取代的三环化合物发明领域1.本发明涉及通式(i)的化合物，[0002][0003]其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适的药物的组合、其药物组合物、该化合物的制备方法、其作为sos1抑制剂的用途以及其在各种病理状况中的治疗效用。[0004]相关申请的交叉引用[0005]本技术要求于2019年11月29日提交的印度临时专利申请号in201921049157和2020年8月17日提交的in202021035414的权益，其公开内容以引用方式全文并入本文以用于所有目的。
背景技术：
：：[0006]多种信号通路控制着癌症的发生、发展、扩散、转移和免疫逃避。关键的信号通路包括rtk/ras通路、pi3k通路、wnt通路、myc通路和细胞周期通路(franciscosanchez-vegaetal.,cell,2018,173(2):321-337.e10)。ras家族蛋白(kras、hras和nra及其各自的突变体)是以gtp结合(非活性)或gdp结合(活性)状态存在于细胞中的小gtp酶(siqilietal,nat.rev.cancer,2018,18(12):767-777)。ras蛋白的活性由称为gtp酶激活蛋白(gap)或鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的蛋白调节。属于ras家族的gap蛋白包括诸如nf1、tsc2、iqgap1等成员，其激活ras蛋白的gtp酶功能，从而通过催化gtp水解为gdp来终止信号传导。相比之下，ras家族gef包括诸如sos1、sos2、rasgrp、rasgrf2等蛋白，它们通过将gtp交换为gdp来激活ras蛋白(johannesl.bosetal,cell,2007,129(5):865-77)。[0007]ras-gtp与诸如raf和pi3k等效应蛋白结合，进而激活raf-mek-erk(mapk)和pi3k-mtor-akt(pi3k)信号通路(suzanneschubbertetal.,nat.rev.cancer,2007,7(4):295-308)。触发这些细胞信号通路中的一种或多种导致涉及增强的细胞增殖、增加的细胞存活、改变的代谢、血管生成、迁移潜力和免疫逃避的致癌表型的启动和维持，最终导致癌症的建立和转移(yousefahmedfouadetal.,am.j.cancerres.,2017,1；7(5):1016-1036；douglashanahanetal.,cell,2011,4；144(5):646-74)。ras蛋白在几个氨基酸残基处发生点突变——关键的热点是位置g12、g13和q61。这些突变使ras蛋白具有组成型活性，因为这些蛋白主要以活性gtp结合形式存在(iana.prioretal.,cancerres.2012,15；72(10):2457–2467；adrienned.cox,etal.,nat.rev.drug.discov.,2014,13(11):828-51)。ras蛋白与gef，例如sonofsevenless1(sos1)的相互作用在将信号传递给下游效应物方面起着至关重要的作用。sos1蛋白包含多个结构域，例如dbl同源结构域(dh)、pleckstrin同源结构域(ph)、ras交换基序(rem)、cdc25同源结构域和c末端富含脯氨酸结构域(pxxp)(pradeepbandaruetal.,coldspringharbperspectmed.,2019,1；9(2).pii:a031534)。sos1已被证明具有催化位点和别构位点。催化位点优先与ras-gdp结合，而ras-gtp以比ras-gdp更好的亲和力与别构位点结合(s.marianamargaritetal.,cell,2003,7；112(5):685-95；hao-hsuanjengetal.,nat.commun.,2012；3:1168)。此外，致癌kras与sos1的结合促进了野生型hras和nras的激活(hao-hsuanjengetal.,nat.commun.,2012；3:1168)。sos1的催化(鸟嘌呤核苷酸交换)功能对癌细胞中的kras致癌活性至关重要(youxetal.,blood.2018,13；132(24):2575-2579；erinsheffelsetal.,scisignal.2018,4；11(546).pii:eaar8371)。sos1在受体酪氨酸激酶(rtk)激活细胞后的信号传输中起关键作用(frankmccormicketal.,nature,1993,6；363(6424):45-51；stephanepierreetal.,biochempharmacol.2011,1；82(9):1049-56)。此外，淋巴细胞上的受体(b细胞和t细胞受体)(mateuszpoltoraketal.,eurjimmunol.2014,44(5):1535-40；stephenr.brooksetal.,jimmunol.2000,15；164(6):3123-31)和造血细胞(marion.lioubinetal.,molcellbiol.,1994,14(9):5682-91)。[0008]sos1在ras介导的信号通路中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶点。sos1抑制剂的药理干预已被证明可以减弱或消除ras介导的通路的下游效应物事件(romanc.hilligetal.,proc.natl.acad.sci.usa.2019,12；116(7):2551-2560；chrisr.evelynetal.,jbiolchem.,2015,15；290(20):12879-98)。[0009]除了癌症，遗传性sos1突变与rasopathies的发病机制有关，例如努南综合征(noonansyndrome，ns)、心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneoussyndrome，cfc)和1型遗传性牙龈纤维瘤病(hereditarygingivalfibromatosistype1)(pierreetal.,biochem.pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。[0010]此外，在患有急性社区获得性金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)感染的儿科患者以及患有急性呼吸窘迫综合征(ards)/急性肺损伤(ali)和脓毒症的患者的全血细胞提取物中，与hsos1表达相关的其他疾病显著上调(f.c.baltanás,etal.bba-reviewsoncancer1874(2020)188445)。[0011]此外，还公开了一些与sos1相关的专利申请，如下所示：wo2004003152、wo2014144148、wo2016077793、wo2018115380、wo2018172250、wo2019122129、wo2019201848、wo2020180768和wo2020180770。[0012]上述情况表明，对于用于治疗涉及sos1的疾病或病症，特别是依赖于sos1的癌症的sos1抑制性化合物存在未满足的需求。技术实现要素：[0013]本发明提供通式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、与合适的其他(一种或多种)药物的组合及其药物组合物及其在治疗malformation-arteriovenousmalformationsyndrome，cm-avm)、legius综合征(legiussyndrome)、急性金黄色葡萄球菌感染(儿科患者)、纯黏膜神经瘤综合征、纤维性龈瘤、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome)/急性肺损伤(acutelunginjury)和脓毒症(sepsis)、costello综合征(costellosyndrome，cs)和心-面-皮肤综合征(cfc综合征)。[0022]在另一方面，本发明提供式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物，用于一线、二线或任何其他线治疗的治疗方案。[0023]在另一方面，本发明提供式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物，用于对上述疾病的预防、短期或长期治疗，任选地联合放射治疗和/或手术。[0024]在又一方面，本发明提供了式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合、或其药物组合物，用于治疗上述各种癌症，这些癌症具有涉及ras和/或sos1蛋白的过度活跃或异常激活的信号通路。[0025]在另一方面，本发明提供了式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、或其溶剂化物，与其他药剂(例如放射、化学治疗剂和/或靶向剂)组合在上述多种癌症及其亚型中的用途。可用于联合治疗的药剂包括靶向剂，例如rtk抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂、ser-thr激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传机制(epigeneticmechanism)抑制剂例如组蛋白甲基转移酶(hmt)、dna甲基转移酶(dnmt)、蛋白质精氨酸甲基转移酶(prmt)、ras抑制剂、kras抑制剂、mek抑制剂、erk1/2抑制剂、黏着斑激酶(fak)抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂和mtor抑制剂。[0026]发明详述[0027]本发明涉及通式(i)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适的一种或多种其他药物的组合、其药物组合物、制备该化合物的方法、其作为sos1抑制剂的用途以及其在治疗或改善各种病理状况中的治疗效用。式(i)化合物如下所示：[0028][0029]其中，[0030]环a选自芳基、杂芳基和杂环基；[0031]‘‑‑‑‑’是单键或双键；[0032]x和y独立地选自c、o和nrc，前提是x和y不能同时为o；[0033]r1选自氢和取代或未取代的烷基；[0034]r2选自氢、卤素、烷基和环烷基；[0035]r3选自–or6、-nrarb、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、被取代或未取代的杂环基取代的烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环基；[0036]r4选自氧代和取代或未取代的烷基；[0037]r5选自卤素、氰基、–nrcrd、取代或未取代的烷基、-c(＝o)取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；任选地，相邻碳原子连接的两个r5基团形成取代或未取代的杂环；[0038]r6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基和被取代的杂环基取代的烷基；[0039]ra和rb独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂环基；[0040]rc和rd独立地选自氢和烷基；[0041]m是选自0、1、2和3的整数；[0042]n是选自0、1、2、3和4的整数；[0043]当烷基被取代时，其被1至5个独立地选自如下的取代基取代：氧代(＝o)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-or7、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(烷基)、-nr8r8a、-nr8c(＝o)r9和-c(＝o)nr8r8a；[0044]当环烷基被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：氧代(＝o)、卤素、烷基、羟基烷基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-or7、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(烷基)、-nr8r8a、-nr8c(＝o)r9和-c(＝o)nr8r8a；[0045]当芳基被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-or7、-nr8r8a、-nr8c(＝o)r9、–c(＝o)r9、–c(＝o)nr8r8a、-so2-烷基、-c(＝o)oh和-c(＝o)o-烷基；[0046]当杂芳基被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or7、-nr8r8a、-nr7c(＝o)r9、–c(＝o)r9、–c(＝o)nr8r8a、-so2-烷基、-c(＝o)oh和-c(＝o)o-烷基；[0047]当杂环基团被取代时，其在环碳原子上或环杂原子上被取代，且当其在环碳原子上被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：氧代(＝o)、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、环烷基、全卤代烷基、-or7、–c(＝o)nr8r8a、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-烷基、-n(h)c(＝o)(烷基)、-n(h)r8、和-n(烷基)2；以及当杂环基团在环氮上被取代时，其被独立地选自如下的取代基取代：烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-so2(烷基)、–c(＝o)r9和-c(＝o)o(烷基)；当杂环基团在环硫上被取代时，其被1或2个氧代(＝o)基团取代；[0048]r7选自氢、烷基、全卤代烷基和环烷基；[0049]r8和r8a各自独立地选自氢、烷基和环烷基；且[0050]r9选自烷基和环烷基。[0051]根据本发明的一个实施方案，a选自芳基和杂芳基。[0052]在某些实施方案中，a选自苯基和吡啶基。[0053]在任何上述实施方案中，r1是取代或未取代的烷基。cocf3、、相邻的两个r5基团与它们所连接的碳原子形成[0063]在任何上述实施方案中，r6选自由如下组成的组：甲基、四氢呋喃-3-基和[0064]在任何上述实施方案中，ra和rb独立地选自由如下组成的组：氢、甲基、[0065]在任何上述实施方案中，rc和rd独立地选自氢和甲基。[0066]每当指明结构中的原子数范围(例如，c1至c20烷基等)时，特别考虑也可以使用落入指明范围内的任何子范围或个体碳原子数。因此，例如，当关于本文提及的任何化学基团(例如，烷基等)一起使用时，陈述的1-6个碳原子(例如，c1至c6)、2-6个碳原子(例如，c2至c6)、3-6个碳原子(例如，c3至c6)的范围，包括并具体描述了1、2、3、4、5和/或6个碳原子(视情况而定)及其任何子范围(例如，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子，视情况而定)。[0067]式中使用的通用术语可以定义如下；但是，所述含义不应解释为限制术语本身的范围。[0068]如本文所用，术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烃。优选地，烷基链可以含有1至10个碳原子。更优选地，烷基链可以含有最多6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。[0069]如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被卤素取代。卤代烷基的实例有氯甲基、1-氯乙基等。[0070]如本文所用，术语“全卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中所述烷基的所有氢原子都被卤素取代。全卤代烷基的实例有三氟甲基、全氟乙基等。[0071]如本文所用，术语“环烷基”是指含有3至14个碳原子的单环、双环或三环非芳族环系统，优选含有3至6个碳原子的单环环烷基环。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统包括通过键与另一个环系统稠合的单环环系统，该环系统可以是脂环或芳环。双环环还包括螺环系统，其中第二个环在单个碳原子上成环。双环环系统的实例还有桥接单环环系统，其中单环环的两个不相邻的碳原子通过亚烷基桥连接。双环环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1h-茚、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'h-螺[环丙烷-1,1'-戊烯]。三环环系统是其中如上所述的双环系统进一步与第三环成环的系统，第三环可以是脂环或芳环。三环环系统的实例还有双环环系统，其中双环环的两个不相邻的碳原子通过键或亚烷基桥连接。三环环系统的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03.7]壬烷和三环[3.3.1.13.7]癸烷(金刚烷)。[0072]如本文所用，术语“环烯基”是指含有至少一个双键的如上定义的环烷基。[0073]如本文所用，术语“芳基”是指单价单环、双环或三环芳烃环系统。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。芳基还包括部分饱和的双环和三环芳烃，例如四氢萘。芳基还包括双环系统，如2,3-二氢-茚-5-基和2,3-二氢-1-二氢茚酮-5-基。[0074]如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1-4个选自o、n或s的环杂原子且其余环原子为碳(除非另有说明，否则具有适当的氢原子)的5-14元单环、双环或三环系统，其中环系统中的至少一个环是芳族的。如本文所用，术语“杂芳基”还包括部分饱和的双环和三环芳环系统，例如2,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基、2,3-二氢-1h-吲哚-4-基、2,3-二氢-1h-吲哚-6-基和2,3-二氢-1-异吲哚啉酮-5-基。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基的每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、吡啶基、1-氧代吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、恶二唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1h-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊二烯并三唑基(cyclopentatriazolyl)、3h-吡咯并[3,4-c]异恶唑基、2,3-二氢-苯并[1,4]二恶英-6-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二恶英-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1h-吲哚-5-基、2,3-二氢-1h-吲哚-4-基、2,3-二氢-1h-吲哚-6-基、2,3-二氢-1h-吲哚-7-基、2,3-二氢-1-异吲哚啉酮-5-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚啉-5-基等。[0075]如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”是指“环烷基”或“环烯基”基团，其中一个或多个碳原子被选自n、s、so2和o的杂原子/基团置换。杂环可以通过杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基(1,3-dithiolanyl)、1,3-二硫杂环己烷基(1,3-dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑烷基、吗啉基、恶二唑啉基、恶二唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1.1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基(thiopyranyl)和三噻烷基(trithianyl)。双环杂环的代表性实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、1,3-苯并二硫杂环戊二烯基(1,3-benzodithiolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二恶英基(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1h-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环还包括桥接杂环和螺杂环体系，例如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基、5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基、4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、四氢-2h-吡喃-4-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇-2-基、吗啉-3-酮-4-基、1-甲基吡啶-2(1h)-酮-5-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、3,6-二氢-2h-吡喃-4-基、吡啶-2(1h)-酮-5-基、吡啶-2(1h)-酮-4-基等。[0076]“卤素”是指氟、氯、溴或碘。[0077]术语“氧代”是指与母体基团相连的二价氧(＝o)。例如，与碳相连的氧代形成羰基，在环己烷上取代的氧代形成环己酮等。[0078]术语“成环(annulated)”是指所考虑的环系统在环系统的碳原子处或通过环系统的一个键与另一个环成环，如在稠环或螺环系统的情况下。[0079]术语“桥接”是指所考虑的环系统包含含有连接两个不相邻的环原子的1至4个亚甲基单元的亚烷基桥。[0080]如上所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合、其药物组合物，其中通式(i)的化合物选自由如下组成的组：[0081](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-1)；[0082](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-2)；[0083]2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-3)；[0084]2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-4)；[0085]n-(1-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-5)；[0086]2-甲基-2-(3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-1-醇(化合物-6)；[0087]1,1-二氟-2-甲基-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-7)；[0088]n-(1-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-27)；[0108](r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-n6-(氧杂环丁烷-3-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-28)；[0109](r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-29)；[0110](r)-1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吡咯烷-3-醇(化合物-30)；[0111](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-31)；[0112]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((s)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-32)；[0113](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-33)；[0114]n-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-34)；[0115]2,2-二氟-2-(2-氟-3-((r)-1-((6-((r)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-35)；[0116](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-36)；[0117]1'-甲基-4'-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物-37)；[0118]n-(1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-38)；[0119]n-((s/r)1-(3-(二氟((s/r)-四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-39)；[0120]2,2-二氟-2-(2-氟-5-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-40)；[0121]2,2-二氟-2-(2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-41)；[0122]2,2-二氟-2-(3-(1-((6-((r)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯基)乙-1-醇(化合物-42)；[0123](r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-43)；[0124](r)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