用于抑制身体异味的药物制剂的制作方法

1.本发明涉及药物制剂、其制备方法及其用途。


背景技术：

2.腋臭(axillary bromhidrosis)，或通常被称为“腋窝/腋下气味”，是成年人中非常常见的问题，并且导致严重的社交尴尬和功能障碍。体味、腋窝顶泌腺和腋下细菌之间的联系在20世纪50年代首次被发现。顶泌腺的分泌物在细菌分解时变得恶臭，这是腋臭的主要原因。
3.在人类中，顶泌汗腺只在身体的某些部位出现：腋窝、乳晕和乳头、耳道、眼睑、鼻孔翼、肛周区域和外生殖器的某些部位。顶泌腺位于网状真皮和皮下组织的下部。男性的顶泌腺比女性多。体味的种族差异与不同种族的顶泌腺数量的差异有关。刺激人类顶泌腺的确切机制尚不明确，但现有证据表明这是由儿茶酚胺引起的，胆碱能交感神经系统间接影响该过程。在人类中，顶泌腺主要位于腋窝，腋臭是体味的主要来源。
4.顶泌腋臭的发病机制是双重的；顶泌腺的分泌物随后被常驻细菌分解，产生不饱和脂肪酸，尤其是反式-3-甲基-2-己烯酸、异戊酸和丙酸，释放出难闻的气味。目前的治疗选择，特别是局部应用，是有限和贫乏的。最常见的局部应用包括除臭剂、局部抗生素和抗菌剂，以及含有铝盐的止汗剂。除臭剂掩盖体味，但它们不能阻止气味。除臭剂中发现的香料通常导致接触性皮炎。局部抗生素和抗菌剂，包括抗菌皂，有助于限制分解顶分泌物的有贡献的细菌的生长。然而，这些往往无效或效果短暂。含有铝盐的止汗剂通过在汗孔中形成临时堵塞来抑制出汗。虽然这是目前最好的外用选择，但经常导致阻塞的汗孔周围发炎，导致瘙痒性皮疹。止汗剂也会弄脏衣服，对很多人不起作用。有非局部治疗选项可用，但它们不方便(离子电渗疗法)，或者有创且昂贵(肉毒杆菌毒素、激光、微波破坏和手术)。
5.由于现有疗法的不足，许多人没有接受腋臭治疗。因此，需要提供一种新的治疗，其形式为克服或改善上述一个或多个缺点的药物制剂及其制备方法。
6.在诸如猫犬等小型哺乳动物中，顶泌腺广泛分布于全身，因为它们与每个毛囊有关。当支配这些腺体的交感神经和/或副交感神经系统受到刺激时，这些顶泌腺具有产生汗液的能力，但受情绪或热刺激的影响不大。这种分泌物也容易被细菌分解，并释放出恶臭气味。这往往发生在动物的皮肤皱褶处，靠近四肢或颈部的皮肤皱褶容易锁住热量、水分和细菌。
7.这种药物制剂有助于减少动物皮肤皱褶处的整体难闻的气味。其不适用于治疗耳耵聍腺或肛囊环肛腺的感染。


技术实现要素：

8.在一个方面，本发明涉及一种药物制剂，其包含抗胆碱能剂和三元溶剂，该三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇以及5％至20％v/v的水。
9.有利地，药物制剂可有效地靶向腋臭牵涉的两个步骤，其中抗胆碱能剂抑制顶分
泌，且三元溶剂中的高浓度醇充当广谱抗微生物剂，限制分解顶分泌物的有贡献的细菌的生长。
10.当汗液浸透诸如腋窝的皮肤皱褶区域的角质层时，细胞间区域的肿胀和积水发展可导致毛囊漏斗区变窄。这导致抗胆碱能剂通过毛囊途径的皮肤渗透受阻。更有利的是，药物制剂可通过跨细胞和细胞间途径增强抗胆碱能剂的皮肤通透性，避免亲水性抗胆碱能剂的生物利用度降低的这一问题。
11.仍更有利的是，药物制剂可能不会导致汗孔堵塞，其可导致汗管周围的炎症。
12.仍更有利的是，药物制剂可容易地应用于皮肤上，并在应用后迅速干燥。
13.在另一个方面，本公开涉及一种制备本文所公开的药物制剂的方法，包括将抗胆碱能剂与含有醇、二醇、水、保湿剂和ph缓冲剂的混合物在室温混合的步骤。
14.在另一方面，本公开涉及一种抑制哺乳动物的非病理性身体异味的方法，包括向所述哺乳动物的某个区域施用药物制剂的步骤，以抑制顶分泌，并抑制驻留在所述区域上的微生物的活性或防止其过度生长，其中，所述药物制剂包含抗胆碱能剂和三元溶剂，所述三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水。
15.有利地，抑制非病理性身体异味的方法可导致人类受试者的腋窝体味约63.0％、约64.0％、约65.0％、约66.0％、约67.0％、约68.0％、约69.0％、约70.0％、约71.0％、约72.0％、或约73.0％的平均减少。
16.更有利的是，抑制非病理性体味的方法可导致犬受试者的腋窝体味约53.0％、约54.0％、约55.0％、约56.0％、约57.0％、约58.0％、约59.0％、约60.0％、约61.0％、约62.0％或约63.0％的平均减少。
17.在另一方面，本公开涉及一种在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的方法，包括向所述哺乳动物受试者上显示所述微生物过度生长的区域施用药物制剂，其中，所述药物制剂包含抗胆碱能剂和三元溶剂，所述三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水。
