一种胺、酰胺、醇、硫醇的磷酰化的方法

1.本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种光催化下的胺、酰胺、醇、硫醇的磷酰化的方法。


背景技术：

2.膦(磷)酰胺、膦(磷)酸酯、磷酸硫酯等有机膦衍生物作为重要的结构单元，广泛存在于多种生物活性分子及功能材料分子中。因此，该类化合物的合成也得到了广泛关注。胺、酰胺、醇、硫醇等的磷酰化是制备膦(磷)酰胺和膦(磷)酸酯类化合物最直接的途径。
3.在传统的合成方法中，反应活性较高的磷酰卤是最常用的磷酰化试剂。但磷酰卤试剂毒性、腐蚀性较强，对水较敏感且难以长期保存；这些缺点严重限制了该类磷酰化方法在实际中的应用。为了避免磷酰卤试剂的使用，atherton-todd反应为胺、醇、酚等的磷酰化提供了一种简单、高效的方法。在该反应中，底物中的p(o)-h键在碱辅助条件下被四氯化碳(或其他卤化试剂)卤化，原位形成磷酰卤化物中间体；该中间体再与胺、醇、酚等亲核性底物反应，高效生成目标膦酰胺、膦(磷)酸酯衍生物。此类方法也是目前制备膦(磷)酰胺、膦(磷)酸酯类化合物最为常用的方法。但该反应以磷酰卤作为反应中间体，反应对水依然非常敏感，反应条件不容易控制，且多卤代试剂毒性非常大。与此同时，p(o)-h键和n-h或o-h键的交叉氧化脱氢偶联(cdc)反应为胺、醇的磷酰化提供了一种更加简单、绿色的途径；但此类方法需要加入氧气，许多对氧气敏感的基团不可以兼容。总之，较高的反应温度和狭窄的底物适用范围却使该类方法的应用受到了限制。
4.2013年christopher j.hayes等人报道以碘化亚铜为催化剂，加热，空气条件下以胺和亚磷酸酯合成一系列二烃氧基磷酰胺的反应(jamie fraser,laura j.wilson,rebecca k.blundell and christopher j.hayes.chem.comm.2013,49,8919).该反应对于一级胺产率较高，对于二级胺产率很差而且底物普适性很差，需要加热和过渡金属参与。
5.综上所述，目前合成二烃基/二烃氧基磷酰胺、酯、硫酯的方法仍存在诸多问题。


