用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物
1.本技术是原案申请日为2017年6月12日、申请号为201780036529.0 (国际申请号为pct/jp2017/021569)、发明名称为“用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
2.本公开内容涉及用于治疗或预防受试者的血管舒缩症状的组合物及方法，所述组合物包含瞬时受体电位melastatin 8(trpm8)拮抗剂，和所述方法包括施用trpm8拮抗剂。
背景技术：
3.血管舒缩症状经常被报道，例如更年期的症状。血管舒缩症状包括盗汗、潮热和潮红。主要且最常见的血管舒缩症状为潮热。一般而言，潮热(或热潮红或盗汗)为热感的间歇性发作。潮热为近更年期或更年期后的女性经历的最常见症状，且正接受或曾接受癌症治疗的男性及女性(例如正接受抑制性激素的产生或活性的乳癌或前列腺癌治疗的患者)亦经常经历。参见非专利文献1及2。研究提出在潮热之前可能会先发生核心体温(core body temperature)的上升。参见非专利文献3。
4.血管舒缩症状的发作可能亦与发汗、潮红、发冷、焦虑和心悸相关。例如，潮热的症状包括突然感到发热(时常伴随着出汗、皮肤发红或潮红中的一种或多种)以及感到湿冷及发冷。潮热可以短暂轻微的发热至热浪及大量出汗为特征。典型的潮热发生于在胸部突然开始感到发热，其接着向上扩展至涵盖颈部及面部且亦可能扩展遍及全身。其他则可能整个身体上部感觉到突然开始发热。潮热亦可能伴随着头晕、恶心、头痛和心悸。在夜晚亦可能发生伴随出汗的潮热。这些被称为盗汗且与慢性失眠及较差的主观睡眠质量相关。参见非专利文献4。最近的多道睡眠描记术(polysomnography)研究已断定在夜晚发生的潮热与睡眠片段化增加相关，其可能导致例如睡眠剥夺、疲劳和急躁易怒。因此，潮热可能中断睡眠及工作且干扰生活质量。
5.血管舒缩症状的严重性因人而异且在相同的人中因时而异。例如，潮热可由数种因素诱发，诸如炎热的天气、压力、饮食、饮酒、激素变化、医学状况或医学治疗。发作可持续数秒至数分钟或在极少数情况下会长达一小时或更久。血管舒缩症状可一年发生数次至一周发生数次至频繁到每小时发生一次或多次。
6.潮热已在近更年期及更年期后的女性中被广泛地研究。研究已显示出约60%至80%的女性在近更年期及更年期后期间经历潮热。在此群体中，40%至60%报道有中度至重度潮热，且10%至20%感到几乎无法忍受。因此，为了维持众多女性的生活质量，需要有效地治疗或预防血管舒缩症状(例如潮热)。
7.男性和女性皆亦可能经历血管舒缩症状作为医学状况的症状或治疗的症状。例如，许多癌症患者经历血管舒缩症状作为癌症的症状或癌症治疗的症状。
8.例如，经历雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,adt)的患有前列腺癌的男性可能具有潮热。这对于显著比例的接受adt的男性而言为重大的生活质量问题。已
报道约40%至80%的这种男性罹患潮热且30%至40%报道在这种发作期间有重大不适。参见非专利文献5。
9.有数种已知的针对血管舒缩症状的治疗；然而，现有的治疗并非完全有效且可能致使严重的并发症的风险增加。尽管雌激素替代疗法可在女性中有效地最小化或预防血管舒缩症状，但许多女性担心激素替代疗法的潜在风险。这对于罹患乳癌或具有乳癌家族病史和/或凝血疾病病史的女性而言尤其如此。选择性血清素再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, ssri)、血清素及去甲基肾上腺素再吸收抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, snri)、加巴喷丁(gabapentin)及可尼丁(clonidine)亦可用于治疗血管舒缩症状，但在治疗症状时并非总是有效且多数与不良的副作用相关。
10.现有技术文献非专利文献[npl1] r. e. williams等人, "frequency and severity of vasomotor symptoms among peri
‑ꢀ
and postmenopausal women in the united states," climacteric, 11：32-43 (2008)[npl2] laura j. hanisch等人, "increases in core body temperature precede hot flashes in a prostate cancer patient, "psycho-oncology, 18：564-567 (2009)[npl3] karen elkind-hirsch, "cooling off hot flashes: uncoupling of the circadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breast cancer survivors, "menopause: the journal of the north american menopause society, vol. 11, no. 4, pp. 369-371 (2004)[npl4] hadine joffe等人, "a gonadotropin-releasing hormone agonist model demonstrates that nocturnal hot flashes interrupt objective sleep,"sleep, vol. 36, no. 12, pp. 1977-1985 (2013)[npl5] naseem a. aziz, "evaluation of core and surface body temperatures, prevalence, onset, duration and severity of hot flashes in men after bilateral orchidectomy for prostate cancer, "int. braz. j. urol., 34:15-22 (2008)。
技术实现要素：
[0011]
技术问题因此，需要全新的安全且有效的针对血管舒缩症状的治疗。本公开内容的发明人发现了新的针对血管舒缩症状的治疗，其是通过施用作为瞬时受体电位melastatin-8(trpm8)拮抗剂的活性剂。
[0012]
瞬时受体电位(trp)通道为通过各种物理性(例如温度、渗透性、机械性)及化学性刺激而活化的非选择性阳离子通道。一部分的trp通道超家族为热应答性的，各通道在离散的温度范围内被活化，所述范围累积跨越有害的冷至有害的热。trpm8属于trp通道超家族的melastatin亚组。trpm8对寒冷的温度及薄荷醇敏感，因此亦被称为冷及薄荷醇受体-1
(cold and menthol receptor-1, cmr-1)。mckemy等人,"identification of a cold receptor reveals a general role for trp channels in thermosensation,"nature,vol.416,no.6876,pp.52-58(2002)。已知trpm8受到凉至冷的温度(8至28℃)以及受到诸如薄荷醇及icilin的化学物质刺激。
[0013]
trpm8位于初级伤害感受性神经元(a-δ及c-纤维)且亦受到炎症介导的次级信使信号调控。abe等人,"ca2
±‑
dependent pkc activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential m8,"neuroscience letters,vol.397,no.1-2,p.140-144(2006)；premkumar等人,"downregulation of transient receptor potential melastatin 8 by protein kinase c-mediated dephosphorylation,"the journal of neuroscience,vol.25,no.49,p.11322-11329(2005)。trpm8在三叉及背根神经节的感觉神经元中高表达。亦已知trpm8在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中表达。
[0014]
trpm8拮抗剂及其治疗中的用途已公开于先前的专利文献(参见例如美国专利第8,987,445号；美国专利第9,096,527号；国际专利公开案第wo2014/042238号)中。这些公开内容报道诸如用于治疗慢性疼痛(例如神经性疼痛)、泌尿道疾病、胃肠道疾病和头痛的用途。然而，这些公开内容皆未阐述利用trpm8拮抗剂治疗或预防血管舒缩症状。
[0015]
技术问题本公开内容涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的方法，其包括对所述受试者施用有效量的trpm8拮抗剂。
[0016]
本公开内容亦涉及一种组合物，其包括用于治疗或预防受试者的血管舒缩症状的有效量的trpm8拮抗剂及药学上可接受的载体。
[0017]
附图被并入本说明书中且构成本说明书的一部分。
附图说明
[0018]
图1示出施用trpm8拮抗剂(特别是本文所述的化合物a)对大鼠中的直肠温度的效果。
[0019]
图2示出用于评估多剂量的本文所述的化合物a在经历血管舒缩症状的雌性受试者中的安全性、耐受性及药物动力学的计划性i期随机双盲安慰剂对照研究的研究设计。
[0020]
图3示出在14天的治疗期期间在第一次投药后24小时内的随时间变化的血管舒缩症状(vms)频率的平均观测值的变化。在图3中，三角形或正方形符号各分别表示50mg的化合物a或安慰剂的结果。
[0021]
图4示出于诊视日第1、7、10或14天在投药后24小时内的随时间变化的核心体温自基线的变化。在图4中，正方形、三角形、空心圆形或实心圆形符号各分别表示于诊视日第1、7、10或14天的结果。
具体实施方式
[0022]
描述应了解以上一般性说明及以下详细说明皆仅为例示性及说明性的，而并不限制所要求保护的发明。亦应了解本公开内容并不限于特定的活性剂、制剂、投药方案等，因为这
些可有所差异。
[0023]
以下更详细地说明本公开内容的特定方面。本技术中所使用及本文中所阐明的术语及定义旨在表示在本公开内容中的意义。
[0024]
在本文中使用时，除非上下文另行表明，否则单数形“一个”、“一种”及“所述”包括复数的指涉物。
[0025]
术语“大约”及“约”意指与所提及的数目或数值几乎相同，包括考虑到测量的性质或精确度的所测得量的可接受程度的误差。在本文中使用时，术语“大约”及“约”一般应理解为涵盖特定的量、频率或数值的
±
20%。除非另行指明，否则本文中所给定的数量是大约的，意指当未明确地指明时可推论出术语“约”或“大约”。在本文中使用时，“血管舒缩症状”为本领域中已知的，且包括所有潮热，无论是轻度、中度或重度。血管舒缩症状亦可包括但不限于盗汗及潮红。
[0026]
在本文中使用时，“潮热”是指发作性热感，任选地伴随潮红及出汗，亦任选地伴随心跳过速及发冷。在本文中使用时，“潮热”可指与更年期、医学状况的症状或效果、针对医学状况的治疗的副作用(例如癌症治疗的副作用)或任何其他潮热的诱因或成因相关的潮热。所述术语亦包括“热潮红”。“盗汗”为在睡眠期间发生的潮热。
[0027]
术语“活性剂”是指诱发期望的效果的化合物。本公开内容涉及trpm8拮抗剂，但是将trpm8拮抗剂与一种或多种另外的活性剂一起施用的组合疗法亦在本公开内容的范围内。这种组合疗法可通过以单一组合物的形式施用不同的活性剂、以不同的组合物的形式同时施用不同的活性剂或依序施用不同的活性剂而施行。诱发期望的效果的本文中所公开的活性剂及活性剂类别的衍生物及类似物在本公开内容的范围内。
[0028]
在本文中使用时，“瞬时受体电位melastatin 8 (trpm8)拮抗剂”为在施用至个体后，具有trpm8拮抗活性或转化为具有trpm8拮抗活性的代谢物的任何化合物，无论是选择性或非选择性的。
[0029]
在本文中使用时，“治疗”或“预防”血管舒缩症状或血管舒缩症状的“治疗”或“预防”包括以下的一种或多种：(1)减少、最小化或消除血管舒缩症状的发生或频率；(2)在发生时缓和血管舒缩症状；(3)减少或最小化血管舒缩症状的一种或多种症状的严重性(或减轻)或消除血管舒缩症状的一种或多种症状；以及(4)延迟血管舒缩症状的进展或发展。本文中所述的组合物及方法可治疗或预防在夜晚发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)。在这些实施方案中，本文中所述的治疗或预防亦可包括减少入睡的起始时间、增加总睡眠时间、减少睡眠干扰或觉醒的次数及增加更深度的睡眠。
[0030]
在本文中使用时，“受试者”可为人或动物。
[0031]
在本文中使用时，“核心体温”是指受试者的内部体温。核心体温可使用本领域中已知的技术测量。在某些实施方案中，使用侵入性工具，诸如将温度探针置入食道、肺动脉或膀胱。在某些实施方案中，核心体温是在消化器官进行测量。在某些实施方案中，核心体温是在非侵入性位置进行测量，诸如直肠、口腔、腋窝、颞动脉或外耳道。在某些实施方案中，核心体温是固定地在相同的位置进行测量，例如在评价受试者的核心体温降低的发生和/或程度时。
