063]
3)任选取代的
–c3-c8环烷基；
[0064]
4)任选取代的4-至8-元杂环；
[0065]
5)任选取代的芳基；
[0066]
6)任选取代的芳基烷基；
[0067]
7)任选取代的杂芳基；以及
[0068]
8)任选取代的杂芳基烷基；
[0069]r12
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：
[0070]
1)氢；
[0071]
2)任选取代的
–c1-c8烷基；
[0072]
3)任选取代的
–c3-c8环烷基；
[0073]
4)任选取代的4-至8-元杂环；
[0074]
5)任选取代的芳基；
[0075]
6)任选取代的芳基烷基；
[0076]
7)任选取代的杂芳基；以及
[0077]
8)任选取代的杂芳基烷基；
[0078]
替代地，r
11
和r
12
与它们所连接的氮原子一起形成3-至12-元杂环，优选地，所述3-至12-元杂环是但不限于吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷；
[0079]r13
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：
[0080]
1)任选取代的
–c1-c8烷基；
[0081]
2)任选取代的
–c3-c8环烷基；
[0082]
3)任选取代的4-至8-元杂环；
[0083]
4)任选取代的芳基；
[0084]
5)任选取代的芳基烷基；
[0085]
6)任选取代的杂芳基；以及
[0086]
7)任选取代的杂芳基烷基；以及
[0087]r14
选自：
[0088]
1)氢；
[0089]
2)任选取代的
–c1-c8烷基；以及
[0090]
3)任选取代的
–c3-c8环烷基；
[0091]
上述每个优选的基团可以与一个、任何或所有其他优选的基团组合。
具体实施方式
[0092]
在本发明的一种实施方式中，是如上所述的式(i)的化合物或及其药学上可接受
的盐。
[0093]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，b是o。
[0094]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，y是o。
[0095]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，b是o，y是o，并且n是1或2。
[0096]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r1是氢或f。
[0097]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r2是氢或f。
[0098]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，z是氢、cl或f。
[0099]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r1是氢，r2是氢，并且z是氢。
[0100]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，w是任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的环丙基。
[0101]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，w是-ch3或-cf3。
[0102]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r3是-oh。
[0103]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r4是任选取代的甲基。
[0104]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r3是oh并且r4是cf3。
[0105]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r1是氢，r2是氢，r3是oh并且r4是cf3。
[0106]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，g是任选取代的
–
c(o)nr
11r12
。
[0107]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，g是
–
ch2nhr
13
、
–
ch2c(o)nr
11r12
、
–
ch2nhc(o)r
13
、
–
ch2oc(o)nr
11r12
、
–
ch2cn或
–
ch2c(o)nr
11
s(o)2r
12
。
[0108]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，a选自以下的通过去除氢原子中的一种：
[0109][0110]
其中这些基团中的每个被任选地取代。
[0111]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，a选自以下列出的基团，
[0112]
[0113][0114]
其中这些基团中的每个被任选地取代。
[0115]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，a是其中ra是氢、卤素、-cn、-no2、-or
11
、-nr
11r12
、-nr
11
c(o)r
12
、-nr
11
s(o)2r
12
、-s(o)2r
12
、-s(o)2nr
11r12
、-nr
11
c(o)nr
11r12
、-c(o)r
11
、-c(o)or
11
、-c(o)nr
11r12
、任选取代的
–c1-c6烷基、任选取代的
–c3-c
8-环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；rb和rb'各自独立地选自氢、卤素、-or
11
、-nr
11r12
、任选取代的
–c1-c6烷基、任选取代的
–c3-c
8-环烷基、任选取代的3-至8-元杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。替代地，rb和rb'与它们所连接的碳原子一起形成与苯环稠合的4-至7-元环。
[0116]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，e是任选取代的芳基，优选任选取代的苯基。
[0117]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，e选自以下的通过去除氢原子中的一种：
[0118][0119]
其中这些基团中的每个被任选地取代。
[0120]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，e选自以下列出的基团，
[0121][0122]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(ia)或式(ib)或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0123][0124]
其中a、b、r1、r2、z、w、g、n、y、e、r3和r4如先前所定义。
[0125]
在优选的实施方式中，式(i)的化合物具有式(ib)所示的立体化学。
[0126]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(iia)或式(iib)或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0127][0128]
其中a、r1、r2、w、g、n、y、e、r3和r4如先前所定义。
[0129]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(iiia)或式(iiib)或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0130][0131]
其中a、w、g、n、y、e、n、r3和r4如先前所定义。
[0132]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(iva)～(ivd)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0133][0134]
其中a、w、g、y、e、r3和r4如先前所定义。
[0135]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(va)～(vd)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0136][0137]
其中a、w、g、e、r
14
、r3和r4如先前所定义。
[0138]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(via)～(vid)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0139][0140]
其中a、w、g、e、r
14
、r3和r4如先前所定义。优选地，w是任选取代的甲基；更优选地，w是-ch3或-cf3。
[0141]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(vii-1)～(vii-12)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0142][0143][0144]
其中a、w、e、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r3和r4如先前所定义。优选地，w是任选取代的甲基；更优选地，w是-ch3或-cf3。
[0145]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(vii-1a)～(vii-12a)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0146]
[0147]
其中a、w、e、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、r3和r4如先前所定义。优选地，w是任选取代的甲基；更优选地，w是-ch3或-cf3。
[0148]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(viiia)～(viiid)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0149][0150]
其中每个r
21
独立地是任选取代的甲基、卤素、cn、-or
11
或-nr
11r12
；m是0、1、2、3、4或5；a、w、g、r
11
、r
12
、r
14
、r3和r4如先前所定义。优选地，每个r
21
独立地是卤素或任选取代的甲基，并且m是1或2。更优选地，每个r
21
独立地是-f、-cl、-cn、-cf3、-ch2f或-chf2，并且m是1或2。
[0151]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(viiie)～(viiih)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0152][0153]
其中r
21
、m、a、w、g、r
14
、r3和r4如先前所定义。优选地，每个r
21
独立地是卤素或任选取代的甲基，并且m是1或2。
[0154]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(ixa)～(ixd)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0155][0156]
其中r
21
、m、r3、r4、a、w、r
11
、r
12
和r
14
如先前所定义。优选地，每个r
21
独立地是卤素或任选取代的甲基，并且m是1或2。
[0157]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(ixe)～(ixh)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0158][0159]
其中r
21
、m、r3、r4、a、w、r
11
、r
12
和r
14
如先前所定义。优选地，r
21
是卤素或任选取代的甲基，并且m是1或2。
[0160]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(x-1)～(x-6)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0161][0162]
其中m'是0、1或2；r
21
、a、w、r
11
、r
12
和r
13
如先前所定义。优选地，m'是2。
[0163]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(x-1a)～(x-6a)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0164][0165]
其中r
21
、m'、a、w、r
11
、r
12
和r
13
如先前所定义。优选地，m'是2。
[0166]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xi-1)～(xi-12)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0167]
[0168][0169]
其中r
21
、m'、a、r
11
、r
12
和r
13
如先前所定义。优选地，m'是2。
[0170]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xi-1a)～(xi-12a)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0171][0172]
其中r
21
、m'、a、r
11
、r
12
和r
13
如先前所定义。优选地，m'是2。
[0173]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xiva)～(xivd)之一或其药学
上可接受的盐、酯或前药表示：
[0174][0175]
其中w、r
21
、m'、r
11
和r
12
如先前所定义。
[0176]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xive)～(xivh)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0177][0178]
其中w、r
21
、m'、r
11
和r
12
如先前所定义。
[0179]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xva)～(xvd)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0180][0181]
其中每个r
31
独立地是卤素；-cn；-no2、-or
11
；-nr
11r12
；-nr
11
c(o)r
12
；-nr
11
s(o)2r
12
；-s(o)2r
12
；-s(o)2nr
11r12
、-nr
11
c(o)nr
11r12
；-c(o)r
11
、-c(o)or
11
；-c(o)nr
11r12
；任选取代的
–c1-c6烷基；任选取代的
–c3-c
8-环烷基；任选取代的3-至8-元杂环；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基，并且w、m'、r3、r4、r
21
、r
11
和r
12
如先前所定义。在某些实施方式中，两个相邻的r
31
基团与它们所连接的碳原子一起形成4-至12-元碳环或杂环，并且所述4-至12-元碳环或杂环与苯基或喹啉基稠合。
[0182]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xve)～(xvh)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0183][0184]
其中w、m'、r3、r4、r
21
、r
31
、r
11
和r
12
如先前所定义。在某些实施方式中，两个相邻的r
31
基团与它们所连接的碳原子一起形成4-至12-元碳环或杂环，并且所述4-至12-元碳环或杂环与苯基或喹啉基稠合。
[0185]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xva)～(xvh)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示，r3是-oh，并且r4是-ch3、-cf3或环丙基。
[0186]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xva-1)～(xvb-1)、式(xvc-1)
～(xvc-4)、式(xvd-1)～(xvd-4)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0187][0188]
其中每个r
32
独立地是卤素、-or
11
；-nr
11r12
、任选取代的
–c1-c
6-烷基；任选取代的
–c3-c
8-环烷基；任选取代的3-至8-元杂环；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基；w、m'、r3、r4、r
21
、r
31
、r
11
和r
12
如先前所定义。在某些实施方式中，两个相邻的r
32
基团与它们所连接的碳原子一起形成4-至12-元碳环或杂环，并且所述4-至12-元碳环或杂环与苯基或喹啉基稠合。
[0189]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xva-1)～(xvb-1)、式(xvc-1)～(xvc-4)、式(xvd-1)～(xvd-4)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示，r3是-oh，并且r4是-ch3、-cf3或环丙基。
[0190]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xve-1)-(xvf-1)、式(xvg-1)～(xvg-4)、式(xvh-1)～(xvh-4)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0191][0192]
其中w、m'、r3、r4、r
21
、r
31
、r
32
、r
11
和r
12
如先前所定义。在某些实施方式中，两个相邻的r
32
基团与它们所连接的碳原子一起形成4-至12-元碳环或杂环，并且所述4-至12-元碳环或杂环与苯基或喹啉基稠合。
[0193]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xve-1)～(xvf-1)、式(xvg-1)～(xvg-4)、式(xvh-1)～(xvh-4)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示，r3是-oh，并且r4是-ch3、-cf3或环丙基。
[0194]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xvia)～(xvih)之一或其药学
上可接受的盐、酯或前药表示，
[0195][0196]
其中r
22
是氢、卤素、-or
11
；-nr
11r12
、任选取代的
–c1-c
6-烷基；任选取代的
–c3-c
8-环烷基；任选取代的3-至8-元杂环；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基；并且w、r
31
、r
21
、m'、r3、r4、r
11
和r
12
如先前所定义。
[0197]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xvia)～(xvih)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示，r3是-oh，并且r4是-ch3、-cf3或环丙基。
[0198]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xviia)～(xviih)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0199][0200]
其中w、r
21
、r
22
、r
31
、m'、r3、r4、r
11
和r
12
如先前所定义。
[0201]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xviia)～(xviih)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示，r3是-oh，并且r4是-ch3、-cf3或环丙基。
[0202]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xviiia)～(xviiid)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0203][0204]
其中r
23
是氢、任选取代的
–c1-c
6-烷基；任选取代的
–c3-c
8-环烷基；任选取代的3-至8-元杂环；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基；r3、r4、a、w、r
11
、r
12
和r
14
如先前所定义。
[0205]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xviiie)～(xviiih)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：
[0206][0207]
其中r
23
、r3、r4、a、w、r
11
、r
12
和r
14
如先前所定义。
[0208]
在本发明的一种实施方式中，式(i)的化合物由式(xviiia)～(xviiih)之一或其药学上可接受的盐、酯或前药表示，r3是-oh，并且r4是-ch3、-cf3或环丙基。
[0209]
应当理解，本文对本发明的描述应当被解释为与化学键合的定律和原理一致。在一些情况下，为了在任何给定的位置容纳取代基，可能需要去除氢原子。
[0210]
旨在使分子中的特定位置处的任何取代基或变量(例如，r1、r2等)的限定与其在该分子中别处的限定无关。
[0211]
还应当理解，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以以外消旋、非对映异构体和光学活性形式存在。仍然应当理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变异构形式存在。所有互变异构体都被认为在本发明的范围内。
[0212]
在某些实施方式中，本发明提供了在有此需要的受试者中用于预防或治疗rsv活
性以及用于治疗rsv感染的方法。该方法包括向受试者给药治疗有效量的式(i)的化合物。
[0213]
本发明还提供了式(i)的化合物用于制备用于预防或治疗rsv的药物的用途。
[0214]
因此，在一种实施方式中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与甾体抗炎化合物例如布地奈德或氟替卡松组合。在优选实施方式中，甾体以低剂量给药以最小化免疫抑制作用。在另一种实施方式中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与非甾体抗炎化合物，例如白三烯拮抗剂(诸如singulair(merck)或accolate(astra zeneca))、磷酸二酯酶4抑制剂(诸如罗氟司特(altana))、tnfα抑制剂(诸如enbrel(amgen)、remicade(centocor)、humira(abbott)或cdp870(celltech))或nsaids组合。在另外的实施方式中，式(i)的化合物与白介素8或白介素9抑制剂组合。因此，本发明还涉及一种产品，包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和抗炎化合物，用于同时、分开或顺序用于rsv治疗中。
[0215]
本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与抗流感化合物的组合以及这样的组合在治疗伴随的rsv和流感感染中的用途。因此，本发明还涉及一种产品，包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和抗流感化合物，用于同时、分开或顺序用于治疗伴随的rsv和流感感染。本发明的化合物可以以多种剂型给药。因此，它们可以口服给药，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂。本发明的化合物也可以肠胃外给药，无论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮或通过输注技术。化合物也可以作为栓剂给药。
[0216]
在实施方式中，本发明的化合物通过鼻内或支气管内给药来给药。本发明还提供了包含药物的吸入器或雾化器，该药物包括(a)如上限定的式(i)的衍生物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
[0217]
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含这样的苯二氮衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0218]
本发明的化合物通常被配制成与药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。例如，固体口服形式可以包含与活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂；例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，诸如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；以及一般而言，药物制剂中使用的无毒和无药理学活性的物质。这样的药物制剂可以以已知方式制造，例如，通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺。
[0219]
用于口服给药的液体分散体可以是糖浆、乳剂和混悬剂。糖浆可以包含作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇。
[0220]
混悬剂和乳剂可以包含作为载体的例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含与活性化合物一起的药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，以及如果需要，合适量的盐酸利多卡因。
[0221]
用于注射或输注的溶液可以包含作为载体的例如无菌水，或者优选地它们可以呈无菌、水性、等张盐水溶液的形式。
[0222]
本发明还涉及如上限定的新颖的化合物；或其药学上可接受的盐，其用于在治疗
人体或动物体的方法中使用。本发明还涉及包括如上限定的新颖的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。优选地，药物组合物包括如上限定的新颖的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐如上所限定。本发明的新颖的化合物通常以上述限定的方式给药，并且这些化合物通常被配制用于以上述限定的方式给药。
[0223]
优选地，药物组合物包括本发明的新颖的化合物的光学活性异构体。因此，例如，包含仅一个手性中心的本发明的优选的新颖的化合物包括基本上纯形式的r对映异构体、基本上纯形式的s对映异构体和包含过量r对映异构体或过量s对映异构体的对映异构体混合物。特别优选的是，药物包含本发明的化合物，其是基本上纯的光学异构体。为避免疑问，如果需要，本发明的新颖的化合物可以以溶剂化物的形式使用。
[0224]
本发明的又另一方面是使用本文描绘的任何合成手段来制造本文描绘的任何化合物的方法。
[0225]
定义
[0226]
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如在整个说明书和权利要求中使用的术语，除非在具体情况下另有限制，无论是单独还是作为较大组的一部分。
[0227]
如本文所用，术语“芳基”是指包括至少一个芳环的单环、双环或多环碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环体系。多环芳基可以包括稠环、共价连接的环或其组合。
[0228]
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有选自s、o和n的一个或多个环原子的单环、双环或多环芳族基团；并且其余的环原子是碳，其中环中包含的任何n或s都可以被任选地氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
[0229]
根据本发明，芳族基团可以是取代的或未取代的。
[0230]
术语“双环芳基”或“双环杂芳基”是指由两个环组成的环体系，其中至少一个环为芳族；并且两个环可以稠合或共价连接。
[0231]
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的烃基团。“c
1-c3烷基”、“c
1-c6烷基”、“c
1-c
10
烷基”、“c
2-c4烷基”或“c
3-c6烷基”分别是指包含一至三、一至六、一至十个碳原子、2至4和3至6个碳原子的烷基基团。c
1-c8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
[0232]
如本文所用，术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。“c
2-c
10
烯基”、“c
2-c8烯基”、“c
2-c4烯基”或“c
3-c6烯基”是指分别包含二至十、二至八、二至四或三至六个碳原子的烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
[0233]
如本文所用，术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。“c
2-c
10
炔基”、“c
2-c8炔基”、“c
2-c4炔基”或“c
3-c6炔基”是指分别包含二至十、二至八、二至四或三至六个碳原子的炔基基团。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
[0234]
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或者双或三环基团稠合、桥
连或螺的体系，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键、亚氨双键或肟双键取代。优选的环烷基基团包括c
3-c
12
环烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c8环烷基以及c
4-c7环烷基。c
3-c
12
环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-亚甲基-环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基双环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基等。
[0235]
如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，并且碳原子可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键、亚氨双键或肟双键取代。优选的环烯基基团包括c
3-c
12
环烯基、c
3-c8环烯基或c
5-c7环烯基基团。c
3-c
12
环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-1-烯基、双环[4.2.1]壬-3-烯-9-基等。
[0236]
如本文所用，术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至芳基基团的官能团，例如-ch2ch
2-苯基。术语“取代的芳基烷基”是指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至杂芳基基团的官能团。术语“取代的杂芳基烷基”是指其中杂芳基基团被取代的杂芳基烷基官能团。
[0237]
如本文所用，除非另有说明，否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”意指具有指定数目的碳原子的烷基基团经由氧原子连接至分子的其余部分，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及更高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(c
1-c3)烷氧基。
[0238]
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
[0239]“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合组成的非芳族部分，并且任选地包含一个或多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。脂族基团的实例是官能团，诸如烷基、烯基、炔基、o、oh、nh、nh2、c(o)、s(o)2、c(o)o、c(o)nh、oc(o)o、oc(o)nh、oc(o)nh2、s(o)2nh、s(o)2nh2、nhc(o)nh2、nhc(o)c(o)nh、nhs(o)2nh、nhs(o)2nh2、c(o)nhs(o)2、c(o)nhs(o)2nh或c(o)nhs(o)2nh2等，包括一个或多个官能团、非芳族烃(任选取代的)的基团，以及其中非芳族烃(任选取代的)的一个或多个碳被官能团替代的基团。脂族基团的碳原子可以任选地被氧亚基取代。脂族基团可以是直链、支链、环状或其组合，并且优选地包含约1至约24个碳原子，更通常约1至约12个碳原子。除如本文所用的脂族烃基团外，脂族基团还明确地包括例如烷氧基烷基、多烷氧基烷基，诸如例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。脂族基团可以被任选地取代。
[0240]
术语“碳环(carbocycle)”或“碳环(carbocyclic)”是指饱和的、部分不饱和的或芳族环状基团，其中环内的每个原子都是碳。碳环的实例包括环烷基、环烯基和芳基基团。
[0241]
术语“杂环”或“杂环烷基”可以互换使用，并且是指非芳环或者双或三环基团稠合、桥连或螺的体系，其中(i)每个环体系包含独立地选自氧、硫和氮的至少一个杂原子，(ii)每个环体系可以是饱和或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可任选被氧化，(iv)氮杂原子可任选被季铵化，(v)上述任一种环可以稠合到芳环上，以及(vi)其余的环原子是碳原子，其可以任选地被氧亚基取代或任选地被环外烯属双键、亚氨双键或肟双键取代。代表性杂环烷基基团包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷
基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧亚基氧杂环庚烷-4-基和四氢呋喃基。这样的杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是c-连接或n-连接的(在可能情况下)。
[0242]
应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂族部分等，当用作连接两个或更多个基团或取代基(其可以在一个或多个相同或不同的原子上)的连接时，也可以是二价或多价基团。本领域技术人员可以容易地根据其存在的环境中确定任何这样的基团的化合价。
[0243]
术语“取代的”是指通过用取代基独立替代氢原子中的一个、两个或三个或更多个来取代，取代基包括但不限于：-f、-cl、-br、-i、-oh、-c
1-c
12-烷基；-c
2-c
12-烯基、-c
2-c
12-炔基、-c
3-c
12-环烷基、被保护的羟基、-no2、-n3、-cn、-nh2、被保护的氨基、氧亚基、硫代、-nh-c
1-c
12-烷基、-nh-c
2-c
8-烯基、-nh-c
2-c
8-炔基、-nh-c
3-c
12-环烷基、-nh-芳基、-nh-杂芳基、-nh-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-o-c
1-c
12-烷基、-o-c
2-c
8-烯基、-o-c
2-c
8-炔基、-o-c
3-c
12-环烷基、-o-芳基、-o-杂芳基、-o-杂环烷基、-c(o)-c
1-c
12-烷基、-c(o)-c
2-c
8-烯基、-c(o)-c
2-c
8-炔基、-c(o)-c
3-c
12-环烷基、-c(o)-芳基、-c(o)-杂芳基、-c(o)-杂环烷基、-conh2、-conh-c
1-c
12-烷基、-conh-c
2-c
8-烯基、-conh-c
2-c
8-炔基、-conh-c
3-c
12-环烷基、-conh-芳基、-conh-杂芳基、-conh-杂环烷基、-oco
2-c
1-c
12-烷基、-oco
2-c
2-c
8-烯基、-oco
2-c
2-c
8-炔基、-oco
2-c
3-c
12-环烷基、-oco
2-芳基、-oco
2-杂芳基、-oco
2-杂环烷基、-co
2-c
1-c
12
烷基、-co
2-c
2-c8烯基、-co
2-c
2-c8炔基、co
2-c
3-c
12-环烷基、-co
2-芳基、co
2-杂芳基、co
2-杂环烷基、-oconh2、-oconh-c
1-c
12-烷基、-oconh-c
2-c
8-烯基、-oconh-c
2-c
8-炔基、-oconh-c
3-c
12-环烷基、-oconh-芳基、-oconh-杂芳基、-oconh-杂环-烷基、-nhc(o)h、-nhc(o)-c
1-c
12-烷基、-nhc(o)-c
2-c
8-烯基、-nhc(o)-c
2-c
8-炔基、-nhc(o)-c
3-c
12-环烷基、-nhc(o)-芳基、-nhc(o)-杂芳基、-nhc(o)-杂环-烷基、-nhco
2-c
1-c
12-烷基、-nhco
2-c
2-c
8-烯基、-nhco
2-c
2-c
8-炔基、-nhco
2-c
3-c
12-环烷基、-nhco
2-芳基、-nhco
2-杂芳基、-nhco
2-杂环烷基、-nhc(o)nh2、-nhc(o)nh-c
1-c
12-烷基、-nhc(o)nh-c
2-c
8-烯基、-nhc(o)nh-c
2-c
8-炔基、-nhc(o)nh-c
3-c
12-环烷基、-nhc(o)nh-芳基、-nhc(o)nh-杂芳基、-nhc(o)nh-杂环烷基、nhc(s)nh2、-nhc(s)nh-c
1-c
12-烷基、-nhc(s)nh-c
2-c
8-烯基、-nhc(s)nh-c
2-c
8-炔基、-nhc(s)nh-c
3-c
12-环烷基、-nhc(s)nh-芳基、-nhc(s)nh-杂芳基、-nhc(s)nh-杂环烷基、-nhc(nh)nh2、-nhc(nh)nh-c
1-c
12-烷基、-nhc(nh)nh-c
2-c
8-烯基、-nhc(nh)nh-c
2-c
8-炔基、-nhc(nh)nh-c
3-c
12-环烷基、-nhc(nh)nh-芳基、-nhc(nh)nh-杂芳基、-nhc(nh)nh-杂环烷基、-nhc(nh)-c
1-c
12-烷基、-nhc(nh)-c
2-c
8-烯基、-nhc(nh)-c
2-c
8-炔基、-nhc(nh)-c
3-c
12-环烷基、-nhc(nh)-芳基、-nhc(nh)-杂芳基、-nhc(nh)-杂环烷基、-c(nh)nh-c
1-c
12-烷基、-c(nh)nh-c
2-c
8-烯基、-c(nh)nh-c
2-c
8-炔基、-c(nh)nh-c
3-c
12-环烷基、-c(nh)nh-芳基、-c(nh)nh-杂芳基、-c(nh)nh-杂环烷基、-s(o)-c
1-c
12-烷基、-s(o)-c
2-c
8-烯基、-s(o)-c
2-c
8-炔基、-s(o)-c
3-c
12-环烷基、-s(o)-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)-杂环烷基、-so2nh2、-so2nh-c
1-c
12-烷基、-so2nh-c
2-c
8-烯基、-so2nh-c
2-c
8-炔基、-so2nh-c
3-c
12-环烷基、-so2nh-芳基、-so2nh-杂芳基、-so2nh-杂环烷基、-nhso
2-c
1-c
12-烷基、-nhso
2-c
2-c
8-烯基、-nhso
2-c
2-c
8-炔基、-nhso
2-c
3-c
12-环烷基、-nhso
2-芳基、-nhso
2-杂芳基、-nhso
2-杂环烷基、-ch2nh2、-ch2so2ch3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-c
3-c
12-环烷基、
多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-sh、-s-c
1-c
12-烷基、-s-c
2-c
8-烯基、-s-c
2-c
8-炔基、-s-c
3-c
12-环烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-杂环烷基或甲硫基-甲基。在某些实施方式中，取代基独立地选自卤代，优选cl和f；c
1-c
4-烷基，优选甲基和乙基；卤代-c
1-c
4-烷基，诸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；c
2-c4烯基；卤代-c
2-c4烯基；c
3-c
6-环烷基，诸如环丙基；c
1-c
4-烷氧基，诸如甲氧基和乙氧基；卤代-c
1-c
4-烷氧基，诸如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；-cn；-oh；nh2；c
1-c
4-烷基氨基；二(c
1-c
4-烷基)氨基；以及no2。应当理解，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。在一些情况下，取代的部分中的每个取代基附加地被一个或多个基团任选地取代(当可能时)，每个基团独立地选自c
1-c
4-烷基、-cf3、-och3、-ocf3、-f、-cl、-br、-i、-oh、-no2、-cn和-nh2。
[0244]
在某些实施方式中，取代的烷基、烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子，优选氟或氯原子取代。这样的取代的烷基基团包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。这样的取代的烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
[0245]
如本文所用，术语“卤代(halo)”或卤素(halogen)”单独或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。
[0246]
如本文所用，术语“任选(地)取代”意指所提及的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中，所提及的基团被零个取代基任选取代，即，所提及的基团是未取代的。在另一种实施方式中，所提及的基团被单独且独立地选自本文所述的基团的一个或多个另外的基团任选取代。
[0247]
术语“氢”包括氢和氘。另外，原子的详述包括该原子的其他同位素，只要所得化合物是药学上可接受的。
[0248]
在某些实施方式中，本文每个式的化合物被定义为包括同位素标记的化合物。“同位素标记的化合物”是以下化合物，其中至少一个原子位置富集指定元素的特定同位素，到其水平显著大于该同位素的天然丰度。例如，化合物中的一个或多个氢原子位置可以富集氘到其水平显著大于氘的天然丰度，例如，富集到至少1％、优选至少20％或至少50％的水平。这样的氘代化合物例如可以比其非氘代类似物更慢地代谢，并且因此当向受试者给药时表现出更长的半衰期。这样的化合物可以使用本领域已知的方法合成，例如通过使用氘代的起始原料。除非有相反的说明，否则同位素标记的化合物是药学上可接受的。
[0249]
如本文所用，术语“羟基活化基团”是指本领域已知的活化羟基基团以使其在合成程序中诸如在取代或消除反应中脱离的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
[0250]
如本文所用，术语“活化的羟基”是指被如上定义的羟基活化基团活化的羟基基团，包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
[0251]
如本文所用，术语“羟基保护基团”是指在本领域中已知用于保护羟基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后，可以选择性地去除如本文所述的羟基保护基团。在t.h.greene and p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,3rd edition,john wiley&sons,new york(1999)中总体上描述了如本领域已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基-羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲
酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基等。
[0252]
如本文所用，术语“被保护的羟基”是指被如上所定义的羟基保护基团保护的羟基基团，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基基团。
[0253]
如本文所用，术语“羟基前药基团”是指在本领域中已知的通过覆盖或掩蔽羟基基团以瞬时方式改变母体药物的物理化学特性并从而改变生物特性的前部分(promoiety)基团。在一个或多个所述合成程序之后，如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内恢复回到羟基基团。在kenneth b.sloan,prodrugs, topical and ocular drug delivery,(drugs and the pharmaceutical sciences；volume 53),marcel dekker,inc.,new york(1992)和“prodrugs of alcohols and phenols”by s.s.dhareshwar and v.j.stella,in prodrugs challenges and rewards part-2,(biotechnology:pharmaceutical aspects),edited by v.j.stella,et al,springer and aapspress,2007,pp 31-99中总体上描述了如本领域已知的羟基前药基团。
[0254]
如本文所用，术语“氨基保护基团”是指在本领域中已知的用于保护氨基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后，可以选择性地去除如本文所述的氨基保护基团。在t.h.greene and p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,3rd edition,john wiley&sons,new york(1999)中总体上描述了如本领域已知的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
[0255]
如本文所用，术语“被保护的氨基”是指用如上限定的氨基保护基团保护的氨基基团。
[0256]
术语“离去基团”意指可以在取代反应诸如亲核取代反应中被其他官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯(nosylate)等；以及酰氧基基团，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
[0257]
如本文所用，术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不充当质子给体。实例包括但不限于烃，诸如己烷和甲苯，例如卤代烃，诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物，诸如例如四氢呋喃和n-甲基吡咯烷酮，以及醚，诸如二乙醚、双甲氧基甲基醚。这样的化合物是本领域技术人员众所周知的，并且对于本领域技术人员将显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，个别的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到，例如：organicsolventsphysical properties and methods of purification,4th ed.,edited by john a.riddick et al.,vol.ii,in the techniques of chemistry series,john wiley&sons,ny,1986。
[0258]
如本文所用，术语“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这样的溶剂是本领域技术人员众所周知的，并且对于本领域技术人员将显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，个别的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。
给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到，例如：organic solvents physical properties and methods of purification,4th ed.,edited by john a.riddick et al.,vol.ii,in the techniques ofchemistry series,john wiley&sons,ny,1986。
[0259]
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指化合物具有足以允许制备的稳定性，并且化合物的完整性保持足够长的时间以可用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给药至受试者)。
[0260]
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。如技术人员可以理解的，合成本文式的化合物的另外方法对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以交替的序列或顺序进行以得到期望化合物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的并且包括，例如，诸如在以下中描述的那些：r.larock,comprehensive organic transformations,2
nd ed.wiley-vch(1999)；t.w.greene and p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,3rd ed.,john wiley and sons(1999)；l.fieser and m.fieser,fieser and fieser's reagents for organic synthesis,john wiley and sons(1994)；以及l.paquette,ed.,encyclopedia of reagents for organic synthesis,john wiley and sons(1995)，及其后续版本。
[0261]
如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。受试者还是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
[0262]
可以通过附加适当的官能度来改性本发明的化合物，以增强选择性生物特性。这样的改性在本领域是已知的并且可以包括增加到给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄率的那些。
[0263]
本文所述的化合物包含一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，它们可以按照绝对立体化学定义为(r)-或(s)-，或者对于氨基酸定义为(d)-或(l)-。本发明意指包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述程序或者通过拆分外消旋混合物，由它们各自的光学活性前体制备。拆分可在拆分剂存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。有关拆分的另外细节可以在jacques,et al.,enantiomers,racemates,and resolutions(john wiley&sons,1981)中找到。当本文所述的化合物包含烯属双键、其他不饱和性或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则化合物意指包括e和z几何异构体或者顺式和反式异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。互变异构体可以是环状或非环状的。选择本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便起见，并不旨在指定具体的构型，除非本文如此陈述；因此，在本文中任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或二者的任何比例的混合物。
[0264]
本发明的某些化合物也可以以不同的稳定构象形式存在，其可以是可分离的。由于围绕不对称单键的旋转受限而引起的扭转不对称，例如由于位阻或环应变，可以允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
[0265]
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人和
p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,2d.ed.,john wiley and sons(1991)；l.fieser and m.fieser,fieser and fieser's reagents for organic synthesis,john wiley and sons(1994)；以及l.paquette,ed.,encyclopedia of reagents for organic synthesis,john wiley and sons(1995)。
[0277]
可以经由本文描绘的合成手段通过附加各种官能度来改性本发明的化合物，以增强选择性生物特性。这样的改性包括增加到给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄率的那些。
[0278]
药物组合物
[0279]
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容性润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂以及抗氧化剂，根据配制者的判断也可以存在于组合物中。本发明的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、药膏或滴剂)、经颊或作为口喷剂或鼻喷剂向人和其他动物给药。
[0280]
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外，通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经阴道或经植入的容器给药，优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的ph，以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
[0281]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
[0282]
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯
或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。
[0283]
可注射制剂可以通过以下灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
[0284]
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
[0285]
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
[0286]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土黏土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
[0287]
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，其使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类等的赋形剂。
[0288]
活性化合物也可以呈与一种或多种如上所述的赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践，这样的剂型还可包括除惰性稀释剂以外的附加物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是组合物，它们仅或优先地在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
[0289]
本发明的化合物的局部或经皮给药的剂型包括药膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与可能需要的药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。在本发明的范围内也考虑了眼科制剂、滴耳剂、眼药膏、散剂和溶液。
[0290]
除本发明的活性化合物外，药膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮、膨润土、硅酸、滑
石和氧化锌或其混合物。
[0291]
除本发明的化合物外，散剂和喷剂还可包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷剂可以附加地包含常规推进剂，诸如氯氟烃。
[0292]
经皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物而制得。吸收促进剂也可以用来增加化合物穿过皮肤的通量。该速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
[0293]
除非另有限定，否则本文使用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。本文提及的所有出版物、专利、公布的专利申请和其他参考文献均通过援引以其全文并入本文。
[0294]
缩写
[0295]
在以下方案和实施例的描述中使用的缩写为：
[0296]
acn，乙腈；
[0297]
ad-mix-β，(9s)-(9
″
s)-9,9
″‑
[1,4-酞嗪二基双(氧基)]双[10,11-二氢-6'-甲氧基辛可宁(methoxycinchonan)]；
[0298]
bn，苄基
[0299]
bop，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐；
[0300]
bzcl，苯甲酰氯；
[0301]
mcpba，间氯过氧苯甲酸；
[0302]
cbz，苄氧基羰基；
[0303]
cdi，羰基二咪唑；
[0304]
dast，二乙基氨基三氟化硫
[0305]
dbu，1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯；
[0306]
dce，二氯乙烷；
[0307]
dcm，二氯甲烷；
[0308]
戴斯-马丁试剂(dess-martin periodinane)，1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1h)-酮；
[0309]
diad，偶氮二甲酸二异丙酯；
[0310]
dibal-h，二异丁基氢化铝；
[0311]
dmap，n,n-二甲基氨基吡啶；
[0312]
dme，1,2-二甲氧基乙烷；
[0313]
dmf，n,n-二甲基甲酰胺；
[0314]
dmso，二甲亚砜；
[0315]
dppa，二苯基磷酰基叠氮化物或二苯基磷酰基叠氮化物(diphenyl phosphorylazidate)；
[0316]
dppf，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；
[0317]
edci或edc，1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
[0318]
etoac，乙酸乙酯；
[0319]
ghosez试剂，1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺；
[0320]
hatu，o(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
[0321]
hcl，盐酸；
[0322]
hunig碱，二异丙基乙胺；
[0323]
pybop，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐；
[0324]
lda，二异丙基胺锂；
[0325]
pd-c，钯碳；
[0326]
ph，苯基；
[0327]
rt，逆转录；
[0328]
rt-pcr，逆转录聚合酶链反应；
[0329]
tbme，叔丁基甲基醚；
[0330]
tea，三乙胺；
[0331]
tf2o，三氟甲磺酸酐；
[0332]
tfa，三氟乙酸；
[0333]
thf，四氢呋喃；
[0334]
(tms)2nh，六甲基二硅氮烷；
[0335]
tbs，叔丁基二甲基硅烷基；
[0336]
tbdps，叔丁基二苯基硅烷基；
[0337]
tms，三甲基硅烷基；
[0338]
tpap，四丙基过钌酸铵；
[0339]
tpp或pph3，三苯基膦；
[0340]
ts或甲苯磺酰基，p-ch3c6h4so
2-；
[0341]
tboc或boc，叔丁氧基羰基；以及
[0342]
xantphos，4,5-双-二苯基膦基-9,9-二甲基-9h-呫吨。
[0343]
合成方法
[0344]
结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，合成方案说明了可以制备本发明的化合物的方法，其仅旨在为说明，并不限制本发明的范围。对于所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可以进行这样的改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法有关的那些改变和修改，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
[0345]
方案1说明了由化合物1和2制备式11的化合物的方法，其中n＝1、2或3；p是羟基保护基团；ar是e；并且e如先前所定义。使用光延反应(mitsunobu reaction)条件将羟基吡啶1用羟基环氧化物烷基化得到环氧化物4。替代地，将羟基环氧化物转化为具有离去基团(诸如但不限于甲苯磺酰基和甲磺酰基(methanlsulfonyl))的3，然后在碱(诸如但不限于k2co3和cs2co3)的存在下烷基化，得到4。由碱(诸如但不限于lda)介导的分子内环氧化物开环产生化合物5。将羟基基团化合物5用适当的保护基团(诸如但不限于tbdps和tbs)保护，得到化合物6。由化合物6的碘-镁交换然后添加酯(诸如但不限于2,2,2-三氟乙酸乙酯)获得三氟甲基酮7。三氟甲基酮7与各种金属偶联配偶体8(但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂等)通过适当的pd、ni、cu或类似催化剂催化的交叉偶联，以得到化合物9。在碱(诸如但不限于k2co3和cs2co3)的存在下，将硝基甲烷添加到化合
物9，得到化合物10。用还原剂(诸如但不限于锌和乙酸)还原硝基基团，产生关键中间体11。
[0346]
方案1
[0347][0348]
如方案2所示，其中ar1是a；ar是e；r是r
11
；n是1、2或3；并且a、e、r
11
如先前所定义。关键中间体11与各种羧酸偶联得到酰胺14。然后将酰胺14与各种亲电体反应以产生式15的各种醚、酯和氨基甲酸酯。酰胺14也被氧化成醛16，并且然后还原胺化提供多种胺17。酰胺14中-ch2oh的羟基通过活化随后氰化转化为氰甲基18。在催化剂(诸如但不限于parkin催化剂)的存在下，化合物14-1进一步转化为乙酰胺19。
[0349]
方案2
[0350][0351]
如方案3所示，其中ar1是a；ar是e；r是r
11
；并且a、e、r
11
如先前所定义。醛16通过还原胺化转化为苄基保护的胺。氢解得到游离胺20。最后，用各种亲电体置换得到n-取代的化合物21。
[0352]
方案3
[0353][0354]
如方案4所示，其中ar1是a；ar是e；r'是
–c1-c6烷基、
–c3-c6环烷基、芳基或杂芳基；n是1、2或3；并且a和e如先前所定义。在醛16氧化成酸22之后，使用常用方法(诸如但不限于hatu和dipea)将其进一步转化成酰胺23和磺酰胺24。从那里进行多样化到各种酯和酰胺。
[0355]
方案4
[0356][0357]
方案5说明了制备式11的化合物的另一种方法，其中ar是e；p是羟基保护基团；n是1、2或3；并且e如先前所定义。酮9通过烯化转化为式26的化合物。替代地，26从以下获得；1)6与金属偶联配偶体6-1(其可以是但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂等)通过适当的pd、ni、cu或类似催化剂催化的交联偶联，得到化合物25；2)化合物25如方案1中先前所述的方法转化为化合物26。用手头的26，通过二羟基化然后环氧化物形成来制备式27的化合物。化合物27利用胺等价物(诸如但不限于nh4oh和nh3)进行环氧化物开环，提供式11的化合物。
[0358]
方案5
[0359][0360]
方案6说明了制备式23的化合物的另一种方法，其中ar1是a；ar是e；r'是
–c1-c6烷基、
–c3-c6环烷基、芳基或杂芳基；n是1、2或3；并且a和e如先前所定义。用保护基团(诸如但
不限于boc和cbz)保护胺11。在羟基保护基团去保护后，随后的氧化提供酸30。化合物30与各种胺偶联以提供酰胺31。胺保护基团去保护，然后随后酰胺形成，得到式23的化合物。
[0361]
方案6
[0362][0363]
方案7说明了合成期望化合物的另外路线。该路线的不同在于它从氧化和酰胺偶联开始，以在合成开始时安置酰胺33。顺序乙烯化和芳基化提供双偶联产物34。不对称二羟基化随后活化和取代提供氨基醇前体。最后，酰胺与各自的芳基酸偶联产生通过化合物36所描述的期望化合物。
[0364]
方案7
[0365][0366]
实施例
[0367]
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，其仅旨在为说明，并不限制本发明的范围。对于所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且可以进行这样的改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的那些改变和修改，而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
[0368]
实施例1
[0369][0370]
实施例1步骤a：
[0371][0372]
向配备有搅拌棒的500-ml圆底烧瓶中添加2-溴-6-碘吡啶-3-醇(14.21g，47.4mmol)和2-吡啶基二苯基膦(13.3g，52.1mmol)。用氮气吹扫烧瓶，并将固体溶解在thf(95ml，0.5m)中。在0℃下，缓慢添加(s)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲醇(4.176g，47.4mmol)，然后diad(10.14ml，52.1mmol)。将烧瓶升温至室温并通过lcms监测反应(5小时)。将反应用etoac稀释并用水淬灭。进行etoac萃取，将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.75)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为灰白色泡沫状固体(11.77g，67％)。esi-ms m/z：370.0/372.0[m h]