技术实现要素：

6.本发明为了解决现有技术中底物普适性差、反应条件较高的问题，提供一种光催化下胺、酰胺、醇、硫醇等的磷酰化的方法，该方法利用清洁、原子经济性高的反应条件高效的使诸多类型的胺、酰胺、醇、硫醇磷酰化。
7.本发明具体采用以下技术方案：
8.将磷酰化试剂、底物(胺、酰胺、醇、硫醇)和光催化剂加入反应容器中，然后加入有机溶剂，抽出空气，充入惰性气体，在光照条件下室温反应，经柱层析或过滤得到磷酰化的胺、酰胺、醇、硫醇。所述磷酰化试剂为亚磷酸酯或二烃基氧膦。所述光催化剂为过渡金属配合物。
[0009][0010]
其中，r1＝烃基、烃氧基，r2＝烃基、烃氧基，h-nu为胺、酰胺、醇、硫醇。
[0011]
本发明反应机理：光催化剂经光激发，氧化磷酰化试剂、底物(胺、酰胺、醇或硫醇)两种底物分别生成磷自由基与氮、氧或硫自由基并生成氢离子，两种自由基偶联得到产物，氢离子被还原态的光催化剂还原为氢气。因此，理论上任意一种胺、酰胺、醇、硫醇都可以参与本发明反应，本发明实施例选择了正丁醇、异丙醇、异丁胺、丙硫醇、苯甲酰胺、苯胺、苯甲醇、对甲氧基苄硫醇、邻氯苄醇、对甲基苯胺。磷酰化试剂主要是为了提供磷自由基，本发明实施例选择的磷酰化试剂为dopo、二苯氧磷、亚磷酸二苯酯，亚磷酸二乙酯，二乙基氧磷。
[0012]
作为优选的方案，所述过渡金属配合物为三(2-苯基吡啶)合铱、三[2-(4,6-二氟苯基)吡啶-c2,n]铱(iii)、[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶]双[3,5-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)苯基]铱六氟磷酸盐、三(2-(4-氟苯基)吡啶)合铱(iii)、三(2-苯基吡啶)钌、双(1,10-菲咯啉)(2,2'-联吡啶)二氯化钌(ii)、(2,2'-联吡啶)双(1,10-菲咯啉)钌(2 )双(六氟磷酸盐)、四(三苯基膦)镍、二氯化镍、氧化亚铜、氯化亚铜中的一种。本发明中的过渡金属配合物在可见光下催化反应进行，理论上任意一种在可见光下具有催化功能的过渡金属配合物都可以用于本发明。
[0013]
作为优选的方案，上述磷酰化试剂:底物:光催化剂的摩尔比＝1:3:0.01。
[0014]
作为优选的方案，所述有机溶剂是为了溶解磷酰化试剂、底物胺、酰胺、醇或硫醇两种原料，具体可以为二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的一种。
[0015]
作为优选的方案，所述光照的光源为红光、蓝光、绿光、白炽灯光、氙灯或254nm的紫外灯光中的一种。
[0016]
作为优选的方案，所述反应时间为48h。
[0017]
本发明的有益效果为：
[0018]
可见光是一种廉价的清洁能源，本发明方法可以同时使丰富的磷酰化试剂与胺、酰胺、醇、硫醇反应且充分利用可见光，反应几乎没有副产物。
[0019]
本发明方法对水不敏感，避免了多卤代物的使用，且可以在常温下进行。
[0020]
作为优选方案，本发明采用合适的溶剂可以让产物析出，反应物保留更使得光催化剂的利用效率大大提高，有利于工业生产。
附图说明
[0021]
图1为实施例1中9-氢-9-氧杂-10-丁氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的核磁共振氢谱。
[0022]
图2为实施例1中9-氢-9-氧杂-10-丁氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的核磁共振碳谱。
[0023]
图3为实施例2中9-氢-9-氧杂-10-异丙氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的核磁共振氢谱。
[0024]
图4为实施例2中9-氢-9-氧杂-10-异丙氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的核磁共振碳谱。
[0025]
图5为实施例3中n-异丁基-p,p
’‑
二苯基磷酰胺的核磁共振氢谱。
[0026]
图6为实施例4中9-氢-9-氧杂-10-丙巯基-10-磷杂菲-10-氧化物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
[0027]
下面通过具体实施方式对本发明进行更加详细的说明，以便于对本发明技术方案的理解，但并不用于对本发明保护范围的限制。
[0028]
实施例一 9-氢-9-氧杂-10-丁氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0029]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的正丁醇和0.003mmol的三(2-苯基吡啶)合铱，最后加入3ml的二甲亚砜，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到绿光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率70％。反应方程式如下：
[0030][0031]
实施例二 9-氢-9-氧杂-10-丁氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0032]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的正丁醇和0.003mmol的三[2-(4,6-二氟苯基)吡啶-c2,n]铱(iii)，最后加入3ml的二甲亚砜，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到绿光灯下打开磁力搅拌，反应36h。
[0033]
用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率74％。反应方程式如下：
[0034][0035]
实施例三 9-氢-9-氧杂-10-丁氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0036]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的正丁醇和0.003mmol的二氯化镍，最后加入3ml的乙酸乙酯，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到绿光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率54％。反应方程式如下：
[0037][0038]
实施例四 9-氢-9-氧杂-10-异丙氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0039]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的异丙醇和0.003mmol的三(2-苯基吡啶)钌，最后加入3ml的四氢呋喃，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到蓝光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率75％。反应方程式如下：
[0040][0041]
实施例五 9-氢-9-氧杂-10-异丙氧基-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0042]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的异丙醇和0.003mmol的[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶]双[3,5-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)苯基]铱六氟磷酸盐，最后加入3ml的四氢呋喃，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到蓝光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率80％。反应方程式如下：
[0043][0044]
实施例六 n-异丁基-p,p
’‑
二苯基磷酰胺的合成
[0045]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的二苯氧磷、0.9mmol的异丁胺和0.003mmol四(三苯基膦)镍，最后加入3ml的二氯甲烷，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到紫光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率59％。反应方程式如下：