18.在另一方面，本公开涉及一种用于在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的药物制剂，其中，所述药物制剂包含抗胆碱能剂和三元溶剂，所述三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水。
19.在另一方面，本公开涉及一种药物制剂在制备用于哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的药物中的用途，其中，所述药物制剂包含抗胆碱能剂和三元溶剂，所述三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水。
20.定义
21.本文中使用的以下词语和术语应具有指出的含义：
22.如本文所用，术语“抗胆碱能”是指物质阻止神经递质乙酰胆碱与包括汗腺的身体多个部位上的乙酰胆碱受体结合的能力。
23.如本文所用，术语“腋臭”是指主要由于顶泌腺分泌物的微生物分解而产生的异常或令人厌恶的体味的病况。
24.如本文所用，术语“抗微生物剂”是指引起细胞抑制、细胞损伤、细胞死亡或控制靶细菌和真菌微生物生长的能力。
25.如本文所用，术语“三元溶剂”是指由三种不同组分液体组成的能够溶解抗胆碱能剂的混合物体系。
26.如本文所用，术语“哺乳动物”是指脊椎动物，其特征是存在乳腺，其产生乳汁以哺育其幼崽、新皮质、皮毛或毛发、三块中耳骨和四腔心脏。
27.如本文所用，术语“局部”是指在身体表面上的应用。
28.如本文所用，术语“非病理性”是指与病理或疾病无关，也不指示由病理或疾病引起。
29.如本文所用，术语“恶臭”是指令人厌恶的气味。
30.除非另有规定，否则术语“包含(comprising)”和“包含(comprise)”及其语法变体旨在代表“开放式”或“包含式”语言，使得它们包括所列的元素，但也允许包含其他未列出的元素。
31.如本文所用，在制剂组分浓度的上下文中，术语“约”通常是指所述值的 /-5％，更典型地所述值的 /-4％，更典型地所述值的 /-3％，更典型地所述值的 /-2％，甚至更典型地所述值的 /-1％，且甚至更典型地所述值的 /-0.5％。
32.在整个本公开中，某些实施方案可以范围格式公开。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对所公开范围的范围的僵化限制。因此，应该认为对范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对诸如1至6的范围的描述应被认为具有具体公开的子范围，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
33.某些实施方案也可在本文中被广泛且概括性地描述。落入大体公开范围内的每一个较窄的物种和亚属分组也构成本公开的一部分。这包括对实施方案的一般描述，附带条件或否定限制将任何主题从属中移除，无论在本文是否特别列举了被切除的材料。
34.实施方案的详细公开
35.现在将公开药物制剂的示例性、非限制性实施方案。
36.药物制剂，其包含抗胆碱能剂和三元溶剂，该三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇以及5％至20％v/v的水。
37.药物制剂，其由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，该三元溶剂由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇以及5％至20％v/v的水组成。
38.药物制剂，其主要由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，该三元溶剂主要由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇以及5％至20％v/v的水组成。
39.当汗液浸透诸如腋窝的皮肤皱褶区域的角质层时，细胞间区域的肿胀和积水发展可导致毛囊漏斗区变窄。这导致抗胆碱能剂通过毛囊途径的皮肤渗透受阻。药物制剂可通过跨细胞和细胞间途径增强抗胆碱能剂的皮肤通透性，避免亲水性抗胆碱能剂的生物利用度降低的这一问题。
40.抗胆碱能剂可选自：格隆溴铵、莨菪碱、阿托品、东莨菪碱、苯扎托品、克利溴铵、环喷托酯、达非那新、双环胺、非索罗定、氢溴酸后马托品、异丙托溴铵、奥芬那君、奥昔布宁、普鲁本辛、甲基东莨菪碱、索利那新、噻托溴铵、托特罗定、三己芬迪、曲司氯胺及其混合物。
41.醇可选自乙醇和异丙醇。
42.二醇可选自丙二醇、丁二醇和戊二醇。