。
[0373]
实施例1步骤b：
[0374][0375]
向配备有搅拌棒的500-ml圆底烧瓶中添加来自步骤a的化合物(11.77g，31.8mmol)。用氮气吹扫烧瓶，并将固体溶解在thf(80ml，0.3m)中。在0℃下，经过10分钟缓慢添加lda溶液(35.0mmol，17.5ml 2.0m lda在26ml thf中)(快速、逐滴速度)。反应在0℃下搅拌并通过lcms监测(5-和6-元环具有不同的保留时间)。如果未完成，则将烧瓶升温至室温直至完成。将反应混合物在0℃用etoac稀释，用水和饱和氯化铵淬灭。进行etoac萃取并将残余物真空干燥过夜以除去二异丙胺以得到标题化合物，其不经纯化用于下一个反应。esi-ms m/z：370.0/372.0[m h]

。
[0376]
实施例1步骤c：
[0377][0378]
向包含来自步骤b的化合物(11.77g，31.8mmol，混合物)的500-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。将残余物溶解在dmf(64ml，0.5m)中，并添加咪唑(4.76g，70.0mmol)。用氮气吹扫烧瓶并在0℃下添加叔丁基氯二苯基硅烷(9.10ml，35.0mmol)。将烧瓶升温至室温并通过lmcs监测反应(3小时)。将反应用etoac稀释并用水淬灭。进行etoac萃取，将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的25％乙酸乙酯中rf＝0.78)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为灰白色泡沫状固体(7.87g，57％，在两个步骤内)。esi-ms m/z：608.4/610.4[m h]

。
[0379]
实施例1步骤d：
[0380][0381]
向包含来自步骤c的化合物(7.87g，12.94mmol)的250-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒，并用氮气吹扫烧瓶。将烧瓶冷却至-40℃并添加三氟乙酸乙酯(2.317ml，19.40mmol)。然后缓慢添加异丙基氯化镁(7.76ml，15.52mmol)并将反应搅拌10分钟。然后将烧瓶升温至0℃并通过lcms监测。(1小时：反应可以升温至室温)。将反应在0℃用etoac稀释并用水和饱和氯化铵淬灭。进行etoac萃取，将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％乙酸乙酯，在己烷中，多个峰，由于水合物形成)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为澄清的粘性残余物(7.27g，97％，酮和水合物的混合物)。esi-ms m/z：610.2/612.4[m h]

(meoh中来自lcms的meoh加成物)。
[0382]
实施例1步骤e：
[0383][0384]
向包含来自步骤d的化合物(7.27g，12.57mmol)的250-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。将残余物溶解在1,4-二噁烷(50ml，0.2m)中，并添加碳酸钾(3.91g，28.3mmol)。添加pdcl2(dppf)(0.460g，0.628mmol)和2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.35g，15.08mmol)并用氮气吹扫烧瓶。然后添加水(12ml，用氮气喷射15分钟)。然后将烧瓶快速配备有冷凝器并在氮气流下加热至90℃持续14小时。通过lcms监测反应转化率。将反应用etoac稀释并用饱和氯化铵淬灭。进行etoac萃取并将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，得到产物和水合物的混合物。将产物溶解在20ml甲苯中，并且添加mgso4以形成悬浮液，并剧烈搅拌1.5小时以脱水。通过hnmr等分试样监测脱水。将mgso4过滤出并用dcm冲洗并浓缩。将固体用dcm研磨，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(6.33g，85％)。esi-ms m/z：612.4[m h]

(lcms上的水加成物)。
[0385]
实施例1步骤f：
[0386][0387]
向包含来自步骤e的化合物(6.33g，10.02mmol)的250-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。添加硝基甲烷(40ml，0.25m)，然后碳酸钾(4.16g，30.1mmol)。将烧瓶在室温下搅拌并通过lcms监测进程(2.5小时)。将反应用etoac稀释并用水和饱和氯化铵淬灭。进行etoac萃取，将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的25％乙酸乙酯中rf＝0.70)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(6.02g，92％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：655.4[m h]

。
[0388]
实施例1步骤g：
[0389][0390]
向包含来自步骤f的化合物(6.02g，9.19mmol)的250-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。将固体溶解在acoh(28ml，0.33m)中并将烧瓶冷却至0℃。添加锌(6.01g，92mmol)，将反应升温至室温并通过lcms监测(2小时)。将反应用etoac稀释并通过在硅藻土垫上过滤除去锌。硅藻土用etoac和meoh冲洗。减压浓缩合并的有机物以除去大部分乙酸。将粗残余物溶解在etoac中并添加水。用饱和碳酸氢钠和搅拌使ph达到约8-9。将水溶液用etoac萃取(4次)并减压浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，0-25％甲醇，在二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(4.40g，77％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：625.4[m h]

。
[0391]
实施例2
[0392][0393]
实施例2步骤a：
[0394][0395]
方法a
[0396]
向配备有搅拌棒的40-ml烧瓶中添加来自实施例1步骤g的化合物(1.00g，1.601mmol)。用氮气吹扫烧瓶，并将固体溶解在thf(5ml，0.33m)中。在0℃，缓慢添加tbaf(3.20ml，3.20mmol)。将反应在室温下搅拌并通过lcms监测(3小时)。完成后，移除搅拌棒，将反应浓缩并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的乙酸乙酯至二氯甲烷中的25％甲醇)直接纯化。将残余物溶解在etoac中，并用水洗涤3次以除去铵盐，得到标题化合物，为白色蓬松固体(489mg，79％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：387.4[m h]

。
[0397]
实施例2，步骤b：
[0398][0399]
向配备有搅拌棒的20-ml小瓶中添加来自步骤a的化合物(489mg，1.266mmol)和4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(413mg，1.266mmol)。将固体溶
解在dmf(3.84ml，0.33m)中并添加hunig碱(442μl，2.53mmol)。以一份添加hatu(578mg，1.519mmol)，用氮气吹扫小瓶，并将反应在室温下搅拌直至完成(lcms，4小时)。将混合物用etoac稀释并用水和饱和氯化铵淬灭。用相分离器筒进行etoac萃取，并将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯中rf＝0.80)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(625mg，71％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：695.4[m h]

。
[0400]
实施例2步骤c：
[0401][0402]
方法b
[0403]
向配备有搅拌棒的20-ml小瓶中添加来自步骤b的化合物(575mg，0.828mmol)。将固体溶解在dcm(2.5ml，0.33m)中并将小瓶冷却至0℃。添加戴斯-马丁试剂(386mg，0.91mmol)，用氮气吹扫小瓶并搅拌10分钟。将反应升温至室温并通过lcms监测(30分钟-1小时)。完成后，将反应用dcm稀释并用饱和碳酸氢钠:饱和硫代硫酸钠的1:1溶液淬灭。将混合物剧烈搅拌约20分钟，直到溶液变澄清。用相分离器筒进行dcm萃取，并将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(518mg，90％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：693.2[m h]

。
[0404]
实施例2步骤d：
[0405][0406]
方法c
[0407]
向配备有搅拌棒的2-打兰(dram)小瓶中添加来自步骤c的化合物(40mg，0.058mmol)。将固体溶解在dce(0.2ml，0.33m)中并添加环丙胺(dce的溶液，3.3mg，0.058mmol)。以一份添加三乙酰氧基硼氢化钠(18.36mg，0.087mmol)，用氮气吹扫小瓶并在室温下搅拌。将反应通过lcms(4小时)监测，用dcm稀释并用水淬灭。用饱和碳酸氢钠使水溶液达到约约8-9的ph。用相分离器筒进行dcm萃取，浓缩残余物。将粗残余物向前进行至以下方法d中所见的tbs去保护。esi-ms m/z：734.6[m h]

。
[0408]
实施例3
[0409]
[0410]
方法d
[0411]
向包含来自实施例2步骤d的化合物(42.4mg，0.058mmol)的20-ml小瓶中添加搅拌棒，并将固体溶解在dcm(0.39ml，0.15m)中。添加二噁烷中的hcl(4m，0.19ml，0.74mmol)并将反应在室温下搅拌。通过lcms(2小时)完成后，将反应用dcm稀释并用饱和碳酸氢钠淬灭直到ph约8-9。用相分离器筒进行dcm萃取并浓缩有机物。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(5.1mg，14％)。esi-ms m/z：620.4[m h]

。
[0412]
实施例4：
[0413][0414]
使用40mg来自实施例2步骤c的化合物和(s)-1-环丙基乙胺以与方法c和d类似的顺序合成标题化合物。esi-ms m/z：762.4[m h]

(tbs醇)。非对映异构体的混合物在hplc上没有很好地分离。将混合物通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的5％甲醇中rf＝0.65，在etoac/己烷中然后meoh/dcm中纯化)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(23mg，63％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：648.4[m h]

。
[0415]
实施例5：
[0416][0417]
使用40mg来自实施例2步骤c的化合物和苯胺以与方法c和d类似的顺序合成标题化合物。esi-ms m/z：770.3[m h]

(tbs醇)。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(9mg，23％)。esi-ms m/z：656.4[m h]

。
[0418]
实施例6：
[0419][0420]
向配备有搅拌的2-打兰小瓶中添加来自实施例2步骤b的化合物(32.3mg，0.046mmol)。用氮气吹扫小瓶并将固体溶解在dcm(0.23ml，0.2m)中。添加hunig碱(20.30μl，0.116mmol)，然后异氰酸苯酯(6.10μl，0.056mmol)。通过lcms监测反应(1小时)。将反应混合物用dcm稀释并用饱和碳酸氢钠淬灭。用相分离器筒进行dcm萃取。esi-ms m/z：814.4
[m h]

(tbs醇)。
[0421]
如方法d中所解释的，将粗残余物向前进行至tbs去保护。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，呈白色蓬松固体(7mg，29％)。esi-ms m/z：700.5[m h]

。
[0422]
实施例7：
[0423][0424]
使用30mg来自实施例2步骤b的化合物，但使用异氰酸环丙酯(注意，挥发性)，类似于上述氨基甲酸苯酯形成(实施例6)合成标题化合物。esi-ms m/z：778.5[m h]

(tbs醇)。如方法d中所解释的将tbs基团去保护。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，呈白色蓬松固体(4mg，15％)。esi-ms m/z：664.5[m h]

