一种苯并呋喃-3-甲酰胺化合物的制备方法

1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种苯并呋喃-3-甲酰胺化合物的制备方法。


背景技术：

2.苯并呋喃-3-甲酰基是一种重要的结构骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中。这些化合物具有抗抑郁、抗结核、抗糖尿病、抗肿瘤等生物活性(curr.med.chem.2013,20,2820-2837；eur.j.med.chem.2015,97,561-581；eur.j.med.chem.2015,97,483-505；j.med.chem.2018,61,791-803)。
[0003][0004]
羰基化反应提供了一种直接、高效合成羰基化合物的重要方法(chem.rev.2019,119,2090-2127)。然而，基于羰基化反应合成苯并呋喃-3-甲酰胺化合物的报道较少，目前应用并不广泛，但其具有较大的应用潜力，有待深入研究。
[0005]
基于此，我们发展了一种以2-炔基苯酚和硝基芳烃为起始原料，通过钯催化的羰基化反应高效、快速地合成苯并呋喃-3-甲酰胺化合物的方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供了一种苯并呋喃-3-甲酰胺化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好。
[0007]
一种苯并呋喃-3-甲酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、碱、添加剂、水、2-炔基苯酚和硝基芳烃加入到有机溶剂中于80～100℃进行反应22～26小时，反应完全后，后处理得到所述的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物；
[0008]
所述的2-炔基苯酚的结构如式(ii)所示：
[0009][0010]
所述的硝基芳烃的结构如式(iii)所示：
[0011][0012]
所述的苯并呋喃-3-甲酰胺的结构如式(ⅰ)所示：
[0013][0014]
r1为环丙基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素或者三氟甲基；r2为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苯氧基或卤素。
[0015]
具体反应式如下：
[0016][0017]
反应中可能首先经历了碘单质与2-炔基苯酚的碳碳三键配位。然后，2-炔基苯酚的羟基分子内进攻碳碳三键生成烯基碘化合物。其次，钯插入烯基碘形成烯基钯中间体，羰基钼放出的一氧化碳插入烯基钯中间体生成酰基钯中间体。最后，硝基芳烃依次经历硝基还原、亲核进攻酰基钯中间体、还原消除得到苯并呋喃-3-甲酰胺化合物。
[0018]
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
[0019]
作为优选，r1为环丙基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲氧基、甲基、正丁基、氟、溴或者三氟甲基；r2为h、me、ome、oph、cl、f或br。
[0020]
作为优选，所述的反应的时间为24小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
[0021]
作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0022]
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.3mmol的2-炔基苯酚使用的有机溶剂的量约为3ml。
[0023]
作为优选，所述的钯催化剂为醋酸钯，在众多钯催化剂中反应效率较高。
[0024]
所述的醋酸钯、三苯基膦和羰基钼的摩尔比为0.1:0.2:2.0；
[0025]
作为进一步的优选，所述的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
[0026][0027][0028]
上述制备方法中，所述的硝基芳烃、醋酸钯、三苯基膦和羰基钼一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的2-炔基苯酚可由相应的2-碘苯酚和末端炔烃快速合成得到。
[0029]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，一步高效、快速合成出苯并呋喃-3-甲酰胺化合物，实用性较强。
具体实施方式
[0030]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0031]
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入醋酸钯、三苯基膦、羰基钼、碳酸钾、单质碘、水、2-炔基苯酚(ii)、硝基芳烃(iii)和有机溶剂3ml，混合搅拌均匀，于90℃进行反应24小时，如表1所示。反应完全后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：
[0032][0033]
表1实施例1～15的原料加入量
[0034][0035]
表2
[0036][0037]
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，me为甲基，nbu为正丁基，ome为甲氧基，ph为苯基，mecn为乙腈。
[0038]
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
[0039]
由实施例1制备得到的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物(i-1)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
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–
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13
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22h18
no
2
[m h]

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[0042]
由实施例2制备得到的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物(i-2)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
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–
7.47(m,1h),7.44(d,j＝8.6hz,3h),7.38(t,j＝7.4hz,1h)；
13
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clno
2
[m h]

:348.0786；found:348.0781.
[0045]
由实施例3制备得到苯并呋喃-3-甲酰胺化合物(i-3)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0046][0047]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.58(s,1h),7.87(d,j＝8.8hz,2h),7.73(d,j＝8.0hz,2h),7.70(d,j＝8.2hz,1h),7.66(d,j＝7.5hz,1h),7.42
–
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13
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[m na]

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[0048]
由实施例4制备得到的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物(i-4)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
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13
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[0051]
由实施例5制备得到的苯并呋喃-3-甲酰胺化合物(i-5)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
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–
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no2na

[m na]

:316.1308；found:316.1308。