43.抗胆碱能剂的量可为药物制剂的约1.0％w/v、约2.0％w/v、约3.0％w/v、约4.0％w/v、约5.0％w/v或约6.0％w/v。
44.三元溶剂中组分的浓度可如下：
45.二醇为药物制剂的约5.0％v/v、约6.0％v/v、约7.0％v/v、约8.0％v/v、约9.0％v/v、约10.0％v/v、约11.0％v/v、约12.0％v/v、约13.0％v/v、约14.0％v/v、或约15.0％v/v；
46.醇为药物制剂的约60.0％v/v、约61.0％v/v、约62.0％v/v、约63.0％v/v、约64.0％v/v、约65.0％v/v、约66.0％v/v、约67.0％v/v、约68.0％v/v、约69.0％v/v、或约70.0％v/v；且
47.水为药物制剂的约5.0％v/v、约6.0％v/v、约7.0％v/v、约8.0％v/v、约9.0％v/v、约10.0％v/v、约11.0％v/v、约12.0％v/v、约13.0％v/v、约14.0％v/v、约15％v/v、约16％v/v、约17％v/v、约18％v/v、约19％v/v、或约20.0％v/v的水。
48.当抗胆碱能剂为格隆溴铵且醇为异丙醇时，三元溶剂中各组分的比例可使得丙二醇：异丙醇：水的比例为2:13:2.5v/v。
49.药物制剂还可包含适于局部施用的赋形剂材料。
50.赋形剂材料可选自抗细菌剂、抗真菌剂、保湿剂、乳化剂、防腐剂、分散剂、润肤剂、表面活性剂、结构化剂、吸收促进剂、抗菌剂、麻醉剂、角质剥脱剂、伤口愈合剂、润滑剂、止汗剂、脱毛剂、紫外线防护剂、抗炎剂、类固醇、抗氧化剂、抗组胺剂、皮肤和毛发调理剂、香料、精油和天然植物提取物。
51.保湿剂可选自甘油、丙三醇、卵磷脂、明胶、乳酸、透明质酸、三乙酸甘油酯、己二醇、丁二醇、山梨糖醇、尿囊素、透明质酸钠、乳酸钠、乳酸铵、吡咯烷钠和尿素。
52.药物制剂可用于局部使用。
53.药物制剂可以是抗胆碱能和抗微生物的。
54.药物制剂可以是抗胆碱能和抗细菌的。
55.药物制剂可以是选自溶液、洗液、乳膏、软膏、凝胶、糊状物、气雾剂、泡沫和喷雾剂的形式。
56.当药物制剂为用于人体使用的喷雾剂形式时，药物制剂可按每天至少一次的频率每次施用1或2次喷在腋窝上，其中一次在上午，且任选地一次在下午，视个人需要而定。
57.当药物制剂为用于犬使用的喷雾剂的形式时，药物制剂可以每天1至3次的频率喷在患病皮肤上，喷雾间隔4至8小时。
58.施用的每次喷雾中的抗胆碱能剂的量可为约2.00mg、约2.10mg、约2.20mg、约2.30mg、约2.40mg、约2.50mg、约2.60mg、约2.70mg或约2.80mg。
59.现在将公开制备药物制剂的方法的示例性非限制性实施方案。
60.制备如本文所公开的药物制剂的方法，包括将抗胆碱能剂与含有醇、二醇、水、保湿剂和ph缓冲剂的混合物在室温混合的步骤。
61.醇可选自乙醇和异丙醇。
62.ph缓冲剂可选自有机酸、氨基酸、多氨基羧酸、柠檬酸盐、多磷酸盐及其组合。
63.ph缓冲剂可选自柠檬酸、乙酸、酒石酸、乙二胺四乙酸、2,3-二巯基丙磺酸、硫胺四氢糠酸、α-硫辛酸、甘氨酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸钠及其组合。
64.保湿剂的量可为药物制剂的约5.0％w/v、约6.0％w/v、约7.0％w/v、约8.0％w/v、
spp)、丙酸杆菌属的种(propionbacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(propionbacterium acnes)、厌氧球菌属的种(anaerococcus spp.)、念珠菌属的种(candida spp.)、大肠杆菌(escherichia coli)、皮屑芽孢菌(malasseziapachydermatis)和少动鞘氨醇单胞菌(sphingomonas paucimobilis)。
75.还提供了一种在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的方法，包括向所述哺乳动物受试者上显示所述微生物过度生长的区域施用药物制剂，其中，所述药物制剂包含抗胆碱能剂和三元溶剂，所述三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水。
76.还提供了一种在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的方法，包括向所述哺乳动物受试者上显示所述微生物过度生长的区域施用药物制剂，其中，所述药物制剂由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，所述三元溶剂由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水组成。