吡咯烷-3-醇(化合物-44)；[0125]2,2-二氟-2-(2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-45)；[0126](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-46)；[0127](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-47)；[0128](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-醇(化合物-48)；[0129](r)-(1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)甲醇(化合物-49)；[0130](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物-50)；[0131](r)-2-(1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)丙-2-醇(化合物-51)；[0132](r)-2-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷6-醇(化合物-52)；[0133](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌嗪-2-酮(化合物-53)；[0134](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-54)；[0135]1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(化合物-55)；[0136](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(化合物-56)；[0137](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((6-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-57)；[0138]1,1-二氟-1-(2-氟-3-((r)-1-((6-((1r,5s,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-58)；[0139](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-59)；[0140](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((6-(4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-60)；[0141]1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(化合物-61)；[0142]1,1-二氟-1-(2-氟-3-((r)-1-((6-((r)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-62)；[0143](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-63)；[0144](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-64)；[0145](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-醇(化合物-65)；[0146](r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌嗪-2-酮(化合物-66)；[0147]1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(化合物-67)；[0148](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-68)；[0149](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-69)；[0150](r)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-1-醇(化合物-70)；[0151](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-3-羟基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-71)；[0152]1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-72)；[0153]1,1-二氟-1-(2-氟-3-((r)-1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-73)；[0154]1-(1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74)；[0155](r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-75)；[0156]n-(1-(3-氨基-5-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-76)；[0157]n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-77)；[0158]n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-78)；[0159]3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(化合物-79)；[0160]n-(1-(3-氨基-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-80)；[0161]n-(1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-81)；[0162]3,3-二氟-3-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82)；[0163](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-83)；[0164](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(化合物-84)；8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-104)；[0185](r)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物-105)；[0186](r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-106)；[0187](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-107)；[0188](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-108)；[0189]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-109)；[0190](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-110)；[0191]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-111)；[0192]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-112)；[0193](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-113)；[0194](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-114)；[0195](r)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-115)；[0196]n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-116)；[0197]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117)；[0198]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-118)；[0199](r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)四氢-2h-吡喃-4-醇(化合物-119)；[0200]2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮(化合物-120)；[0201](r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-121)；[0202](r)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8,10-四甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-8h-[1,4]恶嗪并[2,3-h]喹唑啉-9(10h)-酮(化合物-122)；[0203](r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-123)；[0204](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)环己-1-酮(化合物-124)；和[0205](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)环己-1-醇(化合物-125)。[0206]根据本发明的特征，通式(i)的化合物(其中所有符号如前所定义)可通过下文提供的方案和实施例中示出的方法制备。然而，本公开不应被解释为将本发明的范围限制为如上文所公开的式(i)化合物。[0207]方案-a示出式(a5)化合物的合成[0208][0209]式(a1)化合物在钯催化剂例如pd(ph3p)2cl2、pd2(dba)3等存在下与烷氧基乙烯基锡烷(例如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡)进行金属催化的交叉偶联；任选地在烃溶剂如甲苯或醚溶剂如1,4-二氧六环中使用碱例如三乙胺、n,n-二异丙基乙胺等以提供烷氧基乙烯基中间体，其进而通过在醚溶剂例如thf、1,4-二氧六环等中使用含水无机酸例如盐酸的酸性条件下提供式(a2)化合物。[0210]然后使式(a2)化合物与相应的手性纯叔丁烷亚磺酰胺在路易斯酸例如钛醇盐例如四乙醇钛、异丙醇钛等的存在下，在醚溶剂例如1,4-二氧六环、thf等中反应，得到式(a3)化合物。[0211]式(a3)化合物与还原剂例如金属氢化物(例如硼氢化钠、l-selectride等)在溶剂(例如thf、1,4-二氧六环、甲醇等)中任选地在水存在下反应以提供式(a4)化合物。还原后的式(a4)化合物中的主要非对映异构体被分离或如前原样使用。[0212]式(a4)化合物在酸性条件下经历亚磺酰基衍生物的裂解以生成式(a5)的胺作为游离碱或盐。用于转化的酸可以包括无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸。[0213]方案-b示出式(i)和(i-a)化合物的合成[0214][0215]式(b1)化合物是商购的，或者按照russianjournaloforganicchemistry,2002,vol.38,#12,p.1764–1768中报道的程序制备。使用n-卤代琥珀酰亚胺试剂(例如但不限于nbs、nis和ncs)将羧酸(b1)卤化，得到相应的式(b2)二卤代化合物，其与式(b3)的不同脒偶联得到式(b4)化合物(其中r1＝烷基)。[0216]式(b4)化合物可以在极性溶剂(例如但不限于acn、dmf和dmso)中使用不同的苄胺(a5)和偶联试剂(例如但不限于bop等)直接转化为式(b6)化合物，或者式(b4)化合物可以通过在溶剂(例如但不限于氯仿、二氯乙烷和氯苯)中，使用试剂(例如但不限于氯化剂例如pocl3、pobr3、草酰氯或socl2)和碱(例如但不限于dipea、tea和n,n-二甲基苯胺)来进一步卤化，得到式(b5)化合物。[0217]式(b5)化合物与不同的苄胺(a5)发生亲核取代反应，得到式(b6)化合物。式(b6)化合物可以使用stille反应条件进一步酰化成式(b7)化合物，其可以使用合适的取代胺通过还原胺化进一步转化为式(i-a)化合物。式(b6)化合物可以进一步官能化，例如过渡金属催化的c-c偶联、c-n键形成或c-o键形成反应，如suzuki或buchwald反应，利用相应的对应物，即取代的胺或取代的硼酸盐，得到式(i)化合物。[0218]方案-c示出了式(b4)化合物的合成[0219][0220]式(c1)化合物是商购的，或者可以通过遵循wo2017139778和helveticachimicaacta,1981,vol.64,#2,p.572-578中报道的程序获得。[0221]将式(c1)化合物用水合氯醛和羟胺处理，在合适的温度下得到式(c2)化合物。[0222]式(c2)化合物在用无机酸(如h2so4)处理后在合适的温度下环化，得到作为式(c3)化合物的靛红衍生物，其通过在极性非质子溶剂如dmf、dmso等中在合适的温度下使用碱例如k3po4、k2co3、na2co3、cs2co3等与不同的脒(b3)偶联，产生式(b4)化合物(其中r1＝烷基)。[0223]方案-d示出了式(i-b)化合物的合成[0224][0225]式(d1)化合物可以通过乙酰化如上述方案-b中所述的相应的式(b6)苯胺化合物来合成。[0226]使用过渡金属催化的交叉偶联例如经由buchwaldhartwig偶联将式(d1)化合物转化为相应的式(d2)的氨基甲酸酯化合物，其进一步在脱保护后得到中间体式(d3)化合物。[0227]通过用相应的异氰酸酯(其中rh＝ri＝h、ch3)处理，式(d3)化合物可以进一步官能化为式(d4)的脲化合物。[0228]式(d4)化合物可以在合适的温度下在极性非质子溶剂如dmf、dmso等中使用碱例如kotbu、nah等进一步环化得到最终的式(i-b)化合物。[0229]方案-e示出了式(i-c)化合物的合成[0230][0231]按照方案-b制备的式(b6)化合物可以经由例如过渡金属催化的交叉偶联转化为相应的羟基衍生物，为式(e1)化合物。[0232]式(e1)化合物可通过使用碱例如k2co3、na2co3进一步烷基化成式(i-c)化合物。[0233]方案-f示出从商购的式(f1)化合物开始形成式(i-d)化合物[0234][0235]式(f1)化合物在使用炔丙基溴烷基化后得到相应的式(f2)化合物。[0236]在酸(例如但不限于氯化锡(iv)、硫酸、三氟乙酸、乙酸等)、酸酐(如乙酸酐、三氟乙酸酐等)或它们的混合物中用硝化试剂(例如但不限于硝酸、硝酸钾等)硝化式(f2)化合物，得到式(f3)化合物，其经克莱森重排(claisenrearrangement)并在合适温度下原位环化，得到式(f4)化合物。此类反应可在无溶剂(neat)或在高沸点溶剂(例如但不限于nmp、二苯醚、二甲苯、n,n-二乙基苯胺等或它们的混合物)存在下进行，也可在与碱(例如但不限于氟化铯)和高沸点溶剂(例如但不限于n,n-二乙基苯胺、nmp、二苯醚、二甲苯等或它们的混合物)的组合下进行。[0237]通过使用还原剂选择性还原硝基，将式(f4)化合物转化为相应的苯胺衍生物，为式(f5)化合物，此类还原剂包括但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原可以在一种或多种溶剂中，例如醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或它们的混合物的酸性条件下进行。[0238]式(f5)化合物可进一步环化，得到式(f6)化合物作为三环构建单元。这种反应可以在极性溶剂(如乙腈)中在合适的温度下使用酸(例如但不限于甲磺酸或盐酸)进行。[0239]用三异丙基苯磺酰氯处理式(f6)化合物，以在合适温度下在溶剂(例如醚，如thf或1,4-二氧六环)中提供相应的磺酸盐衍生物，为式(f7)化合物。[0240]式(f7)化合物在合适温度下，在极性非质子溶剂(如二氧六环或四氢呋喃)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea或tea)，与合适的手性苄胺进行亲核取代反应，得到式(f8)化合物。[0241]式(f8)化合物通过在极性溶剂(例如但不限于dmf、can等或其混合物)，以及卤化溶剂(例如但不限于氯仿、二氯甲烷等或其混合物)中使用试剂如路易斯酸(例如但不限于bbr3、alcl3等)和碱性试剂(例如但不限于naset等)去甲基得到相应的羟基衍生物，为式(f9)化合物。[0242]式(f9)化合物可以通过在极性非质子溶剂(如dmf、dmso等)中在合适的温度下使用无机碱(例如但不限于k2co3、na2co3和cs2co3等)进一步烷基化，得到最终的式(i-d)化合物。[0243]方案-g示出从式(g1)化合物(参考文献：cn105884699)开始形成式(i-e)化合物[0244][0245]式(g1)化合物在使用3-氯-2-甲基丙-1-烯烷基化后得到式(g2)化合物。这种反应可以通过使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs3co3、na2co3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea、二异丙胺等)，以及极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf或其混合物)来进行。[0246]式(g2)化合物在合适温度下进行克莱森重排，得到羟基衍生物，为式(g3)化合物。这种反应可以在无溶剂条件下或在高沸点溶剂(例如但不限于nmp、二苯醚、二甲苯、n,n-二乙基苯胺等或其混合物)存在下进行。[0247]式(g3)化合物在合适的温度和酸性条件(例如但不限于甲酸、乙酸、盐酸等或其混合物)下在溶剂(例如但不限于thf、乙醚、二氧六环和acn)中环化，得到式(g4)化合物。[0248]式(g4)化合物通过使用还原剂选择性还原硝基进一步转化为相应的苯胺衍生物，为式(g5)化合物，所述还原剂例如但不限于包括钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的酸性条件下进行。[0249]式(g5)化合物可进一步环化，得到式(g6)化合物作为三环构建单元。这种反应可以在极性溶剂(如乙腈)中在合适的温度下使用酸(例如但不限于甲磺酸、盐酸等)进行。[0250]式(g6)化合物可通过在合适温度下在卤化溶剂(例如但不限于氯苯、氯仿、dcm等)中，使用试剂(例如但不限于pocl3或pobr3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea)的组合进行卤化，得到式(g7)化合物。[0251]式(g7)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环、thf等)中使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea、tea等)与不同的手性苄胺(a5)发生亲核取代反应，产生式(g8)化合物。[0252]通过在极性溶剂(例如dmf、acn等)；卤化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷等)中，使用试剂(例如但不限于bbr3、naset等)，将式(g8)化合物去甲基化得到相应的羟基衍生物，为式(g9)化合物。[0253]式(g9)化合物可以通过在合适的温度下使用有机碱(例如但不限于dipea、tea)进一步烷基化形成通式(i-e)的醚化合物，或者所述烷基化可以通过在合适温度下在极性非质子溶剂(如dmf、dmso等)中使用碱(例如k2co3、na2co3、cs2co3等)进行。式(g9)的化合物也可以经由mitsunobu反应转化为通式(i-e)的醚化合物。[0254]然而，式(g9)化合物也可以在卤化溶剂(例如但不限于dcm、chcl3等)中用三氟甲磺酸酐转化为相应的三氟甲磺酸酯，并进一步使该三氟甲磺酸酯中间体与合适的脂肪族胺或硼酸反应得到通式(i-e)的化合物。该反应可由合适的催化剂(例如pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物)；合适的配体(例如但不限于xanthophos、binap、ru-phos或其混合物)；在合适碱的存在下，优选无机碱(例如但不限于例如k2co3、na2co3、cs2co3、naotbu、磷酸钾或其混合物)介导。此类反应可在溶剂(如，例如醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯；酰胺，例如dmf、dma，或其混合物)中进行。[0255]方案-h示出从式(f4)化合物开始形成式(i-f)化合物[0256][0257]可通过使用还原剂选择性还原硝基和芳族双键，将式(f4)化合物还原成相应的苯胺衍生物(h1)，此类还原剂包括例如但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如但不限于醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的中性或酸性条件下进行。[0258]式(h1)化合物可进一步环化，得到式(h2)化合物作为三环构建单元。这种反应可以在极性溶剂(如乙腈)中在合适的温度下使用酸(例如但不限于甲磺酸、盐酸等)进行。[0259]式(h2)化合物可以通过在合适的温度下在卤化溶剂(例如氯苯、氯仿、dcm等)中，使用试剂(例如但不限于pocl3或pobr3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea)的组合进行卤化，得到式(h3)化合物。[0260]式(h3)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环、thf等)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea、tea等)与不同的手性苄胺(式(a5)化合物)发生亲核取代反应，产生式(h4)化合物。[0261]通过在极性溶剂(例如但不限于dmf、can等)；卤化溶剂(例如但不限于氯仿、二氯甲烷等)中，使用路易斯酸试剂(例如但不限于bbr3、alcl3等)和碱性试剂(例如但不限于naset等)，将式(h4)化合物去甲基化为相应的羟基衍生物(式(h5)化合物)。[0262]式(h5)化合物可以通过在合适的温度下使用有机碱(例如但不限于dipea、tea等)进一步烷基化形成通式(i-f)的醚化合物，所述烷基化可以通过在合适温度下在极性非质子溶剂(如dmf、dmso等)中使用碱(例如k2co3、na2co3、cs2co3等)进行。式(h5)化合物也可以经由mitsunobu反应转化为通式(i-f)的醚化合物。[0263]然而，式(h5)化合物也可以在卤化溶剂(例如但不限于dcm、chcl3等)中用三氟甲磺酸酐转化为相应的三氟甲磺酸酯，并进一步使该三氟甲磺酸酯中间体与合适的脂肪族胺或硼酸反应得到通式(i-f)的化合物。该反应可通过如下介导：合适的催化剂(例如pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物)；合适的配体(例如但不限于xanthophos、binap、ru-phos或其混合物)；在合适碱的存在下，优选无机碱(例如但不限于例如k2co3、na2co3、cs2co3、naotbu、磷酸钾或其混合物)。此类反应可在溶剂(如醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯；酰胺，例如dmf、dma，或其混合物)中进行。[0264]方案-i示出式(i-g)和(i-h)化合物的合成[0265][0266]式(b5)化合物与式(a5)化合物在有机碱(例如但不限于tea、吡啶、dipea或dmap)的存在下发生亲核取代反应，得到式(i1)的化合物。这样的反应可以在极性质子溶剂(例如meoh、etoh、ipa等)；酰胺(例如dmf、dma等)；醚(例如thf或1,4-二氧六环等)；卤化溶剂(例如chcl3、dce、氯苯等)；极性非质子溶剂(例如dmso、can等)中进行。[0267]式(i1)化合物通过在有机溶剂(例如dcm、chcl3、dce等)中；在有机碱(例如但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺)存在下，使用试剂进行受控氧化，得到式(i2)的醛化合物，所述试剂例如但不限于草酰氯和dmso的组合。[0268]然后通过在醚溶剂(例如但不限于thf、1,4-二氧六环等)存在下在碱(例如但不限于khmds、lda)存在下，使用试剂(例如但不限于烷基三苯基卤化鏻)，使式(i2)化合物进行烯化反应，得到式(i3)化合物。[0269]式(i3)化合物通过使用试剂(例如但不限于硼烷-thf络合物、硼烷-dms络合物)或过酸(例如过氧化氢)在醚溶剂(例如但不限于thf、1,4-二氧六环)中进行硼氢化反应，得到两个区域异构体：式(i4)化合物和外消旋混合物(i5)。[0270]式(i-g)化合物和外消旋混合物(i-h)可以通过式(i4)化合物和外消旋混合物(i5)分别与合适的脂肪族胺的buchwald偶联制备。该反应可通过如下介导：合适的催化剂，例如但不限于pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物；合适的配体，例如但不限于2-二叔丁基膦基-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯、xanthophos、binap、ru-phos或其混合物；在合适的碱存在下，优选无机碱，例如但不限于碱金属碳酸盐，例如na2co3、k2co3、cs2co3、叔丁醇钠、磷酸钾或其混合物。这样的反应可以在溶剂(如醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯等；酰胺，例如dmf、dma等，或其混合物)中进行。通过手性色谱法的最终分离将提供式(i-g)化合物的纯非对映异构体。[0271]方案-j示出从式(l1)化合物(参考文献：cn105884699)开始形成式(i-i)化合物[0272][0273]式(j1)化合物通过在甲醇中使用氯化试剂(例如但不限于亚硫酰氯、草酰氯)酯化后得到式(j2)化合物。