[0046][0047]
实施例七 n-异丁基-p,p
’‑
二苯基磷酰胺的合成
[0048]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的二苯氧磷、0.9mmol的异丁胺和0.003mmol的三(2-(4-氟苯基)吡啶)合铱(iii)，最后加入3ml的二氯甲烷，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到紫光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率77％。反应方程式如下：
[0049][0050]
实施例八 9-氢-9-氧杂-10-丙硫基-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0051]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的丙硫醇和0.003mmol的氯化亚铜，最后加入3ml的乙腈，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到氙灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率62％。反应方程式如下：
[0052][0053]
实施例九 9-氢-9-氧杂-10-丙巯基-10-磷杂菲-10-氧化物
[0054]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的丙硫醇和0.003mmol的双(1,10-菲咯啉)(2,2'-联吡啶)二氯化钌(ii)，最后加入3ml的乙腈，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到氙灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率78％。反应方程式如下：
[0055][0056]
实施例十 9-氢-10-苯甲酰氨基-9-氧杂-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0057]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的二苯氧磷、0.9mmol的苯甲酰胺和0.003mmol的氧化亚铜，最后加入3ml的乙腈，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到氙灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率57％。反应方程式如下：
[0058][0059]
实施例十一 9-氢-10-苯甲酰氨基-9-氧杂-10-磷杂菲-10-氧化物的合成
[0060]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的二苯氧磷、0.9mmol的苯甲酰胺和0.003mmol的(2,2'-联吡啶)双(1,10-菲咯啉)钌(2 )双(六氟磷酸盐)，最后加入3ml的乙腈，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到氙灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率73％。反应方程式如下：
[0061]
实施例十二 二乙氧基磷酸对硝基苄酯的合成
[0062]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的亚磷酸二乙酯、0.9mmol的正丁醇和0.003mmol的三[2-(4,6-二氟苯基)吡啶-c2,n]铱(iii)，最后加入3ml的二甲亚砜，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到绿光灯下打开磁力搅拌，反应36h。
[0063]
用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率68％。反应方程式如下：
[0064]
[0065]
实施例十三 苯胺基磷酸二苯酯的合成
[0066]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的亚磷酸二苯酯、0.9mmol的苯胺和0.003mmol的[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶]双[3,5-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)苯基]铱六氟磷酸盐，最后加入3ml的四氢呋喃，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到蓝光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率80％。反应方程式如下：
[0067][0068]
实施例十四 二乙基磷酸苄酯的合成
[0069]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的二乙基氧磷、0.9mmol的苯甲醇和0.003mmol的三(2-(4-氟苯基)吡啶)合铱(iii)，最后加入3ml的二氯甲烷，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到紫光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率77％。反应方程式如下：
[0070][0071]
实施例十五 9-氢-9-氧杂-10-对甲氧基苄硫基-10-磷杂菲-10-氧化物
[0072]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的dopo、0.9mmol的对甲氧基苄硫醇和0.003mmol的双(1,10-菲咯啉)(2,2'-联吡啶)二氯化钌(ii)，最后加入3ml的乙腈，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到氙灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率78％。反应方程式如下：
[0073][0074]
实施例十六 二苯基磷酸邻氯苄酯的合成
[0075]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的二苯氧磷、0.9mmol的邻氯苄醇和0.003mmol的(2,2'-联吡啶)双(1,10-菲咯啉)钌(2 )双(六氟磷
酸盐)，最后加入3ml的乙腈，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到氙灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率73％。反应方程式如下：
[0076][0077]
实施例十七 二苯基磷酸邻氯苄硫酯的合成
[0078]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的二苯氧磷、0.9mmol的邻氯苄硫醇和0.003mmol的二氯化镍，最后加入3ml的乙酸乙酯，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到绿光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率54％。反应方程式如下：
[0079][0080]
实施例十八 对甲基苯胺基磷酸二苯酯的合成
[0081]
取高硼硅玻璃反应管，向其中加入一个磁力搅拌子，然后加入0.3mmol的亚磷酸二苯酯、0.9mmol的对甲基苯胺和0.003mmol的二氯化镍，最后加入3ml的乙酸乙酯，绑上三通，上接气球。然后用液氮将反应液冷冻，用油泵抽干反应管和气球中的气体，充入氮气，重复三次。解冻后将反应管放到绿光灯下打开磁力搅拌，反应36h。用tlc检测产物并用柱层析分离产物，最后产率61％。反应方程式如下：
[0082][0083]
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，并非限制本发明的实施范围，故凡依本发明专利范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括于本发明申请专利范围内。