用于难治性遗传性肾病奥尔波特综合征的根治性疗法的药剂

技术特征：
1.一种组合物，其含有亲环素d抑制剂(但是，环孢菌素a除外)作为有效成分，用于促进具备具有突变的iv型胶原基因的细胞中分泌胶原三聚物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，亲环素d抑制剂为下述式子表示的环孢菌素衍生物、或其的盐、或者它们的水合物或溶剂化物，式中，r1表示被羟基取代的c5～9烷基或c5～9烯基；或者下述式子表示的基团，x表示o或nr
11
，r
11
表示h或c1～6烷基，y表示cr
12
r
13
、cr
14
或＞c＝o，r
12
表示h、c1～6烷基或oh基，r
13
表示h、c1～6烷基或oh基，r
14
表示h或c1～6烷基，z为(ch2)
m
、cr
15
、nr
16
或o，r
15
表示h或c1～6烷基，r
16
表示h或c1～6烷基，m为1～3的整数，n表示0或1，由实线和虚线表示的y-z之间的键表示单键或双键，在y-z之间的键为单键的情况下，y为cr
12
r
13
或c＝o，且z为(ch2)
m
、nr
16
或o；在y-z之间的键为双键的情况下，y为cr
14
，且z为cr
15
，r2表示任选被羟基取代的c1～4烷基，r3表示氢原子；任选被羟基和/或卤素原子取代的c1～6烷基、c1～6烷氧基或c1～6烷基硫基；或者选自以下式子的基团：
r4表示c1～4烷基，r5表示任选被羟基和/或c1～6烷氧基取代的c1～6烷基或以下表示的基团，r6表示正丙基或异丙基，r7表示c1～4烷基，r8表示任选被羟基取代的c1～4烷基，r9表示支链状的c3～4烷基，波浪线表示的键表示所键合的手性碳原子的立体结构为r体、s体或它们的混合物。3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述环孢菌素衍生物为选自以下的化合物：
4.根据权利要求1～权利要求3中任一项所述的组合物，其特征在于，亲环素d抑制剂不显示钙调神经磷酸酶抑制活性。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，亲环素d抑制剂为阿拉泊韦或nim258。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，亲环素d抑制剂为针对亲环素d的sirna、shrna、mirna、抗亲环素抗体、针对亲环素d的适配子、或针对亲环素d的反义核酸分子。7.根据权利要求1～权利要求6中任一项所述的组合物，其中，具有突变的iv型胶原基因为col4a3、col4a4或col4a5。8.根据权利要求7所述的组合物，其中，具有突变的iv型胶原基因为col4a5。9.根据权利要求1～权利要求8中任一项所述的组合物，其中，iv型胶原基因上的突变是引起奥尔波特综合征的突变。10.根据权利要求8所述的组合物，其中，iv型胶原基因上的突变是col4a5上降低胶原三聚物的分泌的突变。11.根据权利要求8所述的组合物，其中，iv型胶原基因上的突变为col4a5上的g1030s、g1107r或外显子41的区域内的突变。12.根据权利要求11所述的组合物，其中，col4a5上的外显子41的区域内的突变为g1220d、g1241c、g1241v或g1244d。13.一种奥尔波特综合征的治疗药物、预防药物或改善药物，其包含权利要求1～权利要求12中任一项所述的组合物。14.根据权利要求13所述的治疗药物、预防药物或改善药物，其中，所述药物用于向判断具有col4a5上的降低胶原三聚物的分泌的突变的患者给药。
15.根据权利要求14所述的治疗药物、预防药物或改善药物，其中，所述降低胶原三聚物的分泌的突变为col4a5上的g1030s、g1107r或外显子41的区域内的突变。16.根据权利要求15所述的治疗药物、预防药物或改善药物，其中，col4a5上的外显子41的区域内的突变为g1220d、g1241c、g1241v或g1244d。17.一种非人模型动物，其在col4a5基因上的外显子41缺失。18.根据权利要求17所述的非人模型动物，其中，动物为小鼠。19.一种测试药剂对奥尔波特综合征的治疗效果的评价方法，包括：向权利要求17或权利要求18所述的非人模型动物投予该测试药剂的步骤；观察或测定所述非人模型动物的奥尔波特综合征或者作为其指标的水平的步骤；和在通过给药测试药剂改善了所述非人模型动物中由胶原三聚物的形成和/或分泌障碍导致的症状或状态或者作为其指标的水平的情况下，判断该测试药剂对奥尔波特综合征具有治疗效果的步骤。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述非人模型动物中由胶原三聚物的形成和/或分泌障碍导致的症状或状态或者作为其指标的水平为选自以下的至少一种以上：(i)基底膜上的α5(iv)表达消失；(ii)α2(iv)在gbm中广泛表达；(iii)层粘连蛋白的异位表达增加；(iv)蛋白尿；(v)尿白蛋白漏出；(vi)血清肌酐值升高；(vii)进行性肾脏病理。

技术总结
通过使用高通量评价体系进行筛选发现，环孢菌素A具有促进IV型胶原的三聚物形成及胞外分泌的作用，其中，所述高通量评价体系涉及促进奥尔波特综合征(AS)患者的肾组织中降低的病因蛋白质COL4A3/A4/A5的三聚物形成及胞外分泌。通过进一步探讨发现，不会抑制钙调神经磷酸酶的阿拉泊韦及NIM258也具有促进IV型胶原的胞外分泌的作用。并且，本发明的发明人们还发现这些作用基于亲环素D抑制机理，从而发现了通过抑制亲环素D来根治AS的药物。本发明提供一种组合物及AS治疗/预防药物，所述组合物含有亲环素D抑制剂作为有效成分，用于促进具备具有突变的IV型胶原基因的细胞中分泌胶原三聚物。原三聚物。原三聚物。


技术研发人员：权利要求书9页说明书30页序列表106页附图13页
受保护的技术使用者：国立大学法人熊本大学
技术研发日：2020.09.11
技术公布日：2022/7/15