[0274]在酸(例如但不限于氯化锡(iv)、硫酸、三氟乙酸、乙酸等)、酸酐(如乙酸酐、三氟乙酸酐等)或其混合物中用硝化试剂(例如但不限于硝酸、硝酸钾等)硝化式(j2)化合物，以提供式(j3)化合物。[0275]通过在极性溶剂(例如dmf、can等)；卤化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷等)中，使用试剂(例如但不限于alcl3、bbr3、naset等)，将式(j3)化合物选择性去甲基化为相应的羟基衍生物(式(j4)化合物)。[0276]式(j4)化合物在使用受保护的氨基醇(如(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯)形成醚后得到式(j5)化合物。这种反应可以通过使用试剂(例如但不限于diad、dead、三苯基膦等)和溶剂(例如但不限于醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯，或其混合物)来进行。[0277]式(j5)化合物在环化后得到式(j6)化合物。该反应可通过如下介导：合适的催化剂(例如但不限于pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物)；合适的配体(例如但不限于xanthophos、binap、ru-phos或其混合物)；在合适的碱存在下，优选无机碱(例如但不限于例如k2co3、na2co3、cs2co3、naotbu、磷酸钾或其混合物)。这样的反应可在溶剂(如，例如，醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯；酰胺，例如dmf、dma，或其混合物)中进行。[0278]式(j6)化合物在酸性条件下脱保护生成式(j7)化合物。用于转化的酸可以包括无机酸(例如盐酸)或有机酸(如三氟乙酸)。[0279]式(j7)化合物经使用卤代烷或醛分别烷基化或还原胺化后得到式(j8)化合物。这种反应可以使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs2co3和na2co3)和极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf或其混合物)来进行烷基化，和在溶剂(如极性质子溶剂，例如但不限于甲醇、乙醇、乙酸和dme)中使用还原剂(如nacnbh4、na(ch3coo)3bh等)来进行。[0280]通过使用还原剂选择性还原硝基，将式(j8)化合物进一步转化为相应的苯胺衍生物(式(j9)化合物)，此类还原剂包括但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如，醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的酸性条件下进行。[0281]式(j9)化合物与不同的脒(式(b3)化合物)偶联得到式(j10)化合物作为三环构建单元。[0282]式(j10)化合物可通过在合适温度下在卤化溶剂(例如但不限于氯苯、氯仿和dcm)中，使用试剂(例如但不限于pocl3和pobr3)或与有机碱(例如但不限于dipea和tea)的组合进行卤化，得到式(j11)的化合物。[0283]式(j11)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环和thf)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea和tea)与不同的手性苄胺(式(a5)化合物)发生亲核取代反应，产生式(i-i)化合物。[0284]方案-k示出从式(m1)化合物(参考文献：cn105884699)开始形成式(i-j)化合物[0285][0286]式(k1)化合物在使用2-溴-2-甲基丙酸乙酯烷基化后得到式(k2)化合物。这种反应可以通过使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs3co3、na2co3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea、二异丙胺等)以及极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf或其混合物)来进行。[0287]通过使用还原剂选择性还原硝基，将式(k2)化合物进一步转化为相应的环化衍生物(式(k3)化合物)，此类还原剂包括但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如，醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的酸性条件下进行。[0288]式(k3)化合物使用n-卤代琥珀酰亚胺试剂(例如但不限于nbs、nis和ncs)进行卤化得到相应的式(k4)的二卤代化合物，其在使用卤代烷烷基化后得到式(k5)化合物。这种反应可以通过使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs3co3和na2co3)和极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf，或其混合物)来进行。[0289]式(k5)化合物与不同的脒(式(b3)化合物)偶联，得到式(k6)化合物(其中r1＝烷基)，其可通过在合适的温度下在卤化溶剂(例如但不限于氯苯、氯仿和dcm)中，使用试剂(例如但不限于pocl3和pobr3)与有机碱(例如但不限于dipea和tea)的组合得到式(k7)化合物。[0290]式(k7)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环和thf)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea和tea)与不同的手性苄胺(a5)发生亲核取代反应，产生式(k8)化合物。[0291]式(k8)化合物可以进一步官能化，例如过渡金属催化的c-c或c-n偶联反应(如suzuki或buchwald反应)，利用相应的对应物，即取代的胺或取代的硼酸盐，得到式(i-j)化合物。[0292]用于制备本发明化合物的所有中间体均通过文献中报道的方法或通过有机合成领域技术人员已知的方法制备。下面给出了合成中间体的详细实验程序。[0293]本发明的中间体和化合物可以通过任何合适的方法以纯的形式获得，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂和/或从合适的溶剂(例如戊烷、乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合)对获得的残余物重结晶，或使其经受下列纯化方法之一，例如在合适的载体材料(例如氧化铝或硅胶)上使用洗脱剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和/或它们的组合)进行柱色谱法(例如，快速色谱法)。制备型lc-ms方法也可用于纯化本文所述的分子。[0294]除非另有说明，后处理包括在括号内指出的有机相和水相之间分配反应混合物、分离各层和用硫酸钠干燥有机层、过滤和蒸发溶剂。除非另有说明，纯化包括通过硅胶色谱技术纯化，通常通过使用具有合适极性的流动相，以及使用选择性结晶纯化。[0295]式(i)化合物的盐可以通过将化合物溶解在合适的溶剂中，例如在氯化烃如氯甲烷或氯仿或低分子量脂肪醇如乙醇或异丙醇中，然后将其用所需的酸或碱处理来获得，如以下文献中所述：berges.m.etal.,“pharmaceuticalsalts,areviewarticleinjournalofpharmaceuticalsciencesvolume66,page1-19(1977)”以及“handbookofpharmaceuticalsalts-properties,selection,anduse,”byp.heinrichstahlandcamilleg.wermuth,wiley-vch(2002)。合适的盐的列表也可以在remington’spharmaceuticalsciences,18thed.,mackpublishingcompany,easton,pa,1990,p.1445以及journalofpharmaceuticalscience,66,2-19(1977)中找到。例如，盐可以是碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙)或铵的盐。[0296]本发明的化合物或其组合物可以潜在地作为药学上可接受的酸加成盐、碱中和盐或加成盐来施用，所述盐通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸反应，或通过与无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾反应而形成。通过用至少化学计量量的合适酸处理碱化合物来完成向盐的转化。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等中，并将酸加入类似溶剂中。将混合物保持在合适的温度(例如，0℃至50℃之间)。生成的盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中取出。[0297]本发明的式(i)化合物的立体异构体可以通过使用光学活性胺、酸或络合物形成剂对外消旋化合物混合物进行立体定向合成或拆分，并通过分步结晶或通过柱色谱法分离非对映体盐/络合物来制备。[0298]本发明化合物的前药可以在化合物的分离和纯化过程中原位制备，或者通过使纯化的化合物与合适的衍生剂单独反应来制备。例如，羟基可以在催化剂存在下经由用羧酸处理而转化为酯基。可裂解的醇前药部分的实例包括取代的或未取代的、支链的或非支链的低级烷基酯部分(例如乙酯)、低级烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)，芳基酯(例如苯基酯)，芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)，任选被例如甲基、卤素或甲氧基取代基取代，芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。[0299]本发明的式(i)化合物可以互变异构形式存在，例如酮-烯醇互变异构体。这样的互变异构形式被认为是本发明的一个方面，并且这样的互变异构体可以处于平衡状态或其中一种形式占优势。[0300]本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常大量存在的原子质量或质量数的原子所替代。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯以及碘的同位素，例如分别为2h、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、36cl和123i。[0301]因此，本发明进一步提供药物组合物，其含有如上定义的通式(i)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂等。[0302]药学上可接受的载体或赋形剂优选地是对本发明化合物为化学惰性的并且在使用条件下没有有害副作用或毒性的载体或赋形剂。此类药学上可接受的载体或赋形剂包括盐水(例如，0.9％盐水)、cremophor(其是可从sigmachemicalco.(st.louis，mo)获得的蓖麻油和环氧乙烷的衍生物)(例如，5％cremophorel/5％乙醇/90％盐水、10％cremophorel/90％盐水或50％cremophorel/50％乙醇)、丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如，40％peg400/60％盐水)和醇(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，例如peg400，特别是包含40％peg400和60％水或盐水的组合物。载体的选择将部分地根据所选的特定化合物以及用于施用组合物的特定方法来确定。因此，本发明的药物组合物有多种合适的制剂。[0303]可以针对式(i)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐开发用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、鞘内、腹膜内、直肠和阴道施用的制剂。[0304]药物组合物可以肠胃外例如静脉内、动脉内、皮下、皮内、鞘内或肌内施用。因此，本发明提供用于肠胃外施用的组合物，其包含溶解或悬浮在适合肠胃外施用的可接受载体中的本发明化合物的溶液，包括水性和非水性等渗无菌注射溶液。[0305]总之，对于肠胃外组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的。参见pharmaceuticsandpharmacypractice,j.b.lippincottcompany,philadelphia,pa,banker和chalmers,eds.,第238-250页(1982)，以及ashphandbookoninjectabledrugs,toissel,4thed.,第622-630页(1986)。此类组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的溶液，以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。该化合物可以在药用载体中的生理学上可接受的稀释剂中施用，例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇(例如乙醇、异丙醇(例如在局部应用中)或十六烷醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、二甲亚砜、甘油缩酮(例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇)、醚(例如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂(例如肥皂或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶)、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物辅料。[0306]可用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油和合成油。可用于此类制剂的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于肠胃外制剂的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。[0307]用于肠胃外制剂的合适的肥皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基卤化吡啶鎓，(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。[0308]肠胃外制剂通常含有在溶液中约0.5重量％或更少至约25重量％或更多的本发明化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可包含一种或多种具有约12至约17的亲水亲油平衡值(hlb)的非离子表面活性剂。这种制剂中表面活性剂的量通常为约5重量％至约15重量％。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。肠胃外制剂可存在于单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体赋形剂，例如用水，用于注射。即时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。[0309]局部制剂，包括那些可用于透皮药物释放的制剂，为本领域技术人员所熟知并且适合在本发明的上下文中施加至皮肤。[0310]适用于口服施用的制剂可以由以下组成：(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的本发明化合物；(b)胶囊、小袋(sachets)、片剂、锭剂(lozenges)和糖锭剂(troches)，各自含有预定量的固体或颗粒形式的本发明化合物；(c)粉末；(d)在适当液体中的悬浮液；和(e)合适的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的赋形剂。锭剂形式可以包含风味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的化合物成分，以及软锭剂(pastilles)包含在惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的本发明化合物，乳液、凝胶等除了本发明的化合物之外，还含有本领域已知的赋形剂。[0311]本发明的化合物，单独或与其他合适的组分组合，可制成气雾剂制剂以经由吸入施用。本发明的化合物优选以细分形式与表面活性剂和推进剂一起提供。本发明化合物的典型百分比可为约0.01重量％至约20重量％，优选约1重量％至约10重量％。当然，表面活性剂必须是无毒的，并且优选可溶于推进剂中。此类表面活性剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸的酯或偏酯(partialester)，例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric酸和油酸与脂肪族多元醇或其环状酸酐。可以使用混合酯，例如混合或天然甘油酯。表面活性剂可占组合物重量的约0.1％至约20％，优选约0.25％至约5％。组合物的余量通常是推进剂。还可以根据需要包括载体，例如卵磷脂，用于鼻内递送。这些气雾剂制剂可以放入可接受的加压推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们还可以配制成用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。此类喷雾制剂可用于喷雾粘膜。[0312]此外，本发明的化合物可与多种基质如乳化基质或水溶性基质混合制成栓剂。适用于阴道施用的制剂可以以阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供，其除了化合物成分之外，还含有本领域已知的合适的载体。[0313]药物制剂中化合物的浓度可以变化，例如，按重量计从小于约1％至约10％，至多至约20％至约50％或更多，并且可以根据选择的特定施用方式，主要通过流体体积和粘度来选择。[0314]例如，用于静脉输注的典型药物组合物可制成包含250ml无菌林格溶液和100mg至少一种本发明化合物。制备可肠胃外施用的本发明化合物的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且在例如remington’spharmaceuticalscience(17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa,1985)中有更详细的描述。[0315]本领域普通技术人员应当理解，除了上述药物组合物之外，本发明的化合物可以配制成包合物，例如环糊精包合物，或脂质体。脂质体可用于将本发明的化合物靶向特定组织，例如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体也可用于增加本发明化合物的半衰期。许多方法可用于制备脂质体，如例如以下文献中所描述的：szokaetal.,ann.rev.biophys.bioeng.,9,467(1980)和u.s.专利号4235871、4501728、4837028和5019369。[0316]本发明的化合物可以以足以治疗疾病、病况或病症的剂量给药。这样的剂量在本领域中是已知的(参见，例如，physicians’deskreference(2004))。可以使用诸如以下文献中描述的技术来施用化合物：wassermanetal.,cancer,36,pp.1258-1268(1975)和physicians’deskreference,58thed.,thomsonpdr(2004)。[0317]合适的剂量和剂量方案可以通过本领域普通技术人员已知的常规测距技术(range-findingtechnique)来确定。通常，以小于本发明化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量以小的增量增加，直到达到该情况下的最佳效果。本方法可涉及每kg个体体重施用约0.1μg至约50mg的至少一种本发明化合物。对于70kg的患者，根据患者的生理反应，更常用的剂量为约10μg至约200mg本发明化合物。[0318]举例来说并且不旨在限制本发明，用于治疗如上所述的疾病或病况的方法的本文所述药物活性剂的剂量可以是约0.001至约1mg/kg受试者体重/天，例如，约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重/天。用于所述方法的本文所述药物活性剂的剂量可以是约1至约1000mg/kg接受治疗的受试者体重/天，例如，约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重/天。[0319]如本文所用，术语“治疗”、“改善”和“抑制”以及源自其的词语不一定暗示100％或完全治疗、改善或抑制。相反，本领域普通技术人员认识到不同程度的治疗、改善和抑制具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，所公开的方法可以提供任何量的任何水平的治疗、改善或抑制哺乳动物的病症。例如，病症，包括其症状或病况，可以减少例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，由本发明方法提供的治疗、改善或抑制可以包括病症例如癌症的一种或多种病况或症状的治疗、改善或抑制。此外，出于本文的目的，“治疗”、“改善”或“抑制”可以包括延迟病症或其症状或病况的发作。[0320]根据本发明，术语受试者包括“动物”，其又包括哺乳动物，例如但不限于啮齿目(rodentia)，例如小鼠，和兔形目(lagomorpha)，例如兔子。一方面，哺乳动物来自食肉目(carnivora)，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)。在另一方面，哺乳动物来自偶蹄目(artiodactyla)，包括牛科动物(牛)和猪科动物(猪)，或来自奇蹄目(perssodactyla)，包括马科动物(马)。在另一方面，哺乳动物属于灵长目(primates)、猿目(ceboids)或猴目(simoids)(猴子)或类人目(anthropoids)(人和猿)。在另一个方面，哺乳动物是人。[0321]属于本发明的化合物可用于治疗下文提到的各种癌症，这些癌症含有涉及sos1蛋白的过度活跃或异常激活的信号通路。[0322]属于本发明的化合物可用于治疗下文提及的各种癌症，这些癌症含有涉及ras和/或sos1蛋白的过度活跃或异常激活的信号通路。[0323]下文所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物或其溶剂化物、其与合适药物的组合、其药物组合物可适用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病，例如癌症。[0324]可用本发明化合物治疗的癌症、肿瘤和其他增殖性疾病包括但不限于：[0325]1.头部和颈部癌症，例如鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊黏膜)癌、口咽(包括舌根、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)癌、中耳癌、喉(包括声门上、声门、声门下、声带、下咽)癌、唾液腺(包括小唾液腺)癌。[0326]2.肺癌，例如：非小细胞肺癌(nsclc)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、支气管肺泡癌)；小细胞肺癌(sclc)(燕麦细胞癌、中间细胞癌(intermediatecellcancer)、复合燕麦细胞癌(combinedoatcellcancer))；3类braf突变肺癌。[0327]3.纵隔肿瘤，例如：神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤(malignantschwannoma)、神经肉瘤、节细胞神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma)、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间充质肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮瘤、淋巴管肌瘤)。[0328]4.胃肠(gi)道癌症，例如食管癌、胃癌、食管胃腺癌、胰腺癌、肝和胆管树癌(包括肝细胞癌(hcc)，例如儿童hcc、纤维板层hcc、复合hcc、梭形细胞hcc、透明细胞hcc、巨细胞hcc、癌肉瘤hcc，硬化性hcc；肝母细胞瘤；胆管癌。[0329]5.胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、克拉茨金瘤(klatskintumor))、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结肠直肠癌、胃肠道间质肿瘤(gist))、泌尿生殖系统(包括肾脏，例如肾盂、肾细胞癌(rcc)、肾母细胞瘤(维尔姆斯瘤(wilms'tumor))、肾上腺样瘤(hypernephroma)、格拉维茨瘤(grawitztumor)；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端部(distal)、球膜部(bulbomembranous)、前列腺部(prostatic)；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抵抗性、激素非依赖性、激素难治性)，阴茎)。[0330]6.睾丸癌，例如：精原细胞瘤、非精原细胞瘤。[0331]7.妇科癌症，例如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、宫颈癌、外阴癌、阴道癌、子宫体癌(包括子宫内膜癌、宫底癌)。[0332]8.乳房癌，例如：乳腺癌(浸润性导管癌、胶样癌、小叶浸润性癌、管状癌、腺样囊性癌、乳头状癌、髓样癌、粘液癌)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌)、her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳房佩吉特病(paget'sdiseaseofthebreast)。[0333]9.