。
[0425]
实施例8
[0426][0427]
实施例8步骤a：
[0428][0429]
根据方法c使用137mg来自实施例2步骤c的化合物、苄胺(30.0μl，0.27mmol，1.7当量)和1.7当量的三乙酰氧基硼氢化钠合成标题化合物。将化合物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.50)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(112mg，72％，非对映异构体的混合物esi-ms m/z：664.5[m h]

。
[0430]
实施例8步骤b：
[0431]
[0432]
向包含来自步骤a的化合物(100mg，0.128mmol)的20-ml小瓶中添加搅拌棒。将固体溶解在无水meoh(0.85ml，0.15m)中并添加pd-c(33.9mg，0.032mmol)。用h2气球吹扫小瓶并将反应保持在h2气球下。通过lcms监测反应(2小时)。除去气球，并将混合物在硅藻土垫上用etoac过滤。将有机物浓缩，用dcm研磨，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(75mg，84％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：694.4[m h]

。
[0433]
实施例8步骤c：
[0434][0435]
方法e
[0436]
向配备有搅拌棒的2-打兰小瓶中添加来自步骤b的化合物(28.65mg，0.041mmol)。用氮气吹扫小瓶并将固体溶解在dcm(0.21ml，0.20m)中。添加hunig碱(15.87μl，0.091mmol)，然后苯甲酰氯(5.75μl，0.050mmol)。将反应在室温下搅拌并通过lcms监测(1小时)。将反应用dcm稀释并用饱和碳酸氢钠淬灭。用相分离器筒进行dcm萃取。通过hnmr分析粗残余物以观察伯胺α-质子的移动。esi-ms m/z：798.3[m h]

(tbs醇)。
[0437]
如方法d中所解释的，将粗残余物向前进行至tbs去保护。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(4.9mg，16％)。esi-ms m/z：684.4[m h]

。
[0438]
实施例9：
[0439][0440]
根据方法e使用30mg来自实施例8步骤b的化合物和环丙烷甲酰氯合成标题化合物。通过hnmr分析粗残余物以观察伯胺α-质子的移动。
[0441]
如方法d中所描述的，将粗残余物向前进行至tbs去保护。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6.1mg，19％)。esi-ms m/z：648.4[m h]

。
[0442]
实施例10
[0443]
[0444]
实施例10步骤a：
[0445][0446]
方法f
[0447]
向配备有搅拌棒的20-ml小瓶中添加来自实施例2步骤c的化合物(300mg，0.433mmol)。将固体溶解在叔-buoh(5.8ml，0.05m)中，并添加2-甲基-2-丁烯(thf中1.0m，6ml，12.0mmol)。将亚氯酸钠(490mg，4.33mmol)和磷酸二氢钠(520mg，4.33mmol)溶解在水(2.9ml)中，并将溶液滴加到反应小瓶中。用氮气快速吹扫小瓶并通过lcms监测(30分钟)。移除搅拌棒，并减压浓缩挥发物。将混合物用etoac和水稀释，并且检查ph以确保为酸性(约ph＝4)。进行etoac萃取，并将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的5％甲醇中rf＝0.20)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(252mg，82％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：709.4[m h]

。
[0448]
实施例10步骤b：
[0449][0450]
方法g
[0451]
向配备有搅拌棒的2-打兰小瓶中添加来自步骤a的化合物(52mg，0.073mmol)。将固体溶解在dmf(0.37ml，0.20m)中并添环丙胺(7.76μl，0.110mmol)。添加hunig碱(32.0μl，0.183mmol)，然后以一份添加hatu(33.5mg，0.088mmol)。将反应用氮气吹扫并通过lcms监测直至完成(2.5小时)。将反应用etoac稀释并用水淬灭。使用相分离器筒用etoac萃取。esi-ms m/z：748.3[m h]

(tbs醇)。
[0452]
如方法d中所解释的，将粗残余物向前进行至tbs去保护。
[0453]
在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(4mg，5％)。esi-ms m/z：634.4[m h]

。
[0454]
实施例11：
[0455]
[0456]
根据方法g使用50mg来自实施例10步骤a的化合物、氯化铵(15mg，0.28mmol，4.0当量)和6.0当量的hunig碱合成标题化合物。esi-ms m/z：708.4[m h]

(tbs醇)。
[0457]
如方法d中所解释的，将粗残余物向前进行至tbs去保护。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(4mg，10％)。esi-ms m/z：594.1[m h]

。
[0458]
实施例12：
[0459][0460]
根据方法g使用50mg来自实施例10步骤a的化合物、环丙基磺酰胺(26mg，0.212mmol，3.0当量)、3.0当量hunig碱和1.5当量hatu合成标题化合物。esi-ms m/z：812.4[m h]

(tbs醇)。
[0461]
如方法d中所解释的，将粗残余物向前进行至tbs去保护。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6mg，12％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：698.1[m h]

。
[0462]
实施例13：
[0463][0464]
如方法d中所解释的，将来自实施例10步骤a的44mg化合物向前进行到tbs去保护。在hplc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的10％甲醇中rf＝0.20)纯化并冻干过夜，得到标题化合物，为白色蓬松固体(23mg，62％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：595.1[m h]

。
[0465]
实施例14：
[0466][0467]
方法h
[0468]
向配备有搅拌棒的40ml小瓶中添加4-环丙氧基-3-甲氧基苯甲酸(100mg，0.480mmol)，并用氮气吹扫小瓶。添加dcm(3.20ml，0.15m)，以及然后缓慢添加ghosez试剂(127μl，0.960mmol)。使反应在室温下搅拌1.3小时。
[0469]
移除搅拌棒，并浓缩反应。放置于高真空中约45分钟以除去任何ghosez试剂。向酰
氯中添加搅拌棒，用氮气吹扫小瓶并添加dcm(2ml)。然后添加来自实施例1步骤g的氨基醇(300mg，0.480mmol)，作为dcm(1.2ml)和吡啶(252μl，3.12mmol)的溶液。将反应在室温下搅拌并通过lcms监测(1小时)。将反应用meoh以及然后水淬灭。用dcm稀释并添加饱和碳酸氢钠至ph约9。使用相分离器筒用dcm萃取。浓缩以及然后放置于高真空中以除去吡啶。将固体通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的20％乙酸乙酯中rf＝0.21)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(343mg，88％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：815.2[m h]

。
[0470]
实施例15：
[0471][0472]
根据方法a使用343mg来自实施例14的化合物合成标题化合物，并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.2，0.30)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(195mg，80％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：577.4[m h]

。
[0473]
实施例16：
[0474][0475]
根据方法b使用195mg来自实施例15的化合物合成标题化合物，并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(155mg，80％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：593.4[m h]

(lcms上的水加成物)。
[0476]
实施例17：
[0477][0478]
根据方法c使用50mg来自实施例16的化合物合成标题化合物。在hplc和tlc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的40％乙酸乙酯中rf＝0.20)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(21.3mg，39％)。esi-ms m/z：616.4[m h]

。
[0479]
实施例18：
[0480][0481]
根据方法c使用50mg来自实施例16的化合物和环丙基甲胺合成标题化合物。在hplc和tlc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(13mg，29％)。esi-ms m/z：630.4[m h]

。
[0482]
实施例19：
[0483][0484]
根据方法c使用50mg来自实施例16的化合物和(s)-1-环丙基乙胺合成标题化合物。在hplc和tlc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的75％乙酸乙酯中rf＝0.40)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(18mg，27％)。esi-ms m/z：644.4[m h]

。
[0485]
实施例20：
[0486][0487]
根据方法h使用500mg来自实施例1步骤g的化合物和163mg的相应酸合成标题化合物，并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的70％乙酸乙酯中rf＝0.35)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(428mg，66％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：810.3[m h]

。
[0488]
实施例21：
[0489][0490]
根据方法a使用428mg来自实施例20的化合物合成标题化合物，并通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的5％甲醇中rf＝0.33)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(282mg，79％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：572.2[m h]

。
[0491]
实施例22：
[0492][0493]
根据方法b使用282mg来自实施例21的化合物合成标题化合物，并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯，然而二氯甲烷中的0-25％甲醇)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(260mg，93％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：570.2[m h]

。
[0494]
实施例23：
[0495][0496]
根据方法c使用50mg来自实施例22的化合物合成标题化合物。使用各自1.50当量的胺和硼氢化物，并将反应搅拌过夜。在hplc和tlc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(11.7mg，21％)。esi-ms m/z：611.2[m h]

。
[0497]
实施例24：
[0498][0499]
根据方法c使用50mg来自实施例22的化合物合成标题化合物。使用各自1.50当量的(s)-1-环丙基乙胺和三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应搅拌过夜。在hplc和tlc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化并冻干，得到白色蓬松固体(40mg，72％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：639.6[m h]

。
[0500]
实施例25：
[0501][0502]
根据方法c使用50mg来自实施例22的化合物合成标题化合物。使用各自1.50当量的环丙基甲胺和三乙酰氧基硼氢化钠，并将反应搅拌过夜。在hplc和tlc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min，0.01％tfa)纯化，用饱和碳酸氢钠洗涤，并且冻干，得到白色蓬松固体(31.4mg，64％，非对映异构体的混合物)。
esi-ms m/z：625.2[m h]

。
[0503]
实施例26：
[0504][0505]
根据方法f使用100mg来自实施例22的化合物合成标题化合物，在高真空下干燥过夜，并将粗品向前进行至下一步。白色固体(100mg，97％)。
[0506]
实施例27：
[0507][0508]
根据方法g使用50mg来自实施例26的化合物合成标题化合物。在hplc和tlc上分析非对映异构体的混合物以检查分离。将混合物通过制备型hplc(20-90％，25min，0.01％tfa)纯化，用饱和碳酸氢钠洗涤，并且冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(15mg，28％，非对映异构体的混合物)。esi-ms m/z：625.1[m h]

。
[0509]
实施例28：
[0510][0511]
根据方法g使用56mg来自实施例26的化合物、氯化铵(20.46mg，0.383mmol，4.0当量)、5.0当量的hunig碱和作为偶联剂的bop(50.8mg，0.115mmol，1.2当量)合成标题化合物。将混合物通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的5％甲醇中rf＝0.31)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(7mg，13％)。esi-ms m/z：585.2[m h]

。
[0512]
实施例29步骤a：
[0513][0514]
根据程序方法b使用1.0g来自实施例1步骤b的化合物合成标题化合物，并通过柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.52)纯化，得到标题化合物，为白色且泡沫状固体(501mg，50％)。esi-ms m/z：384/385.8[m h]

。
[0515]
实施例29步骤b：
[0516][0517]
根据方法c使用501mg来自实施例29步骤a的化合物和(s)-1-苯乙烷-1-胺(176μl，1.362mmol)合成标题化合物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷中的25％乙酸乙酯中rf＝0.25)纯化，得到标题化合物，为作为单一非对映异构体的白色固体(172mg峰1＝p1，184mg p2，55％)。p1：esi-ms m/z：473.4/475.4[m h]

；p2：esi-ms m/z：473.4/475.4[m h]

。
[0518]
实施例29步骤c：
[0519][0520]
根据实施例1步骤d中的程序使用2.6当量的格氏(grignard)试剂和实施例29步骤b(分别来自步骤b的172mg p1和184mg p2)合成标题化合物。将残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为作为单一非对映异构体的白色固体。(分别为p1：132mg，82％，p2：141mg，82％)p1：esi-ms m/z：443.0/445.0[m h]

；p2：esi-ms m/z：443.2/445.4[m h]

。
[0521]
实施例29步骤d：
[0522][0523]
根据实施例1步骤e中的程序使用来自步骤c的化合物(分别为p1：132mg，和p2：144mg)合成标题化合物。将残余物使用自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到作为单一非对映异构体的粘性残余物。通过与2ml甲苯共沸/研磨3次使残余物脱水(分别为p1：101mg，73％，p2：141mg，80％)。p1：esi-ms m/z：477.4[m h]

(水加成物)；p2：esi-ms m/z：477.2[m h]

(水加成物)。
[0524]
实施例29步骤e：
[0525][0526]
根据实施例1步骤f中的程序使用来自步骤d的化合物(分别为p1：101mg和p2：141mg)合成标题化合物。将粗残余物在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(p1：97mg，84％，p2：113mg，85％)。将粗材料无需进一步纯化向前进行至下一步。p1：esi-ms m/
z：520.5[m h]

；p2：esi-ms m/z：520.3[m h]

。
[0527]
实施例29步骤f：
[0528][0529]
根据实施例1步骤g中的程序使用来自步骤e的化合物(分别为p1：97mg和p2：113mg)合成标题化合物。将粗残余物在高真空下干燥，得到白色泡沫状固体(p1：90mg，98％，p2：103mg，94％)。将粗材料向前进行至下一步。p1：esi-ms m/z：490.3[m h]

；p2：esi-ms m/z：490.4[m h]

。
[0530]
实施例30a和30b
[0531][0532]
根据方法g使用90mg来自实施例29步骤f的p1和39mg的相应酸合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)和制备型hplc(20-90％，25min)纯化，得到两种非对映异构体的纯样品(10mg p1-a，11mg p1-b，18％)p1-a：esi-ms m/z：684.5[m h]

；p1-b：esi-ms m/z：684.4[m h]

。
[0533]
实施例31
[0534][0535]
根据方法g使用103mg来自实施例29步骤f的p2和45mg的相应酸合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)和制备型hplc(20-90％，25min)纯化，得到两种非对映异构体的纯样品(18mg p2-a，14mg p2-b，22％)p2-a：esi-ms m/z：684.5[m h]

；p2-b：esi-ms m/z：684.4[m h]

。
[0536]
实施例32，步骤a
[0537][0538]
向包含来自实施例1步骤g的化合物(2.164g，3.46mmol)的50圆底烧瓶中添加搅拌棒。将烧瓶用氮气吹扫，并添加dcm(17ml，0.2m)。添加三乙胺(0.724ml，5.20mmol)，将烧瓶
冷却至0℃，并添加boc-酸酐(3.81ml，3.81mmol)。将反应在室温下搅拌并通过lcms监测(5小时)。移除搅拌棒，并直接浓缩混合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的20％乙酸乙酯中rf＝0.72)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(2.30g，93％)。esi-ms m/z：724.9[m h]

。
[0539]
实施例32，步骤b
[0540][0541]
向包含来自步骤a的化合物(2.515g，3.47mmol)的40ml小瓶中添加搅拌棒。将小瓶用氮气吹扫，并添加thf(17ml，0.2m)。将小瓶冷却至0℃并添加tbaf(6.94ml，6.94mmol)。将反应搅拌10分钟，升温至室温并通过lcms监测(1.5小时，以及然后经过另外2小时再添加3.0当量的tbaf)。移除搅拌棒，并直接浓缩反应。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的33％乙酸乙酯中rf＝0.29)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(525mg非极性峰p1，600mg极性峰p2，67％)。p1：esi-ms m/z：487.2[m h]

；p2：esi-ms m/z：487.2[m h]

。
[0542]
实施例33
[0543][0544]
实施例33步骤a
[0545][0546]
根据方法b使用472mg来自实施例32步骤b的化合物(p1)合成标题化合物。将粗残余物使用自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(387mg，82％，单一非对映异构体)。esi-ms m/z：485.0[m h]

。
[0547]
实施例33步骤b
[0548][0549]
根据方法c使用200mg来自步骤a的化合物，但用5.0当量的环丙基甲胺和5.0当量的氢化物14小时合成标题化合物。将粗残余物使用自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(163mg，73％)。esi-ms m/z：540.2[m
h]

。
[0550]
实施例33步骤c
[0551][0552]
向包含来自步骤b的化合物(193mg，0.358mmol)的20ml闪烁小瓶中添加搅拌棒。添加dcm(1.40ml)，然后meoh(0.35ml)。将小瓶冷却至0℃并添加二噁烷中的hcl(4.0m，894μl，3.58mmol)。将反应搅拌5分钟，升温至室温并通过lcms监测(1.5小时)。将反应用etoac稀释并用水淬灭。用饱和碳酸氢钠使ph达到ph 8-9。进行乙酸乙酯萃取，并将粘性残余物冻干，得到澄清的粘性固体(141mg，90％)。esi-ms m/z：440.2[m h]

。
[0553]
实施例33步骤d
[0554][0555]
根据方法g使用15mg来自步骤c的化合物和1.0当量的相应酸2小时合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(12.8mg，55％)。esi-ms m/z：680.2[m h]

。
[0556]
实施例34
[0557][0558]
根据方法g使用15mg来自步骤c的化合物和1.0当量的相应酸2小时合成标题化合物。将粗残余物通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到白色蓬松固体(5mg，26％)。esi-ms m/z：576.2[m h]

。
[0559]
实施例35
[0560][0561]
根据方法g使用15mg来自步骤c的化合物和1.0当量的相应酸2小时合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化并冻干，得到白
100％乙酸乙酯)纯化并冻干，得到白色蓬松固体(8mg，37％)。esi-ms m/z：619.1[m h]

。
[0574]
实施例40
[0575][0576]
根据方法g使用15mg来自步骤c的化合物、1.0当量的相应酸和作为偶联剂的pybop(21mg，1.2当量)2小时合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中中的0-50％乙酸乙酯至二氯甲烷中的0-20％甲醇)纯化并冻干，得到白色蓬松固体(12mg，59％)。esi-ms m/z：600.2[m h]

。
[0577]
实施例41
[0578][0579]
根据方法g使用16mg的实施例33步骤c、1.0当量的相应酸和作为偶联剂的pybop(23mg，1.2当量)2小时合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化并冻干，得到白色蓬松固体(16.6mg，71％)。esi-ms m/z：640.2[m h]

。
[0580]
实施例42
[0581][0582]
根据方法g使用16mg的实施例33步骤c、1.0当量的相应酸和作为偶联剂的pybop(23mg，1.2当量)2小时合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化并冻干，得到白色蓬松固体(7.6mg，33％)。esi-ms m/z：626.2[m h]

。
[0583]
实施例43：
[0584][0585]
实施例43步骤a：
[0586][0587]
在小瓶中，将来自实施例1步骤d的化合物(1g，1.644mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborinane)(438mg，1.972mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(81mg，0.099mmol)和k2co3(681mg，4.93mmol)溶解在1,4-二噁烷(7.40ml)和水中(0.822ml)。将反应用n2喷射并密封。将反应在90℃加热2小时并冷却至室温并添加水。将水性层用etoac洗涤。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经mgso4干燥并真空浓缩。
[0588]
将残余物通过硅胶柱(0-20％己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(816mg，86％)，为澄清的粘性液体。esi-ms：576/578m/z[m h]

。
[0589]
实施例43步骤b：
[0590][0591]
在小瓶中，将来自实施例43步骤a的产物(686mg，1.190mmol)、(4-氟苯基)硼酸(200mg，1.428mmol)、pdcl2(dppf)(43.5mg，0.059mmol)和k2co3(370mg，2.68mmol)溶解在二噁烷(4.76ml)和水(1.190ml)中。将反应用n2喷射并密封。将小瓶在90℃加热2小时。通过lcms监测反应。将小瓶冷却至室温并添加水。将水性层用etoac洗涤，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经mgso4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(0-20％己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(584mg，83％)，为澄清的粘性液体。esi-ms：592.2m/z[m h]

。
[0592]
实施例43步骤c：
[0593][0594]
在小瓶中，将来自步骤b的化合物(400mg，0.676mmol)溶解在叔-buoh(3.38ml)中，然后溶解在水(3.38ml)中(导致烯烃开始析出(crash out))。将溶液冷却至0℃。添加甲烷磺酰胺(64.3mg，0.676mmol)，然后添加ad-mix-β(1053mg，1.352mmol)。使反应升温至室温并搅拌过夜。将反应用etoac稀释并用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。将水性层用etoac洗涤，并将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(0-30％己烷/etoac)纯化，得到标题化合物(330mg，78％)。esi-ms：626.34m/z[m h]

。
[0595]
实施例43步骤d：
[0596][0597]
在小瓶中，将来自步骤c的化合物(270mg，0.431mmol)溶解在thf(4.31ml)中。将小瓶冷却至0℃并添加氢化钠(43.1mg，1.079mmol)。使反应在0℃搅拌至少1小时，然后添加甲苯磺酰氯(99mg，0.518mmol)。使反应搅拌1小时，然后升温至室温。添加水以淬灭并将水性层用etoac洗涤。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱(0-40％己烷/etoac)纯化，得到标题化合物(216mg，82％)。esi-ms：608.38m/z[m h]

。
[0598]
实施例43步骤e：
[0599][0600]
在小瓶中，将来自步骤d的化合物(216mg，0.355mmol)溶解在dmf(7.11ml)中。添加氢氧化铵(138μl，3.55mmol)并将反应密封并搅拌过夜。添加水并将水性层用dcm洗涤。将合并的有机层用h2o洗涤并经mgso4干燥，然后浓缩得到起泡的固体。将粗反应用于下一步而无需进一步纯化。esi-ms：625.61m/z[m h]

。
[0601]
实施例43是式(i)、(ia)或(ib)的化合物的合成中的关键手性中间体。
[0602]
实施例44
[0603][0604]
根据方法c使用20mg来自实施例22的化合物(作为单一非对映异构体)合成标题化合物。使用3.0当量胺hcl盐、3.0当量硼氢化物、4.0当量tea，并将反应搅拌过夜。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6.0mg，27％)。esi-ms m/z：625.2[m h]

。
[0605]
实施例45
[0606][0607]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺hcl盐和5.0当量的dipea合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(9.1mg，33％)。esi-ms m/z：629.2[m h]

。
[0608]
实施例46
[0609][0610]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、12.0当量的胺和5.0当量的dipea持续48小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(16.1mg，63％)。esi-ms m/z：599.2[m h]

。
[0611]
实施例47
[0612][0613]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、14.0当量的胺和4.0当量的dipea合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(4.5mg，16％)。esi-ms m/z：653.3[m h]

。
[0614]
实施例48
[0615][0616]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、8.0当量的胺和4.0当量的dipea并在2小时后再添加4.0当量的hatu合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(5.3mg，19％)。esi-ms m/z：667.1[m h]

。
[0617]
实施例49
[0618][0619]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、10.0当量
的胺、4.0当量的dipea持续14小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6.0mg，22％)。esi-ms m/z：629.2[m h]

。
[0620]
实施例50
[0621][0622]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺、4.0当量的dipea持续14小时，然后10当量的胺/dipea和4.0当量的hatu持续3小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6.0mg，22％)。esi-ms m/z：639.2[m h]

。
[0623]
实施例51
[0624][0625]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、5.0当量的胺hcl盐、6.0当量的dipea持续3小时，然后5当量的胺/dipea和4.0当量的hatu持续2小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(8.4mg，28％)。esi-ms m/z：693.2[m h]

。
[0626]
实施例52
[0627][0628]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺、4.0当量的dipea持续4小时，然后10当量的胺/dipea和4.0当量的hatu持续18小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(11.5mg，42％)。esi-ms m/z：641.2[m h]

。
[0629]
实施例53
[0630][0631]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺hcl盐、5.0当量的dipea持续4小时，然后10当量的胺/dipea和4.0当量的hatu持续18小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(12.0mg，39％)。esi-ms m/z：601.0[m h]

。
[0632]
实施例54
[0633][0634]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺hcl盐、5.0当量的dipea持续14小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(8.6mg，31％)。esi-ms m/z：651.2[m h]

。
[0635]
实施例55
[0636][0637]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺hcl盐、5.0当量的dipea持续14小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(12.0mg，42％)。esi-ms m/z：669.2[m h]

。
[0638]
实施例56
[0639][0640]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、10.0当量
的胺、5.0当量的dipea持续14小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(15.0mg，57％)。esi-ms m/z：613.0[m h]

。
[0641]
实施例57
[0642][0643]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺hcl盐、5.0当量的dipea持续14小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(8.0mg，29％)。esi-ms m/z：655.0[m h]

。
[0644]
实施例58
[0645][0646]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、4.0当量的胺hcl盐、5.0当量的dipea持续14小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(10.9mg，37％)。esi-ms m/z：689.0[m h]

。
[0647]
实施例59
[0648][0649]
实施例59步骤a
[0650][0651]
根据方法f使用380mg醛(作为单一非对映异构体)合成标题化合物。将粗残余物使
用自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(354mg，90％，esi-ms m/z：444.9[m h]

。
[0652]
实施例59步骤b
[0653][0654]
根据方法g使用354mg来自步骤a的酸合成标题化合物。将粗残余物使用自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(266mg，57％)。esi-ms m/z：443.9[m h]

。
[0655]
实施例59步骤c
[0656][0657]
根据实施例33步骤c中的去保护程序，使用120mg来自步骤b的酰胺合成标题化合物。将粗残余物用二氯甲烷/己烷研磨，得到浅黄色固体(95mg，99％)，esi-ms m/z：400.0[m h]

。
[0658]
实施例59步骤d
[0659][0660]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6.7mg，24％)。esi-ms m/z：621.1[m h]

。
[0661]
实施例60
[0662][0663]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(19.6mg，72％)。esi-ms m/z：603.1[m
h]

。
[0664]
实施例61
[0665][0666]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-20％甲醇)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(20.9mg，76％)。esi-ms m/z：611.1[m h]

。
[0667]
实施例62
[0668][0669]
根据方法g使用23mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(16.0mg，52％)。esi-ms m/z：590.0[m h]

。
[0670]
实施例63
[0671][0672]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(10.5mg，41％)。esi-ms m/z：572.9[m h]

。
[0673]
实施例64
[0674][0675]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％mecn/h2o，25min)纯化并
冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6.3mg，22％)。esi-ms m/z：622.9[m h]

。
[0676]
实施例65
[0677][0678]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％mecn/h2o，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(10.9mg，38％)。esi-ms m/z：640.0[m h]

。
[0679]
实施例66
[0680][0681]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％mecn/h2o，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(9.3mg，35％)。esi-ms m/z：583.9[m h]

。
[0682]
实施例67
[0683][0684]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％mecn/h2o，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(11.3mg，34％)。esi-ms m/z：600.0[m h]

。
[0685]
实施例68
[0686][0687]
根据方法g使用25mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％mecn/h2o，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(10.4mg，31％)。esi-ms m/z：596.0[m h]

。
[0688]
实施例69
[0689][0690]
根据方法g使用25mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％mecn/h2o，25min)纯化并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(10.0mg，31％)。esi-ms m/z：584.1[m h]

