一种盐酸多奈哌齐口崩片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药品制备技术领域，更具体的说是涉及一种盐酸多奈哌齐口崩片及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride，ⅰ)是八十年代后期由日本卫材株式会社研发的第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(achei)，主要通过特异性抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性，从而增加重要的神经递质——乙酰胆碱的浓度。可用于治疗轻度、中度及重度阿尔茨海默病(ad)，延缓ad患者的记忆力下降，改善其认知功能，提高患者的生活自理能力。
3.盐酸多奈哌齐薄膜衣片(商品名:安理申aricept)于1996年11月获美国fda批准，1997年1月首先在在美国上市，规格为3mg、5mg、10mg；盐酸多奈哌齐口崩片于2004年6月在日本首先上市，2004年10月在美国上市，有5mg、10mg两种规格。
4.盐酸多奈哌齐口崩片参比制剂显示的制备方法为湿法制粒压片法。为了使药物在苦味掩蔽剂卡拉胶中分布均匀，先将主药、卡拉胶和部分赋形剂(d-甘露醇)混合均匀后，使用聚乙烯醇溶液制成制成含药的颗粒，经干燥/整粒后再与d-甘露醇等辅料混合均匀压片。参比制剂盐酸多奈哌齐口崩片(d)日本说明书中处方：每片含盐酸多奈哌齐规格为3mg、5mg、10mg，片重均为168mg/片。非活性成分是卡拉胶、甘露醇、二氧化硅、聚乙烯醇溶液、纯化水。
5.在欧洲专利(ep 2 826 465 a1)中盐酸多奈哌齐口崩片的制备主要采用湿法制粒、干燥、压片。关键参数：干燥温度60℃-70℃，片剂的硬度控制在20n到30n/mm2之间，崩解时限不超过60秒，最好在不超过30秒的时间内。
6.在欧洲专利ep1513528b1中，盐酸多奈哌齐普通片的制备主要采用湿法制粒、干燥、压片。关键步骤：将10g盐酸多奈哌齐溶解在120ml纯化水中，再加入2ml浓盐酸制备成溶液，流化床湿法制粒，将原料溶液喷雾至部分填充剂和崩解剂中。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐口崩片及其制备方法，以解决现有技术中的不足。
8.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
9.一种盐酸多奈哌齐口崩片，包括以下重量份的原料：盐酸多奈哌齐5份、甘露醇100-130份、微晶纤维素30-50份、交联聚维酮4-7份、二氧化硅1-3份和硬脂酸镁1-2.5份；
10.优选为：盐酸多奈哌齐5份、甘露醇110-120份、微晶纤维素35-45份、交联聚维酮4.5-5.5份、二氧化硅1.5-2.5份和硬脂酸镁1-2份；
11.本发明中：
12.甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，作为填
充剂，同时可起到矫味的作用。
13.微晶纤维素具有极好的流动性，作为填充剂，是相对无毒和无刺激性的物质；且口服后不吸收，几乎没有潜在的毒性。
14.交联聚维酮用作崩解剂，压制成片后得到的片剂硬度大，崩解时限短，溶出率高；且稳定性强，不会经时而变。
15.二氧化硅主要用作抗黏剂、助流剂，可大大改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出速度。
16.硬脂酸镁主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。
17.一种盐酸多奈哌齐口崩片的制备方法，具体包括以下步骤：
18.(1)按上述盐酸多奈哌齐口崩片的重量份数称取各原料；
19.(2)将盐酸多奈哌齐、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别过筛，备用；
20.(3)将盐酸多奈哌齐、甘露醇、微晶纤维素和交联聚维酮分四次进行混合；