内分泌系统癌症，例如：内分泌腺癌、甲状腺癌(甲状腺癌/肿瘤；乳头状、滤泡性、未分化(anaplastic)、髓样)、甲状旁腺癌(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质癌(肾上腺皮质癌/肿瘤)、垂体癌(包括泌乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺癌、肾上腺癌、松果体癌、颈动脉体癌、胰岛细胞肿瘤、副神经节癌、胰腺内分泌肿瘤(pet；非功能性pet、胰多肽瘤(ppoma)、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma)、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤(grfoma)、促肾上腺皮质激素瘤(acthoma))、类癌肿瘤。[0334]10.软组织肉瘤，例如：纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西肉瘤(kaposi'ssarcoma)、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维性肿瘤、弥漫性间皮瘤、恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤、丛状肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletalewing'ssarcoma)、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤(extrarenalrhabdoidtumor)、促结缔组织增生性小细胞瘤(desmoplasticsmallcelltumor)。[0335]11.骨的肉瘤，例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中心性、周围性、透明细胞、间叶性软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁、骨膜、高恶性表面、小细胞、辐射诱导的骨肉瘤、佩吉特肉瘤(paget'ssarcoma))、尤文氏瘤(ewing'stumor)、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜酸细胞肉芽肿、软骨母细胞瘤；[0336]12.间皮瘤，例如胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤。[0337]13.皮肤癌，例如基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔细胞癌(merkel'scellcarcinoma)、黑色素瘤(包括皮肤、浅表扩散性、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样痣、结节性、眼内黑色素瘤)、光化性角化病、眼睑癌、3类braf突变黑色素瘤。[0338]14.中枢神经系统和脑部的赘生物，例如星形细胞瘤(脑、小脑、弥漫性、纤维型、间变性、毛细胞型、原生质性、原浆性(gemistocytary))、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络丛肿瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如听神经鞘瘤)、脊柱肿瘤。[0339]15.淋巴瘤和白血病，例如b细胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lpl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)、伯基特淋巴瘤(burkitt'slymphoma，bl))、t细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、成人t细胞白血病/淋巴瘤(atll)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl))、淋巴母细胞性t细胞淋巴瘤(t-lbl)、成人t细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性b细胞淋巴瘤(b-lbl)、免疫细胞瘤、慢性b细胞淋巴细胞白血病(b-cll)、慢性t细胞淋巴细胞白血病(t-cll)、b细胞小淋巴细胞淋巴瘤(b-sll)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctlc)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(pcnsl)、免疫母细胞瘤、霍奇金病(hodgkin'sdisease，hd)(包括结节性淋巴细胞为主型hd(nlphd)、结节性硬化型hd(nshd)、混合细胞型hd(mchd)、富含淋巴细胞的经典型hd、淋巴细胞消减型hd(ldhd))、大颗粒淋巴细胞白血病(lgl)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性髓细胞性/髓系白血病(aml)、急性淋巴/淋巴母细胞白血病(all)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、慢性淋巴细胞/淋巴白血病(cll)、幼淋巴细胞白血病(pll)、毛细胞白血病、慢性髓细胞性/髓系白血病(cml)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(mm)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒-单核细胞白血病(cmml)。[0340]16.原发部位不明癌(cup)。[0341]17.上皮癌，例如鳞状细胞癌(scc)(原位癌、浅表浸润性、疣状癌、假肉瘤、间变性、移行细胞、淋巴上皮)、腺癌(ac)(高分化、黏液、乳头状、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戒细胞、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶样、腺鳞、黏液表皮样、腺样囊性)、黏液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节瘤、类癌)、嗜酸细胞癌；和[0342]18.非上皮性癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma)、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、血液肿瘤(hematologicalneoplasm)、混合和未分化癌。[0343]上面提到的以其在体内的特定位置或起源为特征的所有癌症都意在包括原发性肿瘤和源自原发性肿瘤的转移性肿瘤。[0344]上述所有癌症都可以通过其组织病理学分类进一步区分。[0345]如上文所述的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物可适用于治疗诸如以下的疾病：1型神经纤维瘤病(nf1)、多发性雀斑努南综合征(nsml)、努南样/多发性巨细胞病变综合征、遗传性牙龈纤维瘤病(hgf)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(cm-avm)、legius综合征、急性金黄色葡萄球菌感染(儿科患者)、纯黏膜神经瘤综合征、纤维性龈瘤、急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤和脓毒症、costello综合征(cs)和心-面-皮肤综合征(cfc综合征)。[0346]如上文所述的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物可用于一线、二线或任何其他线治疗的治疗方案中。[0347]如上文所述的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物可用于上述疾病的预防、短期或长期治疗，任选地还与放射治疗和/或手术相联合。[0348]属于本发明的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物可与其他药剂(例如放射、化学治疗疗剂和/或靶向剂)联合用于上述多种癌症及其亚型。可用于联合治疗的药剂包括靶向药物，例如rtk抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂、ser-thr激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传机制抑制剂例如组蛋白甲基转移酶(hmt)、dna甲基转移酶(dnmt)、蛋白质精氨酸甲基转移酶(prmt)、ras抑制剂、kras抑制剂、mek抑制剂、erk1/2抑制剂、黏着斑激酶(fak)抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂和mtor抑制剂。[0349]提供以下实施例是为了进一步说明本发明，其不应以任何方式构成对本发明范围的限制。[0350]所有1hnhr光谱均在所示溶剂中测定，化学位移相对于内标四甲基硅烷(tms)低场的δ单位报告，质子间耦合常数以赫兹(hz)报告。[0351]本发明的一些代表性实施例是通过按照上述一种或多种反应方案制备的。[0352]本发明通过以下实施例进一步说明，这些实施例仅用于举例说明本发明，并不限制本发明的范围。下面列出的实施例展示了制备相关化合物的合成程序。某些修改和等同方案对本领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在包括在本发明的范围内。说明书中提及的专利和专利申请通过引用并入本文。[0353]结构式中的符号“or1”、“or2”和“or3”表示手性中心确定为r或s，此处未测定绝对构型。[0354]中间体合成：[0355]中间体-1：(r/s)-4'-(1-氨基乙基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐[0356][0357]步骤-1：4'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮[0358]向的4'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(10g，42.0mmol)(商购的)在干燥dmf(100ml)中的搅拌溶液中，在0℃下添加nah(1.210g，50.4mmol)并搅拌15分钟，然后在0℃下加入mei(3.94ml，63.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用冰水溶液猝灭。将形成的固体过滤并真空干燥，得到4'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(9.0g，85％产率)，为棕色固体。[0359]ms(es )m/z＝254.21(m 2)。[0360]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25–7.10(m,3h),3.21(s,3h),2.17(q,j＝3.9hz,2h),1.40(q,j＝3.9hz,2h)。[0361]步骤-2：4'-乙酰基-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮[0362]将4'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(9.0g，35.7mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(16.76g，46.4mmol)，pdcl2(pph3)2(2.506g，3.57mmol)和三乙胺(9.95ml，71.4mmol)在1,4-二氧六环(50ml)中的混合物在100℃搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，将残余物悬浮在2nhcl(20ml)和thf(50ml)中，搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品(7.3g)。粗残余物通过柱色谱法使用洗脱剂(0-30％)乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，获得4'-乙酰基-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.1g，66.4％产率)，为浅棕色固体。[0363]ms(es )m/z＝216.45(m )。[0364]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),7.31(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),3.23(s,3h),2.56(s,3h),2.17-2.05(m,2h),1.35-1.38(m,2h)。[0365]步骤-3：(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0366]在氮气气氛下向4'-乙酰基-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.0g，23.23mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.38g，27.9mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液加入异丙醇钛(iv)(17.02ml，58.1mmol)。将所得反应物质加热至80℃持续16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至-78℃，然后加入硼氢化钠(3.08g，81mmol)，然后使混合物温度逐渐升至室温并搅拌2小时。然后将反应物质倒入冰冷的水(50ml)中，然后加入乙酸乙酯(500ml)并搅拌30分钟。过滤残余物，用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物。粗产物经柱色谱法通过使用洗脱剂为60％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷)-1,3'-吲哚啉]-4'-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，25.5％产率)，为粘性液体。[0367]ms(es )m/z＝320.53(m )。[0368]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31-7.26(m,1h),7.20(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),6.97(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),5.53(d,j＝5.9hz,1h),4.07–4.01(m,1h),3.20(s,3h),2.11-2.04(m,1h),1.69-1.74(m,1h),1.55-1.46(m,2h),1.36(d,j＝6.7hz,3h),1.09(s,9h)。[0369]步骤-4：(r/s)-4'-(1-氨基乙基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐[0370]在0℃和氮气氛下向(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，5.93mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液滴加入4mhcl的二氧六环溶液(7.41ml，29.6mmol)，并继续搅拌3小时。反应完成后在35℃下减压蒸馏溶剂，所得残余物用乙醚(15ml)研磨(triturated)，过滤并真空干燥固体得到(r/s)-4'-(1-氨基乙基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐(0.5g，33.4％产率)，为黄色固体。[0371]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,2h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.38(s,1h),7.13–7.08(m,1h),3.84-3.88(m,1h),3.22(s,3h),2.10-2.05(m,1h),1.71-1.73(m,1h),1.50-1.56(m,2h),1.48(d,j＝6.7hz,3h)。[0372]中间体-2：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)丙-2-醇盐酸盐[0373][0374]步骤-1：2-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-醇[0375]取冰浴冷却的thf(40ml)中的3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(9.5g，40.8mmol)(商购的)，向其中滴加入甲基氯化镁(40.8ml，122mmol)的乙醚溶液。室温搅拌1.5小时后，依次向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(20ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-10％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到2-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-醇(7.0g，73.7％产率)，为无色液体。[0376]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.60(m,1h),7.59-7.54(m,1h),5.42(s,1h),1.48(d,j＝1.4hz,6h)。[0377]步骤-2：1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙-1-酮[0378]通过使用2-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-醇并遵循中间体-1的步骤-2中所述的类似反应方案合成标题化合物。[0379]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90-7.83(m,1h),7.70-7.61(m,1h),7.27(t,j＝7.7hz,1h),5.41(s,1h),2.58(s,3h),1.52(d,j＝1.4hz,6h)。[0380]步骤–3：(r)-n-(1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0381]在氮气氛下向1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙-1-酮(3.9g，19.88mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.13g，25.8mmol)在thf(30ml)中的搅拌溶液加入异丙醇钛(iv)(14.56ml，49.7mmol)。将所得反应混合物在80℃加热16小时。起始原料完全消耗后，使反应混合物升至室温并用乙酸乙酯(100ml)稀释。滴加水(10ml)，通过硅藻土过滤得到的白色沉淀，用乙酸乙酯(30mlx2)洗涤残余物。滤液用水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-n-(1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5g，84％)，为无色液体。[0382]步骤-4：(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0383]在0℃下向(r)-n-(1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5g，16.70mmol)在meoh(30ml)中的溶液加入nabh4(0.634g.16.70mmol)，并在27℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯(50x2ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得粗产物，提供(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g，45.7％产率)，为棕色粘性固体。[0384]ms(es )m/z＝324.15(m na)。[0385]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54-7.47(m,1h),7.43-7.36(m,1h),7.17-7.09(m,1h),5.75(s,1h),5.23(s,1h),4.72-4.63(m,1h),1.48(s,6h),1.39(d,j＝6.8hz,3h),1.09(s,9h)。[0386]步骤-5：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)丙-2-醇盐酸盐[0387]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并遵循中间体-1的步骤-4中所述的类似反应方案合成标题化合物。[0388]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(s,2h),7.69-7.62(m,1h),7.50-7.43(m,1h),7.29-7.23(m,1h),5.36(s,1h),4.72-4.56(m,1h),1.56-1.44(m,9h)。[0389]中间体-3：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-甲基苯胺2-基)氨基甲酸叔丁酯[0406]按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案，通过使用(4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。[0407]ms(es )m/z＝410.3(m 1)。[0408]步骤-3：(r/s)-4-(1-氨基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺[0409]在0℃下向(4-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.50mmol)在dcm(20ml)的搅拌溶液滴加4mhcl的二氧六环溶液(5ml)并在相同温度下继续搅拌1小时。在反应完成后，反应混合物在35℃下浓缩。获得的残余物溶解在用碳酸钠碱化的水中，用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色液体形式的(r/s)-4-(1-氨基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.4g，80.0％产率)。[0410]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.95(d,j＝1.2hz,1h),6.65(d,j＝1.3hz,1h),6.42(s,2h),3.87(q,j＝6.6hz,1h),3.34(s,2h),1.20(d,j＝6.7hz,3h)。[0411]中间体-5：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲基丙-1-醇盐酸盐[0412][0413]步骤-1：2-(3-乙酰基苯基)-2-甲基丙酸甲酯[0414]按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案通过使用2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(journalofmedicinalchemistry,51(3),392-395；2008)合成标题化合物。[0415]ms(es )m/z＝221.2(m 1)。[0416]步骤-2：2-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙酸异丙酯[0417]通过使用2-(3-乙酰基苯基)-2-甲基丙酸甲酯并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0418]ms(es )m/z＝354.3(m 1)。[0419]步骤-3：(r)-n-((r/s)-1-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0420]在0℃下向2-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙酸异丙酯(3g，8.49mmol)在meoh(30ml)中的溶液加入lah(0.322g，8.49mmol)并在27℃下搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物用氢氧化钠水溶液(50ml)猝灭并用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到无色液体形式的(r)-n-((r/s)-1-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，75％产率)。[0421]ms(es )m/z＝298.3(m 1)。[0422]步骤-4：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲基丙-1-醇盐酸盐[0423]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0424]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,2h),7.57-7.53(m,1h),7.47-7.22(m,3h),4.48-4.26(m,1h),3.44(s,2h),1.57-1.46(m,3h),1.24(s,6h)。