[0032]
术语“施用(administer)”、“施用(administration)”或“施用(administering)”意指对个体提供、给予、投予和/或开处方根据本公开内容的药物的步骤或个体接收、应用、
摄取和/或服用根据本公开内容的药物的步骤。根据本公开内容的活性剂或组合物的施用途径可经由任何施用途径，例如经口、非经口、经粘膜、鼻内、吸入或经皮。
[0033]
在本文中使用时，“有效量”是指足以提供期望的效果(即，在该情况下，治疗或预防本文中所述的血管舒缩症状)的化合物的量。此外，“有效量”亦可指在未增添或未增加不期望的效果(即不需要的副作用)的情形下提供期望的效果的化合物的量。在某些实施方案中，以治疗或预防本文中所述的在夜晚发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)为目标选择有效量的trpm8拮抗剂。如在临床背景中所了解的，药物、化合物或组合物的施用可与另一药物、化合物或组合物的施用结合。因此，“有效量”可在施用一种或多种活性剂的状况下进行考虑，如果联合一种或多种其他制剂便可达成或达成期望的结果，则单一制剂可被视为以有效量进行给予。
[0034]
在本文中使用时，“药学上可接受的”意指不是在生物学上或在其他方面不期望的物质。换言之，所述物质可掺入施用至个体的组合物中而不会引起不期望的生物学效果或以有害的方式与内含所述物质的组合物的其他成分进行相互作用。
[0035]“近更年期的女性”是指处在下列间隔时间的女性：所述女性的身体由或多或少较规律周期的排卵及月经转变成永久不孕或更年期。所述间隔时间可为在更年期前数月、至数年、至15年或更久的时间段。“近更年期”亦被称为更年期过渡期。“更年期后的女性”是指已经历更年期，即经历连续十二个月无月经的女性。在本文中使用时，“更年期的女性”包括本文中所定义的近更年期的女性及更年期后的女性两者。在这些女性中更年期可为自然发生(诸如随着年龄增长)、由外科手术所引起(诸如经移除两个卵巢)或由化学治疗所诱发(诸如经利用雌激素拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)或托瑞米芬(toremifene))的治疗)。
[0036]
本公开内容的发明人发现了全新的针对血管舒缩症状的治疗，其是通过施用作为trpm8拮抗剂的活性剂。不期望受任何特定理论的限制，本公开内容的发明人认为trpm8拮抗剂利用身体的被动散热方法来预期性地降低核心体温。在使用时，本公开内容的发明人认为trpm8拮抗剂将重新平衡感觉输入(sensory input)，容许新的平衡至略低且新稳定但仍正常的核心体温。身体对于过度的热调节转移的需求将被预防，而本将以潮热另行转移至皮肤表面的热将趋于不必要。
[0037]
本公开内容涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的方法，其包括对所述受试者施用有效量的trpm8拮抗剂。在某些实施方案中，血管舒缩症状为潮热。在某些实施方案中，受试者为人。受试者可为雄姓或雌性。预想将所述方法用于易患有、正患有或被预期患有血管舒缩症状(诸如潮热)的受试者。有需要的受试者可能罹患或预期罹患与更年期、医学状况的症状或效果、针对医学状况的治疗的副作用或任何其他血管舒缩症状的诱因或成因相关的血管舒缩症状。
[0038]
受试者包括但不限于更年期的女性、正摄取或预期摄取抗雌激素药物(诸如他莫昔芬或芳香酶抑制剂)的受试者、预期或曾经历外科手术的受试者或正患有或预期患有任何其他病症或正接受或预期接受会导致激素水平变化的任何其他治疗的受试者。
[0039]
受试者进一步包括但不限于肿瘤患者。例如，受试者可包括预期接受、正接受或曾接受癌症治疗(诸如经由外科手术或放射疗法)的那些。例如，受试者可包括预期接受、正接受或曾接受性腺切除疗法或性激素抑制疗法的那些。在受试者正接受或曾接受癌症治疗
时，癌症治疗可为影响受试者的激素水平的治疗，例如针对乳癌、卵巢癌及前列腺癌的激素疗法治疗。针对癌症的激素疗法的实例包括：选择性雌激素受体拮抗剂，包括他莫昔芬(tamoxifen)(nolvadex
®
)、雷洛昔芬(raloxifene)(evista
®
)、拉索昔芬(lasofoxifene)(fablyn)及托瑞米芬(toremifene)(fareston
®
)；抗雌激素药物，包括氟维司群(fulvestrant)(faslodex
®
)；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑(anastrozole)(arimidex
®
)、来曲唑(letrozole)(femara
®
)、伏氯唑(vorozole)(rivizor)、福美司坦(formestane)(lentaron)、法倔唑(fadrozole)(afema)及依西美坦(exemestane)(aromasin
®
)；促黄体生成激素释放激素(luteinizing-hormone-releasing hormone,lhrh)激动剂，包括戈舍瑞林(goserelin)(zoladex
®
)、亮脯利特(leuprolide)(lupron
®
)；促黄体生成激素(luteinizing hormone，lh)阻断剂，包括布舍瑞林(buserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)(prostap
®
)、组氨瑞林(histrelin)(vantas
®
)、德舍瑞林(deslorelin)(suprelorin
®
)、那法瑞林(nafarelin)(synarel
®
)及曲普瑞林(triptorelin)(decapeptyl
®
)；抗雄激素，包括氟他米特(flutamide)(drogenil
®
)、尼鲁米特(nilutamide)(nilandron(usa)/anandron(canada))及比卡鲁胺(bicalutamide)(casodex
®
)；促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，gnrh)阻断剂，包括地加瑞克(degarelix)(firmagon
®
)；以及阿比特龙(abiraterone)(zytiga
®
)。
[0040]
受试者亦包括但不限于预期或曾经历外科手术诱发的激素变化(诸如子宫切除术、卵巢切除术和睾丸切除术)的受试者。
[0041]
有效量的trpm8拮抗剂可以包含trpm8拮抗剂及药学上可接受的载体的组合物的形式施用。在某些实施方案中，组合物为药用组合物。
[0042]
有效量的trpm8拮抗剂或其组合物的施用可根据需要或可按照计划(诸如依进行中的投药方案)。例如，有效量可在需要时，诸如在感受到血管舒缩症状(诸如潮热)发作后立即施用。计划性施用可按照一致性计划或按照非一致性计划(其中，施用频率与有症状群体中或所治疗的个体的血管舒缩症状的昼夜节律相关)。即便使用计划性施用，若仍持续经历血管舒缩症状，亦可根据需要施用所述化合物。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是每日施用，诸如每日施用一次或每日施用两次。在某些实施方案中，以治疗或预防本文中所述的在夜晚发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)为目标，选择施用的时机及频率。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是在夜间施用，诸如包括每日在夜间施用一次的投药方案。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是在就寝时间前施用，诸如包括每日在就寝时间前施用一次的投药方案。
[0043]
trpm8拮抗剂或其组合物的施用并不限于任何特定施用途径，诸如经口施用。
[0044]
本公开内容的trpm8拮抗剂并不限于任何特定化合物或化合物类别。未具体提及但表现出trpm8拮抗活性的化合物及化合物类别在本公开内容的范围内。trpm8拮抗剂的实例包括但不限于磺胺类(sulfonamides) (us 8,987,445)、磺酰胺类(sulfamides) (wo2010/080397)、酰胺类(us 9,096,527)、2-芳基噁唑类(us2014/0371276)、2-芳基噻唑类(us2014/0371276)、螺环哌啶类(wo2010/103381)、萘基衍生物类(us 8,906,946)、及苯并咪唑衍生物类(wo2010/144680)，其全部公开内容在此以参考的方式并入本文中。例如，trpm8拮抗剂可选自磺胺化合物。在某些实施方案中，磺胺化合物由下式(i)表示：[化1]
其中：环a为双环状芳香族杂环，包括(a)与苯稠合的吡啶；或(b)与含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至6员单环状芳香族杂环稠合的吡啶，且环a在构成环a的吡啶环的氮原子所邻接的碳原子上结合磺酰基氨基部分，环b为(a)具有6至11个碳作为环原子的单环状或双环状芳香族烃；(b)具有3至12个碳作为环原子的单环状或双环状脂环族烃；(c)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至11员单环状或双环状芳香族杂环；或(d)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的4至12员单环状或双环状非芳香族杂环，环c为(a)苯；或(b)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至6员单环状芳香族杂环，r1为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基及卤素的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
1-c6烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(e)苯基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(f)卤素；或(g)腈，r
2a
、r
2b
、r
2c
及r
2d
各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
1-c6烷氧基、c
3-c7环烷基、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基及卤素的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
1-c6烷氧基、c
3-c7环烷基及卤素的1至7个基团取代；(e)苯基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(f)5至6员单环状芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(g)4至7员单环状非芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(h)卤素；或(i)腈，r
3a
、r
3b
、r
3c
及r
3d
各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基(其中，所述环烷基及卤代环烷基可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基及c
1-c6卤代烷基的1至3个基团取代)、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5至6员单环状芳香族杂环基、4至7员单环状非芳香族杂环基(其中，所述苯基、芳香族杂环基及非芳香族杂环基
可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代)、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基(其中，所述环烷基及卤代环烷基可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基及c
1-c6卤代烷基的1至3个基团取代)、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5至6员单环状芳香族杂环基、4至7员单环状非芳香族杂环基(其中，所述苯基、芳香族杂环基及非芳香族杂环基可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代)、卤素及羟基的1至7个基团取代；(e)c