。
[0691]
实施例70
[0692][0693]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(10.5mg，31％)。esi-ms m/z：636.2[m h]

。
[0694]
实施例71
[0695][0696]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(10.1mg，37％)。esi-ms m/z：560.3[m h]

。
[0697]
实施例72
[0698][0699]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法(硅胶)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(9.8mg，29％)。esi-ms m/z：578.3[m h]

。
[0700]
实施例73
[0701][0702]
根据方法g使用20mg来自上述实施例59步骤c的化合物(1.0当量)和1.0当量的相应酸1.5小时合成标题化合物。将粗反应通过自动柱色谱法纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(8.6mg，25％)。esi-ms m/z：615.2[m h]

。
[0703]
实施例74
[0704][0705]
实施例74步骤a
[0706][0707]
向圆烧瓶中装入在dmf(4ml)中的实施例21(作为单一非对映异构体)(200mg，0.35mmol)，然后缓慢添加4-甲基苯磺酰氯(70.0mg，0.37mmol)、n,n-二甲基吡啶-4-胺(42.8mg，0.35mmol)和三乙胺(0.15ml，1.05mmol)。将所得混合物在室温搅拌20小时后，将其用dcm(50ml)稀释。将混合物用盐水洗涤，干燥并通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-3％甲醇)纯化，得到标题化合物(87mg，34％)。esi-ms m/z：726.1[m h]

。
[0708]
实施例74步骤b
[0709][0710]
将来自实施例74步骤a的化合物(80mg，0.11mmol)和氰基钠(10.80mg，0.22mmol)在dmso(2ml)中的溶液在密封容器中在100℃加热12小时。将反应混合物用dcm(150ml)稀释，用盐水(50ml x 3)洗涤，干燥并通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-2％甲醇)纯化，得到标题化合物(24mg，37.5％)。esi-ms m/z：581.0[m h]

。
[0711]
实施例75
[0712][0713]
将来自实施例74步骤b的化合物(20mg，0.034mmol)和ghaffar-parkins催化剂氢化(二甲基三价膦酸-kp)[氢双(二甲基膦-kp)]铂(ii)(hydrido(dimethylphosphinous acid-kp)[hydrogen bis(dimethylphosphinito-kp)]platinum(ii))(2.95mg，6.89μmol)在etoh/h2o(4:1，1.75ml)中的溶液在密封容器中在85℃加热2小时。蒸发溶剂后，将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-4％甲醇)纯化，得到标题化合物(11mg，53.3％)。esi-ms m/z：599.0[m h]

。
[0714]
实施例76
[0715][0716]
根据方法g使用25mg来自实施例26的化合物(作为单一非对映异构体)、8.0当量的胺hcl盐、8.0当量的dipea持续4小时，然后10当量的胺hcl盐/dipea和4.0当量的hatu持续2小时合成标题化合物。将粗反应通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，并冻干，得到标题化合物，为白色蓬松固体(6.2mg，22％)。esi-ms m/z：653.2[m h]

。
[0717]
实施例77
[0718][0719]
使用类似于用于制备实施例59的程序的程序由步骤d中的相应酸制备实施例77。esi-ms m/z：636.2[m h]

。
[0720]
实施例78
[0721][0722]
使用类似于用于制备实施例59的程序的程序由步骤d中的相应酸制备实施例78。esi-ms m/z：638.2[m h]

。
[0723]
以与实施例59类似的方式用相应的中间体制造表1中的以下实施例。
[0724]
表1
[0725][0726]
[0727][0728]
方法i
[0729][0730]
实施例97
[0731][0732]
实施例97步骤a(方法i)
[0733][0734]
将3-溴-4-羟基苯甲酸酯(16g，69.25mmol)、cs2co3(68g，207.75mmol)、ki(46g，277.00mmol)和溴环丙烷(21g，173.12mmol)在nmp(30ml)中的溶液在帕尔(parr)反应器中在180℃下搅拌16小时。将所得溶液用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机物干燥并浓缩。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(ch3cn/h2o)纯化，得到期望产物，为黄色固体(3g，22％)。esi-ms m/z：257.05[m h]

。(也分离和使用了甲酯产物)
[0735]
实施例97步骤b(方法i)
[0736][0737]
将来自步骤a的化合物(250mg，0.98mmol)、pd(dppf)cl2(142mg，0.19mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(425mg，1.94mmol)、h2o(0.1ml)和cs2co3(950mg，2.91mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液在90℃在n2气氛下搅拌2小时。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物，为白色固体(180mg，68％)。esi-ms m/z：270.15[m h]

。
[0738]
实施例97步骤c(方法j)
[0739]
方法j
[0740][0741]
向配备有搅拌棒的2-打兰小瓶中添加胺(30mg，0.075mmol)、酸(19.18mg，0.075mmol)，并将材料溶解在dmf(0.2m)中。添加hunig碱(0.053ml，0.30mmol)并将小瓶冷却至0℃。添加hatu(43mg，0.113mmol)，将反应搅拌10分钟，升温至室温并通过lcms监测(1小时)。将反应用etoac稀释并用水淬灭。将水溶液用etoac和dcm/meoh用相分离器筒萃取并浓缩。将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物，为白色固体(23.6mg，48％)。esi-ms m/z：651.25[m h]

。
[0742]
方法k
[0743][0744]
实施例98步骤a(方法k)
[0745][0746]
以与方法i步骤a类似的方式用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶和3-溴-4-环丙氧基苯甲酸甲酯制造以下实施例。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物。esi-ms m/z：338.10[m h]

。
[0747]
实施例98步骤b(方法k)
[0748][0749]
将来自步骤a的化合物(粗品)、lioh(300mg，12.52mmol)和h2o(1ml)在meoh(3ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物，为白色固体(228mg)。esi-ms m/z：256.10[m h]

。
[0750]
方法l
[0751][0752]
实施例99(方法l)
[0753][0754]
将来自实施例97步骤a的化合物溴化物(250mg，0.98mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(537mg，1.46mmol)和pd(pph3)2cl2(68mg，0.09mmol)在dmf(3ml)中的溶液在n2气氛下在90℃下搅拌2小时。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物，为白色固体(90.6mg，37％)。esi-ms m/z：256.15[m h]

。
[0755]
方法m
[0756][0757]
实施例100步骤a和b(方法m)
[0758][0759]
将3-溴-4-环丙氧基苯甲酸甲酯(300mg，1.11mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(615mg，1.66mmol)和pd(pph3)2cl2(68mg，0.09mmol)在dmf(3ml)中的溶液在n2气氛下在90℃下搅拌2小时。将所得溶液通过硅胶柱色谱法(己烷中的etoac)纯化，得到期望产物，为白色固体。esi-ms m/z：271.00[m h] 。
[0760]
甲酯以与方法k类似的方式水解，并将粗溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa，在h2o中)纯化，得到期望产物，为白色固体(100mg，35％)esi-ms m/z：257.05[m h]

。
[0761]
方法n
[0762][0763]
实施例101步骤a和b(方法n)
[0764][0765]
将3-溴-4-环丙氧基苯甲酸(1g，3.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(2g，7.78mmol)、koac(1.2g，11.67mmol)和pd(dppf)cl2(dcm)(635mg，0.78mmol)在二噁烷(6ml)中的溶液在90℃下搅拌2小时。esi-ms m/z：223.05[m h]

。
[0766]
将来自步骤a的化合物(2ml)、2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(611mg，2.70mmol)、cs2co3(1.3g，4.05mmol)、h2o(0.1ml)和pd(dppf)cl2(221mg，0.27mmol)在二噁烷(3ml)中的溶液在
n2气氛下在90℃下搅拌2小时。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物，为白色固体(130mg)。esi-ms m/z：256.10[m h]

。
[0767]
方法o
[0768][0769]
实施例102步骤a(方法o)
[0770][0771]
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3g，16.47mmol)、k2co3(6.8g，49.57mmol)、1,2-二溴乙烷(15.5g，82.34mmol)在dmf(30ml)中的溶液在45℃下搅拌2小时。将所得溶液用水淬灭并用etoac萃取。将合并的有机物干燥、浓缩并通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物，为浅黄色固体(3g，61％)。
[0772]
实施例102步骤b(方法o)
[0773][0774]
将来自步骤a的化合物(1g.3.64mmol)、吗啉(0.6g，6.88mmol)和k2co3(1g，6.95mmol)在dmf中的溶液在50℃下搅拌2小时。将反应用水淬灭并用etoac萃取。将合并的有机物干燥、浓缩并将粗产物通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(1g，93％)。esi-ms m/z：296.05[m h]

。
[0775]
实施例102步骤c(方法o)
[0776][0777]
将来自步骤b的化合物(1g，3.55mmol)和lioh(0.8g，33.76mmol)在meoh:h2o(2:1，60ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将所得溶液的ph用hcl(水溶液)调节至ph＝6并用etoac萃取。将合并的有机物干燥，浓缩，并将粗产物通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o，1％fa)纯化，得到期望产物，为白色固体(1g，99％)。esi-ms m/z：282.05[m h]

。
[0778]
以与方法j类似的方式用相应的酸中间体制造表2中的以下实施例，并且通过制备型hplc纯化化合物。通过先前描述的方法(方法i、方法k-o)合成相应的酸前体。
[0779]
表2
[0780]
[0781]
[0782]
[0783]
[0784]
[0785]
[0786][0787]
实施例196
[0788][0789]
实施例196步骤a
[0790][0791]
在室温下向40-ml小瓶中添加4-溴-3环丙氧基苯甲酸甲酯(1g，3.69mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡烷(1.6g，4.426mmol)、pd(dppf)cl2(dcm)(0.6g，0.74mmol)和dmf(15ml)。将所得混合物在氮气气氛下在110℃搅拌2小时并通过lcms监测。将反应用水淬灭，并将水性层用dcm萃取。将所得混合物浓缩并通过自动柱色谱法(0-25％etoac/己烷)纯化，得到期望化合物(450mg，47％)。esi-ms m/z：263.12[m h]

。
[0792]
实施例196步骤b
[0793][0794]
在室温下向100ml圆底烧瓶中添加来自步骤a的化合物(450mg，1.91mmol)、nbs(373mg，2.1mmol)、thf(10ml)和h2o(3ml)。将所得混合物在氮气气氛下在室温搅拌1小时并通过lcms监测。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(c18硅胶；10-70％，25min.mecn/h2o)纯化，得到标题化合物(500mg，91％)。esi-ms m/z：313.10[m h]

。
[0795]
实施例196步骤c和d
[0796][0797]
在室温下向20-ml小瓶中添加来自步骤b的化合物(250mg，0.8mmol)、乙酰胺(236mg，4mmol)和acoh(5ml)。将所得混合物在120℃搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩并通过反相色谱法(c18硅胶；10-70％，25min.mecn/h2o)纯化，得到标题化合物(45mg，20％)。esi-ms m/z：274.10[m h]

。
[0798]
甲酯以与方法o类似的方式水解，并将材料通过反相色谱法(c18硅胶；10-70％，25min.mecn/h2o)纯化，得到标题化合物(45mg，99％)。esi-ms m/z：260.08[m h]

。
[0799]
实施例196步骤e
[0800][0801]
以与方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(11mg，23％)。esi-ms m/z：641.10[m h]

。
[0802]
实施例197
ms m/z：601.16[m h]

。
[0816]
实施例200
[0817][0818]
实施例200步骤a
[0819][0820]
将4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(4g，16.32mmol)、pd(oac)2，(733mg，3.26mmol)和dppp(1.3g，3.26mmol)在dmf:h2o:tea(4:4:1，20ml)中的溶液在co气氛下在100℃搅拌6小时。将所得溶液用etoac萃取，并将有机层干燥并浓缩。将粗材料通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(1.8g，52％)。esi-ms m/z：211.10[m h]

。
[0821]
实施例200步骤b和c
[0822][0823]
将来自步骤a的化合物(1.7g，8.08mmol)、hatu(4.6g，12.12mmol)、dipea(2g，16.17mmol)和boc-肼(1.4g，12.12mmol)在dmf(10ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应用水淬灭，用etoac萃取，并将合并的有机物干燥并浓缩。将粗材料通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(2.1g，80％)。esi-ms m/z 269.10[m h-56]

。
[0824]
将来自步骤b的化合物(2g，6.17mmol)在1,4-二噁烷中的hcl(30ml)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将所得溶液浓缩并通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(1g，73％)，为黄色固体。esi-ms m/z：225.05[m h]

。
[0825]
实施例200步骤d和e
[0826][0827]
将来自步骤c的化合物(250mg，1.11mmol)和ch(oet)3(355mg，3.34mmol)在二甲苯(10ml)中的溶液在100℃搅拌3小时。将反应用水淬灭，用etoac萃取，并将合并的有机物干燥并浓缩。将粗材料通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(130mg，49％)，为白色固体。esi-ms m/z：235.10[m h]

。
[0828]
以与方法o类似的方式进行甲酯水解，并将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物(56mg，46％)。esi-ms m/z：221.00[m h]

。
[0829]
实施例200步骤f
[0830][0831]
以与方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(36.5mg，74％)。esi-ms m/z：602.05[m h]

。
[0832]
实施例201
[0833][0834]
实施例201步骤a
[0835][0836]
将实施例200步骤b(以上)(300mg，1.34mmol)和甲酸(924mg，20.07mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在120℃搅拌4小时。将反应用水淬灭，用etoac萃取，并将合并的有机物干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化，得到期望产物(100mg，30％)。esi-ms m/z：253.10[m h]

。
[0837]
实施例201步骤b和c
[0838][0839]
将来自步骤a的化合物(80mg，0.32mmol)和劳森试剂(lawesson’sreagent)(385mg，0.95mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在90℃下搅拌30min。将反应用水淬灭，用etoac萃取，并将合并的有机物干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化，得到期望产物(60mg，76％)。esi-ms m/z：251.10[m h]

。
[0840]
以与方法o类似的方式进行甲酯水解，并将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物(60mg，99％)。esi-ms m/z：236.95[m h]

。
[0841]
实施例201步骤d
[0842][0843]
以与方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(24.9mg，53％)。esi-ms m/z：618.05[m h]

。
[0844]
实施例202
[0845][0846]
实施例202步骤a
[0847][0848]
在-78℃下将lda添加到thf(10ml)中的丙酮(691mg，11.89mmol)中。将所得溶液在-78℃下搅拌0.5小时。将2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(500mg，2.38mmol)和(1-氯-2-甲基丙-1-烯-1-基)二甲胺(1.6g，12.03mmol)在dcm(10ml)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将所得混合物在真空下浓缩。将lda反应混合物添加并在室温下搅拌30分钟。将反应用水淬灭，用etoac萃取，并将合并的有机物干燥并浓缩。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(80mg，13％)。esi-ms m/z 251.15[m h]

。
[0849]
实施例202步骤b和c
[0850][0851]
将来自步骤a的化合物(70mg，0.28mmol)和nh2oh
·
hcl(97mg，1.40mmol)在etoh:h2o(1:1，30ml)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将反应用水淬灭，用etoac萃取，并将合并的有机物干燥、浓缩。将材料通过硅胶柱色谱法(etoac:己烷)纯化，得到期望产物(60mg，76％)。esi-ms m/z 248.10[m h]

。
[0852]
以与方法o类似的方式进行甲酯水解，并将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物(60mg)，为白色固体。esi-ms m/z：234.10[m h]

。
[0853]
实施例202步骤d
[0854][0855]
以与方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(30.8mg，67％)。esi-ms m/z：615.15[m h]

。
[0856]
实施例203
[0857][0858]
实施例203步骤a
[0859][0860]
在小瓶中，将(r)-3-溴-4-(2-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯(100mg，0.346mmol)、pdcl2(dppf)(25.3mg，0.035mmol)、k2co3(120mg，0.865mmol)和嘧啶-5-基硼酸(64.3mg，0.519mmol)溶解在二噁烷(1.383ml)和水(0.346ml)中。将反应加热至85℃过夜。将反应冷却至室温并添加水。水性层用etoac洗涤，并将合并的有机层经mgso4干燥。将粗反应通过硅胶色谱法0-100％etoac/己烷纯化以得到标题化合物(54mg，54％)。esi-ms m/z：289.10[m h]

。
[0861]
实施例203步骤b
[0862][0863]
在小瓶中，将甲基(r)-4-(2-羟基丙氧基)-3-(嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(54mg，0.187mmol)和氢氧化锂(22.43mg，0.937mmol)溶解在thf(0.3ml)、meoh(0.3ml)和水(0.3ml)中。使反应搅拌过夜。添加水并添加1m hcl水溶液至ph 2-3。过滤白色沉淀物并真空干燥，得到(r)-4-(2-羟基丙氧基)-3-(嘧啶-5-基)苯甲酸(38mg，74％)，为白色固体。esi-ms m/z：275.02[m h]

[0864]
实施例203步骤c
[0865][0866]
以与方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(35mg，66％)。esi-ms m/z：656.24[m h]

。
[0867]
实施例204
[0868][0869]
使用上述实施例203和方法j，用胺(30mg，0.075mmol)以类似方式制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(1.2mg，3％)。esi-ms m/z：655.18[m h]

。
[0870]
实施例205
[0871][0872]
实施例205步骤a
[0873][0874]
向100ml圆底烧瓶中添加实施例1步骤b(3.80g，10.27mmol)、丙酮(100ml)，将溶液冷却至0℃，以及然后滴加琼斯(jones)试剂(1.9～2.2m，10ml)(内部温度监测)。将反应升温至室温并通过lcms监测(3小时)。将反应冷却至0℃，用iproh淬灭并搅拌15分钟。将反应用etoac和水稀释。萃取水溶液，将合并的有机物干燥并减压浓缩，得到粗产物，为黄色固体(3.95g，99％)。esi-ms m/z：383.80[m h]

。
[0875]
实施例205步骤b
[0876][0877]
向100ml圆底烧瓶中添加来自步骤a的化合物(3.95g，10.28mmol)、nh4cl(1.10g，20.57mmol)和溶解在dmf(20ml)中的固体。添加hunig碱(5.27ml，30.84mmol)，将反应冷却至0℃，并添加hatu(7.82g，20.56mmol)。将反应升温至室温并通过lcms监测(1小时)。将反应用etoac和水稀释。萃取水溶液，将合并的有机物干燥并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(3g，76％)。esi-ms m/z：382.95[m h]

。
[0878]
实施例205步骤c
[0879][0880]
向100ml圆底烧瓶中添加来自步骤b的化合物(3.00g，7.83mmol)、3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基硼酸(2.19g，15.65mmol)、pd(dppf)cl2(1.15g，1.56mmol)，并将材料溶解在二噁烷(40ml)和h2o(5ml)中。然后添加k2co3(3.25g，23.50mmol)并将所得混合物在氮气氛下在90℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，倒入水中，用etoac萃取，并将合并的有机物减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到期望产物，为棕色油(2.3g，83％)。esi-ms m/z：350.90[m h]

。
[0881]
实施例205步骤d
[0882][0883]
向步骤c(5.00g，14.24mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(3.72g，21.33mmol)在thf(80ml)中的搅拌溶液中添加na2co3(3.32g，31.33mmol)、h2o(20ml)和pd(pph3)2cl2(1.00g，1.42mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌1h。通过tlc和lcms监测反应。将所得混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-75％etoac)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(5.8g，99％)。esi-ms m/z：401.05[m h]

。
[0884]
实施例205步骤e
[0885][0886]
向配备有搅拌棒的500ml圆底烧瓶中添加ad-mix-β(33.82g，43.41mmol)和甲烷磺酰胺(1.38g，14.47mmol)。将固体溶解在tbuoh(60ml)和h2o(100ml)中，并将烧瓶冷却至0℃，并缓慢添加作为tbuoh(40ml)的溶液的来自步骤d的化合物(5.80g，14.47mmol)。使反应自然升温至室温并搅拌16小时。将反应通过添加亚硫酸钠(0.25g/g ad-mix)淬灭，用水和etoac稀释。分离各层，并将水性层用etoac萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤浓缩并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物，为白色固体(5.48g，87％)。esi-ms m/z：435.[m h]

。
[0887]
实施例205步骤f
[0888][0889]
在室温下向250ml圆底烧瓶中添加来自步骤e的化合物(4.70g,10.81mmol)和dcm(80ml)。将溶液冷却至0℃，并且然后顺序添加dmap(264mg，2.16mmol)、tea(3.28g，32.43mmol)和tscl(2.47g，12.97mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用2m hcl酸化至ph 4，并将水溶液用dcm萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物，为浅黄色固体(6.2g，97％)。esi-ms m/z：589.15[m h]

。
[0890]
实施例205步骤g
[0891][0892]
在室温下向100ml圆底烧瓶中添加在meoh(35ml)中的nh3，并缓慢添加来自步骤g的化合物(6.20g，10.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌并通过lcms监测(5小时)。将混合物溶解在etoac中，用饱和碳酸氢钠洗涤3次、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(2.93g，64％)。esi-ms m/z：434.05[m h]

。
[0893]
实施例206
[0894][0895]
实施例206步骤a
[0896][0897]
向包含来自(r)-7-溴-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-3-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶的化合物(4.32g，8.94mmol)的100-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒、n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(1.43ml，13.4mmol)和thf(45ml)。将烧瓶用氮气吹扫，冷却至-40℃并添加三氟乙酸乙酯(2.317ml，19.40mmol)。然后缓慢添加异丙基氯化镁(5.16ml，10.3mmol)，通过lcms监测反应(在-40和-20℃之间搅拌3h)。将反应用5ml meoh淬灭，并使升温至室温。将混合物用水和etoac稀释，分离各相，并将水性层用etoac洗涤，将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩并通过自动硅胶色谱法(0-5％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物，为澄清的粘性残余物(3.00g，84％)。esi-ms m/z：400.1/402.0[m h]

。
[0898]
实施例206步骤b
15％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(2.97g，97％)，为白色固体。esi-ms m/z：602.6[m h]

。
[0910]
实施例206步骤f
[0911][0912]
向具有搅拌棒的250ml烧瓶中添加meoh中的氨(116ml，7m，812mmol)，并添加作为meoh(10ml)中的溶液的来自步骤e的化合物(4.16g，6.92mmol)。通过lcms监测反应直至完成(62h)，并且然后浓缩，在真空下放置1h并直接用于下一步。esi-ms m/z：447.6[m h]

[0913]
实施例206步骤g
[0914][0915]
根据实施例32步骤a中的程序使用来自步骤f的化合物(3.09g，6.92mmol)和1.1当量的boc-酸酐合成标题化合物。将反应混合物通过自动硅胶色谱法(0-15％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(3.39g，在两个步中90％)，为黄色油。esi-ms m/z：547.7[m h]

。
[0916]
实施例206步骤h
[0917][0918]
根据方法a使用来自步骤g的化合物(3.39g，6.20mmol)和2.0当量的tbaf制备标题化合物。在水性后处理后，将混合物通过自动硅胶色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物，为作为单一非对映异构体的白色固体(2.19g，82％峰1＝p1，192mg，7％峰2＝p2)。产物2是由步骤d中不完美的选择性产生的，但在此步骤之前不明显也不分离。esi-ms m/z：433.5[m h]

＝p1，esi-ms m/z：433.5[m h]

＝p2。
[0919]
实施例206步骤i
[0920][0921]
向来自步骤h的p1(220mg，0.508mmol)在氢氧化钠水溶液(1.2ml，5wt％，1.5mmol)中的悬浮液中滴加作为水(5.6ml)中的溶液的高锰酸钾(281mg，0.778mmol)。通过lcms监测反应直至完成(42h)，并且然后冷却至0℃，并通过滴加作为水(6.4ml)中的溶液的亚硫酸钠(640mg，5.08mmol)淬灭。然后通过添加1m hcl将混合物酸化至ph 1-3。将固体收集在玻璃
料上并用水充分洗涤，得到标题化合物(137mg，60％)，为白色固体。esi-ms m/z：447.3[m h]

。
[0922]
实施例206步骤j
[0923][0924]
根据实施例205步骤b使用137mg来自步骤i的化合物和10当量的nh4cl合成标题化合物。将化合物通过自动硅胶色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(86mg，63％)，为白色固体。esi-ms m/z：446.4[m h]
。
[0925]
实施例206步骤k
[0926][0927]
将来自步骤j的化合物(259mg，0.580mmol)在dcm(7.3ml)中的悬浮液冷却至0℃并添加水中的hcl(1.5ml，4n，5.8mmol)。通过tlc和lcms监测反应直至完成(2h)，此时添加二乙醚(20ml)，并随着白色固体沉淀将混合物搅拌1h。通过过滤收集固体，得到标题化合物(184mg，83％)，为白色固体。esi-ms m/z：346.3[m h]

。
[0928]
实施例207
[0929][0930]
该中间体用于以与实施例205和206类似的顺序合成多种类似物。
[0931]
该实施例以与实施例206类似的顺序制备，而使用n-甲氧基-n-甲基环丙烷甲酰胺。将残余物通过硅胶柱色谱法(10％etoac/己烷)纯化，得到期望产物，为黄绿色油。esi-ms m/z：424.10[m h]

。
[0932]
实施例208步骤a
[0933][0934]
将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(20g，0.11mol)、乙酸乙烯酯(19g，0.22mol)、[ir(cod)cl]2(62.4mg，0.11mol)和nahco3(18.44g，0.22mol)在甲苯(500ml)中的溶液在n2气氛下在110℃下搅拌3h。将所得混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的20％etoac，30min)纯化，至期望化合物，为黄色油(10.4g，45％)。esi-ms m/z：209.10[m h]

。
[0935]
实施例208步骤b和c
[0936][0937]
在0℃和氮气气氛下，向化合物步骤a(10.4g，47.84mmol)在dce(200ml)中的搅拌溶液中分批添加ch2i2(25.65g，95.69mmol)和et2zn(1m，96ml，96mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌16h。通过添加水dcm淬灭反应，并将合并的有机物用盐水洗涤、干燥并浓缩。将粗材料通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望化合物，为黄色固体(7.8g，70％)。esi-ms m/z：223.10[m h]

。
[0938]
在氮气气氛下在0℃下，向来自步骤b的化合物(7.8g，35.13mmol)在dcm(100ml)中的搅拌溶液中分批添加bbr3(22g，88mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌3h并通过添加nahco3(水溶液)淬灭反应。将所得混合物用dcm萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤、干燥并浓缩。将粗材料通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望化合物，为黄色固体(4.6g，67％)。esi-ms m/z：195.05[m h]