[0425]中间体-6：(r)-1-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0426][0427]步骤-1：2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0428]在氮气气氛下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(33.7g，166mmol)(商购的)和铜(10.56g，166mmol)在dmso(200ml)中的悬浮液在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中，滴加1-溴-2-氟-3-碘苯(20g，66.5mmol)的dmso(50ml)溶液，然后反应在50℃下搅拌15分钟。在反应完成后，反应用水(100ml)猝灭并用乙醚(500ml)萃取。分离出有机层，将其在硅藻土上过滤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗(16g)化合物。粗化合物通过柱色谱法使用洗脱剂5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到无色液体形式的2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(12g，60.8％产率)。[0429]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.77-7.70(m,1h),7.65-7.59(m,1h),7.21-7.15(m,1h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。[0430]步骤-2：1-(3-溴-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0431]通过使用2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-2的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0432]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.70-7.65(m,1h),7.45-7.40(m,1h),7.14-7.08(m,1h),1.38-1.36(m,6h)。[0433]步骤-3：1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮[0434]通过使用1-(3-溴-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0435]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.99-7.94(m,1h),7.68-7.63(m,1h),7.34-7.27(m,1h),2.68(d,j＝5.3hz,3h),1.40-1.36(m,6h)。[0436]步骤-4：(r)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0437]通过使用1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0438]ms(es )m/z＝372.28(m 23)。[0439]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77-7.70(m,1h),7.61-7.55(m,1h),7.41-7.34(m,1h),5.41(s,1h),2.80–2.57(m,3h),1.22(s,15h)。[0440]步骤-5：(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0441]在-40℃下向(r)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(29g，83mmol)在thf(450ml)和乙醇(45ml)中的搅拌溶液分批加入nabh4(6.28g，166mmol)。所得反应混合物在相同温度下搅拌1小时，并缓慢升至室温并在25℃下再次搅拌3小时。在起始原料完全消耗后，反应物质用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和氯化铵溶液(50ml)猝灭。有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法通过使用0-70％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗物质，得到粘性无色固体形式的(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.5g，29.9mmol，36.0％产率)。[0442]ms(es )m/z＝352.28(m 1)。[0443]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70-7.63(m,1h),7.37-7.31(m,1h),7.30-7.25(m,1h),5.84(d,j＝7.7hz,1h),5.33(s,1h),4.74-4.62(m,1h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.20(s,6h),1.10(s,9h)。[0444]步骤-6：(r)-1-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0445]通过使用(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-4的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0446]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73-7.67(m,1h),7.36-7.19(m,2h),5.30(s,1h),4.28(q,j＝6.6hz,1h),1.25(d,j＝6.6hz,3h),1.22-1.18(m,6h)。[0447]中间体-7：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0448][0449]步骤-1：2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0450]通过使用1-(3-碘-2-甲基苯基)乙-1-酮(商购的)并按照中间体-6的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0451]ms(es )m/z＝257.2(m 1)。[0452]步骤-2：(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0453]通过使用2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0454]ms(es )m/z＝320.03(m 1)。[0455]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64-7.59(m,1h),7.40-7.35(m,1h),7.30(t,j＝7.8hz,1h),5.75-5.63(m,2h),4.77-4.65(m,1h),3.95-3.83(m,2h),2.40-2.37(m,3h),1.38(d,j＝6.7hz,3h),1.09(s,9h)。[0456]步骤-3：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0457]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0458]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.72-8.58(m,3h),7.86-7.73(m,1h),7.53-7.45(m,1h),7.44-7.36(m,1h),4.72-4.54(m,1h),3.90(t,j＝14.5hz,2h),2.43-2.39(m,3h),1.49-1.46(m,3h)。[0459]中间体-8：(r)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇[0460][0461]步骤-1：2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0462]通过使用2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0463]gcms(m/z)＝260.20(m )。[0464]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.09-8.00(m,1h),7.91-7.79(m,1h),7.38(t,j＝7.9hz,1h),4.40(q,j＝7.0hz,2h),2.67(d,j＝5.1hz,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。[0465]步骤-2：(r)-2-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯[0466]通过使用2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0467]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97-7.90(m,1h),7.88-7.82(m,1h),7.54-7.46(m,1h),5.24-5.06(m,1h),2.70(d,j＝2.2hz,3h),1.25(d,j＝6.2hz,6h),1.21(s,9h)。[0468]步骤-3：(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0469]通过使用(r)-2-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯并按照中间体-6的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0470]ms(es )m/z＝324.34(m 1)。[0471]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71(t,j＝7.0hz,1h),7.47-7.41(m,1h),7.31(t,j＝7.7hz,1h),5.87(d,j＝7.7hz,1h),5.71(t,j＝6.5hz,1h),4.74-4.63(m,1h),3.97-3.84(m,2h),1.41(d,j＝6.8hz,3h),1.11(s,9h)。[0472]步骤-4：(r)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇[0473]通过使用(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-4的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0474]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80-7.71(m,1h),7.43-7.37(m,1h),7.31-7.27(m,1h),5.69(brs,1h),4.36-4.27(m,1h),3.91(t,j＝14.4hz,2h),1.33-1.19(m,3h)。[0475]中间体-9：(r/s)-2-(5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0476][0477]步骤-1：2-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0478]通过使用4-溴-1-氟-2-碘苯(商购的)并按照中间体-6的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0479]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97–7.83(m,2h),7.49-7.42(m,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)。[0480]步骤-2：2-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0481]通过使用2-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0482]gcms(m/z)＝260.13。[0483]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32-8.26(m,1h),8.19(dd,j＝7.1,2.3hz,1h),7.65-7.85(m,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),2.65(s,3h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)。[0484]步骤-3：(r)-2-(5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯[0485]通过使用2-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0486]ms(es )m/z＝378.22(m 1)。[0487]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24-8.19(m,1h),8.18-8.14(m,1h),7.61-7.56(m,1h),5.20-5.10(m,1h),2.77(s,3h),1.26(d,j＝6.3hz,6h),1.23(s,9h)。[0488]步骤-4：(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0489]通过使用(r)-2-(5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯并按照中间体-6的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0490]ms(es )m/z＝324.03(m 1)。[0491]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63–7.55(m,2h),7.34-7.25(m,1h),5.79(d,j＝7.3hz,1h),5.71(t,j＝6.8hz,1h),4.45(p,j＝6.9hz,1h),3.97–3.83(m,2h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.12(s,9h)。[0492]步骤-5：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0493]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0494]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(s,3h),7.86-7.71(m,2h),7.45-7.40(m,1h),5.82-5.79(m,1h),4.55-4.44(m,1h),3.95–3.92(m,2h),1.52(d,j＝6.8hz,3h)。[0495]中间体-10：(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺[0496][0497]步骤-1：(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0498]按照中间体1的步骤-3中描述的类似反应方案通过使用1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(商购的)合成标题化合物。[0499]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66-8.62(m,1h),8.43–8.37(m,1h),8.32-8.29(m,1h),6.09(d,j＝8.7hz,1h),4.74-4.66(m,1h),1.46(d,j＝6.9hz,3h),1.14(s,9h)。[0500]步骤-2：(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐[0501]通过使用(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0502]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(s,3h),8.81(t,j＝1.9hz,1h),8.63-8.40(m,2h),4.82-4.69(m,1h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。[0503]步骤-3：(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺[0504]在帕尔摇床中向(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(14g,51.7mmol)在meoh(100ml)中的搅拌溶液加入10％湿pd-c(1.101g，10.35mmol)。在氢气压力(40psi)下所得反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物。残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(6g，56.8％产率)。[0505]ms(es )m/z＝205.82,(m 1)。[0506]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.83-6.78(m,2h),6.69-6.65(m,1h),5.45(bs,2h),3.93-3.86(m,1h),1.79(bs,2h),1.20(d,j＝6.6hz,3h)。[0507]中间体-11：(r/s)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0508][0509]步骤-1：(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0510]通过使用1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(wo200740382007)并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0511]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93-7.87(m,1h),7.71-7.65(m,1h),7.46–7.40(m,1h),5.92(d,j＝7.8hz,1h),4.79-4.67(m,1h),1.44(d,j＝6.8hz,3h),1.11(s,9h)。[0512]步骤-2：(r/s)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0513]通过使用(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0514]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(s,3h),8.21-8.09(m,1h),7.90-7.75(m,1h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),4.74-4.64(m,1h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。[0515]中间体-12：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯胺[0516][0517]步骤-1：3-溴-5-硝基苯甲醛[0518]实验和分析数据在journalofmedicinalchemistry,2018,vol.61,#12,p.5235-5244和wo201175515中报告。[0519]步骤-2：1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯[0520]将3-溴-5-硝基苯甲醛(35g，152mmol)溶解在dcm(350ml)中，在0℃下滴加dast(101ml，761mmol)，并将反应升至室温并继续搅拌18小时。在反应完成后，所得溶液倾倒到冰上并用二氯甲烷(400ml)萃取。有机层用水(500mlx2)和盐水(300ml)洗涤。分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物。粗物质通过快速柱色谱法使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到棕色油形式的1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(36.0g，94％产率)。[0521]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59-8.57(m,1h),8.42-8.39(m,1h),8.31-8.28(m,1h),7.20(t,j＝55.0hz,1h)。[0522]步骤-3：1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-酮[0523]通过使用1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0524]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.78-8.76(m,1h),8.66-8.63(m,1h),8.55-8.53(m,1h),7.27(t,j＝55hz,1h),2.74(s,3h)。[0525]步骤-4：(r)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0526]通过使用1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0527]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76-8.74(m,1h),8.57-8.54(m,1h),8.49-8.46(m,1h),7.30(t,j＝55.1hz,1h),2.84(s,3h),1.26(s,9h)。[0528]步骤-5：(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0529]通过使用(r)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0530]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53-8.51(m,1h),8.29-8.31(m,1h),8.12-8.10(m,1h),7.22(t,j＝55.3hz,1h),6.05(d,j＝8.3hz,1h),4.70-4.58(m,1h),1.45(d,j＝6.9hz,3h),1.14(s,9h)。[0531]步骤-6：(r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐[0532]通过使用产物(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0533]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.89(s,3h),8.69-8.66(m,1h),8.45-8.41(m,1h),8.30-8.28(m,1h),7.26(t,j＝55.1hz,1h),4.75-4.66(m,1h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。[0534]步骤-7：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯胺[0535]在室温下向(r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(2g，7.92mmol)在etoh(25ml)：水(5ml)中的搅拌溶液加入铁(0.884g，15.83mmol)和氯化铵(0.847g，15.83mmol)。所得反应混合物在95℃下加热1小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物升至室温，磁标用铁粉去除。反应混合物用水(50ml)稀释，产物在乙酸乙酯(100mlx2)中萃取。有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到棕色稠油形式的(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯胺(1.4g，95％产率)。[0536]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.80(t,j＝55hz,1h),6.71-6.67(m,2h),6.57-6.54(m,1h),5.28(s,2h),3.91–3.83(m,1h),1.92–1.71(m,2h),1.20(d,j＝6.5hz,3h)。[0537]中间体-13：(r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0538][0539]步骤-1：3-溴苯基(四氢呋喃-2-基)甲酮[0540]在-78℃下向1,3-二溴苯(6.45ml，53.4mmol)在thf(50.0ml)中的搅拌溶液缓慢加入nbuli(21.36ml，53.4mmol)并将其在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向其中缓慢加入n-甲氧基-n-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺(5.0g，31.4mmol)在thf(30.0ml)的溶液。将其搅拌1小时直到反应混合物回到室温。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并将其用乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗残余物。粗残余物通过快速色谱法使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到标题化合物3-溴苯基(四氢呋喃-2-基)甲酮(2.0g，24.96％)。