3-c7环烷氧基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(f)苯基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(g)5至6员单环状芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(h)4至7员单环状非芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(i)苯氧基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(j)卤素；或(k)羟基，或两个选自r
3a
、r
3b
、r
3c
及r
3d
的取代基彼此组合形成氧代基，r5及r6各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基；(c)c
1-c6卤代烷基；(d)c
3-c7环烷基；或(e)c
3-c7卤代环烷基，或r5及r6在其末端连同邻接的碳原子彼此组合形成3至7员单环状脂环族烃，n为0、1或2；x为(a)羧基；(b)c
1-c6烷氧基羰基；(c)羟基-c
1-c6烷基；(d)氨基羰基，其中，氮原子可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基及腈的一个基团取代；或(e)c
2-c7烷酰基，其可任选经1至3个卤素取代；或其药学上可接受的盐。
[0045]
在磺胺化合物的一个实施方案中，下式的部分结构：[化2]为下式的基团：[化3]
环b为苯或吡啶，且下式的部分结构：[化4]为下式的基团：[化5]其中，r1为(a)c
1-c6烷基，其可任选经1至7个卤素取代；(b)c
3-c7环烷基；(c)c
1-c6烷氧基；或(d)卤素，r
2d
为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经1至7个卤素取代；(c)c
3-c7环烷基；或(d)c
1-c6烷氧基，r
3a
及r
3b
各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
3-c7环烷基(其中，所述环烷基可任选经选自c
1-c6烷基及c
1-c6卤代烷基的1至3个基团取代)、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、及卤素的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、及卤素的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、及卤素的1至7个基团取代；或(e)卤素，r
3c
及r
3d
为氢，r5及r6为氢，n为1；或其药学上可接受的盐。
[0046]
在某些实施方案中，磺胺化合物选自：4-({(1-环丙基-4-甲基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-({(1-异丙基-4-甲基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[环丙基(二氟)甲基]苯甲基}(4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、4-({(4-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[环丙基(二氟)甲基]苯甲基}(1-环丙基-4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、
4-{[{4-[环丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、4-({[4-(三氟甲氧基)苯甲基][4-(三氟甲基)异喹啉-3-基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-[((4-环丙基异喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸、4-{[{4-[环丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-环丙基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、及其药学上可接受的盐。
[0047]
在某些实施方案中，磺胺化合物为具有下式的化合物：[化6](即4-({(4-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸)(下文中称为“化合物a”)；或其药学上可接受的盐。
[0048]
式(i)的磺胺化合物可通过本领域技术人员已知的方法合成。这些方法中的一些见述于例如美国专利第8,987,445及9,096,527号以及国际专利公开第wo2014/042238号中。
[0049]
尽管尚未完全了解精确的作用机制，但是已知这些磺胺化合物并非经由与大部分其他已知的针对血管舒缩症状的治疗相同的机制发生作用。因此，磺胺化合物适合用作用于治疗或预防血管舒缩症状的单独或附加治疗，或与已知产生血管舒缩症状作为副作用的其他活性剂组合使用，以便最小化或消除此副作用。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自式(i)所示的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且治疗或预防本文中所述的血管舒缩症状包括降低受试者的核心体温，诸如降低约0.5℃至约1℃、约0.5℃至约1.5℃或约0.5℃至约2℃，诸如多达0.5℃、多达1℃、多达1.5℃或多达2℃或之间的任何数目。
[0050]
另外，例如，trpm8拮抗剂可选自酰胺化合物。在某些实施方案中，酰胺化合物由下式表示：[化7]
其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、其立体异构体或其混合物，其中：m为0、1、2或3；n为0或1；x1为c(r4)；x2为n；r1为c
1-6
烷基或经直接键合、经c
1-2
烷基连接、经c
1-2
烷基o连接的含有选自n、o及s的0、1、2、3或4个杂原子但不含超过一个o或s原子的饱和、部分饱和或不饱和3、4、5、6或7员单环状或7、8、9、10或11员双环状环，所述c
1-6
烷基及环经独立地选自卤基、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基oh、c
1-6
烷基-c(=o)ra、c
1-6
烷基-c(=o)ora、c
1-4
卤代烷基、氰基、硝基、-c(=o)ra、-c(=o)ora、-c(=o)nrara、-c(=nra)nrara、-ora、-oc(=o)ra、-oc(=o)nrara、-oc(=o)n(ra)s(=o)2ra、-oc
2-6
烷基nrara、-oc
2-6
烷基ora、-sra、=s、-s(=o)ra、-s(=o)2ra、-s(=o)2nrara、-s(=o)2n(ra)c(=o)ra、-s(=o)2n(ra)c(=o)ora、-s(=o)2n(ra)c(=o)nrara、-nrara、-n(ra)c(=o)ra、-n(ra)c(=o)ora、-n(ra)c(=o)nrara、-n(ra)c(=nra)nrara、-n(ra)s(=o)2ra、-n(ra)s(=o)2nrara、-nrac
2-6
烷基nrara及-nrac
2-6
烷基ora的0、1、2或3个取代基取代，其中，所述环另外经0或1个直接键合、经so2连接、经c(=o)连接或经ch2连接的含有选自n、o及s的0、1、2、3或4个杂原子但不含超过一个o或s原子且经选自卤基、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、氰基、硝基、-c(=o)ra、-c(=o)ora、-c(=o)nrara、-c(=nra)nrara、-ora、-oc(=o)ra、-sra、-s(=o)ra、-s(=o)2ra、-s(=o)2nrara、-nrara、及-n(ra)c(=o)ra的0、1、2或3个基团取代的饱和、部分饱和或不饱和3、4、5、6或7员单环状环取代；r2为-f或-cf3；r3为-ocf3或-cf3；r4在各情况下独立地为h、c
1-6
烷基、-c
1-3
卤代烷基、-oc
1-6
烷基、-oc
1-3
卤代烷基、-n(c
1-6
烷基)c
1-6
烷基、-nhc
1-6
烷基、-nc(=o)c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c
1-6
烷基、f、cl、br、cn、oh或nh2；或r3及r4共同形成含有0或1个n原子的四原子不饱和桥，其中，所述桥经0、1或2个r5取代基取代；r5在各情况下独立地为卤基、ora、ch3或cf3；r6为f、c
1-6
烷基或ora；ra在各情况下独立地为h或rb；以及
rb在各情况下独立地为苯基、苯甲基或c
1-6
烷基，所述苯基、苯甲基及c
1-6
烷基经选自卤基、氧代基、c
1-4
烷基、c
1-3
卤代烷基、-oc
1-4
烷基、-oh、-nh2、-oc
1-4
烷基、-oc
1-4
卤代烷基、-nhc
1-4
烷基、及-n(c
1-4
烷基)c
1-4
烷基的0、1、2或3个取代基取代。
[0051]
在某些实施方案中，酰胺化合物选自：(s)-n-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-n-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-n-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-5-氟-n-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-n-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲酰基)烟酸；其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、及其混合物。
[0052]
在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且用于经口施用的有效量选自每日约0.01至约100mg/kg，诸如每日约0.1至约10mg/kg或之间的任何量。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a，且用于经口施用的有效量为约10mg至约400mg，例如每日约10mg至约400mg。trpm8拮抗剂的有效量可有所差异且可能取决于数种因素，诸如特定的活性剂、组合物或剂型的类型、所选择的施用途径、及治疗中的受试者(包括诸如受试者的年龄、体重、性别和医学状况的因素)。
[0053]
在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是根据需要，诸如在感受到血管舒缩症状(诸如潮热)发作后立即施用，或依进行中的投药方案施用。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是每日施用，例如每日施用一次，诸如每日在夜间施用一次。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是每日施用，诸如每日施用一次。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且以治疗或预防本文中所述的在夜间发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)为目标选择施用的时机及频率。
[0054]
可将一种或多种另外的活性剂与trpm8拮抗剂一起施用，诸如以组合疗法的形式。不同的活性剂的施用可以单一组合物的形式、通过以不同的组合物的形式同时施用不同的活性剂或通过依序施用不同的活性剂而施行。
[0055]
另外的活性剂的实例包括但不限于用于治疗或预防血管舒缩症状或可用于治疗激素变化的其他病征及症状的活性剂，诸如雌激素、雌激素受体调节剂、雌激素激动剂、雄激素受体调节剂、肽激素、镇静剂、安眠药、消惧剂、抗精神病药、抗焦虑剂、轻镇静剂、苯并