。
[0939]
实施例208步骤d
[0940][0941]
将来自步骤c的化合物(4.6g，23.59mmol)在meoh(40ml)和h2o(3ml)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3小时。将所得混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的20％etoac，30min)纯化，得到期望化合物，为黄色油(4.7g，95.91％)。esi-ms m/z：209.10[m h]

。
[0942]
实施例208步骤e和f
[0943][0944]
向3-环丙氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(4.0g，20mmol)和( )-环氧丙烷(3.43g，60mmol)在dmf(50ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(5.4g，40mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应在0℃用水淬灭，并将所得混合物用etoac萃取。将合并的有机物用盐水洗涤、干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(己烷中的0-75％etoac)纯化，得到产物(3g，58％)。esi-ms m/z：262.10[m h]

。
[0945]
甲酯以与方法o类似的方式水解，并将材料通过反相制备型hplc(mecn/h2o)纯化，得到期望化合物，为黄色固体(1.95g，68％)。esi-ms m/z：253.10[m h]

。
[0946]
实施例209
[0947][0948]
将8-氯喹啉-6-甲酸(5g，29.14mmol)和丙烯醛(3.27g，58.28mmol)在acoh:hcl(2:
3，20ml)中的溶液在n2气氛下在100℃下搅拌1小时。将所得溶液浓缩，并将粗材料通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(1.088g，18％)，为白色固体。esi-ms m/z：208.20[m h]

。
[0949]
实施例210
[0950][0951]
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(600mg，3.91mmol)和巴豆醛(824mg，11.75mmol)在acoh:hcl(2:3，10ml)中的溶液在n2气氛下在100℃下搅拌1小时。将所得溶液浓缩，并将粗材料通过反相c18柱色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望产物(600mg，75％)。esi-ms m/z：203.95[m h]

。
[0952]
实施例211
[0953]
方法p
[0954][0955]
向4-氨基-3-羟基苯甲酸(4.6348g，30.3mmol)在浓盐酸水溶液(50.4ml)中的悬浮液中添加丁-3-烯-2-酮(4.88ml，60.5mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温并通过过滤收集固体，得到期望产物8-羟基-4-甲基喹啉-6-甲酸(5.62g，91％)，为黄色固体。esi-ms m/z：203.9[m h]

。
[0956]
实施例212
[0957][0958]
根据方法p使用493mg的4-氨基-3-羟基苯甲酸和533μl甲基丙烯醛合成标题化合物。通过过滤收集固体，得到标题化合物(195mg，30％)，为黄色固体。esi-ms m/z：203.9[m h]

。
[0959]
实施例213
[0960][0961]
根据方法p使用5.00g的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸和5.0ml甲基丙烯醛合成标题化合物。将水性层用etoac(4x20ml)洗涤，固体随后沉淀在水性层中，通过过滤收集这些，得到标题化合物(1.23g，19％)，为黄色固体。esi-ms m/z：218.0[m h]

。
[0962]
实施例214
[0963][0964]
根据方法p使用2.00g的4-氨基-3-羟基苯甲酸和1.82g的2-亚甲基丁醛合成标题
化合物。将水性层用etoac(4x5ml)洗涤，固体随后沉淀在水性层中，通过过滤收集这些，得到标题化合物(70mg，3％)，为黄色固体。esi-ms m/z：218.1[m h]

。
[0965]
实施例215
[0966][0967]
根据方法p使用2.98g的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸和3.00g的2-亚甲基丁醛合成标题化合物。将水性层用etoac(4x5ml)洗涤，固体随后沉淀在水性层中，通过过滤收集这些，得到标题化合物(811mg，20％)，为黄色固体。esi-ms m/z：232.1[m h]

。
[0968]
实施例216步骤a
[0969][0970]
向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.66g，28.4mmol)在dmf(56ml)中的溶液中添加cs2co3(13.89g，42.6mmol)和环丙醇(2.7ml，42.6mmol)。将混合物加热至75℃持续16h，然后冷却至室温并用h2o(30ml)稀释并用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机相用水(2x5ml)然后饱和nacl水溶液(5ml)洗涤并经na2so4干燥。将粗材料直接向前进行至下一步。esi-ms m/z：237.7[m h]

。
[0971]
实施例216步骤b和c
[0972][0973]
向来自步骤a的化合物(6.74g，28.4mmol)在etoh(151ml)和水(37.9ml)中的溶液中添加铁(7.93g，142mmol)和氯化铵(15.19g，284mmol)。将混合物加热至75℃持续1h，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。使用nahco3将滤液的ph调节至9-11，然后用etoac稀释。分离各相，并且将水性层用etoac(4x50ml)洗涤，将合并的有机物用饱和nacl水溶液(20ml)洗涤、经na2so4干燥、过滤、浓缩并通过自动硅胶色谱法(0-20％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色油(4.25g，在两步72.2％产率)。esi-ms m/z：208.0[m h]

。
[0974]
向来自步骤b的化合物(6.74g，28.4mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加三甲基硅烷醇化钾(3.96g，28.6mmol)。将混合物用meoh淬灭，然后浓缩并直接用于下一步。esi-ms m/z：193.9[m h]

。
[0975]
实施例216步骤d
[0976][0977]
通过方法p使用来自步骤c的化合物和甲基丙烯醛制备本实施例。反应完成后，将
水性层用etoac(3x15ml)洗涤，然后将水性层浓缩至干，将所得固体用meoh(3ml)洗涤并收集，得到期望产物，为黄色固体(160mg，在两步14％)。esi-ms m/z：244.0[m h]

。
[0978]
实施例217步骤a和b_
[0979]
方法r
[0980][0981]
向配备有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，2.461mmol)、2-溴乙酰胺(509mg，3.69mmol)和碳酸钾(850mg，6.15mmol)。将固体溶解在dmf(0.5m)中，将反应在40℃搅拌并通过lcms监测(3小时)。将反应冷却至室温，用etoac稀释并用水淬灭。使固体沉淀(喹啉产物具有溶解度问题)。添加dcm和己烷以进一步沉淀。剧烈搅拌。过滤并用dcm洗涤多次，得到标题化合物，为浅棕色固体(620mg，97％)。esi-ms m/z：244.0[m h]

。
[0982]
向包含步骤a(400mg，1.537mmol)的20-ml小瓶中添加搅拌棒。将化合物溶解在thf和meoh和水(1:2:1，0.33m)中。然后添加氢氧化锂水合物(129mg，3.07mmol)，将反应在室温下搅拌并通过lcms监测(30min，如果lioh过多，乙酰胺会水解)。将反应冷却至0℃，用2m hcl酸化，并使ph达到约4-5。将有机物和水溶液浓缩(产物水性可溶)。放置于高真空上。将固体悬浮在最少的meoh中(白色固体沉淀)并过滤以除去licl盐。将固体用最少的meoh冲洗，在高真空下干燥过夜，得到标题化合物，为浅棕色/粉红色固体(240mg，63％)。esi-ms m/z：246.994[m h]

。
[0983]
实施例218
[0984][0985]
方法1：
[0986]
实施例218，方法1步骤a
[0987][0988]
以与实施例208步骤a类似的方式使用8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(5g，24.6mmol)合成乙烯基醚。将材料通过自动柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.97g，35％)。esi-ms m/z：230.10[m h]

。
[0989]
实施例218方法1步骤b和c
[0990][0991]
根据实施例208步骤b使用步骤a进行环丙烷化。将材料通过自动柱色谱法纯化，得
到标题化合物(1.67g，80％)。esi-ms m/z：243.08[m h]

。
[0992]
甲酯以与方法o类似的方式水解，并将材料通过反相制备型hplc(mecn/h2o)纯化，得到期望化合物，为白色固体(1.50g，95％)。esi-ms m/z：230.05[m h]

。
[0993]
方法2：
[0994]
实施例218方法2步骤a、b、c
[0995][0996]
环化前体以与上述实施例216步骤a、b和c类似的方式合成。esi-ms m/z：194.0[m h]

。
[0997]
实施例218方法2步骤d
[0998][0999]
根据方法p使用丙烯醛(1.5当量)和步骤c制备以下实施例，得到标题化合物，为浅棕色固体(5.2g，74％)。esi-ms m/z：208.0[m h]

。
[1000]
方法3
[1001]
实施例218，方法3步骤a
[1002][1003]
向配备有搅拌棒的250-ml罐中添加6-溴喹啉-8-醇(10g，44.64mmol)。将固体溶解在nmp(100ml)中，然后添加溴环丙烷(10.8g，89.28mmol)、cs2co3(43.52g，133.92mmol)和ki(29.64g，178.56mmol)。将密封罐在180℃下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用etoac萃取。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-20％etoac/己烷)纯化，得到期望产物，为黄色油(4.5g，38％)。esi-ms m/z：263.90[m h]

。
[1004]
实施例218方法3步骤b
[1005][1006]
向步骤a(4.50g，17.03mmol)在meoh(50ml)中的搅拌溶液中添加tea(5.17g，51.11mmol)和pd(dppf)cl2(1.25g，1.70mmol)。将所得混合物在co气氛(10atm)下在100℃下搅拌4小时。通过lcms监测反应。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-20％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(2.9g，70％)，为浅黄色固体。esi-ms m/z：244.05[m h]

。
[1007]
实施例218方法3步骤c
[1008][1009]
甲酯以与方法o类似的方式水解，并将材料通过反相快速色谱法(mecn/h2o)纯化，得到期望化合物，为白色固体(1.30g，48％)。esi-ms m/z：230.15[m h]

。
[1010]
方法4
[1011]
实施例218，方法4步骤a
[1012][1013]
根据方法p使用丙烯醛(2.0当量)制备以下实施例，得到标题化合物，为黄色固体(9.0g，36％)。esi-ms m/z：208.0[m h]

。
[1014]
实施例218方法4步骤b
[1015][1016]
将步骤a(9.00g，47.57mmol)在98％h2so4(8ml)和meoh(100ml)中的溶液在80℃下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。将粗材料用etoac稀释，用水和饱和nahco3洗涤并浓缩，得到标题化合物(8.9g，91％)，为黄色固体。esi-ms m/z：204.05[m h]

。
[1017]
实施例218方法4步骤c和d
[1018][1019]
使用步骤b以与实施例218方法3步骤a类似的方式进行溴环丙烷烷基化。以与实施例218方法3步骤c类似的方式进行甲酯水解。
[1020]
使用来自实施例205-207的相应中间体或其衍生物制备表3中的以下实施例。根据方法j用pybop(以及在一些情况下hatu)使用胺或胺hcl盐制造目标化合物。在大多数情况下，将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化。根据实施例208-218制造芳基酸偶联配偶体，并且如果没有特别列出，它们以类似方式合成。
[1021]
表3
[1022]
[1023]
[1024]
[1025]
[1026][1027][1028]
下表4包含根据方法j(pybop或hatu)用市售的芳基酸偶联配偶体制备的实施例。
将大多数化合物通过gilson制备型hplc纯化，并且一些化合物通过自动柱色谱法(硅胶)纯化。
[1029]
表4
[1030]
[1031]
[1032]
[1033][1034]
方法s
[1035][1036]
实施例335步骤a(方法s)
[1037][1038]
将8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(3.00g，14.76mmol)和hunig碱(5.16ml，29.5mmol)在dcm(59.1ml)中的悬浮液冷却至0℃并用三氟甲磺酸酐(2.74ml，16.24mmol)处理。悬浮液立即变得均匀并升温至室温并通过lc-ms监测。将反应用饱和nahco3水溶液淬灭，并用dcm萃取三次。将合并的有机萃取物经无水mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(3.85g，78％)。esi-ms m/z：336.1[m h]

。
[1039]
实施例335步骤b(方法s)
[1040][1041]
将吡啶-4-胺(0.047g，0.500mmol)、步骤a(0.168g，0.500mmol)、t-bubrettphos pd g3(0.021g，0.025mmol)和碳酸钾(0.097g，0.700mmol)在t-buoh(2.0ml)中的混合物加热至90℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温，用etoac稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，材料直接用于下一步(产率nd)。esi-ms m/z：280.1[m h]

。
[1042]
注意：对于方法s，另外有效的胺化条件(x＝i)包括pd(oac)2(催化剂)、xantphos(催化剂)、cs2co3、甲苯、130℃、2小时。
[1043]
实施例335步骤c(方法s)
[1044][1045]
将步骤b(0.140g，0.500mmol)和三甲基硅烷醇化钾(0.192g，1.500mmol)在thf(5ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应用甲醇淬灭，用硅胶处理并浓缩。将所得自由流动混合物通过硅胶快速柱色谱法直接纯化并直接用于下一步(19mg，14％)。esi-ms m/z：265.9[m h]

。
[1046]
使用方法j使用hatu制备表5中的以下实施例，并将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物。以与方法s类似的程序制备芳基酸偶联配偶体。
[1047]
表5
[1048]
[1049][1050]
实施例350
[1051]
[1052]
实施例350步骤a和b
[1053][1054]
将磁性搅拌棒、吡啶-3-基硼酸(0.160g，1.300mmol)、实施例335步骤a(方法s)(0.335g，1.00mmol)和碳酸钾(0.415g，3.00mmol)装入20ml小瓶。添加thf(8ml)和水(2ml)并将反应混合物用氮气喷射并用双(三苯基膦)氯化钯(ii)(0.070g，0.100mmol)处理。将反应加热至70℃并通过lc-ms监测(1小时)。将反应冷却至室温并倒入分液漏斗中，装入etoac和盐水。将有机相经无水mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(260mg，98％)，为棕褐色固体。esi-ms m/z：265.26[m h]

。
[1055]
甲酯水解以与方法s类似的方式进行，并通过自动柱色谱法(硅胶，0-30％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(61mg，25％)。esi-ms m/z：251.07[m h]

。
[1056]
实施例350步骤c
[1057][1058]
根据方法j(hatu)使用胺hcl盐(96mg，0.240mmol)制备以下实施例。将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(36mg，24％)。esi-ms m/z：632.3[m h]

。
[1059]
实施例351
[1060][1061]
以与实施例350类似的方式使用胺hcl盐(35mg，0.08mmol)制备以下实施例，并将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(24mg，48％)。esi-ms m/z：632.3[m h]

。
[1062]
实施例352
[1063][1064]
以与实施例350类似的方式使用胺hcl盐(33mg，0.075mmol)制备以下实施例，并将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(0.5mg，1％)。esi-ms m/z：648.3[m h]

。
[1065]
实施例353
[1066][1067]
以与实施例350类似的方式使用胺(52mg，0.120mmol)制备以下实施例，并将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(6.4mg，9％)。esi-ms m/z：632.2[m h]

。
[1068]
实施例354
[1069][1070]
以与实施例350类似的方式使用胺(78mg，0.179mmol)制备以下实施例，并将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(82mg，72％)。esi-ms m/z：633.3[m h]

。
[1071]
实施例355
[1072][1073]
实施例355步骤a和b
[1074][1075]
将8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(1.00g，4.92mmol)、(2-碘乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，7.38mmol)和碳酸铯(3.21g，9.84mmol)在dmf(20ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入盐水中并用etoac萃取三次。将合并的有机萃取物经无水mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0-100％etoac/己烷，然后0-30％meoh/dcm)纯化，得到橙色/棕色油。产物包含大量dmf，但其他方面是纯的。高真空过夜得到纯的标题化合物(1.36g，80％)。esi-ms m/z：347.21[m h]

。
[1076]
甲酯水解以与方法s类似的方式进行，并通过自动柱色谱法(硅胶，0-30％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(505mg，53％)。esi-ms m/z：333.05[m h]

。
[1077]
实施例355步骤c
[1078][1079]
根据方法j(hatu)用胺hcl盐(204mg，0.511mmol)制备以下实施例，并将粗材料通过自动柱色谱法纯化，得到标题化合物(262mg，72％)。esi-ms m/z：714.3[m h]

。
[1080]
实施例356
[1081][1082]
根据实施例355步骤b和方法j(hatu)用胺hcl盐(17mg，0.511mmol)和boc-酸(14mg)制备以下实施例。将粗材料溶解在～1.5ml dcm中并在室温下用0.25ml tfa处理。30min后，将反应浓缩并通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)直接纯化，得到标题化合物(2.8mg，11％)。esi-ms m/z：614.1[m h]

。
[1083]
实施例357
[1084][1085]
实施例357步骤a
[1086][1087]
在室温下用tfa(1.80ml)处理实施例355步骤a(1.00g，2.89mmol)在dcm(9ml)中的溶液。在sm(14小时，lcms)完全消耗后，将反应浓缩并在dcm/meoh(9:1)和饱和nahco3水溶液之间分配。将水性相用dcm/meoh(9:1)萃取三次，并将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.7g，98％)，为浅棕褐色固体，其无需进一步纯化即可使用。esi-ms m/z：247.1[m h]

。
[1088]
实施例357步骤b和c
[1089][1090]
将步骤a(0.100g，0.406mmol)和三乙胺(0.170ml，1.218mmol)在dcm(5ml)中的溶液在室温下用乙酰氯(0.029ml，0.406mmol)处理并搅拌过夜。将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得粗材料无需进一步纯化即可使用。esi-ms m/z：289.9[m h]

。
[1091]
甲酯水解以与方法s类似的方式进行，并通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(109mg，98％)。esi-ms m/z：275.06[m h]

。
[1092]
实施例357步骤d
[1093][1094]
根据方法j(hatu)用胺hcl盐(50mg，0.125mmol)制备以下实施例。将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(52mg，63％)。esi-ms m/z：656.2[m h]

。
[1095]
实施例358
[1096][1097]
使用实施例357步骤a(以上胺)和甲磺酰氯以相同顺序制备芳基酸偶联配偶体，得到标题化合物。esi-ms m/z：231.0[m h]

。根据方法j(hatu)用胺hcl盐(27mg，0.068mmol)制备以下实施例，并将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(30mg，64％)。esi-ms m/z：692.1[m h]

。
[1098]
实施例359
[1099][1100]
使用实施例357步骤a(以上胺)和氰酸钾以相同顺序制备芳基酸偶联配偶体，得到标题化合物(90mg，71％)。esi-ms m/z：311.0[m h]

。根据方法j(hatu)用胺hcl盐(50mg，0.125mmol)制备以下实施例，并将粗材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(0.5mg，6％)。esi-ms m/z：657.1[m h]

。
[1101]
实施例360
[1102][1103]
实施例360步骤a和b
[1104][1105]
将8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(1.00g，4.92mmol)、叔丁基(2-氯乙氧基)二甲基硅烷(1.43g，7.38mmol)和碳酸铯(3.21g，9.84mmol)在dmf(10ml)中的混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物倒入盐水中并用etoac萃取三次。将合并的有机萃取物经无水mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(0-50％etoac/己烷)重复纯化，得到标题化合物(0.285g，16％)，为棕褐色蜡状固体。
[1106]
甲酯水解以与方法s类似的方式进行，并通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％丙酮/环己烷)纯化，得到标题化合物(74mg，27％)。esi-ms m/z：348.16[m h]

。
[1107]
实施例360步骤c和d
[1108][1109]
根据方法j(hatu)用胺hcl盐(80mg，0.201mmol)制备以下实施例。将粗材料溶解在thf(2ml)中，并用tbaf(thf中1m，2.01ml，2.01mmol)处理。完全转化后，将反应浓缩并通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)直接纯化，得到标题化合物(20mg，16％)。esi-ms m/z：615.3[m h]

。
[1110]
实施例361
[1111][1112]
实施例361步骤a和b
[1113][1114]
将6-溴-8-甲氧基异喹啉(400mg，1.7mmol)、tea(510mg，5.0mmol)和pd(dppf)cl2(246mg，0.3mmol)在meoh(20ml)中的溶液在co气氛(10atm)下在100℃下搅拌3h。将混合物过滤、浓缩并通过硅胶柱色谱法(etoac/己烷)纯化，得到期望化合物，为浅黄色固体(300mg，82％)。esi-ms m/z：218.05[m h]

。
[1115]
甲酯以与方法o类似的方式水解，并将材料通过反相制备型hplc(mecn/h2o)纯化，得到期望化合物，为黄色固体(265mg，94％)。esi-ms m/z：204.05[m h]

。
[1116]
实施例361步骤c
[1117][1118]
以与使用方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(11mg，25％)。esi-ms m/z：585.35[m h]

。
[1119]
实施例362
[1120][1121]
实施例362步骤a
[1122][1123]
在小瓶中，将1-氯异喹啉-6-甲酸(100mg，0.482mmol)和甲醇钠(771μl，3.37mmol)(25％在meoh中)在回流下搅拌过夜。浓缩反应，并添加水。将水性层用1m hcl水溶液酸化并用etoac洗涤。将合并的有机物经mgso4干燥并浓缩，得到1-甲氧基异喹啉-6-甲酸(85mg，
87％)。esi-ms m/z：203.93[m h]

。
[1124]
实施例362步骤b
[1125][1126]
以与使用方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(13mg，30％)。esi-ms m/z：585.10[m h]

。
[1127]
实施例363
[1128][1129]
使用与方法j(pybop)相同的程序使用相应的酸和胺hcl盐(200mg)偶联配偶体制备以下实施例，并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物195mg(68％)。esi-ms m/z：571.1[m h]

。
[1130]
实施例364
[1131][1132]
向包含搅拌棒的2-打兰小瓶中添加实施例363(25mg，0.044mmol)、2-溴乙酰胺(7.25mg，0.053mmol)和碳酸钾(12.11mg，0.088mmol)。将固体溶解在dmf(0.15m)中，将反应在室温下搅拌并通过lcms监测。2小时后添加另一当量溴乙酰胺以推动转化。将反应用etoac稀释并用水淬灭。将水溶液用相分离器筒用etoac萃取，并浓缩合并的有机物。将粗残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化并用acn/h2o冻干，得到白色蓬松固体(10.3mg，36％)。esi-ms m/z：628.2。
[1133]
实施例365
[1134]
[1135]
本实施例以与实施例364类似的方式用4当量的2-溴-2,2-二氟乙酰胺在60℃下16小时制备。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(8.1mg，23％)。esi-ms m/z：664.1[m h]

。
[1136]
实施例366
[1137][1138]
类似于实施例363，使用实施例212制备起始材料以得到羟基喹啉前体(53mg，61％)。esi-ms m/z：585.2[m h]

。
[1139]
以与实施例364类似的方式用1.5当量2-溴乙酰胺3小时(2小时后再添加1.2当量)制备实施例366。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(25.0mg，43％)。esi-ms m/z：642.1[m h]

。
[1140]
实施例367
[1141][1142]
类似于实施例363，使用实施例212制备起始材料以得到羟基喹啉前体(62mg，67％)。esi-ms m/z：619.2[m h]

。
[1143]
以与实施例364类似的方式制备实施例367。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(30.0mg，44％)。esi-ms m/z：676.1[m h]

。
[1144]
实施例368
[1145][1146]
类似于实施例363，使用实施例214制备起始材料以得到羟基喹啉前体(58mg，65％)。esi-ms m/z：599.1[m h]

。
[1147]
以与实施例364类似的方式用1.5当量2-溴乙酰胺3小时(2小时后再添加1.2当量)制备实施例368。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(31.5mg，50％)。esi-ms m/z：656.2[m h]

。
[1148]
实施例369
[1149][1150]
类似于实施例363，使用实施例214制备起始材料以得到羟基喹啉前体(63mg，66％)。esi-ms m/z：635.3[m h]

。
[1151]
以与实施例364类似的方式制备实施例369。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(33.0mg，48％)。esi-ms m/z：690.1[m h]

。
[1152]
方法t
[1153][1154]
实施例370
[1155][1156]
实施例370步骤a(方法t)
[1157][1158]
向配备有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(1.500g，7.38mmol)和碳酸钾(2.040g，14.76mmol)，并将固体溶解在dmf(0.5m)中。然后添加2-溴乙酸叔丁酯(1.308ml，8.86mmol)，将反应在40℃搅拌并通过lcms监测(2小时)。将反应冷却至室温，用etoac稀释并用水淬灭。用etoac萃取水溶液，并将合并的有机物干燥、过滤并浓缩。将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.27)纯化，得到白色固体(1.93g，82％)。esi-ms m/z：262.0[m h]

。
[1159]
实施例370步骤b(方法t)
[1160][1161]
向包含步骤a(1.93g，6.08mmol)的100ml圆底烧瓶中添加搅拌棒，并将固体溶解在dcm(0.5m)中。将烧瓶冷却至0℃，并添加tfa(4.69ml，60.8mmol)。将反应搅拌10分钟，升温
至室温并通过lcms监测(3小时后再添加5.0当量tfa，总共5.5小时)。将混合物用水淬灭并用dcm稀释。固体沉淀。用dcm进一步稀释并剧烈搅拌10分钟。将固体通过过滤收集并用dcm洗涤多次并在高真空下干燥，得到浅棕色蓬松固体(2.21g，97％)。esi-ms m/z：262.0[m h]

。
[1162]
实施例370步骤c(方法t)
[1163][1164]
向配备有搅拌棒的40ml小瓶中添加步骤b(125mg，0.333mmol)。将固体溶解在dmf中并冷却至0℃。添加dipea(407μl，2.332mmol)，然后添加1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(124mg，1.148mmol)。然后以一份添加pybop(260mg，0.500mmol)，将反应搅拌10分钟，升温至室温并通过lcms监测(1.5小时)。将反应用etoac稀释并用水淬灭。将水性层用相分离器筒用etoac萃取，并浓缩合并的有机物。将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，二氯甲烷中的0-20％甲醇)纯化，标题化合物(98mg，82％)。esi-ms m/z：216.0[m h]

。
[1165]
实施例370步骤d(方法t)
[1166][1167]
一般水解注意事项：在一些情况下，将反应加热至45℃以迫使材料成为溶液并加速水解。水解后，通过沉淀分离产物。如果没有沉淀物，则萃取产物或浓缩水溶液(将材料干燥并使用粗品)。所有这些化合物的主要ms

m/z是c-c裂解：esi-ms m/z：202.0[m h]