[0541]ms(es )m/z＝255.51。[0542]步骤-2：2-((3-溴苯基)二氟甲基)四氢呋喃[0543]向3-溴苯基)(四氢呋喃-2-基)甲酮(2.00g，7.84mmol)的搅拌溶液加入dast(10.36ml，78mmol)并在50℃下加热48小时。反应混合物在冰水中缓慢猝灭，然后用碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(75.0mlx2)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗残余物(2.3g)。粗残余物通过快速色谱法使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的正己烷溶液进行纯化，得到2-((3-溴苯基)二氟甲基)四氢呋喃(1.5g，69％)。[0544]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72-7.69(m,1h),7.62-7.57(m,1h),7.51-7.46(m,1h),7.35-7.30(m,1h),4.38-4.27(m,1h),3.88-3.82(m,2h),2.10-2.02(m,2h),1.94–1.82(m,2h)。[0545]步骤-3：1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-酮[0546]通过使用2-((3-溴苯基)二氟甲基)四氢呋喃并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0547]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.16-8.12(m,1h),8.08-8.04(m,1h),7.79-7.74(m,1h),7.60-7.54(m,1h),4.45-4.28(m,1h),3.91-3.80(m,2h),2.66(s,3h),2.14-2.05(m,2h),1.93-1.83(m,2h)。[0548]步骤-4：(r)-n-(1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0549]通过使用1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0550]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06-8.03(m,1h),8.01-7.95(m,1h),7.70-7.65(m,1h),7.54-7.48(m,1h),4.42-4.40(m,1h),3.87-3.81(m,2h),2.81(s,3h),2.11-2.02(m,2h),1.97–1.79(m,2h),1.35(s,9h)。[0551]步骤-5：(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0552]通过使用(r)-n-(1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0553]ms(es )m/z＝346.2。[0554]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53-7.50(m,1h),7.50–7.41(m,3h),4.66-4.56(m,1h),4.41–4.28(m,1h),3.89–3.79(m,2h),3.48-3.44(m,1h),2.10–2.01(m,2h),1.92-1.79(m,2h),1.55(d,j＝6.6hz,3h),1.26(s,9h)。[0555]步骤-6：(r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0556]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0557]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(s,2h),7.73–7.63(m,2h),7.55(d,j＝7.3hz,2h),4.54-4.32(m,2h),3.78–3.65(m,2h),2.05–1.89(m,2h),1.85-1.65(m,3h),1.52(d,j＝6.8hz,3h)。[0558]中间体-14：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-4-氟-5-甲基苯胺盐酸盐[0559][0560]步骤-1：1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-酮[0561]按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案通过使用1-溴-2-氟-3-甲基-5-硝基苯(商购的)合成标题化合物。[0562]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.67–8.54(m,1h),8.35–8.21(m,1h),2.72(d,j＝5.0hz,3h),2.48-2.45(m,3h)。[0563]步骤-2：(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0564]通过使用1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-酮并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0565]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(dd,j＝6.0,2.9hz,1h),8.17(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),6.06(d,j＝8.6hz,1h),4.79–4.61(m,1h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),1.43(d,j＝6.9hz,3h),1.12(s,9h)。[0566]步骤-3：(r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐[0567]按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案通过使用(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺合成标题化合物。[0568]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(s,2h),8.49(dd,j＝6.0,2.9hz,1h),8.37–8.21(m,1h),4.70(s,1h),2.38(d,j＝2.2hz,3h),1.55(d,j＝6.8hz,3h)。[0569]步骤-4：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-4-氟-5-甲基苯胺盐酸盐[0570]向(r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(2.2g，9.38mmol)在甲醇(80ml)中的搅拌溶液加入pd-c(0.998g，0.938mmol)并在室温下在60psi的氢气气氛下搅拌6小时。在反应完成后，反应物质通过硅藻土过滤并蒸发，得到灰白色固体形式的(r/s)-3-(1-氨基乙基)-4-氟-5-甲基苯胺盐酸盐(1.8g，94％产率)。[0571]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(s,3h),6.61–6.40(m,2h),5.47(s,2h),4.54–4.36(m,1h),2.13(d,j＝2.0hz,3h),1.46(d,j＝6.8hz,3h)。[0572]通过按照中间体-1中的上述程序并使用相应的原材料制备以下表-1中所示的中间体。[0573]表-i[0574][0575]中间体-17：(r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙-1-胺盐酸盐[0576][0577]步骤-1：1-(1h-吲哚-4-基)乙-1-酮[0578]通过使用商购的4-溴-1h-吲哚按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0579]ms(es )m/z＝160.2(m 1)。[0580]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.46(bs,1h),7.78-7.75(m,1h),7.72-7.68(m,1h),7.57-7.52(m,1h),7.24–7.17(m,1h),7.13-7.07(m,1h),2.65(s,3h)。[0581]步骤-2：(r)-n-(1-(1h-吲哚-4-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0582]通过使用1-(1h-吲哚-4-基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0583]ms(es )m/z＝263.15(m 1)。[0584]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.67(s,1h),7.81–7.77(m,1h),7.66–7.62(m,1h),7.60–7.55(m,2h),7.27–7.25(m,1h),2.92(s,3h),1.39(s,9h)。[0585]步骤-3：(r)-n-((r/s)-1-(1h-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0586]通过使用(r)-n-(1-(1h-吲哚-4-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0587]ms(es )m/z＝265.21(m 1)。[0588]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34–7.27(m,2h),7.09–7.04(m,2h),6.56(d,j＝3.2hz,1h),5.45(d,j＝5.6hz,1h),4.83–4.70(m,1h),3.45-3.37(m,1h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.11(s,9h)。[0589]步骤-4：(r)-n-((r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0590]在室温下向(r)-n-((r/s)-1-(1h-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g，4.92mmol)在乙酸(15ml)中的搅拌溶液缓慢加入氰基硼氢化钠(0.618g，9.83mmol)并继续搅拌1.5小时。在反应完成后，过滤反应混合物，溶剂在减压下蒸发，得到粗残余物(1.7g)。粗残余物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-60％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-n-((r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，76％产率)。[0591]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.89(t,j＝7.7hz,1h),6.60(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),6.38(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),5.46(s,1h),5.38(d,j＝5.7hz,1h),4.32(p,j＝6.6hz,1h),3.44–3.45(m,2h),2.97–2.88(m,2h),1.34(d,j＝6.7hz,3h),1.10(s,9h)。[0592]步骤-5：(r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙-1-胺盐酸盐[0593]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0594]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69–8.64(m,2h),7.58(d,j＝7.7hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),4.47–4.34(m,1h),3.69(t,j＝7.9hz,2h),3.41-3.21(m,2h),1.52(d,j＝6.8hz,3h)。[0595]中间体-18：6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0596]路线–i：[0597][0598]步骤-1：4,7-二溴-2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸[0599]在室温下将nbs(5.49g，30.8mmol)分批加入到2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸(商购的)(2.00g，12.33mmol)在浓h2so4(20ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应物质倾倒到碎冰冷水溶液上。溶液搅拌30分钟，将固体过滤，风干并用etoac和己烷沉淀，得到棕色固体形式的4,7-二溴-2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸(3.81g，97％产率(粗)。[0600]ms(es )m/z＝319.94(m )。[0601]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.49(s,1h,d2o可交换的),7.71(s,1h),3.11-3.96(m,4h),2.15-2.04(m,2h)。[0602]步骤-2：6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0603]将4,7-二溴-2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸(70g，219mmol)、乙酰胺盐酸盐(31.0g，328mmol)、碘化铜(i)(8.33g，43.8mmol)和碳酸铯(143g，438mmol)在dmf(500ml)中的混合物在70℃下加热16小时。在反应完成后，将反应物质倾倒到水中并用etoac萃取，有机层用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物(45.2g)。粗化合物通过柱色谱法使用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(27g，44.2％产率)。[0604]ms(es )m/z＝279.15(m )。[0605]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h),7.99(s,1h),3.20(t,j＝7.6hz,2h),3.01(t,j＝7.5hz,2h),2.34(s,3h),2.20–2.09(m,2h)。[0606]路线–ii：[0607][0608]步骤-1：n-(7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺[0609]将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(4.29g，25.9mmol)和硫酸钠(26.8g，189mmol)在dm水(140ml)中的溶液加热至40℃。依次加入7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-胺(5g，23.57mmol)(wo2017/139778a1)的悬浮液、dm水(38ml)和hcl(3.93ml，47.1mmol)。向该反应混合物加入羟胺盐酸盐(4.91g，70.7mmol)在dm水(21ml)中的溶液。然后反应混合物在80℃下搅拌1小时。在反应完成后，冷却至10℃，将沉淀过滤，用水、己烷洗涤并干燥，得到n-(7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(6g，90％产率)。[0610]ms(es )m/z＝283.09(m )。[0611]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),9.55(s,1h),7.71(s,1h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.34(d,j＝8.5hz,1h),2.99–2.86(m,4h),2.10-1.98(m,2h)。[0612]步骤-2：5-溴-1,6,7,8-四氢环戊二烯并[g]吲哚-2,3-二酮[0613]在室温下向硫酸(3.77ml，70.6mmol)以小份加入n-(7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(1g，3.53mmol)，然后反应混合物在60℃下加热1小时而不允许内部温度上升高于60℃。然后将反应混合物倾倒到冰水溶液中并将沉淀的固体过滤。残余的固体溶解在10％meoh/dcm中并将该混合物在真空下排空。然后将残余物在乙酸乙酯中搅拌并过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到期望的产物(900mg，96％产率)。[0614]ms(es )m/z＝265.90(m )。[0615]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),7.48(s,1h),2.89(t,j＝7.3hz,4h),2.16–2.04(m,2h)。[0616]步骤-3：6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0617]在室温下向5-溴-1,6,7,8-四氢环戊二烯并[g]吲哚-2,3-二酮(100mg，0.376mmol)在dmso(10ml)中的溶液加入乙酰胺盐酸盐(42.6mg，0.451mmol)、叔丁基过氧化氢(0.102ml，0.564mmol)和碳酸钠(119mg，1.127mmol)，继续搅拌16小时。在反应完成后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(20mlx2)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗残余物(130mg)。该残余物通过柱色谱法(rf200，teledyne/isco)仪器在rf柱上使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至40％)进行纯化，得到6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(90mg，86％)。[0618]ms(es )m/z＝279.02(m )。[0619]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h),7.99(s,1h),3.20(t,j＝7.6hz,2h),3.06–2.97(m,2h),2.34(s,3h),2.25–2.02(m,2h)。[0620]中间体-19：6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉[0621][0622]在0℃下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(0.290g，1.039mmol)在氯苯(10ml)中的搅拌溶液加入dipea(0.272ml，1.558mmol)，然后加入pocl3(0.116ml，1.247mmol)，并在室温下搅拌0.5小时。然后，反应混合物加热至90℃持续2小时。在反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(0.41g)。粗残余物通过biotage纯化器使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到淡黄色固体形式的6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉(130mg，42.0％产率)。[0623]ms(es )m/z＝299.21(m 1)。[0624]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.27(d,j＝1.0hz,1h),3.59–3.44(m,2h),3.26–3.15(m,2h),2.85(s,3h),2.35-2.28(m,2h)。[0625]中间体-20：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-胺[0626][0627]步骤-1：n-(4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺[0628]按照中间体-18的路线-ii的步骤-1中描述的类似反应方案通过使用4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-胺(商购的)合成标题化合物。[0629]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h),9.45(s,1h),7.67(s,1h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),7.28(d,j＝8.5hz,1h),2.69–2.66(m,2h),2.61–2.58(m,2h),1.74–1.69(m,4h)。[0630]步骤-2：5-溴-6,7,8,9-四氢-1h-苯并[g]吲哚-2,3-二酮[0631]通过使用n-(4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺并按照中间体-18的路线-ii的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0632]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),7.53(s,1h),2.75–2.57(m,4h),1.76–1.71(m,4h)。[0633]步骤-3：6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4(3h)-酮[0634]通过使用5-溴-6,7,8,9-四氢-1h-苯并[g]吲哚-2,3-二酮并按照中间体-18的路线-ii的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0635]ms(es )m/z＝293.1(m )。[0636]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),8.04(s,1h),3.02(t,j＝6.1hz,2h),2.76(t,j＝6.2hz,2h),2.35(s,3h),1.79–1.63(m,4h)。[0637]步骤-4：6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-基-2,4,6-三异丙基苯磺酸酯[0638]在25℃下向6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4(3h)-酮(0.3g，1.023mmol)在四氢呋喃(60ml)中的搅拌悬浮液加入碳酸钾(0.424g，3.07mmol)、dmap(0.125g，1.023mmol)，然后加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.682g，2.251mmol)。反应混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物过滤，滤液浓缩，得到粗残余物(0.41g)。粗化合物通过快速柱色谱法通过使用梯度洗脱剂0-15％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到灰白色固体形式的6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(0.26g，45.4％产率)。[0639]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.23(s,1h),7.22(s,2h),4.40–4.27(m,2h),3.30-3.17(m,2h),2.97–2.88(m,3h),2.61(s,3h),1.92–1.82(m,4h),1.28(d,j＝6.8hz,18h)。[0640]步骤-5：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-胺[0641]在25℃下向6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(0.25g，0.447mmol)在dmso(2.5ml)中的搅拌溶液加入(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.109g，0.536mmol)，然后加入三乙胺(0.498ml，3.57mmol)。反应混合物在90℃下搅拌16小时。在反应完成后，反应混合物升至室温，用dcm(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物(0.321g)。粗残余物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-0.5％甲醇的dcm溶液进行纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-胺(0.14g，65.4％产率)。[0642]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),8.32(d,j＝7.8hz,1h),6.87(s,1h),6.83(d,j＝1.9hz,1h),6.69(d,j＝1.9hz,1h),5.54(s,2h),5.50(d,j＝7.2hz,1h),3.11–3.02(m,2h),2.81–2.72(m,2h),2.40(s,3h),1.83–1.71(m,4h),1.53(d,j＝7.0hz,3h)。