二氮杂环庚烯、巴比妥酸盐(barbiturate)、血清素(5-ht)激动剂、选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)、5ht-2拮抗剂、非类固醇消炎药、经口避孕药、孕酮(progesterone)、孕激素(progestin)、单胺氧化酶抑制剂、碳水化合物混合物等，或物理方法，诸如冷却剂。另外的活性剂的其他实例包括但不限于雌激素、孕酮、可尼丁(clonidine)、文拉法辛(venlafaxine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、米氮平(mirtazapine)、非类固醇消炎药，诸如乙酰胺酚(acetaminophen)、前列地尔(alprostadil)、阿司匹林(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、米索前列醇(misoprostol)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠(naproxen sodium)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、螺内酯(spironolactone)、螺内酯与氢氯噻嗪(spironolactone with hydrochlorothiazide)或曲伐沙星(trovafloxacin)；皮质类固醇；选择性环加氧酶-2抑制剂，诸如塞来考昔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、氟舒胺(flosulide)、尼美舒利(nimesulide)、mk-663、ns 398、dup 697、sc-58125、sc-58635或rs 57067、阿地唑仑(adinazolam)、阿比特龙(abiraterone)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑仑(alprazolam)、阿米替林(amitriptyline)、异戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿那曲唑(anastrozole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、比卡鲁胺(bicalutamide)、溴替唑仑(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、布舍瑞林(buserelin)、丁螺环酮(buspirone)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜碱(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯甲孕酮(clometherone)、氯米帕明(clomipramine)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯氮平酸盐(clorazepate)、氯乙双酯(clorethate)、氯氮平(clozapine)、环丙西泮(cyprazepam)、地加瑞克(degarelix)、地马孕酮(delmadinone)、地昔帕明(desipramine)、德舍瑞林(deslorelin)、代克拉莫(dexclamol)、地西泮(diazepam)、二氯醛安替比林(dichloralphenazone)、双丙戊酸(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾司唑仑(estazolam)、雌二醇(estradiol)、雌激素、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氟他米特(flutamide)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、福美司坦(formestane)、膦西泮(fosazepam)、氟维司群(fulvestrant)、格鲁米特(glutethimide)、戈舍瑞林(goserelin)、哈拉西泮(halazepam)、组氨瑞林(histrelin)、羟嗪(hydroxyzine)、艾多昔芬(idoxifene)、伊米帕明(imipramine)、拉索昔芬(lasofoxifene)、亮脯利特(leuprolide)、锂、来曲唑(letrozol)、亮氨酸、亮脯利特(leuprolide)、亮丙瑞林(leuprorelin)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、马普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲氨丙酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、咪达唑仑(midazolam)、那法瑞林(nafarelin)、萘福昔定(nafoxidine)、奈法唑酮(nefazodone)、硝米芬(nitromifene)、尼鲁米特
(nilutamide)、尼索氨酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、痛敏肽(nociceptin)、去甲替林(nortriptyline)、奥美昔芬(ormeloxifene)、奥沙西泮(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、帕罗西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、孕酮、普鲁米嗪(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普罗替林(protriptyline)、夸西泮(quazepam)、雷洛昔芬(raloxifene)、瑞氯西泮(reclazepam)、咯来米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普罗酮(suproclone)、他莫昔芬(tamoxifen)、替马西泮(temazepam)、硫利达嗪(thioridazine)、托瑞米芬(toremifene)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲沃昔芬(trioxifene)、三唑仑(triazolam)、曲普瑞林(triptorelin)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋酰胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、乌达西泮(uldazepam)、丙戊酸(valproate)、文拉法辛(venlafaxine)、伏氯唑(vorozole)、扎来普隆(zaleplon)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)、及其盐、及其组合等、以及其掺合物及组合。另外的活性剂的其他实例包括但不限于选择性雌激素受体拮抗剂，包括他莫昔芬(nolvadex
®
)、雷洛昔芬(evista
®
)、及托瑞米芬(fareston
®
)；抗雌激素药物，包括氟维司群(faslodex
®
)；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑(arimidex
®
)、来曲唑(femara
®
)及依西美坦(aromasin
®
)；促黄体生成激素释放激素(lhrh)激动剂，包括戈舍瑞林(zoladex
®
)、亮脯利特(lupron
®
)；促黄体生成激素(lh)阻断剂，包括布舍瑞林、亮丙瑞林(prostap
®
)、组氨瑞林(vantas
®
)及曲普瑞林(decapeptyl
®
)；抗雄激素，包括氟他米特(drogenil
®
)及比卡鲁胺(casodex
®
)；促性腺激素释放激素(gnrh)阻断剂，包括地加瑞克(firmagon
®
)；以及阿比特龙(zytiga
®
)。
[0056]
在某些实施方案中，本公开内容包括一种组合物，其包括有效量的用于治疗或预防血管舒缩症状的trpm8拮抗剂及药学上可接受的载体。在某些实施方案中，组合物为药用组合物。组合物可与适合各施用方法的惰性载体一起使用，且可配制成惯用制剂(例如片剂、颗粒、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳液、注射剂、输注剂等)。作为这种载体，可提及例如粘合剂(例如阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(例如乳糖、糖(sugar)、玉米淀粉、山梨糖醇等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉等)等，其皆为药学上可接受的。当组合物用作注射液或输注液时，其可通过使用例如注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等进行配制。
[0057]
在某些实施方案中，本公开内容包括trpm8拮抗剂或包含trpm8拮抗剂作为活性成分的组合物用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的用途。另外，在某些实施方案中，本公开内容包括trpm8拮抗剂用于制备用于治疗或预防血管舒缩症状的药物的用途。
[0058]
应了解以上说明及以下实施例旨在举例说明而并不限制本公开内容的范围。在本公开内容的范围内的其他方面、优点及改良对本公开内容所属领域的技术人员而言是明显的。
实施例
[0059]
实施例1：trpm8拮抗剂针对大鼠中的核心体温的评价
方法：将化合物a(0.3及3mg/kg)或溶媒经口施用至首经实验的sd大鼠(n=6)。在施用前、施用后1、2、3及6小时测量直肠温度。计算并在统计学上分析0至6小时的auc。
[0060]
结果：如图1所示，相较于溶媒而言，化合物a显著地减低直肠温度(p《0.01)。在施用3mg/kg后2小时观察到直肠温度的最大降低且其幅度为0.82℃。经口施用前的直肠温度是在37.0℃至37.8℃之间。
[0061]
实施例2：用于评估多剂量的化合物a在经历血管舒缩症状的雌性受试者中的安全性、耐受性及药物动力学的i期随机双盲安慰剂对照研究研究设计：此为ib期随机双盲安慰剂对照研究。研究设计示于图2。在最初的筛选诊视后，将活动记录检查事件监测器(actigraphy event monitor)(手表)给予合适的受试者以在筛选期间2周的时间段内记录潮热的发作作为血管舒缩症状(vms)事件，以便确认vms合格标准(在2周期间平均≥7次vms/天)。在筛选期期间受试者可能需要回到场所读取或更换活动记录检查事件监测器。征求检视vms数据后被认为合适的受试者参与临床研究单位(clinical research unit,cru)持续一段16天的住宿期，包括14天的调查药品(investigational medicinal product,imp)施用。在投药前1天(第-1天)准许受试者进入cru。于第-1天未施用药品。于第1天，以双盲的方式使符合研究合格标准的受试者随机接受一个剂量水平的化合物a(6位受试者)或相称的安慰剂(2位受试者)。随机治疗是每晚施用一次，开始于第1天，总共持续14天。
[0062]
所施用的化合物a的预期剂量水平为第1组50mg、第2组200mg及第3组400mg。在第2组及第3组中朝向下一剂量水平的进展及所施用的剂量的选择是基于来自前一投药组的新出现的安全性及耐受性数据以及可得的核心体温数据。若符合剂量增量停止标准，便减少随后的组的剂量。所评估的最低潜在剂量为10mg且用于研究的最大剂量不超过400mg。必要时，为了调查其他剂量水平，这三个组相继地进行投药且伴随第四个额外的组进行投药。
[0063]
于第15天夜间或于第16天早晨(若受试者认为较方便)在所有投药后24小时程序结束后准许受试者离开cru，并于第21天回来进行随访诊视。各受试者参与的总持续时间是最大63天(于第-42天的最初的筛选诊视至于第21天的随访)。
[0064]
终点：初级评估
‧
安全性及耐受性：生命体征、ecg参数、临床实验室评估、体格检查、不利事件及总耐受性的评估次级评估
‧
药物动力学评估核心体温评估
‧
核心体温自基线的变化探索性评估
‧
vms的频率及睡眠评估
‧
心情及主观睡眠品质将五十(50)mg的化合物a施用至经历血管舒缩症状(vms)的雌性受试者，作为上述的评估，检查vms的频率及核心体温评估。
[0065]
关于vms的频率，在14天的治疗期期间在第一次投药后24小时内的时间内观察血
管舒缩症状(vms)频率的平均观测值的变化。在此，中度vms及重度vms皆以vms频率计数。于各诊视日的vms频率的平均观测值概述于表1。
[0066]
如图3所示，针对安慰剂及化合物a标绘出各vms频率的平均观测值。在图3中，三角形或正方形符号各分别表示50mg的化合物a或安慰剂的结果。如图3所示，相较于雌激素或选择性血清素再吸收抑制剂(诸如帕罗西汀)而言，化合物a显著地减少vms的频率，且由于vms频率的减少效果是在第2天或之后(即在施用数日内)显现，故化合物a具有立即的效果。
[0067]
关于核心体温评估，于诊视日第1、7、10或14天在投药后24小时内的时间内观察受试者的核心体温自基线的变化。将测试结果示于图4。正方形、三角形、空心圆形或实心圆形符号各分别表示于诊视日第1、7、10或14天的结果。如图4所示，化合物a显示显著地降低核心体温。
[0068]
考虑本文中所公开的发明的说明书及实施，本公开内容的其他实施方案对本领域技术人员而言是显然的。说明书及实施例仅旨在被视为例示性的，本发明的真正的范围及精神由以下权利要求书表明。
1.本技术是原案申请日为2017年6月12日、申请号为201780036529.0 (国际申请号为pct/jp2017/021569)、发明名称为“用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