21.第一次混合：将盐酸多奈哌齐和交联聚维酮加入三维运动混合机内混合均匀，得到第一次混合物料；
22.第二次混合：将微晶纤维素加入三维运动混合机内与第一次混合物料混合均匀，得到第二次混合物料；
23.第三次混合：将与第二次混合物料等量的甘露醇加入三维运动混合机内与第二次混合物料混合均匀，得到第三次混合物料；
24.第四次混合：将剩余的甘露醇全部加入三维运动混合机内与第三次混合物料混合均匀，得到第四次混合物料；
25.(4)将第四次混合物料、二氧化硅和硬脂酸镁分三次进行混合；
26.第五次混合：将二氧化硅和硬脂酸镁加入三维运动混合机内混合均匀，得到第五次混合物料；
27.第六次混合：将与第五次混合物料等量的第四次混合物料加入三维运动混合机内与第五次混合物料混合均匀，得到第六次混合物料；
28.第七次混合：将剩余的第四次混合物料全部加入三维运动混合机内与第六次混合物料混合均匀，得到第七次混合物料；
29.(5)压片：冲模规格选择8mm浅弧冲模，进行压片；
30.(6)包装：控制热封温度，进行包装。
31.进一步，上述步骤(2)中，过筛的具体操作为：将盐酸多奈哌齐、甘露醇和微晶纤维素过50目筛，将交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁过80目筛。更进一步，上述过筛的设备为漩涡振荡筛。
32.采用上述进一步技术方案的有益效果在于，根据评估物料粒径大小对混合均匀性及成品外观的影响，经小试、中试及设备变更后的商业批量生产的工艺验证结果确定，符合大生产可操作性。
33.进一步，上述步骤(3)中，第一次混合的频率为40-60hz，时间为20min；第二次混合的频率为40-60hz，时间为20min；第三次混合的频率为40-60hz，时间为10min；第四次混合的频率为40-60hz，时间为10min。
34.采用上述进一步技术方案的有益效果在于，根据小试原辅料处理的工艺参数结合中试与设备变更后的商业批量生产的工艺验证结果确定，符合大生产可操作性。
35.进一步，上述步骤(4)中，第五次混合的频率为40-60hz，时间为10min；第六次混合的频率为40-60hz，时间为10min；第七次混合的频率为40-60hz，时间为50min。更进一步，上述混合的设备为三维运动混合机。
36.采用上述进一步技术方案的有益效果在于，根据小试总混的工艺参数研究，结合中试与商业批量设备变更后的的工艺验证结果确定，符合大生产可操作性。
37.进一步，上述步骤(5)中，压片的设备为高速旋转式压片机。
38.采用上述进一步技术方案的有益效果在于，根据小试压片的工艺参数研究，结合中试与商业批量设备变更后的的工艺验证结果确定，符合大生产可操作性。
39.进一步，上述步骤(6)中，包装的设备为铝塑泡罩包装机。
40.采用上述进一步技术方案的有益效果在于，结合中试与商业批量设备情况确定，符合大生产可操作性。
41.经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
42.本发明参考原研药说明书、日本标准商品分类编号87119，2015年7月修订(第29版)、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等，确定了辅料的种类和用量范围，以水分、硬度、崩解时限、溶出度、溶出曲线为指标，采用单因素实验，对处方中的填充剂、崩解剂、润滑剂的种类和用量进行了比较筛选，最终确定本发明盐酸多奈哌齐口崩片的制备工艺采用粉末直接压片法。
43.先将原辅料过筛后(盐酸多奈哌齐、甘露醇、微晶纤维素均用漩涡振荡筛过50目，交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅均用漩涡振荡筛过80目备用)，然后采用等量递增法将部分原辅料(盐酸多奈哌齐、交联聚维酮、微晶纤维素、甘露醇)混合均匀，最后加入二氧化硅和硬脂酸镁总混，经中间体控制检测合格后进行压片、包装。
44.本发明制备工艺较参比制剂更简单易行，稳定可控。
具体实施方式