[0643]中间体-21：(r)-6-溴-2-甲基-n-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0644][0645]在室温下在微波小瓶中向6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉(1g，3.36mmol)(中间体–19)在1,4-二氧六环(30ml)中的搅拌溶液加入(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(0.909g，3.36mmol)和二异丙胺(1.761ml，10.08mmol)。将反应混合物在120℃下加热16小时。在反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到2.0g的粗化合物。该粗残余物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-50％)进行纯化，得到粘性黄色固体形式的(r)-6-溴-2-甲基-n-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(1.5g，90％产率)。[0646]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(t,j＝1.8hz,1h),8.53(d,j＝7.3hz,1h),8.46(s,1h),8.36–8.30(m,2h),5.73–5.55(m,1h),3.29–3.13(m,2h),3.13–2.85(m,2h),2.36(s,3h),2.19–2.08(m,2h),1.66(d,j＝7.1hz,3h)。ms(m/z)＝495.10(m 1)。[0647]中间体-22：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0648][0649]在室温下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(中间体-18)(2.0g，7.16mmol)(中间体–18)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻(4.75g，10.75mmol)在dmf(60ml)中的溶液加入dbu(5.40ml，35.8mmol)，然后加入(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.975g，9.67mmol)。将所得反应混合物在120℃下搅拌2小时。反应混合物用冰冷的水(50ml)猝灭并用乙酸乙酯(60mlx3)萃取，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物(3.1g)。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到无色油形式的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(1.5g，45.0％产率)。[0650]ms(es )m/z＝465.1(m )。[0651]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.35(d,j＝7.8hz,1h),6.91–6.81(m,2h),6.70(d,j＝1.9hz,1h),5.53(d,j＝11.8hz,3h),3.23(t,j＝7.7hz,2h),3.03(t,j＝7.5hz,2h),2.39(s,3h),2.19–2.09(m,2h),1.54(d,j＝7.1hz,3h)。[0652]按照上文在中间体-22中所述的类似程序使用中间体18和合适的胺制备表-ii中公开的以下中间体。[0653]表-ii[0654][0655][0656]中间体–25：(r)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮[0657][0658]在微波小瓶中取(r)-6-溴-2-甲基-n-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(中间体–21)(500mg，1.009mmol)、吗啉-3-酮(306mg，3.03mmol)、k2co3(279mg，2.019mmol)在二氧六环(20ml)中的溶液用n2脱气5分钟，然后加入cu(i)i(19.23mg，0.101mmol)。所得反应混合物在95℃下加热16小时。反应混合物真空浓缩，得到粗产物(0.9g)。该粗残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-60％)进行纯化，得到灰白色固体形式的(r)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(450mg，86％产率)。[0659]ms(es )m/z＝516.0(m 1)。[0660]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(t,j＝1.8hz,1h),8.42(d,j＝7.3hz,1h),8.37–8.30(m,2h),8.12(s,1h),5.73–5.64(m,1h),4.09–4.00(m,2h),3.77–3.68(m,4h),3.28–3.19(m,3h),3.19–3.11(m,2h),2.95–2.85(m,2h),2.17–2.04(m,2h),1.67(d,j＝7.1hz,3h)。[0661]中间体-26：(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇[0662][0663]在微波小瓶中向6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉(中间体–19)(200mg，0.672mmol)在二氧六环(5.0ml)中的搅拌溶液加入(r)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(中间体–8)(147mg，0.672mmol)和dipea(0.352ml，2.016mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热16小时。在起始原料完全消耗后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(371mg)。粗产物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-40％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(300mg，93％产率)。[0664]ms(es )m/z＝481.11(m 1)。[0665]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h),8.45(d,j＝7.3hz,1h),7.68–7.60(m,1h),7.45–7.37(m,1h),7.25(t,j＝7.7hz,1h),5.84–5.76(m,1h),4.84-4.73(m,1h),4.00-3.87(m,2h),3.29-3.16(m,2h),3.03(t,j＝7.5hz,2h),2.35(s,3h),2.20-2.07(m,2h),1.58(d,j＝7.0hz,3h)。[0666]使用上述中间体-26的类似程序和使用中间体-19和合适的胺制备表-iii中公开的以下实施例。[0667]表-iii[0668][0669][0670][0671]中间体-35：(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0672][0673]在0℃下向(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(300mg，0.625mmol)(中间体-26)在dcm(10ml)中的搅拌溶液加入l,8-双(二甲基氨基)萘(361mg，1.686mmol)、三甲基氧鎓四氟硼酸(231mg，1.561mmol)。所得非均相反应物质在室温下搅拌20小时。在反应完成后，将反应混合物用dcm(50ml)稀释，通过硅藻土过滤，滤液用10％hcl水液洗涤。分离的有机层用水(20ml)、盐水(30ml)再次洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(500mg)。粗产物通过快速柱色谱法使用20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到无色液体形式的(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(120mg，38.83％产率)。[0674]ms(es )m/z＝496.05(m 2)。[0675]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.47(d,j＝7.2hz,1h),7.65-2.60(m,1h),7.46-7.40(m,1h),7.28-7.23(m,1h),5.81–5.73(m,1h),4.05–3.93(m,2h),3.26-3.29(m,1h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),2.34(s,3h),2.17-1.99(m,2h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)。[0676]中间体-36：(r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙-1-酮[0677][0678]向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(1.8g，3.87mmol)(中间体-22)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.075ml，5.03mmol)和pdcl2(pph3)2(0.272g，0.387mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在100℃下加热16小时。在反应完成后，反应物质冷却至室温，通过硅藻土床过滤，真空去除溶剂并将残余物悬浮在2nhcl(10ml)和thf(30ml)中。所得混合物在室温下搅拌2小时，用nahco3水溶液碱化，然后用etoac(3x50ml)萃取。分离出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩真空，得到5.5g的粗化合物。将粗化合物通过快速柱色谱法通过使用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到无色油形式的(r)1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙-1-酮(1.2g，72.4％产率)。[0679]ms(es )m/z＝429.1(m 1)。[0680]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h),8.64(d,j＝7.9hz,1h),6.90-6.88(m,1h),6.87-6.85(d,j＝1.9hz,1h),6.73-6.70(m,1h),5.68-5.61(m,1h),5.57(s,2h),3.29(t,j＝7.5hz,2h),3.09(t,j＝7.7hz,2h),2.70(s,3h),2.43(s,3h),2.13-2.04(m,2h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[0681]中间体–37：(r)-3-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丙-1-醇[0682][0683]步骤-1：(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醛[0684]在-78℃下取草酰氯(0.087ml，0.999mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，并向其中加入无水dmso(0.136ml，1.915mmol)。混合物保持在-60℃下30分钟。向反应混合物加入((r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇)(400mg，0.833mmol)(中间体-26)在二氯甲烷(10ml)中的溶液并在–60℃下剧烈搅拌30分钟。此后将三乙胺(0.522ml，3.75mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌6小时。在完成后，将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醛。粗产物原样用于下一步骤。[0685]ms(es )m/z＝478.05(m )。[0686]步骤-2：(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0687]在0℃下向甲基三苯基溴化膦(892mg，2.496mmol))在thf(20ml)中的悬浮液加入khmds(2.496ml，2.496mmol)。将黄色混合物在0℃下搅拌30分钟。将(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醛(398mg，0.832mmol)在5mlthf中的溶液加入到反应混合物中。黄色悬浮液在室温下再次搅拌16小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(50mlx2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的粗产物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-30％)进行纯化，得到无色粘性固体形式的(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(140mg，35.3％产率)。[0688]ms(es )m/z＝476.1(m )。[0689]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57-8.54(m,1h),8.48-8.45(m,1h),7.67-7.59(m,1h),7.49-7.41(m,1h),7.29-7.22(m,1h),6.47-6.34(m,1h),5.78–5.68(m,1h),5.67–5.54(m,2h),3.24-3.17(m,2h),3.07–2.98(m,2h),2.32(s,3h),2.17-2.06(m,2h),1.57(d,j＝6.6hz,3h)。[0690]步骤-3：(r)-3-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丙-1-醇[0691]在0℃下bh3.thf(1.491ml，1.491mmol)加入到(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(142mg,0.298mmol)在thf(10ml)的溶液。使所得溶液升至室温然后搅拌3小时。溶液再次冷却到0℃并用滴加10nnaoh(0.298ml，1.49mmol)处理，然后缓慢加入h2o2(0.304ml，2.98mmol)。使所得混合物升至室温并再次搅拌1小时。将反应混合物用10％hci(10ml)稀释并用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到绿色粘性固体形式的粗(r)-3-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丙-1-醇(70mg)，将其原样用于下一步骤。[0692]ms(es )m/z＝494.11(m )。[0693]中间体-38：1-(3-((r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇[0694][0695]在0℃下将bh3.thf(8.40ml，8.40mmol)加入到(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(800mg，1.679mmol)在thf(20ml)中的溶液。使溶液升至室温然后搅拌3小时。将溶液再次冷却到0℃并用滴加10nnaoh(2.0ml)处理，然后缓慢加入h2o2(1.715ml，16.79mmol。使所得反应混合物升至室温并搅拌1小时。将反应混合物用10％hcl水溶液(10ml)稀释并用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至30％)进行纯化，得到白色固体形式的1-(3-((r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(360mg，43.4％产率)。[0696]ms(es )m/z＝494.17(m )。[0697]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.49–8.41(m,1h),7.66–7.56(m,1h),7.41–7.32(m,1h),7.27-7.17(m,1h),5.85-5.75(m,1h),5.60–5.55(m,1h),4.20(s,1h),3.27-3.18(m,2h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),2.40–2.28(m,3h),2.18–2.08(m,2h),1.62-1.54(m,3h),1.17-1.12(m,3h)。[0698]中间体–39：3-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-39a)和3-(3-((s/r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-39b)[0699][0700]步骤-1：1-溴-3-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-2-氟苯[0701]在室温下向1-(3-溴-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(12.5g，44.2mmol)在二氯甲烷(130ml)中的溶液加入martin硫烷(29.7g，44.2mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到21.0g的粗残余物。获得的粗产物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-2％)进行纯化，得到无色液体形式的1-溴-3-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-2-氟苯(8.1g，69.2％产率)。[0702]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72–7.64(m,1h),7.55–7.47(m,1h),7.17–7.08(m,1h),5.36–5.21(m,2h),1.91–1.84(m,3h)。gcms(m/z)＝264.10(m )。[0703]步骤-2：3-(3-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇[0704]在室温下向1-溴-3-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-2-氟苯(7.0g，26.4mmol)在丙酮(60ml)和水(15ml)中的溶液加入n-甲基吗啉n-氧化物(6.19g，52.8mmol)和锇酸钾二水合物(0.584g，1.584mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌24小时。在反应完成后，将反应混合物用冷水(70ml)稀释，化合物用乙酸乙酯(70mlx3)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到14.0g的粗产物。获得的粗产物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-60％)进行纯化，得到棕色液体形式的3-(3-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(6.7g，85％产率)。[0705]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90–7.79(m,1h),7.54–7.42(m,1h),7.31–7.20(m,1h),4.07–3.98(m,1h),3.57–3.55(m,1h),3.46–3.40(m,1h),3.38–3.30(m,1h),1.18(s,3h)。[0706]步骤-3：(r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-1)和(s/r)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-2)[0707][0708]通过使用3-(3-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物，并通过手性色谱法(仪器方法：meoh_0.1％dea_100_b_1.0ml_8min流速：1.00ml/min)进一步分离，得到两个异构体，分别为峰-1和峰-2。[0709]峰-1：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98–7.83(m,1h),7.73–7.62(m,1h),7.45–7.34(m,1h),5.35(s,1h),4.74(t,j＝6.0hz,1h),3.52–3.36(m,2h),2.59(d,j＝4.3hz,3h),1.21(s,3h)。[0710]手性纯度-99.93％，(rt-3.75)。[0711]峰-2：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95–7.84(m,1h),7.72–7.64(m,1h),7.44–7.35(m,1h),5.35(s,1h),4.74(t,j＝6.1hz,1h),3.50–3.33(m,2h),2.59(d,j＝4.3hz,3h),1.21(s,3h)。[0712]手性纯度-93.76％，(rt-4.28)。[0713]步骤-4：(r)-n-(1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-1)和(r)-n-(1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)[0714][0715]按照中间体–的步骤-3中描述的类似反应方案通过使用(r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-1)和(s/r)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-2)(峰-1和峰-2分别向前流转)合成标题化合物，分别得到峰–1和峰–2。[0716]峰-1：[0717]ms(es )m/z＝366.35(m 1)。[0718]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79–7.68(m,1h),7.64–7.55(m,1h),7.42–7.32(m,1h),5.33(s,1h),4.73(t,j＝6.0hz,1h),3.48–3.36(m,2h),2.68(d,j＝2.5hz,3h),1.22(s,3h),1.08(s,9h)。[0719]峰-2：[0720]ms(es )m/z＝366.35(m 1)。[0721]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78–7.68(m,1h),7.63–7.54(m,1h),7.42–7.31(m,1h),5.33(s,1h),4.73(t,j＝6.0hz,1h),3.50–3.38(m,2h),2.68(d,j＝2.6hz,3h),1.23(s,3h),1.08(s,9h)。[0722]步骤-5：(r)-n-((r/s)-1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰–1)和(r)-n-((s/r)-1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)[0723][0724]通过使用(r)-n-(1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-1)和(r)-n-(1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)(峰–1和峰–2分别向前流转)并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物，分别得到峰-1和峰-2的主要异构体。[0725]峰-1：[0726]ms(es )m/z＝368.35(m 1)。[0727]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69–7.63(m,1h),7.38–7.31(m,1h),7.31–7.23(m,1h),5.85(d,j＝7.7hz,1h),5.23(s,1h),4.71–4.65(m,2h),3.48–3.35(m,2h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.19(s,3h),1.11(s,9h)。[0728]峰-2：[0729]ms(es )m/z＝368.35(m 1)。[0730]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69–7.63(m,1h),7.38–7.31(m,1h),7.30–7.23(m,1h),5.85(d,j＝7.6hz,1h),5.24(s,1h),4.76–4.61(m,2h),3.44–3.38(m,2h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.19(s,3h),1.11(s,9h)。