77.还提供了一种在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的方法，包括向所述哺乳动物受试者上显示所述微生物过度生长的区域施用药物制剂，其中，所述药物制剂主要由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，所述三元溶剂主要由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水组成。
78.微生物的过度生长可定义为每克组织或每毫升生物液体大于105个生物体。
79.哺乳动物受试者可选自灵长类、犬形亚目和偶蹄目。
80.微生物的过度生长可由微生物引起，所述微生物选自：棒杆菌属的种(corynebacterium spp.)、极小棒杆菌(corynebacterium minutissimum)、纹带棒杆菌(corynebacterium striatum)、杰克棒杆菌(corynebacterium jeikeium)、葡萄球菌属的种(staphylococcus spp.)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、伪中间型葡萄球菌(staphylococcus pseudintermedius)、链球菌属的种(streptococcus spp.)、微球菌属的种(micrococcus spp)、丙酸杆菌属的种(propionbacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(propionbacterium acnes)、厌氧球菌属的种(anaerococcus spp.)、念珠菌属的种(candida spp.)、大肠杆菌(escherichia coli)、皮屑芽孢菌(malasseziapachydermatis)和少动鞘氨醇单胞菌(sphingomonas paucimobilis)。
81.现在将公开药物制剂的用途的示例性、非限制性实施方案。
82.提供了一种用于在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的药物制剂，其中，所述药物制剂包含抗胆碱能剂和三元溶剂，所述三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水。
83.提供了一种用于在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的药物制剂，其中，所述药物制剂由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，所述三元溶剂由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水组成。
84.提供了一种用于在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的药物制剂，其中，所述药物制剂主要由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，所述三元溶剂主要由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水组成。
85.还提供了药物制剂在制备用于在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减
少微生物过度生长的药物中的用途，其中，所述药物制剂包含抗胆碱能剂和三元溶剂，所述三元溶剂包含5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水。
86.还提供了药物制剂在制备用于在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的药物中的用途，其中，所述药物制剂由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，所述三元溶剂由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水组成。
87.还提供了药物制剂在制备用于在哺乳动物受试者中治疗引起气味的顶分泌和减少微生物过度生长的药物中的用途，其中，所述药物制剂主要由抗胆碱能剂和三元溶剂组成，所述三元溶剂主要由5％至15％v/v的二醇、60％至70％v/v的醇和5％至20％v/v的水组成。
88.哺乳动物受试者可选自灵长类、犬形亚目和偶蹄目。