2.本公开内容涉及用于治疗或预防受试者的血管舒缩症状的组合物及方法，所述组合物包含瞬时受体电位melastatin 8(trpm8)拮抗剂，和所述方法包括施用trpm8拮抗剂。
背景技术：
3.血管舒缩症状经常被报道，例如更年期的症状。血管舒缩症状包括盗汗、潮热和潮红。主要且最常见的血管舒缩症状为潮热。一般而言，潮热(或热潮红或盗汗)为热感的间歇性发作。潮热为近更年期或更年期后的女性经历的最常见症状，且正接受或曾接受癌症治疗的男性及女性(例如正接受抑制性激素的产生或活性的乳癌或前列腺癌治疗的患者)亦经常经历。参见非专利文献1及2。研究提出在潮热之前可能会先发生核心体温(core body temperature)的上升。参见非专利文献3。
4.血管舒缩症状的发作可能亦与发汗、潮红、发冷、焦虑和心悸相关。例如，潮热的症状包括突然感到发热(时常伴随着出汗、皮肤发红或潮红中的一种或多种)以及感到湿冷及发冷。潮热可以短暂轻微的发热至热浪及大量出汗为特征。典型的潮热发生于在胸部突然开始感到发热，其接着向上扩展至涵盖颈部及面部且亦可能扩展遍及全身。其他则可能整个身体上部感觉到突然开始发热。潮热亦可能伴随着头晕、恶心、头痛和心悸。在夜晚亦可能发生伴随出汗的潮热。这些被称为盗汗且与慢性失眠及较差的主观睡眠质量相关。参见非专利文献4。最近的多道睡眠描记术(polysomnography)研究已断定在夜晚发生的潮热与睡眠片段化增加相关，其可能导致例如睡眠剥夺、疲劳和急躁易怒。因此，潮热可能中断睡眠及工作且干扰生活质量。
5.血管舒缩症状的严重性因人而异且在相同的人中因时而异。例如，潮热可由数种因素诱发，诸如炎热的天气、压力、饮食、饮酒、激素变化、医学状况或医学治疗。发作可持续数秒至数分钟或在极少数情况下会长达一小时或更久。血管舒缩症状可一年发生数次至一周发生数次至频繁到每小时发生一次或多次。
6.潮热已在近更年期及更年期后的女性中被广泛地研究。研究已显示出约60%至80%的女性在近更年期及更年期后期间经历潮热。在此群体中，40%至60%报道有中度至重度潮热，且10%至20%感到几乎无法忍受。因此，为了维持众多女性的生活质量，需要有效地治疗或预防血管舒缩症状(例如潮热)。
7.男性和女性皆亦可能经历血管舒缩症状作为医学状况的症状或治疗的症状。例如，许多癌症患者经历血管舒缩症状作为癌症的症状或癌症治疗的症状。
8.例如，经历雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,adt)的患有前列腺癌的男性可能具有潮热。这对于显著比例的接受adt的男性而言为重大的生活质量问题。已
报道约40%至80%的这种男性罹患潮热且30%至40%报道在这种发作期间有重大不适。参见非专利文献5。
9.有数种已知的针对血管舒缩症状的治疗；然而，现有的治疗并非完全有效且可能致使严重的并发症的风险增加。尽管雌激素替代疗法可在女性中有效地最小化或预防血管舒缩症状，但许多女性担心激素替代疗法的潜在风险。这对于罹患乳癌或具有乳癌家族病史和/或凝血疾病病史的女性而言尤其如此。选择性血清素再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, ssri)、血清素及去甲基肾上腺素再吸收抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, snri)、加巴喷丁(gabapentin)及可尼丁(clonidine)亦可用于治疗血管舒缩症状，但在治疗症状时并非总是有效且多数与不良的副作用相关。
10.现有技术文献非专利文献[npl1] r. e. williams等人, "frequency and severity of vasomotor symptoms among peri
‑ꢀ
and postmenopausal women in the united states," climacteric, 11：32-43 (2008)[npl2] laura j. hanisch等人, "increases in core body temperature precede hot flashes in a prostate cancer patient, "psycho-oncology, 18：564-567 (2009)[npl3] karen elkind-hirsch, "cooling off hot flashes: uncoupling of the circadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breast cancer survivors, "menopause: the journal of the north american menopause society, vol. 11, no. 4, pp. 369-371 (2004)[npl4] hadine joffe等人, "a gonadotropin-releasing hormone agonist model demonstrates that nocturnal hot flashes interrupt objective sleep,"sleep, vol. 36, no. 12, pp. 1977-1985 (2013)[npl5] naseem a. aziz, "evaluation of core and surface body temperatures, prevalence, onset, duration and severity of hot flashes in men after bilateral orchidectomy for prostate cancer, "int. braz. j. urol., 34:15-22 (2008)。
技术实现要素：
[0011]
技术问题因此，需要全新的安全且有效的针对血管舒缩症状的治疗。本公开内容的发明人发现了新的针对血管舒缩症状的治疗，其是通过施用作为瞬时受体电位melastatin-8(trpm8)拮抗剂的活性剂。
[0012]
瞬时受体电位(trp)通道为通过各种物理性(例如温度、渗透性、机械性)及化学性刺激而活化的非选择性阳离子通道。一部分的trp通道超家族为热应答性的，各通道在离散的温度范围内被活化，所述范围累积跨越有害的冷至有害的热。trpm8属于trp通道超家族的melastatin亚组。trpm8对寒冷的温度及薄荷醇敏感，因此亦被称为冷及薄荷醇受体-1
(cold and menthol receptor-1, cmr-1)。mckemy等人,"identification of a cold receptor reveals a general role for trp channels in thermosensation,"nature,vol.416,no.6876,pp.52-58(2002)。已知trpm8受到凉至冷的温度(8至28℃)以及受到诸如薄荷醇及icilin的化学物质刺激。
[0013]
trpm8位于初级伤害感受性神经元(a-δ及c-纤维)且亦受到炎症介导的次级信使信号调控。abe等人,"ca2
±‑
dependent pkc activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential m8,"neuroscience letters,vol.397,no.1-2,p.140-144(2006)；premkumar等人,"downregulation of transient receptor potential melastatin 8 by protein kinase c-mediated dephosphorylation,"the journal of neuroscience,vol.25,no.49,p.11322-11329(2005)。trpm8在三叉及背根神经节的感觉神经元中高表达。亦已知trpm8在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中表达。
[0014]
trpm8拮抗剂及其治疗中的用途已公开于先前的专利文献(参见例如美国专利第8,987,445号；美国专利第9,096,527号；国际专利公开案第wo2014/042238号)中。这些公开内容报道诸如用于治疗慢性疼痛(例如神经性疼痛)、泌尿道疾病、胃肠道疾病和头痛的用途。然而，这些公开内容皆未阐述利用trpm8拮抗剂治疗或预防血管舒缩症状。
[0015]
技术问题本公开内容涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的方法，其包括对所述受试者施用有效量的trpm8拮抗剂。
[0016]
本公开内容亦涉及一种组合物，其包括用于治疗或预防受试者的血管舒缩症状的有效量的trpm8拮抗剂及药学上可接受的载体。
[0017]
附图被并入本说明书中且构成本说明书的一部分。
附图说明
[0018]
图1示出施用trpm8拮抗剂(特别是本文所述的化合物a)对大鼠中的直肠温度的效果。
[0019]
图2示出用于评估多剂量的本文所述的化合物a在经历血管舒缩症状的雌性受试者中的安全性、耐受性及药物动力学的计划性i期随机双盲安慰剂对照研究的研究设计。
[0020]
图3示出在14天的治疗期期间在第一次投药后24小时内的随时间变化的血管舒缩症状(vms)频率的平均观测值的变化。在图3中，三角形或正方形符号各分别表示50mg的化合物a或安慰剂的结果。
[0021]
图4示出于诊视日第1、7、10或14天在投药后24小时内的随时间变化的核心体温自基线的变化。在图4中，正方形、三角形、空心圆形或实心圆形符号各分别表示于诊视日第1、7、10或14天的结果。
具体实施方式
[0022]
描述应了解以上一般性说明及以下详细说明皆仅为例示性及说明性的，而并不限制所要求保护的发明。亦应了解本公开内容并不限于特定的活性剂、制剂、投药方案等，因为这
些可有所差异。
[0023]
以下更详细地说明本公开内容的特定方面。本技术中所使用及本文中所阐明的术语及定义旨在表示在本公开内容中的意义。
[0024]
在本文中使用时，除非上下文另行表明，否则单数形“一个”、“一种”及“所述”包括复数的指涉物。
[0025]
术语“大约”及“约”意指与所提及的数目或数值几乎相同，包括考虑到测量的性质或精确度的所测得量的可接受程度的误差。在本文中使用时，术语“大约”及“约”一般应理解为涵盖特定的量、频率或数值的
±
20%。除非另行指明，否则本文中所给定的数量是大约的，意指当未明确地指明时可推论出术语“约”或“大约”。在本文中使用时，“血管舒缩症状”为本领域中已知的，且包括所有潮热，无论是轻度、中度或重度。血管舒缩症状亦可包括但不限于盗汗及潮红。
[0026]
在本文中使用时，“潮热”是指发作性热感，任选地伴随潮红及出汗，亦任选地伴随心跳过速及发冷。在本文中使用时，“潮热”可指与更年期、医学状况的症状或效果、针对医学状况的治疗的副作用(例如癌症治疗的副作用)或任何其他潮热的诱因或成因相关的潮热。所述术语亦包括“热潮红”。“盗汗”为在睡眠期间发生的潮热。
[0027]
术语“活性剂”是指诱发期望的效果的化合物。本公开内容涉及trpm8拮抗剂，但是将trpm8拮抗剂与一种或多种另外的活性剂一起施用的组合疗法亦在本公开内容的范围内。这种组合疗法可通过以单一组合物的形式施用不同的活性剂、以不同的组合物的形式同时施用不同的活性剂或依序施用不同的活性剂而施行。诱发期望的效果的本文中所公开的活性剂及活性剂类别的衍生物及类似物在本公开内容的范围内。
[0028]
在本文中使用时，“瞬时受体电位melastatin 8 (trpm8)拮抗剂”为在施用至个体后，具有trpm8拮抗活性或转化为具有trpm8拮抗活性的代谢物的任何化合物，无论是选择性或非选择性的。
[0029]
在本文中使用时，“治疗”或“预防”血管舒缩症状或血管舒缩症状的“治疗”或“预防”包括以下的一种或多种：(1)减少、最小化或消除血管舒缩症状的发生或频率；(2)在发生时缓和血管舒缩症状；(3)减少或最小化血管舒缩症状的一种或多种症状的严重性(或减轻)或消除血管舒缩症状的一种或多种症状；以及(4)延迟血管舒缩症状的进展或发展。本文中所述的组合物及方法可治疗或预防在夜晚发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)。在这些实施方案中，本文中所述的治疗或预防亦可包括减少入睡的起始时间、增加总睡眠时间、减少睡眠干扰或觉醒的次数及增加更深度的睡眠。
[0030]
在本文中使用时，“受试者”可为人或动物。
[0031]
在本文中使用时，“核心体温”是指受试者的内部体温。核心体温可使用本领域中已知的技术测量。在某些实施方案中，使用侵入性工具，诸如将温度探针置入食道、肺动脉或膀胱。在某些实施方案中，核心体温是在消化器官进行测量。在某些实施方案中，核心体温是在非侵入性位置进行测量，诸如直肠、口腔、腋窝、颞动脉或外耳道。在某些实施方案中，核心体温是固定地在相同的位置进行测量，例如在评价受试者的核心体温降低的发生和/或程度时。
[0032]
术语“施用(administer)”、“施用(administration)”或“施用(administering)”意指对个体提供、给予、投予和/或开处方根据本公开内容的药物的步骤或个体接收、应用、