。
[1168]
向包含实施例370步骤c(9mg，0.312mmol)的20ml小瓶中添加搅拌棒。将化合物溶解在meoh、thf和水(0.2m，2:1:1)中。添加氢氧化锂水合物(62mg，1.56mmol)，将反应在室温下搅拌并通过lcms监测。移除搅拌棒，并将小瓶冷却至0℃。将反应用2m hcl酸化，并使ph达到约4-5(如果酸性太强则使用1m naoh)。将产物用相分离器用10％meoh/dcm萃取3次并浓缩。高真空干燥，得到标题化合物(45mg，50％)。esi-ms m/z：202.0[m h]

。
[1169]
实施例370步骤e
[1170][1171]
使用与方法j(pybop)相同的程序，使用来自步骤d的相应酸和胺hcl盐(25mg)偶联配偶体制备以下实施例。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(8mg，20％)esi-ms m/z：682.2
[1172]
实施例371
[1173][1174]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过萃取分离(32mg，50％)。将20mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(13mg，40％)esi-ms m/z：704.2[m h]

。
[1175]
实施例372
[1176][1177]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过萃取(14mg，40％)分离，并将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(15mg，41％)esi-ms m/z：642.2[m h]

。
[1178]
实施例373
[1179][1180]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)，并将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(4.3mg，11％)esi-ms m/z：656.2[m h]

。
[1181]
实施例374
[1182][1183]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过萃取(41mg，69％)分离，并将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(18.8mg，49％)esi-ms m/z：670.3[m h]

。
[1184]
实施例375
[1185][1186]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过萃取(42mg，70％)沉淀，并将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(13.4mg，35％)esi-ms m/z：686.3[m h]

。
[1187]
实施例376
[1188][1189]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过水溶液沉淀分离(使用粗品)，并将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(13.0mg，34％)esi-ms m/z：668.2[m h]

。
[1190]
实施例377
[1191]
[1192]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过gilson hplc纯化分离(35mg，49％)。将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(23.9mg，54％)esi-ms m/z：700.2[m h]

。
[1193]
实施例378
[1194][1195]
使用与方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)，并将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(8.0mg，29％)esi-ms m/z：702.2[m h]

。
[1196]
实施例379
[1197][1198]
使用与根据方法j(pybop)类似的程序制备以下实施例。根据方法t制备酸前体并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)，并将25mg胺hcl盐用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(6.0mg，15％)esi-ms m/z：702.2[m h]

。
[1199]
实施例380
[1200][1201]
实施例380步骤a和b
[1202][1203]
使用与方法r类似的程序用2.5当量k2co3和1.5当量2-溴-2-甲基丙酰胺在80℃下
16小时制备甲酯。将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac，在己烷中)和然后gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(42.1mg，6％)。esi-ms m/z：244.0[m h]

。
[1204]
根据方法t制备酸前体，并将材料通过水溶液浓缩分离(使用粗品)。
[1205]
实施例380步骤c
[1206][1207]
根据方法j(pybop)制备以下实施例，使用25mg胺hcl盐和1.2当量酸用于最终的酰胺偶联。将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(17.6mg，46％)esi-ms m/z：656.2[m h]

。
[1208]
实施例381
[1209][1210]
实施例381步骤a
[1211][1212]
根据方法t步骤a用2.5当量k2co3和1.2当量2,4-二溴丁酸叔丁酯在40℃下4小时(3小时后再添加1.0当量溴化物)制备以下实施例。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-70％etoac)纯化，得到标题化合物(1.23g，59％)。esi-ms m/z：370.1[m h]

。
[1213]
实施例381步骤b
[1214][1215]
向配备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶中添加作为thf(0.1m)的溶液的步骤a(1.236g，2.91mmol)。将烧瓶冷却至0℃，并以一份添加叔丁醇钾(0.572g，5.10mmol)。将烧瓶用氮气吹扫，搅拌15分钟，然后使升温至室温并通过lcms监测(在室温下3.5小时，在40℃下1小时)。将反应冷却至室温，用etoac稀释并用水淬灭。用etoac萃取水溶液，并将合并的有机物
干燥、过滤并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(82mg，8％)。esi-ms m/z：344.2[m h]

。
[1216]
实施例381步骤c、d、e
[1217][1218]
类似于方法t步骤b进行叔丁基酯去保护(95mg，100％)。esi-ms m/z：288.0[m h]。根据方法j用pybop(2当量)和氯化铵(3当量)进行伯酰胺形成，并通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/hex至0-10％dcm/meoh)纯化，得到标题化合物(104mg，35％wt，69％)。esi-ms m/z：270.0[m h]。根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(17mg，50％)。esi-ms m/z：256.0[m h]。
[1219]
实施例381步骤f
[1220][1221]
根据方法j(pybop)用25mg胺hcl盐制备以下实施例，并将残余物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(18mg，48％)。esi-ms m/z：654.3[m h]

。
[1222]
实施例382
[1223][1224]
使用来自方法r的酸前体，并且根据方法j(pybop)使用20mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(12.4mg，41％)。esi-ms m/z：662.1[m h]

。
[1225]
实施例383
[1226]
[1227]
类似于方法r，使用1.5当量(
±
)-2-溴丙酰胺在40℃下16小时制备甲酯前体(109mg，32％)。esi-ms m/z：230.0[m h]

。甲酯水解以与方法r类似的方式进行，并通过沉淀分离(50mg，48％)。esi-ms m/z：260.9[m h]

。
[1228]
根据方法j(pybop)用60mg胺hcl盐前体制备实施例383，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(34.3mg，38％)。esi-ms m/z：642.1[m h]

。
[1229]
实施例384
[1230][1231]
以与方法r类似的方式用甲基-8-氨基喹啉6-甲酸酯(200mg)、4.0当量2-溴乙酰胺在40℃下16小时制备甲酯(78mg，30％)。esi-ms m/z：215.0[m h]

。甲酯水解以与方法t步骤d类似的方式进行，并通过沉淀分离(38mg，52％)。esi-ms m/z：246.0[m h]

。
[1232]
用25mg胺hcl盐制备实施例384，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(14.0mg，39％)。esi-ms m/z：627.2[m h]

。
[1233]
实施例385
[1234][1235]
以与方法r类似的方式用甲基-8-氨基喹啉6-甲酸酯(300mg)、1.2当量碘甲烷在室温下48小时制备甲酯(150mg，47％)。esi-ms m/z：217.1[m h]

。甲酯水解以与方法t步骤d类似的方式进行，并通过沉淀分离(75mg，65％)。esi-ms m/z：203.0[m h]

。
[1236]
用20mg胺hcl盐制备实施例385，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(19.6mg，72％)。esi-ms m/z：585.2[m h]

。
[1237]
实施例386
[1238][1239]
实施例386步骤a和b
[1240][1241]
向配备有搅拌棒和减压隔片(pressure relief septa)的20ml小瓶中添加8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(116mg，0.570mmol)、吡啶甲酸(11.69mg，0.095mmol)、磷酸三钾(202mg，0.949mmol)和碘化铜(i)(9.04mg，0.047mmol)。将固体溶解在dmso(0.33m)中，并添加2-溴吡啶(45.3μl，0.475mmol)。将烧瓶用n2吹扫，并且加热至90℃过夜14小时。将反应用etoac稀释并用水淬灭。铜盐经硅藻土过滤掉，将水溶液用10％meoh/dcm用相分离器筒萃取，并浓缩合并的有机物。将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(11mg，8％)。esi-ms m/z：281.1[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)。esi-ms m/z：267.0[m h]

。
[1242]
实施例386步骤c
[1243][1244]
根据方法j(pybop用10mg胺hcl盐前体制备本实施例。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(1.6mg，11％)。esi-ms m/z：648.2[m h]

。
[1245]
实施例387
[1246][1247]
该实施例以与实施例386类似的顺序制备。2-溴吡嗪乌尔曼(ullman)偶联(32mg，25％)。esi-ms m/z：282.0[m h]

。根据方法t步骤d进行酸水解并通过水溶液萃取分离(15mg，50％)。esi-ms m/z：268.0[m h]

。
[1248]
根据方法j(pybop)用25mg胺hcl盐前体制备实施例387，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(10.0mg，27％)。esi-ms m/z：649.1[m h]

。
[1249]
实施例388
[1250][1251]
实施例388步骤a和b
[1252][1253]
在配备有搅拌棒的20ml小瓶中添加8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.492mmol)、碳酸铯(481mg，1.476mmol)和4-氟吡啶hcl(526mg，3.94mmol)。将固体溶解在dma(0.4m)中，并添加dipea(688μl，3.94mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟并加热至100℃持续22小时。将反应用饱和氯化铵淬灭，将水溶液用10％meoh/dcm用相分离器筒萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac，然后dcm中的0-20％meoh)纯化，得到标题化合物(10mg，7％)。esi-ms m/z：281.0[m h]

。
[1254]
根据方法t步骤d进行甲酯水解并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)。esi-ms m/z：266.9[m h]

。
[1255]
实施例388步骤c
[1256][1257]
根据方法j(pybop)用15mg胺hcl盐前体制备本实施例，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(1.5mg，7％)。esi-ms m/z：649.1[m h]

。
[1258]
实施例389
[1259][1260]
该实施例以与实施例388类似的顺序制备。使用dmf(0.33m)中的3当量的2-溴噁唑
以及没有dipea在60℃下进行snar(57mg，29％)。esi-ms m/z：271.0[m h]

。根据方法t制备酸前体并通过沉淀分离(16mg，30％)。esi-ms m/z：257.0[m h]

。
[1261]
根据方法j(pybop)用20mg胺hcl盐制备实施例389，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(12mg，40％)。esi-ms m/z：638.1[m h]

。
[1262]
实施例390
[1263][1264]
实施例390步骤a和b
[1265][1266]
向配备有搅拌棒的2-打兰小瓶中添加噁唑-2-基甲醇(58.5mg，0.591mmol)，并将油溶解在thf中。然后添加8-羟基喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.492mmol)和2-吡啶基二苯基膦(155mg，0.591mmol)，并将小瓶冷却至0℃。添加diad(115μl，0.591mmol)，将反应搅拌10分钟，升温至室温并通过lcms监测(2小时)。用meoh淬灭反应，移除搅拌棒并浓缩反应。将反应通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac，然后0-20％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(140mg，99％)。esi-ms m/z：285.0[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解并通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(22mg，17％)。esi-ms m/z：271.0[m h]。
[1267]
实施例390步骤c
[1268][1269]
根据方法j(pybop)用25mg胺hcl盐前体制备本实施例。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(15.7mg，41％)。esi-ms m/z：652.2[m h]

。
[1270]
实施例391
[1271][1272]
该实施例以与实施例390类似的顺序制备。光延反应(162mg，110％，不纯)。esi-ms m/z：299.1[m h]

。根据方法t步骤d制备酯水解并通过沉淀分离(17mg，12％)。esi-ms m/z：285.0
[1273]
[m h]

。
[1274]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体制备实施例391，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(13.8mg，36％)。esi-ms m/z：666.2[m h]

。
[1275]
实施例392
[1276][1277]
实施例392步骤a和b
[1278][1279]
向配备有搅拌棒的40ml小瓶中添加8-氨基喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.495mmol)。将固体溶解在dcm(0.2m)中并冷却至0℃。添加dipea(216μl，1.236mmol)，然后添加环丙烷碳酰氯(49.4μl，0.544mmol)。使反应自然升温至室温并通过lcms监测(1小时)。将反应用dcm稀释并用水和饱和碳酸氢钠淬灭。将水溶液用相分离器筒用10％meoh/dcm萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(120mg，89％)。esi-ms m/z：271.2[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(73mg，64％)。esi-ms m/z：257.0[m h]

。
[1280]
实施例392步骤c
[1281]
[1282]
根据方法j(pybop)用25mg胺hcl盐前体制备本实施例，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(22.2mg，60％)。esi-ms m/z：628.2[m h]

。
[1283]
实施例393
[1284][1285]
该实施例以与实施例392类似的顺序制备。氨基喹啉酰化(99mg，82％)。esi-ms m/z：245.1[m h]

。将酸前体加热至55℃以水解(方法t，步骤d)并通过沉淀分离(69mg，74％)。esi-ms m/z：230.9[m h]

。
[1286]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(19mg，53％)。esi-ms m/z：612.1[m h]

。
[1287]
实施例394
[1288][1289]
该实施例以与实施例392类似的顺序制备。氨基喹啉甲磺酰化(98mg，71％)。esi-ms m/z：281.2[m h]

。根据方法t步骤d制备酸前体并通过沉淀分离(51mg，55％)。esi-ms m/z：266.8[m h]

。
[1290]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(25.2mg，67％)。esi-ms m/z：648.1[m h]

。
[1291]
实施例395
[1292][1293]
该实施例以与实施例392类似的顺序制备。氨基喹啉磺酰化需要再添加10当量的磺酰氯和16小时(36mg，24％)。esi-ms m/z：307.3[m h]

。根据方法t步骤d制备酸前体并通过沉淀分离(16mg，47％)。esi-ms m/z：292.9[m h]

。
[1294]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(12.0mg，30％)。esi-ms m/z：674.1[m h]

。
[1295]
方法u
[1296][1297]
实施例396
[1298][1299]
实施例396步骤a和b(方法u)
[1300][1301]
向配备有搅拌棒的20ml小瓶中添加8-氨基喹啉-6-甲酸甲酯(75mg，0.371mmol)、dipea(486μl，2.78mmol)，并将材料溶解在dmf(0.2m)中。缓冲后然后添加2,2-二氟乙酸(46.7μl，0.742mmol)，并将小瓶冷却至0℃。然后添加pybop(290mg，0.556mmol)，将反应搅拌10分钟，升温至室温并通过lcms监测(16小时)。将反应用dcm稀释并用水和饱和碳酸氢钠淬灭。将水溶液用相分离器筒用10％meoh/dcm萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-50％etoac)纯化，得到标题化合物(37mg，36％)。esi-ms m/z：263.0[m h]

。
[1302]
根据方法t步骤d用2.5当量的lioh进行甲酯水解(发生乙酰胺水解)并通过沉淀分离(12mg，50％)。esi-ms m/z：265.0[m-h]-。
[1303]
实施例396步骤c
[1304][1305]
根据方法j(pybop)用25mg胺hcl盐前体制备本实施例，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(5.0mg，13％)。esi-ms m/z：648.1[m h]

。
[1306]
实施例397
[1307][1308]
以与方法u相似的顺序制备酸前体。氨基喹啉酰胺形成(19mg，17％)。esi-ms m/z：312.0[m h]

。甲酯根据方法t步骤d(加热至45℃)水解并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)。esi-ms m/z：298.0[m h]

。
[1309]
根据方法j(pybop)使用20mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(14.7mg，47％)。esi-ms m/z：679.1[m h]

。
[1310]
方法v
[1311][1312]
实施例398
[1313][1314]
实施例398步骤a和b(方法v)
[1315][1316]
向包含搅拌棒的20ml小瓶中添加噁唑-2-甲酸(41.9mg，0.371mmol)。将固体悬浮在dcm中并将小瓶冷却至0℃。添加1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(58.9μl，0.445mmol)，将反应在0℃下搅拌15min，并升温至室温(1.5小时后固体进入溶液)。将反应冷却至0℃，并添加吡啶(225μl，2.78mmol)，然后以一份添加8-氨基喹啉-6-甲酸甲酯(75mg，0.371mmol)。使反应自然升温至室温并通过lcms监测(2小时更久)。将反应用dcm稀释并用水和饱和碳酸氢钠淬灭。将水溶液用相分离器筒用10％meoh/dcm萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(63mg，57％)。esi-ms m/z：298.0[m h]

。
[1317]
根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(17mg，80％wt，23％)。esi-ms m/z：214.8[m h]

。
[1318]
实施例398步骤c
[1319][1320]
根据方法j(pybop)用20mg胺hcl盐前体制备本实施例，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(12.0mg，35％)。esi-ms m/z：665.1[m h]

。
[1321]
实施例399
[1322][1323]
实施例399步骤a和b
[1324][1325]
根据方法v制备酸中间体。ghosez偶联进行14小时(134mg，94％)。esi-ms m/z：330.0[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解并通过水溶液萃取分离(115mg，89％)。esi-ms m/z：316.0[m h]

。
[1326]
实施例399步骤c和d
[1327][1328]
根据方法j(pybop)用步骤b和40mg胺hcl盐前体进行酰胺形成。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(65mg，94％)。esi-ms m/z：753.2[m h]

。
[1329]
向包含实施例399步骤c(65mg，0.086mmol)的20ml小瓶中添加搅拌棒并将材料溶解在dcm中。将反应冷却至0℃，并添加tfa(66.5μl，0.864mmol)。将反应搅拌10分钟，升温至室温并通过lcms监测(3小时)。将反应用dcm稀释并用水和饱和碳酸氢钠淬灭。将ph调节至
约ph＝9，用dcm/meoh用相分离器筒萃取，并浓缩。将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(13.0mg，23％)。esi-ms m/z：653.2[m h]

。
[1330]
实施例400
[1331][1332]
以与实施例399类似的顺序制备以下实施例。boc-氮杂环丁烷ghosez偶联，方法v(131mg，92％)。esi-ms m/z：330.0[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解并通过水溶液萃取分离(120mg，95％)。esi-ms m/z：316.0[m h]

。
[1333]
根据方法j(pybop)用40mg胺hcl盐前体形成喹啉酸酰胺(65mg，94％)。esi-ms m/z：753.2[m h]

。tfa去保护并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(21.0mg，37％)。esi-ms m/z：653.2[m h]

。
[1334]
实施例401
[1335][1336]
以与实施例399类似的顺序制备以下实施例。boc-氮杂环丁烷ghosez偶联，方法v(119mg，83％)。esi-ms m/z：330.0[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解并通过水溶液萃取分离(80mg，70％)。esi-ms m/z：316.0[m h]

。方法j(pybop)用40mg胺hcl盐前体形成酰胺并在一锅中完成tfa去保护：并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(3.6mg，8％)。esi-ms m/z：653.2[m h]

。
[1337]
实施例402
[1338][1339]
实施例402步骤a和b
[1340][1341]
向配备有搅拌棒的40ml小瓶中添加2-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(500mg，
3.24mmol)，并将材料溶解在dmf中。将小瓶冷却至0℃，并以一份添加nah(136mg，5.68mmol)。使反应在室温下搅拌30分钟。然后将小瓶冷却至0℃，并缓慢添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(861μl，4.86mmol)。使反应自然升温至室温16小时。将反应用etoac稀释并用水和饱和氯化铵淬灭。将水溶液用etoac用相分离器筒萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(500mg，56％wt，35％)。esi-ms m/z：285.1[m h]

。根据方法t步骤d进行乙酯水解，并通过沉淀分离(233mg，80％)。esi-ms m/z：199.0[m h]

。
[1342]
实施例402步骤c和d
[1343][1344]
根据方法v制备以下实施例：sem-咪唑氨基喹啉ghosez偶联(81mg，50％)。esi-ms m/z：441.1[m h]

。
[1345]
根据方法t步骤d的甲酯水解通过沉淀分离(25mg，31％)。esi-ms m/z：427.1[m h]

。
[1346]
实施例402步骤e和f
[1347][1348]
根据方法j(pybop)用25mg胺hcl盐前体形成sem-咪唑酰胺，通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(50mg，100％)。esi-ms m/z：808.2[m h]

。
[1349]
用60当量tfa进行tfa去保护(每次20当量，经3小时)：将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(15mg，35％)。esi-ms m/z：678.1[m h]

。
[1350]
实施例403
[1351][1352]
以与实施例402类似的顺序制备以下实施例。乙基咪唑甲酸酯sem保护(872mg，90％)。esi-ms m/z：199.0[m h]

。sem-乙基咪唑甲酸酯水解(方法t，步骤d)通过萃取分离(320mg，89％)。esi-ms m/z：185.0[m h]

。根据方法u的氨基喹啉和sem-咪唑甲酸酰胺(158mg，60％wt，45％)。esi-ms m/z：427.0[m h]

。根据方法t步骤d(在45℃)进行喹啉甲酯
水解并通过沉淀分离(86mg，61％)。esi-ms m/z：265.0[m h]

。
[1353]
根据方法j(pybop)用30mg胺hcl盐前体形成酰胺，通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(50mg，100％)。esi-ms m/z：894.2[m h]

。用60当量tfa进行tfa去保护(每次20当量，经3小时)：将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(17.4mg，37％)。esi-ms m/z：664.1[m h]

。
[1354]
实施例404
[1355][1356]
以与实施例402类似的顺序制备以下实施例。乙基三唑甲酸酯sem保护(800mg，83％)。esi-ms m/z：272.2[m h]

。sem-乙基三唑甲酸酯水解(方法t，步骤d)通过萃取分离(310mg，86％)。esi-ms m/z：186.0[m h]

。氨基喹啉和sem-三唑甲酸酰胺形成方法u(150mg，40％wt，28％)。esi-ms m/z：428.1[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解，通过萃取分离(82mg，57％)。esi-ms m/z：414.1[m h]

。
[1357]
方法j(pybop)用40mg胺hcl盐前体形成酰胺，通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(64mg，88％)。esi-ms m/z：795.2[m h]

。用40当量tfa进行tfa去保护(每次20当量，经2小时)：将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(19.0mg，35％)。esi-ms m/z：665.1[m h]

。
[1358]
实施例405
[1359][1360]
实施例405步骤a和b
[1361][1362]
向配备有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加8-环丙氧基喹啉-6-甲酸乙酯(10.29g，40.0mmol)，并将固体溶解在chcl3(0.33m)中。将烧瓶冷却至0℃，并在5-10分钟内分批添加mcpba(19.72g，80mmol)(监测内部温度为3℃)。将反应搅拌10分钟并在20分钟内升温至室温。然后将反应升温至45℃(内部温度监测)并通过lcms监测(2小时)。
[1363]
将反应用dcm稀释并用水和饱和硫代硫酸钠淬灭。将水溶液用dcm萃取，干燥，过滤并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/己烷，然后0-20％meoh/dcm)纯化，
得到标题化合物(4.14g，38％)。esi-ms m/z：274.1[m h]

。
[1364]
向包含搅拌棒的50ml小瓶中添加2-氯-8-环丙氧基喹啉-6-甲酸乙酯(2.8g，9.60mmol，63％)，并将固体溶解在dcm中。添加pocl3(2.83ml，30.3mmol)，烧瓶配备有冷凝器并将反应加热至45℃。将反应通过lcms监测并在2小时后完成。将反应冷却至0℃，用etoac稀释并用水缓慢淬灭。使淬灭30分钟，缓慢添加更多的水和饱和碳酸氢钠。将水溶液用dcm萃取，干燥，过滤并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，0-50％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(2.80g，63％)。esi-ms m/z：292.0[m h]

。
[1365]
实施例405步骤c和d
[1366][1367]
向配备有搅拌棒的20ml小瓶中添加(r)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-醇(362mg，1.902mmol)并将油溶解在dmf中。将小瓶冷却至0℃并添加nah(116mg，2.66mmol)。将反应升温至室温并搅拌30分钟。然后添加2-氯-8-环丙氧基喹啉-6-甲酸乙酯(111mg，0.380mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应用etoac稀释并用水和2m hcl淬灭。将水溶液用etoac用相分离器筒萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(50mg，32％)esi-ms m/z：418.2[m h]

。(注意：甲酯水解，同时用hcl淬灭)用tbaf在1小时内除去tbs基团，并通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/己烷，然后0-20％meoh/dcm)纯化，得到标题化合物(15mg，42％)。esi-ms m/z：304.1[m h]

。
[1368]
实施例405步骤e
[1369][1370]
根据方法j(pybop)用20mg胺hcl盐前体制备本实施例，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(12.0mg，37％)。esi-ms m/z：685.2[m h]

。
[1371]
实施例406
[1372][1373]
实施例406步骤a
[1374][1375]
向配备有棒的50ml圆底烧瓶中添加2-氯-8-环丙氧基喹啉-6-甲酸乙酯(300mg，1.028mmol)，并将固体溶解在acn(0.5m)中。添加碘化钠(231mg，1.543mmol)，然后添加乙酰氯(146μl，2.057mmol)。将反应搅拌5分钟(变成浑浊和橙色)，加热至100℃并通过lcms监测(4小时，80％转化率)。将烧瓶冷却至室温并用etoac稀释。用5ml的10％k2co3溶液和5ml饱和硫代硫酸钠淬灭反应。将水溶液用etoac和2x dcm/meoh用相分离器筒萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，0-30％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(341mg，78％)。esi-ms m/z：384.1[m h]

。
[1376]
实施例406步骤b、c、d
[1377][1378]
醛中间体：向配备有搅拌棒的20ml小瓶中添加步骤a(100mg，0.261mmol)，并将固体溶解在thf(0.33m)中。将小瓶冷却至-15℃，并添加异丙基氯化镁(261μl，0.522mmol)。将反应搅拌30分钟，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(404μl，5.22mmol)。使反应升温至0℃并再搅拌1小时。将反应用etoac稀释并用水和饱和氯化铵淬灭。将水溶液用etoac用相分离器筒萃取并浓缩。将材料通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(26mg，35％)esi-ms m/z：286.1[m h]

。
[1379]
醇：向包含8-环丙氧基-2-甲酰基喹啉-6-甲酸乙酯、步骤b(26mg，0.091mmol)的20ml小瓶中，添加搅拌棒，并将固体溶解在etoh(0.2m)中。将反应冷却至0℃，并添加nabh4(5.17mg，0.137mmol)。将反应在0℃保持1小时，用etoac稀释并用水和饱和氯化铵淬灭。将水溶液用etoac用相分离器筒萃取并浓缩(25mg，95％)。
[1380]
根据方法t步骤d进行喹啉乙酯水解并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)esi-ms m/z：260.0[m h]

。
[1381]
实施例406步骤e
[1382][1383]
根据方法j(pybop)用步骤d和30mg胺hcl盐前体制备本实施例，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物。(15.0mg，33％)。esi-ms m/z：641.2[m h]

。
[1384]
实施例407
[1385][1386]
类似于实施例406步骤b和d(格氏交换和加成)制备以下实施例。格氏淬灭用丙酮(20当量)进行并使进行16小时(14mg，11％)。esi-ms m/z：316.1[m h]

。
[1387]
根据方法t步骤d进行喹啉乙酯水解并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)esi-ms m/z：288.1[m h]

。
[1388]
用20mg胺hcl盐前体进行方法j(pybop)酰胺偶联：将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(3mg，61％)。esi-ms m/z：669.2[m h]