45.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
46.实施例1
47.盐酸多奈哌齐口崩片，包括以下重量的原料：盐酸多奈哌齐0.5kg、甘露醇11kg、微晶纤维素4.5kg、交联聚维酮0.5kg、二氧化硅0.2kg和硬脂酸镁0.2kg；
48.上述盐酸多奈哌齐口崩片的制备方法，具体包括以下步骤：
49.(1)按上述重量称取各原料；
50.(2)将盐酸多奈哌齐、甘露醇和微晶纤维素加入漩涡振荡筛过50目，将交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁漩涡振荡筛过80目，备用；
51.(3)将盐酸多奈哌齐、甘露醇、微晶纤维素和交联聚维酮分四次进行混合；
52.第一次混合：将盐酸多奈哌齐和交联聚维酮加入三维运动混合机内混合均匀，混
合的频率为55hz，时间为20min，得到第一次混合物料；
53.第二次混合：将微晶纤维素加入三维运动混合机内与第一次混合物料混合均匀，混合的频率为50hz，时间为20min，得到第二次混合物料；
54.第三次混合：将与第二次混合物料等量的甘露醇加入三维运动混合机内与第二次混合物料混合均匀，混合的频率为55hz，时间为10min，得到第三次混合物料；
55.第四次混合：将剩余的甘露醇全部加入三维运动混合机内与第三次混合物料混合均匀，混合的频率为55hz，时间为10min，得到第四次混合物料；
56.(4)将第四次混合物料、二氧化硅和硬脂酸镁分三次进行混合；
57.第五次混合：将二氧化硅和硬脂酸镁加入三维运动混合机内混合均匀，混合的频率为55hz，时间为10min，得到第五次混合物料；
58.第六次混合：将与第五次混合物料等量的第四次混合物料加入三维运动混合机内与第五次混合物料混合均匀，混合的频率为55hz，时间为10min，得到第六次混合物料；
59.第七次混合：将剩余的第四次混合物料全部加入三维运动混合机内与第六次混合物料混合均匀，混合的频率为55hz，时间为50min，得到第七次混合物料；
60.(5)压片：选择高速旋转式压片机，冲模规格选择8mm浅弧冲模，进行压片；
61.(6)包装：选择铝塑泡罩包装机，控制热封温度，进行包装。
62.性能测试
63.1、照参比制剂的处方筛选
64.表1照参比制剂处方进行工艺筛选
[0065][0066]
处方1，主药溶解于盐酸溶液后与卡拉胶混合制粒、60℃干燥后整粒，再与甘露醇混合均匀后用聚乙烯醇溶液制粒，60℃干燥后整粒，与二氧化硅混合，压片。可压性差，粘冲，卡拉胶遇酸后发生降解反应，产生明显异味，需要调整主药盐酸溶液的加入顺序。
[0067]
处方2，主药溶解于盐酸溶液后与甘露醇混合制粒困难，物料结块严重，采用主药盐酸溶液进行制粒不适用于该处方。
[0068]
处方3，主药与甘露醇混合均匀后，用1％聚乙烯醇溶液制粒，干燥，整粒后与卡拉胶、二氧化硅混合均匀后压片，可压性差，散片，涩冲。
[0069]
处方4，主药与甘露醇、卡拉胶混合均匀后，用1％聚乙烯醇溶液制粒，干燥，整粒后
与二氧化硅混合均匀后压片，可压性差，散片，涩冲。修改处方为处方5，增加润滑剂硬脂酸镁，去除卡拉胶。
[0070]
处方5，主药与甘露醇混合均匀后用2％聚乙烯醇溶液制粒，干燥，整粒后与二氧化硅混合均匀后压片，可压性差，散片，涩冲。
[0071]
以上5个处方使用了不同浓度的粘合剂，及添加润滑剂，均出现粘冲，涩冲，可压性差。
[0072]
2、参考原处方、欧洲专利处方、参比处方进行处方筛选
[0073]
表2照原处方、欧洲专利处方、参比处方处方筛选结果
[0074][0075]
处方1、2，加入微晶纤维、低取代羟丙基纤维素、与薄荷脑，用5％聚维酮k30乙醇溶液制粒，整粒后与润滑剂二氧化硅混合均匀，压片。处方1可压性差，涩冲。处方2增加崩解剂羧甲淀粉钠后，可压性良好，硬度3kg时，崩解时限为50s,参比制剂硬度为5-6kg，崩解约30s差异较大，需调整粘合剂用量。该崩解剂加入后，并未明显改善片剂崩解时限。
[0076]
解决方案：崩解剂变更为处方5、6的交联聚维酮，并对比研究粘合剂的影响。