摄取和/或服用根据本公开内容的药物的步骤。根据本公开内容的活性剂或组合物的施用途径可经由任何施用途径，例如经口、非经口、经粘膜、鼻内、吸入或经皮。
[0033]
在本文中使用时，“有效量”是指足以提供期望的效果(即，在该情况下，治疗或预防本文中所述的血管舒缩症状)的化合物的量。此外，“有效量”亦可指在未增添或未增加不期望的效果(即不需要的副作用)的情形下提供期望的效果的化合物的量。在某些实施方案中，以治疗或预防本文中所述的在夜晚发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)为目标选择有效量的trpm8拮抗剂。如在临床背景中所了解的，药物、化合物或组合物的施用可与另一药物、化合物或组合物的施用结合。因此，“有效量”可在施用一种或多种活性剂的状况下进行考虑，如果联合一种或多种其他制剂便可达成或达成期望的结果，则单一制剂可被视为以有效量进行给予。
[0034]
在本文中使用时，“药学上可接受的”意指不是在生物学上或在其他方面不期望的物质。换言之，所述物质可掺入施用至个体的组合物中而不会引起不期望的生物学效果或以有害的方式与内含所述物质的组合物的其他成分进行相互作用。
[0035]“近更年期的女性”是指处在下列间隔时间的女性：所述女性的身体由或多或少较规律周期的排卵及月经转变成永久不孕或更年期。所述间隔时间可为在更年期前数月、至数年、至15年或更久的时间段。“近更年期”亦被称为更年期过渡期。“更年期后的女性”是指已经历更年期，即经历连续十二个月无月经的女性。在本文中使用时，“更年期的女性”包括本文中所定义的近更年期的女性及更年期后的女性两者。在这些女性中更年期可为自然发生(诸如随着年龄增长)、由外科手术所引起(诸如经移除两个卵巢)或由化学治疗所诱发(诸如经利用雌激素拮抗剂(例如氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)或托瑞米芬(toremifene))的治疗)。
[0036]
本公开内容的发明人发现了全新的针对血管舒缩症状的治疗，其是通过施用作为trpm8拮抗剂的活性剂。不期望受任何特定理论的限制，本公开内容的发明人认为trpm8拮抗剂利用身体的被动散热方法来预期性地降低核心体温。在使用时，本公开内容的发明人认为trpm8拮抗剂将重新平衡感觉输入(sensory input)，容许新的平衡至略低且新稳定但仍正常的核心体温。身体对于过度的热调节转移的需求将被预防，而本将以潮热另行转移至皮肤表面的热将趋于不必要。
[0037]
本公开内容涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的方法，其包括对所述受试者施用有效量的trpm8拮抗剂。在某些实施方案中，血管舒缩症状为潮热。在某些实施方案中，受试者为人。受试者可为雄姓或雌性。预想将所述方法用于易患有、正患有或被预期患有血管舒缩症状(诸如潮热)的受试者。有需要的受试者可能罹患或预期罹患与更年期、医学状况的症状或效果、针对医学状况的治疗的副作用或任何其他血管舒缩症状的诱因或成因相关的血管舒缩症状。
[0038]
受试者包括但不限于更年期的女性、正摄取或预期摄取抗雌激素药物(诸如他莫昔芬或芳香酶抑制剂)的受试者、预期或曾经历外科手术的受试者或正患有或预期患有任何其他病症或正接受或预期接受会导致激素水平变化的任何其他治疗的受试者。
[0039]
受试者进一步包括但不限于肿瘤患者。例如，受试者可包括预期接受、正接受或曾接受癌症治疗(诸如经由外科手术或放射疗法)的那些。例如，受试者可包括预期接受、正接受或曾接受性腺切除疗法或性激素抑制疗法的那些。在受试者正接受或曾接受癌症治疗
时，癌症治疗可为影响受试者的激素水平的治疗，例如针对乳癌、卵巢癌及前列腺癌的激素疗法治疗。针对癌症的激素疗法的实例包括：选择性雌激素受体拮抗剂，包括他莫昔芬(tamoxifen)(nolvadex
®
)、雷洛昔芬(raloxifene)(evista
®
)、拉索昔芬(lasofoxifene)(fablyn)及托瑞米芬(toremifene)(fareston
®
)；抗雌激素药物，包括氟维司群(fulvestrant)(faslodex
®
)；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑(anastrozole)(arimidex
®
)、来曲唑(letrozole)(femara
®
)、伏氯唑(vorozole)(rivizor)、福美司坦(formestane)(lentaron)、法倔唑(fadrozole)(afema)及依西美坦(exemestane)(aromasin
®
)；促黄体生成激素释放激素(luteinizing-hormone-releasing hormone,lhrh)激动剂，包括戈舍瑞林(goserelin)(zoladex
®
)、亮脯利特(leuprolide)(lupron
®
)；促黄体生成激素(luteinizing hormone，lh)阻断剂，包括布舍瑞林(buserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)(prostap
®
)、组氨瑞林(histrelin)(vantas
®
)、德舍瑞林(deslorelin)(suprelorin
®
)、那法瑞林(nafarelin)(synarel
®
)及曲普瑞林(triptorelin)(decapeptyl
®
)；抗雄激素，包括氟他米特(flutamide)(drogenil
®
)、尼鲁米特(nilutamide)(nilandron(usa)/anandron(canada))及比卡鲁胺(bicalutamide)(casodex
®
)；促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，gnrh)阻断剂，包括地加瑞克(degarelix)(firmagon
®
)；以及阿比特龙(abiraterone)(zytiga
®
)。
[0040]
受试者亦包括但不限于预期或曾经历外科手术诱发的激素变化(诸如子宫切除术、卵巢切除术和睾丸切除术)的受试者。
[0041]
有效量的trpm8拮抗剂可以包含trpm8拮抗剂及药学上可接受的载体的组合物的形式施用。在某些实施方案中，组合物为药用组合物。
[0042]
有效量的trpm8拮抗剂或其组合物的施用可根据需要或可按照计划(诸如依进行中的投药方案)。例如，有效量可在需要时，诸如在感受到血管舒缩症状(诸如潮热)发作后立即施用。计划性施用可按照一致性计划或按照非一致性计划(其中，施用频率与有症状群体中或所治疗的个体的血管舒缩症状的昼夜节律相关)。即便使用计划性施用，若仍持续经历血管舒缩症状，亦可根据需要施用所述化合物。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是每日施用，诸如每日施用一次或每日施用两次。在某些实施方案中，以治疗或预防本文中所述的在夜晚发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)为目标，选择施用的时机及频率。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是在夜间施用，诸如包括每日在夜间施用一次的投药方案。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是在就寝时间前施用，诸如包括每日在就寝时间前施用一次的投药方案。
[0043]
trpm8拮抗剂或其组合物的施用并不限于任何特定施用途径，诸如经口施用。
[0044]
本公开内容的trpm8拮抗剂并不限于任何特定化合物或化合物类别。未具体提及但表现出trpm8拮抗活性的化合物及化合物类别在本公开内容的范围内。trpm8拮抗剂的实例包括但不限于磺胺类(sulfonamides) (us 8,987,445)、磺酰胺类(sulfamides) (wo2010/080397)、酰胺类(us 9,096,527)、2-芳基噁唑类(us2014/0371276)、2-芳基噻唑类(us2014/0371276)、螺环哌啶类(wo2010/103381)、萘基衍生物类(us 8,906,946)、及苯并咪唑衍生物类(wo2010/144680)，其全部公开内容在此以参考的方式并入本文中。例如，trpm8拮抗剂可选自磺胺化合物。在某些实施方案中，磺胺化合物由下式(i)表示：[化1]
其中：环a为双环状芳香族杂环，包括(a)与苯稠合的吡啶；或(b)与含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至6员单环状芳香族杂环稠合的吡啶，且环a在构成环a的吡啶环的氮原子所邻接的碳原子上结合磺酰基氨基部分，环b为(a)具有6至11个碳作为环原子的单环状或双环状芳香族烃；(b)具有3至12个碳作为环原子的单环状或双环状脂环族烃；(c)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至11员单环状或双环状芳香族杂环；或(d)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的4至12员单环状或双环状非芳香族杂环，环c为(a)苯；或(b)含有碳原子及选自氧原子、硫原子及氮原子的1至4个杂原子的5至6员单环状芳香族杂环，r1为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
1-c6烷氧基、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基及卤素的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
1-c6烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(e)苯基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(f)卤素；或(g)腈，r
2a
、r
2b
、r
2c
及r
2d
各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
1-c6烷氧基、c
3-c7环烷基、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基及卤素的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
1-c6烷氧基、c
3-c7环烷基及卤素的1至7个基团取代；(e)苯基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(f)5至6员单环状芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(g)4至7员单环状非芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(h)卤素；或(i)腈，r
3a
、r
3b
、r
3c
及r
3d
各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基(其中，所述环烷基及卤代环烷基可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基及c
1-c6卤代烷基的1至3个基团取代)、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5至6员单环状芳香族杂环基、4至7员单环状非芳香族杂环基(其中，所述苯基、芳香族杂环基及非芳香族杂环基
可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代)、卤素、氧代基及羟基的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基(其中，所述环烷基及卤代环烷基可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基及c
1-c6卤代烷基的1至3个基团取代)、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、苯基、5至6员单环状芳香族杂环基、4至7员单环状非芳香族杂环基(其中，所述苯基、芳香族杂环基及非芳香族杂环基可各自独立地任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代)、卤素及羟基的1至7个基团取代；(e)c
3-c7环烷氧基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、卤素及羟基的1至7个基团取代；(f)苯基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(g)5至6员单环状芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(h)4至7员单环状非芳香族杂环基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(i)苯氧基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7卤代环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基及卤素的1至3个基团取代；(j)卤素；或(k)羟基，或两个选自r