。
[1389]
方法w
[1390][1391]
实施例408
[1392][1393]
实施例408步骤a和b(方法w)
[1394][1395]
向配备有搅拌棒的20ml小瓶中添加8-氨基喹啉-6-甲酸甲酯(300mg，1.484mmol)和cdi(289mg，1.780mmol)。将固体溶解在dcm(0.5m)中，并添加dipea(518μl，2.97mmol)。将反应在室温下搅拌1.5小时(cdi中间体沉淀)。添加氨(1060μl，7.42mmol)并通过lcms监测反应(1.5小时)。将反应用水淬灭，并用dcm进一步稀释(产物沉淀)。将小瓶涡旋以诱导沉淀，将固体通过真空过滤收集，并在高真空下干燥，得到期望产物(220mg，61％)。esi-ms m/z：245.9[m h]

。
[1396]
根据方法t步骤d在45℃下进行甲酯水解1小时，并通过沉淀分离(184mg，89％)。
[1397]
实施例408步骤c
[1398][1399]
根据方法j(pybop)用25mg胺hcl盐前体制备本实施例，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(21.8mg，61％)。esi-ms m/z：613.1[m h]

。
[1400]
实施例409
[1401][1402]
根据方法w，制备酸前体，制备以下实施例。萃取甲基脲形成并通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(17mg，13％)。esi-ms m/z：260.2.[m h]

。根据方法t步骤d在45℃下进行甲酯水解1小时，并通过水溶液浓缩分离(使用粗品)。esi-ms m/z：245.9[m h]

。
[1403]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(12mg，33％)。esi-ms m/z：627.2[m h]

。
[1404]
实施例410
[1405][1406]
根据方法w，制备酸前体，制备以下实施例。萃取脲形成并使用粗品(91mg，100％)。esi-ms m/z：286.0.[m h]

。根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(60mg，69％)。esi-ms m/z：271.9[m h]

。
[1407]
根据方法j(pybop)使用20mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(20.0mg，65％)。esi-ms m/z：653.2[m h]

。
[1408]
实施例411
[1409][1410]
根据方法w，制备酸前体，制备以下实施例。脲形成(40mg，36％)。esi-ms m/z：258.1[m h]

。在45℃下根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(23mg，60％)。esi-ms m/z：189.0[m h]

。
[1411]
根据方法j(pybop)使用20mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物。(15.7mg，50％)。esi-ms m/z：667.2[m h]

。
[1412]
实施例412
[1413][1414]
根据方法w，制备酸前体，制备以下实施例。脲形成(86mg，73％)。esi-ms m/z：318.1[m h]

。在45℃下根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(59mg，70％)。esi-ms m/z：304.1[m h]

。
[1415]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(20.7mg，52％)。esi-ms m/z：685.2[m h]

。
[1416]
实施例413
[1417][1418]
根据方法w，制备酸前体，制备以下实施例，其中在末端额外的boc-去保护。萃取和纯化脲形成(127mg，86％)。esi-ms m/z：401.1[m h]

。在45℃下根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(97mg，79％)。esi-ms m/z：331.1[m h]

。
[1419]
根据方法j(pybop)使用35mg胺hcl盐前体，并将材料通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(60mg，97％)。用tfa进行boc去保护，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(20.0mg，37％)。esi-ms m/z：668.2[m h]

。
[1420]
实施例414
[1421][1422]
根据方法w，制备酸前体，制备以下实施例。脲形成(56mg，50％)。esi-ms m/z：302.0[m h]

。在45℃下根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(26mg，50％)。esi-ms m/z：288.0[m h]

。
[1423]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(15.0mg，38％)。esi-ms m/z：669.2[m h]

。
[1424]
实施例415
[1425][1426]
根据方法w，制备酸前体，制备以下实施例。萃取脲形成并使用粗品(106mg，100％)。esi-ms m/z：286.0[m h]

。在45℃下根据方法t步骤d进行甲酯水解，并通过沉淀分离(26mg，26％)。esi-ms m/z：271.8[m h]

。
[1427]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(20.0mg，52％)。esi-ms m/z：653.2[m h]

。
[1428]
实施例416
[1429][1430]
实施例416步骤a
[1431][1432]
向50ml圆底烧瓶中装入4-氨基-3-硝基苯甲酸(3.26g，17.90mmol)，然后装入30ml浓hcl，然后装入甲基丙烯醛(2.95ml，35.8mmol)。将混合物加热至100℃持续5h，然后冷却至室温。将混合物通过硅藻土过滤。将水性层浓缩，得到棕色物质，将其与meoh一起搅拌1小时。将固体通过过滤收集，并发现大部分是期望产物(349.4mg，8％)。esi-ms m/z：233.1[m
90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物。(15.0mg，38％)。esi-ms m/z：667.2[m h]

。
[1445]
实施例418
[1446][1447]
根据方法v用来自实施例416步骤c的3-甲基喹啉类似物制备以下酸前体。通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac/己烷)纯化酰胺ghosez偶联，得到标题化合物(58mg，99％)。esi-ms m/z：340.1[m h]

。在45℃下根据方法t步骤d进行乙酯水解，并通过沉淀分离(25mg，47％)。esi-ms m/z：312.2[m h]

。
[1448]
根据方法j(pybop)使用25mg胺hcl盐前体，并将材料通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(10.0mg，24％)。esi-ms m/z：693.2[m h]

。
[1449]
实施例419步骤a和b
[1450][1451]
在小瓶中，将2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(250mg，1.034mmol)和二甲胺盐酸盐(101mg，1.241mmol)溶解在dmf(2.96ml)中。添加三乙胺(721μl，5.17mmol)并使反应在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释，并将水性层用etoac洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经mgso4干燥并减压浓缩。将粗反应混合物通过硅胶柱色谱法(0-60％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(250mg，97％)。
[1452]
在小瓶中，将来自步骤a的化合物(250mg，0.999mmol)和氢氧化锂(239mg，10当量)溶解在thf(2.335ml)、meoh(0.259ml)和水(0.259ml)中。将反应加热至40℃持续4小时。将反应用水稀释并用1m hcl水溶液将ph调节至3-4。将水性层用dcm和9:1dcm/meoh洗涤，将合并的有机物经mgso4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(220mg，99％产率)。esi-ms m/z：223.16[m h]

。
[1453]
实施例420
[1454][1455]
向4-氨基-3-羟基苯甲酸(500mg，3.27mmol)在乙酸(6ml，105mmol)中的悬浮液中添加硫氰酸钾(1586mg，16.33mmol)。将混合物冷却并滴加溴(0.336ml，6.53mmol)在乙酸(6ml，3.27mmol)中的溶液，保持温度低于10℃。使混合物升温至室温并搅拌1h。将反应用水淬灭，煮沸15min，并趁热过滤。将滤液在冰浴中冷却并通过过滤除去结晶固体。将水的ph调节至4并通过过滤收集沉淀的固体。将固体用水冲洗并真空干燥，得到标题化合物(125mg，0.595mmol，18％)。esi-ms m/z：210.83[m h]

。
[1456]
实施例421步骤a和b
[1457][1458]
在0℃下通过额外的漏斗经过1h向乙酸(350ml)中的4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(45g，266mmol)和硫氰酸钠(86g，1064mmol)中添加acoh(100ml)中的溴(13.57ml，263mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌2天。过滤混合物，将沉淀物用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物，并作为粗混合物继续使用。
[1459]
将步骤a的产物(0.8g，3.54mmol)在thf:etoh(1:1，12ml)中的浆料与氢氧化钾(2.98g，53.0mmol)在水(6ml)中的溶液混合。将反应混合物加热至60℃并搅拌4小时，冷却至室温，以及然后减压浓缩。用3m hcl和3％柠檬酸将ph调节至5。将淡黄色固体沉淀出并通过过滤收集，用水洗涤，干燥。将水性层用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经na2so4干燥并浓缩，得到标题化合物(250mg，33％)，为淡黄色固体。
[1460]
实施例422步骤a和b
[1461][1462]
在小瓶中，将2-溴-4-异丙氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(500mg，1.514mmol)溶解在meoh(1.514ml)中。添加甲醇钠(1039μl，4.54mmol)(25％，在meoh中)并将反应加热至65℃。5h后，将反应冷却至室温并添加水。将沉淀物过滤并真空干燥，得到标题化合物(400mg，94％)。esi-ms m/z：282.15[m h]

。
[1463]
在小瓶中，将来自步骤a的化合物(100mg，0.355mmol)和氢氧化锂(85mg，3.55mmol)溶解在thf(2.91ml)、水(0.323ml)和meoh(0.323ml)中。使反应在室温下搅拌过夜。添加水并用1m hcl水溶液将反应酸化至ph2-3。将水性层用etoac萃取，并将合并的有机物经mgso4干燥并浓缩，得到标题化合物(90mg，95％)。esi-ms m/z：267.92[m h]

。
[1464]
实施例423步骤a
[1465][1466]
在小瓶中，将4-异丙氧基-2-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(180mg，0.640mmol)溶解在dcm(8ml)中并将溶液冷却至0℃。缓慢添加三氯化硼(2559μl，2.56mmol)，并使反应升温至室温并搅拌2小时。添加1n hcl使反应淬灭。将水性层用dcm洗涤，并将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩。将粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用(0-50％etoac/己烷)洗脱，至标题化合物(150mg，98％)。esi-ms m/z：240.07[m h]

。
[1467]
实施例423步骤b和c
[1468][1469]
在小瓶中，将步骤a(150mg，0.627mmol)溶解在thf(4.18ml)和meoh(2.090ml)中。
将溶液冷却至0℃并缓慢添加三甲基硅烷基重氮甲烷(940μl，1.881mmol)，并使反应升温至室温。4小时后，添加三甲基硅烷基重氮甲烷(940μl，1.881mmol)并使反应再搅拌12小时。添加水，并将水性层用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩。将粗混合物通过硅胶柱色谱法(0-50％etoac/己烷)纯化，得到标题化合物(105mg，66％)。
[1470]
在小瓶中，将来自步骤b的化合物(50mg，0.197mmol)和氢氧化锂(47.3mg，1.974mmol)溶解在thf(1.615ml)、meoh(0.179ml)和水(0.179ml)中。使反应搅拌4小时。然后添加水并在添加4m hcl水溶液后将ph调节至2-3。将水性层用dcm洗涤，并且将合并的有机层经mgso4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(47mg，100％)。esi-ms m/z：239.87[m h]

。
[1471]
使用来自实施例205-207的相应中间体及其衍生物制备表6中的以下实施例。根据方法j用pybop以及在一些情况下hatu制备化合物。在大多数情况下，将化合物通过gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化。如果不是市售的，则根据实施例419-423制备芳基酸。如果没有特别列出，酸以与上述实施例类似的方式合成。
[1472]
表6
[1473]
[1474][1475]
实施例449
[1476][1477]
使用实施例206中描述的方法(使用cf3烯烃和tbs-醇)制备非对映异构体纯的实施例449。根据方法a、b和f将tbs-醇转化为酸。(1.34g，58％)。esi-ms m/z：612.17[m h]

。
[1478]
下表7包含使用实施例449(或甲氧基类似物)和方法j(pybop)合成的实施例。将化合物通过自动柱色谱法或gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化。
[1479]
表7
[1480]
[1481]
[1482]
[1483][1484]
实施例495
[1485][1486]
实施例495步骤a
[1487][1488]
在圆底烧瓶中将来自实施例59步骤a的化合物(400mg，0.80mmol)和1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(142mg，1.60mmol)溶解在dmf(2ml)中，冷却至0℃，然后缓慢添加hunig碱(698μl，4.00mmol)。5min后，缓慢添加pybop(832mg，1.60mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时。然后通过添加水(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取。将有机层用盐水(50ml x 2)洗涤并经na2so4干燥。将残余物通过自动柱色谱法(用0-70％etoac/己烷洗脱)纯化，得到期望化合物(380mg，83％产率)。esi-ms m/z＝572.20[m h]

。
[1489]
实施例495步骤b
[1490][1491]
将来自步骤a的化合物(360mg，0.63mmol)溶解在dcm(2ml)中，然后缓慢添加1,4-二噁烷(2ml)中的4n hcl。在室温下搅拌2小时后，反应完成。蒸发溶剂并真空干燥后，得到期望化合物(310mg，97％)，为hcl盐。esi-ms m/z＝472.20[m h]

。
[1492]
下表8包含根据方法j(pybop)合成的实施例。将大多数化合物通过gilson制备型hplc纯化，并且一些化合物通过自动柱色谱法(硅胶)纯化。
[1493]
表8
[1494][1495]
实施例508
[1496][1497]
实施例508步骤a
[1498][1499]
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g，10.98mmol)、烯丙基溴(1.58g，13.18mmol)和k2co3(3.10g，22.50mmol)在dmf(20ml)中的溶液在40℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(mecn/h2o，0％至100％，30min)纯化，得到期望化合物，为黄色油(2.3g，95％)。esi-ms m/z：223.10[m h]

。
[1500]
实施例508步骤b
[1501][1502]
将来自步骤a的化合物(2.3g，10.08mmol)在nmp(10ml)中的溶液在200℃搅拌16小时。将粗产物通过反相色谱法(mecn/h2o，0％至100％，30min)纯化，得到期望化合物，为黄色油(2.0g，87％)。esi-ms m/z：223.10[m h]

。
[1503]
实施例508步骤c
[1504][1505]
在氮气气氛下在0℃下向化合物步骤b(2.0g，9mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中分批添加h2o2(30％)(2.00ml)和bh3
·
thf(1n)(1.7ml，18mmol)并将反应搅拌1小时。通过添加naoh(0.02m)淬灭反应并升温至室温。将所得混合物用dcm萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤、干燥并浓缩。粗产物混合物无需进一步纯化即直接用于下一步。esi-ms m/z：241.10[m h]

。
[1506]
实施例508步骤d和e
[1507][1508]
在0℃下向化合物步骤c(1.8g，7.3mmol)和pph3(2.9g，11mmol)在thf(30ml)中的搅拌混合物中分批添加diad(2.95g，15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应在0℃用水/冰淬灭并用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将材料通过反相柱色谱法纯化，以得到期望产物，为白色固体(1.4g，86％)。esi-ms m/z：223.09[m h]

。
[1509]
甲酯以与方法o类似的方式水解，并将材料通过反相制备型hplc(mecn/h2o)纯化，得到标题化合物(720mg，55％)，为白色固体。esi-ms m/z：248.25[m h]

。
[1510]
实施例508步骤f
[1511][1512]
以与方法j类似的方式用胺(30mg，0.075mmol)制备标题化合物，并将材料通过制备型hplc(20-90％，25min)纯化，得到标题化合物(23.4mg，53％)。esi-ms m/z：590.40[m h]

。
[1513]
实施例509
[1514][1515]
实施例509步骤a
[1516][1517]
该实施例以与实施例205类似的程序制备，而使用tbs-醇前体。使用3.05g的(r)-7-溴-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5-碘-3-甲基-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶进行交叉偶联来制备该材料，得到标题化合物，为澄清的黄色油。(2.37g，83％)。esi-ms m/z：452.0/454.0[m h]

。
[1518]
实施例509步骤b
[1519][1520]
将步骤a(4.75g，10.50mmol)在丙酮(105ml)中的溶液冷却至0℃并用琼斯试剂(2m，在h2so4水溶液中，13.12ml，26.2mmol)处理。使反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。完成后，用异丙醇淬灭反应并通过旋转蒸发除去大部分丙酮。将剩余材料溶于水中并用etoac萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶)纯化，得到标题化合物(3.024g，82％)，为粘性糖浆。esi-ms m/z：351.8/353.8[m h]

。
[1521]
实施例509步骤c
[1522][1523]
本实施例根据实施例97步骤b(新路线)的程序用步骤b(3.024g)制备，并将材料通
过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac)纯化，得到标题化合物，为澄清的黄色油(2.97g，98％)。esi-ms m/z：352.8[m h]

。
[1524]
实施例509步骤d
[1525][1526]
向装有步骤c(2.87g，8.17mmol)的500ml圆底烧瓶中添加磁性搅拌棒、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(0.287g，0.409mmol)和碘化铜(i)(0.078g，0.409mmol)。将烧瓶抽空并用氮气回填3次，并通过注射器添加干燥的二异丙胺(40.9ml)。将所得混合物在室温下用乙炔基三甲基硅烷(2.83ml，20.43mmol)处理。6小时后，将反应减压浓缩。
[1527]
将所得粗材料溶于meoh(50ml)中并在室温下用碳酸钾(1.130g，8.17mmol)处理。将反应在室温下搅拌2小时并经硅胶短垫过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.3g，53％)，为浅棕色泡沫。esi-ms m/z：297.2[m h]

。
[1528]
实施例509步骤e
[1529][1530]
根据实施例205步骤e中的程序用步骤d(1.3g)制备上述化合物。使反应进行53小时，并将粗材料通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(0.643g，44％)。esi-ms m/z：331.0[m h]

。
[1531]
实施例509步骤f
[1532][1533]
根据实施例205步骤f中的程序用步骤e(0.643g)制备上述化合物。使反应进行53小时，并将粗材料通过自动柱色谱法(硅胶，0-100％etoac)纯化，得到标题化合物(0.712g，76％)，为白色泡沫。esi-ms m/z：485.1[m h]

。
[1534]
实施例509步骤g
[1535][1536]
根据实施例205步骤g中的程序用步骤f(0.712g)制备上述化合物。将粗材料溶解在etoac中并用饱和碳酸氢钠洗涤三次，得到标题化合物白色泡沫，其无需进一步纯化即使用。esi-ms m/z：330.1[m h]

。
[1537]
实施例509步骤h
[1538][1539]
根据方法j用步骤g(0.494g)和hatu制备实施例509。将粗材料通过自动柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.150g，19％)，为白色固体。esi-ms m/z：520.3[m h]

。
[1540]
实施例510
[1541][1542]
向1-打兰小瓶中装入搅拌棒、实施例509步骤h(0.025g，0.048mmol)、1-氟-4-碘苯(0.014ml，0.120mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(6.76mg，9.63μmol)和碘化铜(i)(1.833mg，9.63μmol)。用氮气吹扫小瓶并添加1ml干燥的二异丙胺。将黄色悬浮液在室温下剧烈搅拌并通过lc-ms监测。将反应转移到具有etoac的20ml闪烁小瓶中并浓缩。将所得粗材料通过硅胶快速柱色谱法直接纯化，得到标题化合物(20mg，67％)，为浅黄色固体。esi-ms m/z：614.2[m h]

。
[1543]
实施例511
[1544][1545]
根据实施例510中的程序制备实施例511。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化，并通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)进一步纯化，得到标题化合物(3mg，23％)，为白色固体。esi-ms m/z：650.1[m h]

。
[1546]
实施例512
[1547][1548]
根据实施例510中的程序制备实施例512。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化，并通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)进一步纯化，得到标题化合物(3mg，10％)，为白色固体。esi-ms m/z：648.2[m h]

。
[1549]
实施例513
[1550][1551]
根据实施例510中的程序制备实施例513。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化，并通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)进一步纯化，得到标题化合物(3mg，10％)，为白色固体。esi-ms m/z：648.2[m h]

。
[1552]
实施例514
[1553][1554]
根据实施例510中的程序制备实施例514。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化，并通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)进一步纯化，得到标题化合物(3mg，10％)，为白色固体。esi-ms m/z：648.2[m h]

。
[1555]
实施例515
[1556][1557]
根据实施例510中的程序制备实施例515。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化，并通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)进一步纯化，得到标题化合物(6mg，21％)，为白色固体。esi-ms m/z：596.2[m h]

。
[1558]
实施例516
[1559][1560]
根据实施例510中的程序制备实施例516。将粗材料通过硅胶快速柱色谱法纯化，并通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)进一步纯化，得到标题化合物(2mg，7％)，为白色固体。esi-ms m/z：613.5[m h]

。
[1561]
实施例517
[1562][1563]
用抗坏血酸钠(1.907mg，9.63μmol)和硫酸铜(ii)(0.154mg，0.963μmol)处理实施例510(0.050g，0.096mmol)和1-叠氮基-4-氟苯(0.193ml，0.096mmol)在t-buoh-h2o(1:1，1ml)中的溶液。通过lc-ms监测反应；2h后，添加另一份1-叠氮基-4-氟苯(0.193ml，0.096mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去有机溶剂并添加3ml dmf，这提供了稍微更均匀的反应混合物。然后将反应加热至50℃，持续4天。将反应倒入盐水中并用etoac萃取。将有机萃取物经无水mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化，得到标题化合物(9mg，14％)，为白色固体。esi-ms m/z：657.2[m h]

。
[1564]
下表9包含使用先前描述的方法合成的实施例(参见表9之后的起始材料合成的一般方法)。将化合物通过自动柱色谱法或gilson制备型hplc(20-90％，mecn/水，25min)纯化。在表9之后描述了实施例545和546的合成。
[1565]
表9
[1566]
[1567]
[1568]
[1569][1570]
实施例545(在表中)
[1571][1572]
实施例545步骤a
[1573]
[1574]
以与实施例205类似的顺序制备标题化合物。将残余物减压浓缩，得到粗产物，为棕色固体。esi-ms m/z：501.15[m h]

。
[1575]
实施例545步骤b
[1576][1577]
将来自步骤a的化合物(1.30g，2.59mmol)和libr(676mg)在丙酮(50ml)中的混合物在60℃搅拌3天。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，得到期望产物(630mg，59％)，为棕色固体。esi-ms m/z：409.00[m h]

。
[1578]
实施例545步骤c
[1579][1580]
在室温下向100ml圆底烧瓶中添加来自步骤b的化合物(620mg,1.51mmol)和dcm(15ml)。将混合物冷却至0℃，添加dast(488mg，3.03mmol)并将反应在相同温度下搅拌30min。使反应在室温下搅拌5min并用冷的nahco3水溶液淬灭。将水性层用ch2cl2萃取，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(etoac/己烷，1:1)纯化，得到粗产物，为黄色固体。esi-ms m/z：411.10[m h]

。
[1581]
实施例545步骤d
[1582][1583]
将来自步骤c的化合物(545mg，1.32mmol)、nan3(1.39g，21.38mmol)和tbai(244mg，0.66mmol)在dmso(25ml)中的混合物在100℃搅拌4h。使混合物冷却至室温，倒入水中并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，得到粗产物(370mg)，为黄色固体。esi-ms m/z：374.15[m h]

。
[1584]
实施例545步骤e
[1585][1586]
将来自步骤d的化合物(370mg，0.99mmol)、pph3(2.60g，9.91mmol)、thf(20ml)和h2o(2ml)的混合物在氮气气氛下在70℃搅拌1h。将混合物通过制备型tlc(ch2cl2/7n nh3，
在meoh中，15:1)纯化，得到期望产物(200mg，58％)，为白色固体。esi-ms m/z：348.15[m h]

。
[1587]
实施例545步骤f
[1588][1589]
根据方法j合成标题化合物。将混合物通过制备型hplc纯化，得到期望产物(32.5mg，80％)，为白色固体。esi-ms m/z：559.30[m h]

。
[1590]
实施例564
[1591][1592]
以与实施例210类似的方式用2-溴丙烯醛制备标题化合物。根据文献制备2-溴丙烯醛(丙烯醛二溴化，然后tea促进消除)。将粗化合物通过使用c18硅胶(meoh/h2o)的反相快速色谱法纯化，得到标题化合物，为红色固体(240mg，14％)。esi-ms m/z：282.10[m h]

。
[1593]
实施例565步骤a
[1594][1595]
将实施例564(1.30g，4.61mmol)在h2so4(2ml)和meoh(20ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。将所得混合物用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到期望产物(1.2g，88％)，为棕色固体。esi-ms m/z：296.05[m h]

。
[1596]
实施例565步骤b
[1597][1598]
将来自步骤a的化合物(1.00g，3.38mmol)、pd(pph3)4(585mg，0.51mmol)和sn2(nbu)6(3.92g，6.76mmol)在二噁烷(20.00ml)中的溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌8小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到期望产物(910mg，53％)，为黄色固体。esi-ms m/z：508.15[m h]

。
[1599]
实施例565步骤c和d
[1600][1601]
将来自步骤b的化合物(850mg，1.68mmol)、ag2o(155mg，0.67mmol)、f-teda-bf4(892mg，2.52mmol)、meoh(269mg，8.40mmol)和nahco3(282mg，3.36mmol)在丙酮(20ml)中的
溶液在氮气气氛下在65℃下搅拌48h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到期望产物(110mg，28％)，为黄色固体。esi-ms m/z：236.06[m h]

。
[1602]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行，得到期望酸产物。esi-ms m/z：222.05[m h]

。
[1603]
实施例566步骤a和b
[1604][1605]
将实施例565步骤a(300mg，1.01mmol)、环丙基硼酸(261mg，3.04mmol)、pcy3(284mg，1.01mmol)、三环己基膦(9mg，0.03mmol)和k3po4(645mg，3.04mmol)在甲苯/h2o(6ml，5:1)中的溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌2小时。将所得溶液用水稀释，用etoac萃取，并将有机层干燥并浓缩。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(ch3cn/h2o)纯化，得到期望产物，为黄色固体。esi-ms m/z：258.00[m h]

。
[1606]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(meoh/0.1％fa在h2o中)纯化，得到期望产物(120mg)，为浅黄色固体。esi-ms m/z：244.05[m h]

。
[1607]
实施例567
[1608][1609]
以与实施例210类似的方式用2-氯丙烯醛制备标题化合物。根据文献(eur.j.org.chem.2018,45,6256)由2,3-二氯丙烯分两步制备2-氯丙烯醛。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(ch3cn/h2o)纯化，得到期望产物(300mg，23％)，为黄色固体。esi-ms m/z：238.15[m h]

。
[1610]
实施例568
[1611][1612]
以与实施例567类似的方式制备标题化合物，得到期望产物(350mg，27％)，为白色固体。esi-ms m/z：264.00[m h]

。
[1613]
实施例569步骤a和b
[1614][1615]
将3-碘-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(400mg，1.16mmol)、cui(444mg，2.33mmol)、kf
(135mg，2.33mmol)和2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(1.1g，5.83mmol)在nmp(3ml)中的溶液在氮气气氛下在120℃下搅拌4小时。将所得溶液用水稀释，用etoac萃取，并将有机层干燥并浓缩。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(ch3cn/h2o)纯化，得到期望产物(200mg，60％)，为浅黄色固体。esi-ms m/z：286.00[m h]