89.微生物的过度生长可由微生物引起，所述微生物选自：棒杆菌属的种(corynebacterium spp.)、极小棒杆菌(corynebacterium minutissimum)、纹带棒杆菌(corynebacterium striatum)、杰克棒杆菌(corynebacterium jeikeium)、葡萄球菌属的种(staphylococcus spp.)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、伪中间型葡萄球菌(staphylococcus pseudintermedius)、链球菌属的种(streptococcus spp.)、微球菌属的种(micrococcus spp)、丙酸杆菌属的种(propionbacterium spp.)、痤疮丙酸杆菌(propionbacterium acnes)、厌氧球菌属的种(anaerococcus spp.)、念珠菌属的种(candida spp.)、大肠杆菌(escherichia coli)、皮屑芽孢菌(malassezia pachydermatis)和少动鞘氨醇单胞菌(sphingomonas paucimobilis)。
90.附图简要说明
91.附图示出了所公开的实施方案，并用于解释所公开的实施方案的原理。然而，应当理解，附图设计仅用于说明目的，而不是作为限制本发明的定义。
92.图1
93.[图1]是如本文所公开的在喷雾瓶中制备药物制剂的图示，以0.10至0.14ml/喷递送，其中将加权柠檬酸(100)和柠檬酸钠(200)添加到含有纯化水(300)的烧杯1(400)中以制备缓冲溶液。此后，将甘油(500)和丙二醇(600)添加到含有缓冲溶液的烧杯1(400)中并彻底混合。将烧杯1(400)中的所得混合物添加到含有异丙醇(700)的烧杯2(800)中，然后使用合并的混合物溶解格隆溴铵(900)。使用纯化水(1000)将烧杯2(800)中的药物制剂的最终体积调节至100％(v/v)，然后将其包装到单独的喷雾瓶(1100)中，作为人和动物研究的样品。
实施例
[0094]
本发明的非限制性实施例将通过参考特定实施例进一步更详细地描述，这些实施例不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
[0095]
材料和方法
[0096]
所有试剂均从商业供应商处获得，如表1所示，使用时无需进一步纯化。
[0097]
实施例1：药物制剂的制备
[0098]
使用表1中所示的量的以下化学组分制备药物制剂。
[0099]
表1：药物制剂的组成
[0100][0101]
制备药物制剂的程序的示意图如图1所示。简言之，在称量纸上分别称量格隆溴铵粉末(12g)、柠檬酸(1.92g)和柠檬酸钠(0.504g)。将柠檬酸和柠檬酸钠溶解在一些纯化水(70ml)中以制成缓冲溶液。将甘油(60ml)和丙二醇(60ml)添加到缓冲溶液中，并通过搅拌充分混合。向混合物中添加异丙醇(390ml)以形成三元溶剂，然后使用其溶解抗胆碱能剂格隆溴铵粉末。使用纯化水将制剂的最终体积调整为100％(v/v)。将药物制剂包装到单独的瓶中，并分别标记为用于实施例2和3中的人和动物研究的样品。
[0102]
实施例2：使用药物制剂的人类研究
[0103]
实施例1中制备的药物制剂被保密试验组使用，该保密试验组由五名报告患有腋臭的人组成，作为对该制剂对人体功效的初步评估。试验组使用药物制剂前后的概况和比较结果如表2所示。试验组自行报告的出汗(多汗症)严重程度按1至4等级(hdss，多汗症严重程度分级)进行分级，1分为最轻，且4分为最严重。使用药物制剂后腋臭的百分比减少由试验组自行报告，并计算腋臭的平均减少百分比。
[0104]
表2：使用药物制剂前后的人受试者概况及比较结果
[0105][0106][0107]
根据表2的结果，表明试验组的药物制剂能够有效减少腋臭，总的腋臭减少率为73％。对人体也没有刺激和不良反应报告。药物制剂不会导致皮肤干燥或变黑。
[0108]
实施例3：使用药物制剂的动物研究
[0109]
将实施例1中制备的药物制剂应用于患有腋臭的喜乐蒂牧羊犬，作为对制剂对犬的疗效的初步评估。试验犬使用药物制剂前后的概况和比较结果如表3所示。
[0110]
表3：试验犬使用药物制剂前后的概况和比较结果
[0111][0112]
根据表3的结果，表明试验犬的药物制剂有效减少腋臭，腋臭减少率为62.5％。对试验犬也没有刺激和不良反应报告。
[0113]
工业适用性
[0114]
该药物制剂可用于治疗人和犬的病理性或非病理性身体异味。药物制剂适用于各种应用，但不限于消费者护理、医疗保健和化妆品行业。
[0115]
显而易见，对本发明的各种其他修改和调整对本领域技术人员在阅读前述公开内容后将是明显的，而不脱离本发明的精神和范围，并且所有这些修改和调整都旨在落入所附权利要求书的范围内。