[0077]
处方3、4，参考欧洲专利处方筛选，可压性良好，崩解时限受硬度影响较大，崩解剂羧甲淀粉钠的添加对崩解时限的改善不明显。
[0078]
解决方案：综合原公司申报批准处方生产情况与欧洲专利处方小试结果，使用粘合剂制粒能一定程度提高物料可压性，但会明显影响片子崩解时限，处方5、6更换崩解剂为交联聚维酮，分别采用直压和湿法制粒压片。
[0079]
处方5，加入崩解剂交联聚维酮，采用粉末直压，小试可压性良好，硬度，崩解时限等指标与参比制剂接近，片剂外观出现的小凸点为实验使用的交联聚维酮为粒径较大的cl
型，后期研究可从调整辅料型号或增加辅料前处理工序等操作进行改善。
[0080]
处方6，加入崩解剂交联聚维酮，采用湿法制粒压片，小试可压性良好，硬度较参比低，崩解时限有延长。
[0081]
通过以上处方筛选可确定处方中需加入崩解剂交联聚维酮。拟定处方中原辅料混合均匀后直接进行粉末直压，可压性良好，硬度、崩解时限、溶出曲线等质量指标均能达到与参比制剂一致，较湿法制粒工艺更适合该处方，所以工艺确定为粉末直压。
[0082]
3、交联聚维酮用量筛选
[0083]
表3交联聚维酮用量筛选结果
[0084][0085][0086]
因前期处方研究中发现低代羟丙基纤维素吸水后体积迅速膨胀，使片剂崩解呈溶胀型，与参比的溶蚀型崩解现象差异较大，目前处方中加入崩解剂交联聚维酮后，崩解时限已明显改善，处方中考虑不再加入低代羟丙基纤维素作为崩解剂。处方2、3、4中只考察崩解剂交联聚维酮的用量，在处方3中的用量时，片剂外观优于处方2，与处方4无明显差异，崩解时限与参比接近。
[0087]
4、微晶纤维素用量筛选
[0088]
表4微晶纤维素用量筛选研究结果
[0089][0090][0091]
处方1，加入主药后进行粉末直接压片，因主药静电吸附较大，降低了物料可压性，出现裂片、涩冲等现象，粉末水分偏低。解决方案：处方中增加适量微晶纤维素，改善物料可压性。
[0092]
处方2、3、4筛选微晶纤维素用量，试压结果显示处方4，可压性良好，硬度，崩解时限等指标均与参比制剂接近。
[0093]
5、交联聚维酮型号筛选
[0094]
表4中，处方5、6、7为解决片面有少量小凸点，考察采用不同型号、及粉碎过80目筛后的交联聚维酮，对可压性，含量均匀度及片剂外观的影响。实验结果显示xl-10、cl-f型因粒径较小，与其他辅料混合时易分层，影响物料均匀性，故不选用。原cl型经粉碎过筛后使用，片剂外观明显改善，小凸点极少。处方确定为cl型粉碎过80目筛后使用。
[0095]
6、批量放大后处方研究
[0096]
表5批量放大后处方研究结果
[0097][0098][0099]
处方1为确定后的三批小试放大批量后验证，试验发现压至批量2/3时出现粘冲、涩冲的情况，片重差异大，物料流动性变差。解决方案为，调整润滑剂二氧化硅的用量，筛选出合适的处方量。
[0100]
处方2、3：考察二氧化硅用量增加至2g/1000片时，处方的可压性及其他评价指标。增加用量后能有效改善粘冲、涩冲及流动性差的现象。
[0101]
处方4：继续将上述处方放大至5000片/批，实验室试压，整批次可压性良好，未出现粘冲，涩冲现象，其余评价指标均达到要求。
[0102]
处方5、6：继续两批次放大批量(5000片/批)验证，主要用于考察处方的稳定性、压片的过程适应性。经过三批处方确认且放大批量至5000片的试压，物料的可压性、片剂外观、片剂硬度等方面均表现良好，对重点检测指标(崩解时限、水分、含量、含量均匀度、溶出度)检测符合要求。
[0103]
7、处方确定
[0104]
表6处方确认3批关键指标测定结果
[0105] 处方1处方2处方3片剂外观合格合格合格片剂硬度(n)4～52.8～3.13.4～3.6崩解时限(s)＜1min＜1min＜1min溶出度％(≥80％)95.81100.13100.31含量％96.8198.1298.88含量均匀度(≤15)8.549.479.22
[0106]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。