。
[1616]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(ch3cn/h2o)纯化，得到期望产物(120mg粗品)，为浅黄色固体。esi-ms m/z：271.95[m h]

。
[1617]
实施例570
[1618][1619]
以与实施例210和方法p类似的方式用2-甲基-2-丁烯醛(市售)制备标题化合物。esi-ms m/z：232.10[m h]

。
[1620]
实施例571
[1621][1622]
以与实施例210和方法p类似的方式用甲基丙烯醛和4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯制备标题化合物。将粗产物用ea/h2o重结晶，得到期望产物(7g，62％)，为黄色固体。esi-ms m/z：313.85[m h]

。
[1623]
实施例572步骤a
[1624][1625]
将来自上述实施例571的粗品、苄基溴(6.56g，38.35mmol)和diea(0.50mg，2.87mmol)在dmso(20ml)中的溶液在室温下搅拌6小时。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到期望产物(20g)，为黄色固体。esi-ms m/z：404.00[m h]

。
[1626]
实施例572步骤b和c
[1627][1628]
将来自步骤a的化合物(9g，22.32mmol)、bocnh2(3.66g，31.24mmol)、pd(oac)2(100mg，0.45mmol)、binap(417mg，0.67mmol)和cs2co3(10g，31.24mmol)在甲苯中的溶液在n2气氛下在100℃下搅拌2小时。将粗产物通过反相快速纯化，得到期望产物(6g，68％)，为黄色固体。esi-ms m/z：393.05[m h]

。
[1629]
将来自步骤b的化合物(8g，20.39mmol)在hcl(8ml)和etoac(50ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到期望产物(3g，50％)，为黄色固体。esi-ms m/z：293.05[m h]

。
[1630]
实施例573
[1631][1632]
以与实施例571和572类似的方式制备标题化合物。将残余物通过反相快速色谱法(10-50％meoh/h2o)纯化，得到期望产物，为灰白色固体(1.62g，67％)。esi-ms m/z：245.12[m h]

。
[1633]
实施例574
[1634][1635]
以与实施例571和572类似的方式制备标题化合物。将粗产物通过反相快速色谱法纯化，得到期望产物(1.2g)，为黄色固体。esi-ms m/z：217.05[m h]

。
[1636]
实施例575步骤a
[1637][1638]
在氮气气氛下在90℃下向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2.00g，11.1mmol)和2-氯环己-1-烯甲醛(4.32g，0.1mmol)在甲苯中的溶液中滴加binap(1.37g，2.2mmol)、pd(oac)2(495mg，2.2mmol)和cs2co3(10.79g，33.1mmol)3小时。将所得溶液用etoac萃取，将有机层干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到期望产物(2.6g，86％)。esi-ms m/z：290.05[m h]

。
[1639]
实施例575步骤b和c
[1640][1641]
将步骤a(2.6g，8.9mmol)在tfa(10ml)中的溶液在n2气氛下在80℃下搅拌12h。将所得溶液用etoac萃取，将有机层干燥并浓缩，得到期望产物(300mg)，为黄色油。esi-ms m/z：272.05[m h]

。
[1642]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将所得溶液通过反相c18柱色谱法(ch3cn/h2o)纯化，得到期望产物(106mg，40％)，为黄色固体。esi-ms m/z：258.05[m h]

。
[1643]
实施例576步骤a
[1644]
[1645]
在室温下向100ml圆底烧瓶中添加4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(5g，30mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(6.5g，45mmol)、k2co3(8.3g，60mmol)和dmf(30ml)。将所得混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌2小时。通过tlc监测反应。将反应用水稀释，并将水性层用ch2cl2萃取。将所得混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的0-20％etoac)纯化，得到期望化合物(4.2g，65％)，为灰白色固体。esi-ms m/z：248.05[m h]

。
[1646]
实施例576步骤b
[1647][1648]
在室温下向250ml圆底烧瓶中添加来自步骤a的化合物(1.7g，6.9mmol)、fe(3.07g，55.03mmol)、nh4cl(2.94g，55.03mmol)、etoh(30ml)和h2o(30ml)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。过滤所得混合物，将滤饼用etoh洗涤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的0-33％etoac)纯化，得到期望化合物(1.2g，80％)，为灰白色固体。esi-ms m/z：218.00[m h]

。
[1649]
实施例576步骤c和d
[1650][1651]
以与实施例421类似的方式合成标题化合物。酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将残余物通过反相快速色谱法(0-50％meoh/h2o，25min)纯化，得到期望化合物(105mg，55％)。esi-ms m/z：260.95[m h]

。
[1652]
实施例577步骤a
[1653][1654]
在室温下向100ml圆底烧瓶中添加4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(2g，11.96mmol)、2-碘丙烷(3.05g，17.95mmol)、cs2co3(7.8g，23.93mmol)和丙酮(20ml)。将所得混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌2小时。将水性层用ch2cl2萃取并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的0-20％etoac)纯化，得到期望化合物(2.54g，100％)。esi-ms m/z：210.15[m h]

。
[1655]
实施例577步骤b和c
[1656][1657]
以与实施例421类似的方式合成标题化合物。酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将残余物通过反相快速色谱法(0-50％meoh/h2o，25min)纯化，得到标题化合物(850mg，60％)，为灰白色固体。esi-ms m/z：252.95[m h]

。
[1658]
实施例578步骤a
[1659][1660]
将2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(2g)、cubr2(3.7g，16.78mmol)和t-buno2(1.7g，16.77mmol)在ch3cn中的溶液在n2气氛下在室温下搅拌16小时。将所得溶液用水稀释，用etoac萃取，并将有机层干燥，浓缩。将所得溶液通过硅胶柱色谱法(己烷中的etoac)纯化，得到期望产物(1.6g，63％)，为橙色固体。esi-ms m/z：301.90[m h]

。
[1661]
实施例578步骤b和c
[1662][1663]
来自步骤a的化合物(1.6g)、pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.9g，1.06mmol)、na2co3(1.7g，23.50mmol)、h2o(1ml)和甲基硼酸(0.48g，7.94mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液在n2气氛下在100℃下搅拌3小时。将所得溶液用水稀释，用etoac萃取，并将有机层干燥，浓缩。将所得溶液通过硅胶柱色谱法(己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到期望产物(700mg，56％)，为橙色固体。esi-ms m/z：237.95[m h]

。
[1664]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将残余物通过反相快速色谱法(mecn/h2o)纯化，得到标题化合物(350mg)，为白色固体esi-ms m/z：223.90[m h]

。
[1665]
实施例579步骤a和b
[1666][1667]
以与实施例421类似的方式使用4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.50g，6.4mmol)合成标题化合物。酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。通过沉淀分离标题化合物，并将固体用mecn洗涤，得到期望产物(370mg，74.74％)，为白色
[1668]
固体。esi-ms m/z：279.05[m h]

。
[1669]
实施例580步骤a和b
[1670][1671]
在小瓶中，将2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(350mg，1.681mmol)溶解在dcm(8.40ml)中。添加环丙烷甲酰氯(183μl，2.017mmol)，然后添加吡啶(408μl，5.04mmol)。使反应搅拌过夜。添加水并将水性层用dcm洗涤。将合并的有机层经mgso4干燥并减压浓缩。将粗反应混合物通过硅胶色谱法用0-60％etoac/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(120mg，0.434mmol，25％)。esi-ms m/z：276.81[m h]

。
[1672]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将标题化合物通过dcm萃取分离并浓缩(65mg，0.248mmol，90％)。
[1673]
实施例581步骤a
[1674][1675]
在5℃下向4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯(2.7g，10mmol)在hcl(6ml)中的搅拌溶液中滴加nano2(0.7g，在5ml水中)1小时。在5℃下向上述混合物中滴加哌啶(1ml)。将所得混合物在室温下搅拌额外的1小时。将所得混合物用ea萃取，并将合并的有机层用水洗涤，经无水na2so4干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的etoac)纯化，得到期望产物(2.7g)，为黄色固体。esi-ms m/z：374.00[m h]

。
[1676]
实施例581步骤b
[1677][1678]
向配备有磁性搅拌器和隔片的干燥和n2冲洗的50ml施兰克(schlenk)管中添加溴(丙-1-炔-1-基)镁(4.3g，29.94mmol)。将溶液冷却至-30℃并将znbr2(5.08g，22.56mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物升温至室温30分钟。添加来自步骤a的化合物(2g，5.36mmol)，然后添加(pph3)4(309mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并用饱和nh4cl水溶液淬灭。将水溶液用etoac萃取，干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的etoac)纯化，得到期望产物(2g，97％)，为黄色固体。esi-ms m/z：286.00[m h]

。
[1679]
实施例581步骤c
[1680][1681]
将来自步骤b的化合物(1.5g，5.26mmol)和水中的hbr(850mg，10.51mmol)在丙酮(10ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用水洗涤并经无水na2so4干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的etoac)纯化，得到期望产物(900mg，61％)，为黄色固体。esi-ms m/z：281.00[m h]

。
[1682]
实施例581步骤d
[1683][1684]
将来自步骤c的化合物(900mg，3.2mmol)和pd/c(681mg，6.40mmol)在meoh(20ml)中的溶液在h2气氛下在室温下搅拌2小时。过滤所得混合物，并将溶液浓缩直接用于下一步。esi-ms m/z：205.00[m h]

。
[1685]
实施例581步骤e和f
[1686][1687]
将来自步骤d的化合物和mno2(1.5g，17.67mmol)在thf(20ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将粗产物通过反相快速纯化，得到期望产物(253mg，51％)，为黄色固体。esi-ms m/z：203.00[m h]

。
[1688]
在小瓶中，将来自步骤e的化合物(100mg，0.495mmol)和氢氧化锂(118mg，4.95mmol)溶解在thf(2.2ml)、meoh(2.2ml)和水(0.55ml)中。使反应在室温下搅拌4小时。用水稀释反应并用1m hcl水溶液将ph调节至3-4。用dcm和9:1dcm/meoh洗涤水性层。将合并的有机层经mgso4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(45mg，48％)。esi-ms m/z：188.68[m h]

。
[1689]
实施例582步骤a和b
[1690][1691]
将香草酸甲酯(3g，16.47mmol)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(3.58g，32.97mmol)和cs2co3(6.81g，20.90mmol)在meoh(10ml)中的溶液在80℃下搅拌4小时。将粗产物通过反相快速纯化，得到期望产物(3.2g，76％)，为黄色固体。
[1692]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。将粗产物通过反相快速纯化，得到期望产物(3g)，为白色固体。esi-ms m/z：241.10[m h]

。
[1693]
实施例583
[1694][1695]
以与实施例392步骤a和b类似的程序制备标题化合物。通过沉淀分离化合物，得到期望化合物(19mg，47％)。esi-ms m/z：270.95[m h]

。
[1696]
实施例584
[1697][1698]
实施例584步骤a和b
[1699][1700]
向包含n-氧化物实施例405步骤a(100mg)的小瓶中添加水(3.7ml，0.1m)，并缓慢添加ms-cl(0.057ml，0.732mmol)。将反应在室温下搅拌并通过lcms监测。将反应用dcm稀释并用饱和碳酸氢钠淬灭。将水溶液用相分离器筒用dcm/meoh萃取。将粗残余物通过自动柱色谱法(在己烷中的75％etoac中洗脱)纯化，得到标题化合物(62mg，62％)。esi-ms m/z：273.86[m h]

。
[1701]
酯水解以与方法t(步骤d)类似的方式进行。通过酸沉淀分离标题化合物(40mg，72％)。esi-ms m/z：246.07[m h]

。
[1702]
实施例584步骤c
[1703][1704]
根据方法j制备标题化合物，并将标题化合物通过gilson制备型hplc(20-90％，25min)纯化，得到期望产物(23mg，46％)。esi-ms m/z：627.20[m h]

。下表10包含根据方法j(pybop或hatu)用市售的芳基酸偶联配偶体制备的实施例。将大多数化合物通过gilson制备型hplc纯化，并且一些化合物通过自动柱色谱法(硅胶)纯化。
[1705]
表10
[1706]
[1707][1708]
下表11包含根据方法j(pybop或hatu)制备的实施例。将大多数化合物通过gilson制备型hplc纯化，并且一些化合物通过自动柱色谱法(硅胶)纯化。根据方法s、u、v、w或先前描述的方法制备芳基酸偶联配偶体。
[1709]
表11
[1710]
[1711]
[1712][1713]
下表12包含根据方法j(pybop或hatu)制备的实施例。将大多数化合物通过gilson制备型hplc纯化，并且一些化合物通过自动柱色谱法(硅胶)纯化。根据先前描述的程序制备芳基酸偶联配偶体。
[1714]
表12
[1715]
[1716][1717][1718]
实施例648
[1719][1720]
实施例648步骤a(方法x)
[1721][1722]
向配备有搅拌棒的4ml小瓶中添加4ml小瓶中装入8-碘-3-甲基喹啉-6-甲酸(196.0mg，0.626mmol)、(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(58.7mg，0.250mmol)、cui、磷酸钾(133mg，0.626mmol)、甲烷亚磺酸钠(77mg，0.751mmol)，将固体溶解在dmso(1.6m)中并将混合物在100℃下搅拌16h。然后将反应混合物用etoac稀释，通过硅
藻土过滤并浓缩。将残余物通过自动柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯中rf＝0.20)纯化，得到棕色固体(53mg，32％)。esi-ms m/z：265.7[m h]

。
[1723]
实施例648步骤b
[1724][1725]
根据方法j用步骤a(25mg)和pybop制备标题化合物。将粗材料通过shimadzu制备型hplc(20-95％，mecn/水，0.1％甲酸，25min)纯化，得到为白色固体的标题化合物(23mg，38％)，为白色固体。esi-ms m/z：647.2[m h]

。
[1726]
实施例649步骤a(方法x)
[1727][1728]
根据方法x制备化合物，并将所得残余物通过自动柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯中rf＝0.20)纯化，得到棕色固体(32mg，32％)。esi-ms m/z：281.7，283.6[m h]

。
[1729]
实施例649步骤b
[1730][1731]
根据方法j用步骤a(16mg)和pybop制备标题化合物。将粗材料通过shimadzu制备型hplc(20-95％，mecn/水，0.1％甲酸，25min)纯化，得到为白色固体的标题化合物(7mg，20％)，为白色固体。esi-ms m/z：663.1[m h]

。
[1732]
实施例650
[1733][1734]
实施例650步骤a
[1735][1736]
向配备有搅拌棒的50-ml圆底烧瓶中装入2,6-二氯吡啶-3-胺(0.489g，3mmol)和苯甲醛(0.350g，3.30mmol)，然后装入乙酸乙酯(6ml)。然后在室温下滴加三氟乙酸
(0.462ml，6.00mmol)。搅拌5min后，经过1min添加作为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(0.763g，3.60mmol)，伴随温度升高至～40℃。搅拌30min后，混合物均匀并且lc-ms分析表明芳胺完全消耗。向反应中添加naoh水溶液(20％)以将ph调节至8-9，以及然后用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.75)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色油(0.54g，71％)。esi-ms m/z：254.0[m h]

。
[1737]
实施例650步骤b
[1738][1739]
向包含在dmf(10ml)中的来自步骤a的化合物(3600mg，10.45mmol)的50-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。将烧瓶冷却至0℃并在2min内添加氢化钠(627mg，15.67mmol)。将反应在0℃下搅拌15min并添加(r)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2531mg，10.45mmol)(作为在dmf中的30ml溶液)。将反应在室温下搅拌12小时。然后将反应用nahco3(水溶液)淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的40％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色油(2.80g，65％)。esi-ms m/z：414.6/415.6[m h]

。
[1740]
实施例650步骤c
[1741][1742]
向包含在thf(27.3ml)中的来自步骤b的化合物(1130mg，2.73mmol)的100ml圆底烧瓶中添加搅拌棒，并用氮气吹扫烧瓶。将烧瓶冷却至0℃并滴加lda(1998μl，3.00mmol)。将反应在0℃下搅拌5min，然后在35℃下搅拌4小时。将反应用etoac/水淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的60％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色油(360mg，32％，e.r.＝2:1)。esi-ms m/z：414.6/415.6[m h]

。
[1743]
实施例650步骤d
[1744][1745]
向包含来自步骤c的化合物(1780mg，4.29mmol)的250-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。将残余物溶解在dmf(10.73ml)中，以及然后添加1h-咪唑(701mg，10.30mmol)，接着添加叔丁基氯二苯基硅烷(1416mg，5.15mmol)。将反应搅拌过夜。然后将反应用nahco3(水溶液)淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的20％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色油(1.70g，61％，e.r.＝2:1)。esi-ms m/z：653.1[m h]

。
[1746]
实施例650步骤e
[1747][1748]
向包含来自步骤d的化合物(817mg，1.25mmol)的30ml微波小瓶中添加搅拌棒。将残余物溶解在dme/水(12.5ml，4:1)中，并添加碳酸铯(812mg，2.50mmol)、pdcl2(dppf)(92mg，0.125mmol)，然后添加2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(557mg，2.50mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并在微波照射下在90℃下加热40min。然后将反应用水/etoac稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的20％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为无色油(735mg，90％，e.r.＝2:1)。esi-ms m/z：622.0[m h]

。
[1749]
实施例650步骤f
[1750][1751]
向包含来自步骤e的化合物(400mg，0.644mmol)的50-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。在室温下将残余物溶解在叔丁醇(5.37ml)和水(5.37ml)中。添加甲烷磺酰胺(61.2mg，0.644mmol)，然后添加ad-mixβ(ad-mix beta)(1003mg，1.288mmol)。将混合物在室温搅拌48小时(lc-ms示出》50％转化率)。将反应用饱和na2so3水溶液淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(100mg，24％)。esi-ms m/z：656.1[m h]

。
[1752]
实施例650步骤g
[1753][1754]
向包含来自步骤f的化合物(400mg，0.610mmol)的25-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。将残余物溶解在thf(6.10ml)中并将烧瓶冷却至0℃。将氢化钠(61.0mg，1.526mmol)添加到反应中(释放气体)，并使反应在0℃下搅拌1小时，然后添加4-甲基苯磺酰氯(140mg，0.733mmol)。将反应搅拌1小时，然后升温至室温并再搅拌1小时。将反应用水淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的30％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(330mg，85％)。esi-ms m/z：638.1[m h]

。
[1755]
实施例650步骤h
[1756][1757]
向包含来自步骤g的化合物(330mg，0.518mmol)的25-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。在室温下将残余物溶解在dmf(8.63ml)中。添加氢氧化铵(626μl，5.18mmol)并将反应搅拌过夜。将反应用水淬灭并用dcm萃取。将合并的有机层用dcm洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。粗残余物(300mg)无需进一步纯化即用于下一个反应。esi-ms m/z：655.1[m h]

。
[1758]
实施例650步骤i
[1759][1760]
根据方法j使用步骤h(300mg，0.459mmol)合成标题化合物。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(250mg，57％)。esi-ms m/z：963.4[m h]

。
[1761]
实施例650步骤j
[1762][1763]
向包含来自步骤i的化合物(57mg，0.059mmol)的5-ml微波小瓶中添加搅拌棒。将残余物溶解在1,4-二噁烷/水(9:1，0.8ml)中，并且在小瓶中添加(4-氟苯基)硼酸(41mg，0.390mmol)、碳酸铯(39mg，0.156mmol)，然后pdcl2(dppf)(6mg，0.01mmol)。使用氮气将混合物脱气5min。然后将小瓶密封并在130℃下加热2小时。将反应用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，己烷中的50％乙酸乙酯中rf＝0.5)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(30mg，50％)。esi-ms m/z：1023.0[m h]

。
[1764]
实施例650步骤k
[1765][1766]
向包含来自步骤j的化合物(30mg，0.029mmol)的10-ml圆底烧瓶中添加搅拌棒。将残余物溶解在meoh/etoh(1:1，2.0ml)中并在烧瓶中添加氢氧化钯(4mg，0.003mmol)。将反应在氢气球(1atm)下搅拌12小时。将反应用etoac稀释并过滤。将滤液浓缩得到粗残余物，将其不经纯化用于下一步。esi-ms m/z：818.3[m h]

。
[1767]
实施例650步骤l
[1768][1769]
向包含来自步骤k的化合物(25mg，0.030mmol)的4-ml小瓶中添加搅拌棒。在0℃向残余物中添加tbaf(1.0m，在thf溶液中，0.3ml，0.3mmol)。将反应在室温下搅拌6小时。将反应用氯化铵水溶液淬灭并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过自动柱色谱法(硅胶，ch2cl2中的10％meoh中rf＝0.8)纯化并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色泡沫(7.0mg，40％，对于2个步骤)。esi-ms m/z：580.1[m h]

。
[1770]
下表13包含根据方法j(pybop或hatu)制备的实施例。将大多数化合物通过gilson制备型hplc纯化，并且一些化合物通过自动柱色谱法(硅胶)纯化。根据方法s、u、v、w或先前描述的方法制备芳基酸偶联配偶体。
[1771]
表13
[1772][1773]
通过使用与上述那些类似的程序制备表14中的以下实施例：
[1774]
表14
[1775]
[1776][1777]
测定
[1778]
用于rsv-a测定的方法
[1779]
hep-2细胞(最初来自于已注射了来自56岁男性的喉的表皮样癌组织的经辐照的-可的松断奶大鼠中生长的肿瘤，但后来发现通过pcr dna分析与hela细胞不能区分)被使用
用于培养基因型a，“长”菌株rsv。用rsv接种烧瓶并且一旦致细胞病变效应(cpe)大于90％，收集病毒原液。使用液氮速冻25％蔗糖培养基中的病毒原液以增加病毒稳定性。病毒原液滴度通过以下量化：组织培养感染剂量50％(tcid
50
)，使用每孔8,000个细胞和3倍病毒稀释液在96孔板中，培养4天。如别处所述，病毒原液滴度还通过噬斑形成单位测定进行量化。
[1780]
在广延参数(extensive parameter)测试之后，最终测定如下运行：hep-2细胞接种于96孔板的内60孔中，每孔8,000个细胞，体积为50μl，使用生长培养基(没有酚红的dmem，1％l-glut、1％penn/链球菌、1％非必需氨基酸、10％热灭活的fbs)。将对照和测试化合物的2倍连续稀释液一式两份地添加到孔中，总体积为25μl。然后将病毒原液以0.1的感染复数(moi)添加到孔中，体积为25μl，使每个孔的总体积达到100μl。moi使用pfu/ml或tcid
50
(如果不可用)计算。每个96孔板都有具有细胞和病毒但没有化合物的6孔的对照柱(阴性对照，最大cpe)、具有细胞但没有化合物或病毒的柱(阳性对照，最小cpe)以及不具有细胞或病毒或化合物的柱(背景板/试剂对照)。具有细胞但没有病毒的对照孔被给予附加的25ul生长培养基，该培养基包含与接受病毒原液的那些孔相等量的蔗糖以在培养基和体积条件下保持一致。板的外孔填充有125μl的moat培养基(dmem，1％penn/链球菌)以充当测试孔周围的热和蒸发moat。在5天的温育期后，使用atplite(每孔添加50ul)读取板，其量化每个孔中存在的atp(细胞健康的量度)的量。使用envision光度计读取测定板。这些数据用于计算每种化合物的ec
50
(表15)。ec
50
范围如下：a《0.2μm；b》0.2μm。
[1781]
表15 rsv-a的活性的总结
[1782]
[1783]
[1784]
[1785]
[1786]
[1787]
[1788][1789]
hmpv抗病毒测定的方法
[1790]
hmpv抗病毒活性使用重组版本的hmpv can97-83进行了评估，该重组版本被工程化以在病毒基因组的3'端中包含增强型绿色荧光蛋白(egfp)的编码序列(mpv-gfp1，viratree)。在测定前一天，将vero e6细胞(atcc#ccl-7)以12,000个细胞/100μl/孔的密度接种到96孔细胞板中。在筛选当天，从孔中抽取细胞培养基，并用包含1％青霉素-链霉素的无血清伊格尔改良必需培养基(eagle’s modified essential medium)(emem，atcc#)(invitrogen)(sf-emem)洗涤细胞两次。通过每孔分配100μlsf-emem并立即从孔中抽取洗涤培养基来进行细胞洗涤。在第二次洗涤步骤之后，将包含0.5μg/ml tpck-胰蛋白酶(vendor)和1％青霉素-链霉素的无血清optimem(invitrogen，目录号)(sf-optimem)以50μl/孔添加到细胞中。使用janus自动液体处理系统(vendor)将化合物添加到96孔板中。最初将化合物以1:50稀释到包含sf-optimem的中间96孔板中，然后转移到测定板(25μl/孔)。每种测试化合物在一式两份孔中进行测试，最终浓度从8μm或2μm开始，使用1/2逐级稀释，总共8个点。通过以等于0.05/25μl的感染复数(moi)制备mpv-gfp1工作原液并将25μl病毒接种物等分到化合物和阳性对照孔中，进行病毒感染。将sf-optimem(25μl/孔)添加到适当的孔中，充当测定的无病毒阴性对照。所有孔的最终dmso浓度为0.5％。将板在32℃、5％co2下温育5天。
[1791]
温育5天后，使用spectramax i3x孔板读数仪(vendor)在(x)nm波长处测量egfp荧光强度。使用以下方程计算病毒抑制百分比：
[1792]
y＝[100-(xq/x
p
)]x100
[1793]
其中xq是在包含重组mpv-gfp1感染的化合物处理细胞的孔中测量的荧光强度，并且x
p
是在包含用重组病毒感染的未处理细胞的孔中测量的平均荧光强度。然后使用四参数曲线逻辑斯谛方程通过非线性回归计算ec
50
值。所采用的曲线拟合模型是xlfit剂量反应单位点模型200：
[1794]
y＝(a (b/(1 ((x/c)^d))))
[1795]
其中a是最小y值，b是最大y值，c是logec
50
值，并且d是斜率因子。这些数据用于计算每种化合物的ec
50
(表16)。ec
50
范围如下：a《0.5μm；b》0.5μm。
[1796]
表16 hmpv的活性的总结
[1797]
[1798]
[1799][1800]
尽管已经参照本发明的优选实施方式特别示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在本文中作出形式和细节上的各种改变。