3a
、r
3b
、r
3c
及r
3d
的取代基彼此组合形成氧代基，r5及r6各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基；(c)c
1-c6卤代烷基；(d)c
3-c7环烷基；或(e)c
3-c7卤代环烷基，或r5及r6在其末端连同邻接的碳原子彼此组合形成3至7员单环状脂环族烃，n为0、1或2；x为(a)羧基；(b)c
1-c6烷氧基羰基；(c)羟基-c
1-c6烷基；(d)氨基羰基，其中，氮原子可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基及腈的一个基团取代；或(e)c
2-c7烷酰基，其可任选经1至3个卤素取代；或其药学上可接受的盐。
[0045]
在磺胺化合物的一个实施方案中，下式的部分结构：[化2]为下式的基团：[化3]
环b为苯或吡啶，且下式的部分结构：[化4]为下式的基团：[化5]其中，r1为(a)c
1-c6烷基，其可任选经1至7个卤素取代；(b)c
3-c7环烷基；(c)c
1-c6烷氧基；或(d)卤素，r
2d
为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经1至7个卤素取代；(c)c
3-c7环烷基；或(d)c
1-c6烷氧基，r
3a
及r
3b
各自独立地为(a)氢；(b)c
1-c6烷基，其可任选经选自c
3-c7环烷基(其中，所述环烷基可任选经选自c
1-c6烷基及c
1-c6卤代烷基的1至3个基团取代)、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、及卤素的1至7个基团取代；(c)c
3-c7环烷基，其可任选经选自c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、及卤素的1至7个基团取代；(d)c
1-c6烷氧基，其可任选经选自c
3-c7环烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、及卤素的1至7个基团取代；或(e)卤素，r
3c
及r
3d
为氢，r5及r6为氢，n为1；或其药学上可接受的盐。
[0046]
在某些实施方案中，磺胺化合物选自：4-({(1-环丙基-4-甲基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-({(1-异丙基-4-甲基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[环丙基(二氟)甲基]苯甲基}(4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、4-({(4-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-{[{3-氯-4-[环丙基(二氟)甲基]苯甲基}(1-环丙基-4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、
4-{[{4-[环丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-甲基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、4-({[4-(三氟甲氧基)苯甲基][4-(三氟甲基)异喹啉-3-基]氨基}磺酰基)苯甲酸、4-[((4-环丙基异喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}氨基)磺酰基]苯甲酸、4-{[{4-[环丙基(二氟)甲基]-3-氟苯甲基}(4-环丙基异喹啉-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸、及其药学上可接受的盐。
[0047]
在某些实施方案中，磺胺化合物为具有下式的化合物：[化6](即4-({(4-环丙基异喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}磺酰基)苯甲酸)(下文中称为“化合物a”)；或其药学上可接受的盐。
[0048]
式(i)的磺胺化合物可通过本领域技术人员已知的方法合成。这些方法中的一些见述于例如美国专利第8,987,445及9,096,527号以及国际专利公开第wo2014/042238号中。
[0049]
尽管尚未完全了解精确的作用机制，但是已知这些磺胺化合物并非经由与大部分其他已知的针对血管舒缩症状的治疗相同的机制发生作用。因此，磺胺化合物适合用作用于治疗或预防血管舒缩症状的单独或附加治疗，或与已知产生血管舒缩症状作为副作用的其他活性剂组合使用，以便最小化或消除此副作用。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自式(i)所示的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且治疗或预防本文中所述的血管舒缩症状包括降低受试者的核心体温，诸如降低约0.5℃至约1℃、约0.5℃至约1.5℃或约0.5℃至约2℃，诸如多达0.5℃、多达1℃、多达1.5℃或多达2℃或之间的任何数目。
[0050]
另外，例如，trpm8拮抗剂可选自酰胺化合物。在某些实施方案中，酰胺化合物由下式表示：[化7]
其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、其立体异构体或其混合物，其中：m为0、1、2或3；n为0或1；x1为c(r4)；x2为n；r1为c
1-6
烷基或经直接键合、经c
1-2
烷基连接、经c
1-2
烷基o连接的含有选自n、o及s的0、1、2、3或4个杂原子但不含超过一个o或s原子的饱和、部分饱和或不饱和3、4、5、6或7员单环状或7、8、9、10或11员双环状环，所述c
1-6
烷基及环经独立地选自卤基、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷基oh、c
1-6
烷基-c(=o)ra、c
1-6
烷基-c(=o)ora、c
1-4
卤代烷基、氰基、硝基、-c(=o)ra、-c(=o)ora、-c(=o)nrara、-c(=nra)nrara、-ora、-oc(=o)ra、-oc(=o)nrara、-oc(=o)n(ra)s(=o)2ra、-oc
2-6
烷基nrara、-oc
2-6
烷基ora、-sra、=s、-s(=o)ra、-s(=o)2ra、-s(=o)2nrara、-s(=o)2n(ra)c(=o)ra、-s(=o)2n(ra)c(=o)ora、-s(=o)2n(ra)c(=o)nrara、-nrara、-n(ra)c(=o)ra、-n(ra)c(=o)ora、-n(ra)c(=o)nrara、-n(ra)c(=nra)nrara、-n(ra)s(=o)2ra、-n(ra)s(=o)2nrara、-nrac
2-6
烷基nrara及-nrac
2-6
烷基ora的0、1、2或3个取代基取代，其中，所述环另外经0或1个直接键合、经so2连接、经c(=o)连接或经ch2连接的含有选自n、o及s的0、1、2、3或4个杂原子但不含超过一个o或s原子且经选自卤基、氧代基、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、氰基、硝基、-c(=o)ra、-c(=o)ora、-c(=o)nrara、-c(=nra)nrara、-ora、-oc(=o)ra、-sra、-s(=o)ra、-s(=o)2ra、-s(=o)2nrara、-nrara、及-n(ra)c(=o)ra的0、1、2或3个基团取代的饱和、部分饱和或不饱和3、4、5、6或7员单环状环取代；r2为-f或-cf3；r3为-ocf3或-cf3；r4在各情况下独立地为h、c
1-6
烷基、-c
1-3
卤代烷基、-oc
1-6
烷基、-oc
1-3
卤代烷基、-n(c
1-6
烷基)c
1-6
烷基、-nhc
1-6
烷基、-nc(=o)c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)c
1-6
烷基、f、cl、br、cn、oh或nh2；或r3及r4共同形成含有0或1个n原子的四原子不饱和桥，其中，所述桥经0、1或2个r5取代基取代；r5在各情况下独立地为卤基、ora、ch3或cf3；r6为f、c
1-6
烷基或ora；ra在各情况下独立地为h或rb；以及
rb在各情况下独立地为苯基、苯甲基或c
1-6
烷基，所述苯基、苯甲基及c
1-6
烷基经选自卤基、氧代基、c
1-4
烷基、c
1-3
卤代烷基、-oc
1-4
烷基、-oh、-nh2、-oc
1-4
烷基、-oc
1-4
卤代烷基、-nhc
1-4
烷基、及-n(c
1-4
烷基)c
1-4
烷基的0、1、2或3个取代基取代。
[0051]
在某些实施方案中，酰胺化合物选自：(s)-n-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-n-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-n-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-5-氟-n-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-n-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺；(s)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)胺甲酰基)烟酸；其药学上可接受的盐、其互变异构体、所述互变异构体的药学上可接受的盐、及其混合物。
[0052]
在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且用于经口施用的有效量选自每日约0.01至约100mg/kg，诸如每日约0.1至约10mg/kg或之间的任何量。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a，且用于经口施用的有效量为约10mg至约400mg，例如每日约10mg至约400mg。trpm8拮抗剂的有效量可有所差异且可能取决于数种因素，诸如特定的活性剂、组合物或剂型的类型、所选择的施用途径、及治疗中的受试者(包括诸如受试者的年龄、体重、性别和医学状况的因素)。
[0053]
在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是根据需要，诸如在感受到血管舒缩症状(诸如潮热)发作后立即施用，或依进行中的投药方案施用。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是每日施用，例如每日施用一次，诸如每日在夜间施用一次。在某些实施方案中，有效量的trpm8拮抗剂或其组合物是每日施用，诸如每日施用一次。在某些实施方案中，trpm8拮抗剂选自磺胺化合物，诸如式(i)的磺胺化合物，诸如化合物a或其药学上可接受的盐，且以治疗或预防本文中所述的在夜间发生的血管舒缩症状(例如潮热)(即盗汗)为目标选择施用的时机及频率。
[0054]
可将一种或多种另外的活性剂与trpm8拮抗剂一起施用，诸如以组合疗法的形式。不同的活性剂的施用可以单一组合物的形式、通过以不同的组合物的形式同时施用不同的活性剂或通过依序施用不同的活性剂而施行。
[0055]
另外的活性剂的实例包括但不限于用于治疗或预防血管舒缩症状或可用于治疗激素变化的其他病征及症状的活性剂，诸如雌激素、雌激素受体调节剂、雌激素激动剂、雄激素受体调节剂、肽激素、镇静剂、安眠药、消惧剂、抗精神病药、抗焦虑剂、轻镇静剂、苯并
二氮杂环庚烯、巴比妥酸盐(barbiturate)、血清素(5-ht)激动剂、选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)、5ht-2拮抗剂、非类固醇消炎药、经口避孕药、孕酮(progesterone)、孕激素(progestin)、单胺氧化酶抑制剂、碳水化合物混合物等，或物理方法，诸如冷却剂。另外的活性剂的其他实例包括但不限于雌激素、孕酮、可尼丁(clonidine)、文拉法辛(venlafaxine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、米氮平(mirtazapine)、非类固醇消炎药，诸如乙酰胺酚(acetaminophen)、前列地尔(alprostadil)、阿司匹林(aspirin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、米索前列醇(misoprostol)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠(naproxen sodium)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、螺内酯(spironolactone)、螺内酯与氢氯噻嗪(spironolactone with hydrochlorothiazide)或曲伐沙星(trovafloxacin)；皮质类固醇；选择性环加氧酶-2抑制剂，诸如塞来考昔(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、氟舒胺(flosulide)、尼美舒利(nimesulide)、mk-663、ns 398、dup 697、sc-58125、sc-58635或rs 57067、阿地唑仑(adinazolam)、阿比特龙(abiraterone)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑仑(alprazolam)、阿米替林(amitriptyline)、异戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿那曲唑(anastrozole)、苯他西泮(bentazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、比卡鲁胺(bicalutamide)、溴替唑仑(brotizolam)、安非他酮(bupropion)、布舍瑞林(buserelin)、丁螺环酮(buspirone)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、氯醛甜菜碱(chloral betaine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯甲孕酮(clometherone)、氯米帕明(clomipramine)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯氮平酸盐(clorazepate)、氯乙双酯(clorethate)、氯氮平(clozapine)、环丙西泮(cyprazepam)、地加瑞克(degarelix)、地马孕酮(delmadinone)、地昔帕明(desipramine)、德舍瑞林(deslorelin)、代克拉莫(dexclamol)、地西泮(diazepam)、二氯醛安替比林(dichloralphenazone)、双丙戊酸(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多塞平(doxepin)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾司唑仑(estazolam)、雌二醇(estradiol)、雌激素、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氟他米特(flutamide)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、福美司坦(formestane)、膦西泮(fosazepam)、氟维司群(fulvestrant)、格鲁米特(glutethimide)、戈舍瑞林(goserelin)、哈拉西泮(halazepam)、组氨瑞林(histrelin)、羟嗪(hydroxyzine)、艾多昔芬(idoxifene)、伊米帕明(imipramine)、拉索昔芬(lasofoxifene)、亮脯利特(leuprolide)、锂、来曲唑(letrozol)、亮氨酸、亮脯利特(leuprolide)、亮丙瑞林(leuprorelin)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、马普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲氨丙酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、咪达唑仑(midazolam)、那法瑞林(nafarelin)、萘福昔定(nafoxidine)、奈法唑酮(nefazodone)、硝米芬(nitromifene)、尼鲁米特
(nilutamide)、尼索氨酯(nisobamate)、硝西泮(nitrazepam)、痛敏肽(nociceptin)、去甲替林(nortriptyline)、奥美昔芬(ormeloxifene)、奥沙西泮(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、帕罗西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、哌拉平(perlapine)、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、孕酮、普鲁米嗪(promethazine)、丙泊酚(propofol)、普罗替林(protriptyline)、夸西泮(quazepam)、雷洛昔芬(raloxifene)、瑞氯西泮(reclazepam)、咯来米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普罗酮(suproclone)、他莫昔芬(tamoxifen)、替马西泮(temazepam)、硫利达嗪(thioridazine)、托瑞米芬(toremifene)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲沃昔芬(trioxifene)、三唑仑(triazolam)、曲普瑞林(triptorelin)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯醋酰胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、曲米帕明(trimipramine)、乌达西泮(uldazepam)、丙戊酸(valproate)、文拉法辛(venlafaxine)、伏氯唑(vorozole)、扎来普隆(zaleplon)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)、及其盐、及其组合等、以及其掺合物及组合。另外的活性剂的其他实例包括但不限于选择性雌激素受体拮抗剂，包括他莫昔芬(nolvadex
®
)、雷洛昔芬(evista
®
)、及托瑞米芬(fareston
®
)；抗雌激素药物，包括氟维司群(faslodex
®
)；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑(arimidex
®
)、来曲唑(femara
®
)及依西美坦(aromasin
®
)；促黄体生成激素释放激素(lhrh)激动剂，包括戈舍瑞林(zoladex
®
)、亮脯利特(lupron
®
)；促黄体生成激素(lh)阻断剂，包括布舍瑞林、亮丙瑞林(prostap
®
)、组氨瑞林(vantas
®
)及曲普瑞林(decapeptyl
®
)；抗雄激素，包括氟他米特(drogenil
®
)及比卡鲁胺(casodex
®
)；促性腺激素释放激素(gnrh)阻断剂，包括地加瑞克(firmagon
®
)；以及阿比特龙(zytiga
®
)。
[0056]
在某些实施方案中，本公开内容包括一种组合物，其包括有效量的用于治疗或预防血管舒缩症状的trpm8拮抗剂及药学上可接受的载体。在某些实施方案中，组合物为药用组合物。组合物可与适合各施用方法的惰性载体一起使用，且可配制成惯用制剂(例如片剂、颗粒、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、乳液、注射剂、输注剂等)。作为这种载体，可提及例如粘合剂(例如阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮等)、赋形剂(例如乳糖、糖(sugar)、玉米淀粉、山梨糖醇等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉等)等，其皆为药学上可接受的。当组合物用作注射液或输注液时，其可通过使用例如注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液等进行配制。
[0057]
在某些实施方案中，本公开内容包括trpm8拮抗剂或包含trpm8拮抗剂作为活性成分的组合物用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的用途。另外，在某些实施方案中，本公开内容包括trpm8拮抗剂用于制备用于治疗或预防血管舒缩症状的药物的用途。
[0058]
应了解以上说明及以下实施例旨在举例说明而并不限制本公开内容的范围。在本公开内容的范围内的其他方面、优点及改良对本公开内容所属领域的技术人员而言是明显的。
实施例
[0059]
实施例1：trpm8拮抗剂针对大鼠中的核心体温的评价
方法：将化合物a(0.3及3mg/kg)或溶媒经口施用至首经实验的sd大鼠(n=6)。在施用前、施用后1、2、3及6小时测量直肠温度。计算并在统计学上分析0至6小时的auc。
[0060]
结果：如图1所示，相较于溶媒而言，化合物a显著地减低直肠温度(p《0.01)。在施用3mg/kg后2小时观察到直肠温度的最大降低且其幅度为0.82℃。经口施用前的直肠温度是在37.0℃至37.8℃之间。
[0061]
实施例2：用于评估多剂量的化合物a在经历血管舒缩症状的雌性受试者中的安全性、耐受性及药物动力学的i期随机双盲安慰剂对照研究研究设计：此为ib期随机双盲安慰剂对照研究。研究设计示于图2。在最初的筛选诊视后，将活动记录检查事件监测器(actigraphy event monitor)(手表)给予合适的受试者以在筛选期间2周的时间段内记录潮热的发作作为血管舒缩症状(vms)事件，以便确认vms合格标准(在2周期间平均≥7次vms/天)。在筛选期期间受试者可能需要回到场所读取或更换活动记录检查事件监测器。征求检视vms数据后被认为合适的受试者参与临床研究单位(clinical research unit,cru)持续一段16天的住宿期，包括14天的调查药品(investigational medicinal product,imp)施用。在投药前1天(第-1天)准许受试者进入cru。于第-1天未施用药品。于第1天，以双盲的方式使符合研究合格标准的受试者随机接受一个剂量水平的化合物a(6位受试者)或相称的安慰剂(2位受试者)。随机治疗是每晚施用一次，开始于第1天，总共持续14天。
[0062]
所施用的化合物a的预期剂量水平为第1组50mg、第2组200mg及第3组400mg。在第2组及第3组中朝向下一剂量水平的进展及所施用的剂量的选择是基于来自前一投药组的新出现的安全性及耐受性数据以及可得的核心体温数据。若符合剂量增量停止标准，便减少随后的组的剂量。所评估的最低潜在剂量为10mg且用于研究的最大剂量不超过400mg。必要时，为了调查其他剂量水平，这三个组相继地进行投药且伴随第四个额外的组进行投药。
[0063]
于第15天夜间或于第16天早晨(若受试者认为较方便)在所有投药后24小时程序结束后准许受试者离开cru，并于第21天回来进行随访诊视。各受试者参与的总持续时间是最大63天(于第-42天的最初的筛选诊视至于第21天的随访)。
[0064]
终点：初级评估
‧
安全性及耐受性：生命体征、ecg参数、临床实验室评估、体格检查、不利事件及总耐受性的评估次级评估
‧
药物动力学评估核心体温评估
‧
核心体温自基线的变化探索性评估
‧
vms的频率及睡眠评估
‧
心情及主观睡眠品质将五十(50)mg的化合物a施用至经历血管舒缩症状(vms)的雌性受试者，作为上述的评估，检查vms的频率及核心体温评估。
[0065]
关于vms的频率，在14天的治疗期期间在第一次投药后24小时内的时间内观察血
管舒缩症状(vms)频率的平均观测值的变化。在此，中度vms及重度vms皆以vms频率计数。于各诊视日的vms频率的平均观测值概述于表1。
[0066]
如图3所示，针对安慰剂及化合物a标绘出各vms频率的平均观测值。在图3中，三角形或正方形符号各分别表示50mg的化合物a或安慰剂的结果。如图3所示，相较于雌激素或选择性血清素再吸收抑制剂(诸如帕罗西汀)而言，化合物a显著地减少vms的频率，且由于vms频率的减少效果是在第2天或之后(即在施用数日内)显现，故化合物a具有立即的效果。
[0067]
关于核心体温评估，于诊视日第1、7、10或14天在投药后24小时内的时间内观察受试者的核心体温自基线的变化。将测试结果示于图4。正方形、三角形、空心圆形或实心圆形符号各分别表示于诊视日第1、7、10或14天的结果。如图4所示，化合物a显示显著地降低核心体温。
[0068]
考虑本文中所公开的发明的说明书及实施，本公开内容的其他实施方案对本领域技术人员而言是显然的。说明书及实施例仅旨在被视为例示性的，本发明的真正的范围及精神由以下权利要求书表明。
再多了解一些
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