[0731]步骤-6：(r/s)-3-(3-((r/s)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰–1)和(s/r)-3-(3-((s/r)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰-2)[0732][0733]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰–1)和(r)-n-((s/r)-1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)并按照中间体–1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0734]峰-1：[0735]ms(es )m/z＝263.95(m 1)。[0736]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(s,2h),7.84–7.76(m,1h),7.52–7.45(m,1h),7.41–7.34(m,1h),5.43–5.21(m,1h),4.77–4.55(m,1h),3.46–3.37(m,2h),1.53(d,j＝6.8hz,3h),1.20(s,3h)。[0737]峰-2：[0738]ms(es )m/z＝364.15(m 1)。[0739]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(s,2h),7.81–7.74(m,1h),7.53–7.45(m,1h),7.41–7.33(m,1h),5.37-5.28(m,1h),4.77–4.55(m,1h),3.46–3.37(m,2h),1.53(d,j＝6.8hz,3h),1.20(s,3h)。[0740]步骤-7：(r/s)-3-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(峰-1)(39a)和(s/r)-3-(3-((s/r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(峰-2)(39b)[0741][0742]通过使用中间体-19和(r/s)-3-(3-((r/s)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰–1)和(s/r)-3-(3-((s/r)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰-2)，并按照中间体-21的合成中描述的类似反应方案制备标题化合物。[0743]中间体-39a：ms(es )m/z＝526.32(m 2)，[0744]中间体-39b：ms(es )m/z＝526.30(m 2)。[0745]中间体-40：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)乙酰胺盐酸盐[0746][0747]步骤-1：n-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺[0748]向含有1,3-二溴-5-氟苯(25g，98mmol)(商购的)和乙酰胺(7.56g，128mmol)在二氧六环(200ml)中的溶液的rb加入cs2co3(48.1g，148mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入pd2(dba)3(1.803g，1.969mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.140g，1.969mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成后，反应物质冷却至室温，用乙酸乙酯(500ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩，粗产物(30g)通过快速柱色谱法通过30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到n-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺(15g，65.6％产率)。[0749]ms(es )m/z＝234.1(m 2)。[0750]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.29(s,1h),7.64-7.61(m,1h),7.51-7.45(m,1h),7.21-7.18(m,1h),2.07(s,3h)。[0751]步骤-2：n-(3-乙酰基-5-氟苯基)乙酰胺[0752]通过使用n-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0753]gcms(m/z)＝195.15(m )。[0754]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),7.88-7.81(m,2h),7.45-7.35(m,1h),2.56(s,3h),2.08(s,3h)。[0755]步骤-3：(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺[0756]通过使用n-(3-乙酰基-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0757]ms(es )m/z＝299.34(m 1)。[0758]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),7.87-7.84(m,1h),7.83-7.79(m,1h),7.39-7.32(m,1h),2.69(s,3h),2.08(s,3h),1.24(s,9h)。[0759]步骤-4：n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺[0760]通过使用(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0761]ms(es )m/z＝301.28(m 1)。[0762]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),7.52-7.45(m,1h),7.25-7.21(m,1h),6.96-6.92(m,1h),5.71(d,j＝7.0hz,1h),4.38-7.28(m,1h),2.05(s,3h),1.38(d,j＝6.7hz,3h),1.12(s,9h)。[0763]步骤-5：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)乙酰胺盐酸盐[0764]通过使用n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0765]ms(es )m/z＝301.28(m 1)。[0766]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.49(s,1h),8.71–8.47(m,3h),7.59-7.52(m,1h),7.46-7.43(m,1h),7.18-7.13(m,1h),4.42–4.23(m,1h),2.08(s,3h),1.50(d,j＝6.8hz,3h)。[0767]中间体-41：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐[0768][0769]步骤-1：3-氨基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺[0770]向3-氨基-5-溴苯甲酸(24g，111mmol)(商购的)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐(108g，1111mmol)和dipea(233ml，1333mmol)，搅拌该混合物15分钟，然后在室温下加入hatu(46.5g，122mmol)。所得反应物质在25℃下搅拌16小时。在起始原料完全消耗后，将反应物质冷却至0℃，加入冷水，固体产物沉淀。将固体产物过滤并在真空下干燥，得到灰白色固体形式的3-氨基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(28g，97％产率)。[0771]ms(es )m/z＝260.96(m 2)。[0772]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.83-6.81(m,1h),6.78-6.73(m,1h),6.73–6.70(m,1h),5.61(s,2h),3.55(s,3h),3.21(s,3h)。[0773]步骤-2：3-乙酰胺基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺[0774]在室温下向3-氨基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(28g，108mmol)在dcm(200ml)中的搅拌溶液加入dipea(37.7ml，216mmol)和催化量的dmap(0.660g，5.40mmol)。将反应物质冷却至0℃，然后滴加乙酰基氯(9.22ml，130mmol)。使所得反应混合物升至室温并搅拌16小时。加入dcm(500ml)，将其用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质(32g)通过快速柱色谱法使用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的3-乙酰胺基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(12g，36.9％产率)。[0775]ms(es )m/z＝303.21(m 2)。[0776]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.25(s,1h),8.01-8.00(m,1h),7.75-7.73(m,1h),7.40-7.38(m,1h),3.56(s,3h),3.25(s,3h),2.07(s,3h)。[0777]步骤-3：n-(3-溴-5-甲酰基苯基)乙酰胺[0778]在-78℃下向3-乙酰胺基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(12g，39.8mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液滴加1mdibal-h的甲苯溶液(47.8ml，47.8mmol)时间为30分钟。将所得反应物质在相同温度下搅拌3小时。在起始原料完全消耗后，将反应物质倾倒到冰冷的氯化铵饱和溶液中并用乙酸乙酯(900ml)稀释。分离各层，经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质(18g)通过快速柱色谱法使用0至50％etoac的己烷溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到白色固体形式的n-(3-溴-5-甲酰基苯基)乙酰胺(6g，62.2％产率)。[0779]ms(es )m/z＝244.1(m 2)。[0780]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),9.93(s,1h),8.18-8.15(m,1h),8.07-8.02(m,1h),7.77-7.75(m,1h),2.09(s,3h)。[0781]步骤-4：n-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0782]将dast(13.64ml，103mmol)滴加到冷却的(-15℃)的n-(3-溴-5-甲酰基苯基)乙酰胺(5g，20.66mmol)在dcm(100ml)中的溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后升至室温。在反应完成后，混合物倾倒到冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中并在dcm(100mlx2)中萃取产物。合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至10％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到n-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺(0.7g，12.83％产率)。[0783]ms(es )m/z＝266.1(m 2)。[0784]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h),8.02-8.00(m,1h),7.79-7.76(m,1h),7.44-7.42(m,1h),7.03(t,j＝55.6hz,1h),2.08(s,3h)。[0785]步骤-5：n-(3-乙酰基-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0786]通过使用n-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0787]ms(es )m/z＝228.2(m 1)。[0788]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),8.25-8.20(m,1h),8.18-8.14(m,1h),7.83-7.81(m,1h),7.12(t,j＝55.6hz,1h),2.60(s,3h),2.09(s,3h)。[0789]步骤-6：(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0790]通过使用n-(3-乙酰基-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0791]ms(es )m/z＝331.34(m 1)。[0792]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.24-8.21(m,1h),8.12-8.10(m,1h),7.74-7.71(m,1h),7.11(t,j＝55.7hz,1h),2.73(s,3h),2.09(s,3h),1.24(s,9h)。[0793]步骤-7：n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0794]通过使用(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0795]ms(es )m/z＝333.40(m 1)。[0796]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),7.81-7.79(m,1h),7.63-7.61(m,1h),7.29-7.27(m,1h),7.00(t,j＝55.9hz,1h),5.75(d,j＝6.5hz,1h),4.40-4.37(m,1h),2.06(s,3h),1.40(d,j＝6.7hz,3h),1.12(s,9h)。[0797]步骤-8：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐[0798]通过使用n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0799]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),8.53–8.36(m,3h),7.85-7.79(m,2h),7.43-7.41(m,1h),7.05(t,j＝55.7hz,1h),4.55–4.31(m,1h),2.09(s,3h),1.51(d,j＝6.8hz,3h)。[0800]中间体–42：(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[0801][0802]步骤-1：2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0803]在室温下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(5g，17.91mmol)(中间体–18)在nmp(200ml)中的搅拌溶液加入pd2(dba)3(1.640g，1.791mmol)、binap(2.231g，3.58mmol)和叔丁醇钠(3.44g，35.8mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌16小时。在反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(150mlx2)萃取。有机层通过水(100ml)、盐水(100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(5.4g)。粗产物通过快速柱色谱法通过使用0至80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到灰色固体形式的2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(1.8g，35.2％产率)。[0804]ms(es )m/z＝286.34(m 1)。[0805]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),7.33(s,1h),3.79–3.74(m,4h),3.07(t,j＝7.3hz,2h),3.00–2.91(m,6h),2.32(s,3h),2.12-2.04(m,2h)。[0806]步骤-2：(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[0807]向2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(0.25g，0.876mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液依次加入dbu(1.321ml，8.76mmol)和bop(0.581g，1.314mmol)并在室温下搅拌15分钟，然后加入(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.306g，1.314mmol)(中间体–40)。将所得混合物在120℃下加热2小时。使反应物质升至室温并将其倾倒到冰冷的水(20ml)中。黄色固体沉淀，过滤并干燥。残余物溶解在dcm(50ml)中，经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质(300mg)通过快速柱色谱法使用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到棕色固体形式的(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.2g，49.2％产率)。[0808]ms(es )m/z＝464.23(m 1)。[0809]中间体–43：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[0810][0811]通过使用2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮并按照中间体-42的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0812]ms(es )m/z＝496.24(m 1)。[0813]中间体-44：1-(3-((r/s)-1-氨基乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇盐酸盐[0814][0815]步骤-1：1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇[0816]在0℃下向3-溴苯甲醛(12g，64.9mmol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液加入(三氟甲基)三甲基硅烷(13.83g，97mmol)和催化量的tbaf(12.97ml，12.97mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用3nhcl溶液(30ml)稀释，然后搅拌30分钟。反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(22g)。该粗残余物通过快速柱色谱法通过使用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到淡棕色液体形式的1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(13g，79％产率)。[0817]gcms(m/z)＝255.97(m )。[0818]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72–7.67(m,1h),7.63–7.59(m,1h),7.54–7.49(m,1h),7.43–7.37(m,1h),7.00(d,j＝5.7hz,1h),5.29–5.21(m,1h)。[0819]步骤-2：1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)乙-1-酮[0820]通过使用1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0821]gcms(m/z)＝218.13(m )。[0822]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11–8.05(m,1h),8.04–7.97(m,1h),7.79–7.72(m,1h),7.63–7.55(m,1h),6.99(d,j＝5.7hz,1h),5.36–5.24(m,1h),2.60(s,3h)。[0823]步骤-3：(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0824]通过使用1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0825]ms(es )m/z＝321.28(m )。[0826]步骤-4：(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0827]通过使用(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0828]ms(es )m/z＝323.97(m )。[0829]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52–7.47(m,1h),7.45–7.40(m,1h),7.38–7.33(m,2h),6.89–6.76(m,1h),5.74–5.67(m,1h),5.18–5.05(m,1h),4.46–4.33(m,1h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.11(s,9h)。[0830]步骤-5：1-(3-((r/s)-1-氨基乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇盐酸盐[0831]通过使用(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0832]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57–8.26(m,3h),7.64–7.61(m,1h),7.56–7.52(m,1h),7.51–7.47(m,2h),6.99(s,1h),5.18(s,1h),4.44(s,1h),1.50(d,j＝6.8hz,3h)。[0833]中间体-45：(r/s)-1-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0834][0835]步骤-1：1-(3-溴苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0836]通过按照中间体-2的步骤-1中描述的类似反应方案从商购的2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯合成标题化合物。[0837]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73–7.69(m,1h),7.64–7.61(m,1h),7.52–7.41(m,2h),5.41(s,1h),1.18(s,3h),1.15(s,6h)。[0838]步骤-2：1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙-1-酮[0839]通过使用1-(3-溴苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇并按照中间体-2的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0840]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13–8.07(m,1h),8.04–7.99(m,1h),7.76–7.72(m,1h),7.67–7.60(m,1h),5.41(s,1h),2.62(s,3h),1.21(s,3h),1.14(s,6h)。[0841]步骤-3：(r/s)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0842]通过使用1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0843]lcmsm/z＝332.28(m 1)。[0844]步骤-4：(r/s)-2-甲基-n-((r/s)-1-(3-(1,1,2,2-四氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0845]通过使用(r/s)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0846]lcmsm/z＝334.11(m 1)。[0847]步骤-5：(r/s)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐[0848]通过使用(r/s)-2-甲基-n-((r/s)-1-(3-(1,1,2,2-四氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0849]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68–8.53(m,3h),7.69–7.64(m,1h),7.63–7.59(m,1h),7.55–7.45(m,2h),5.32(s,1h),4.57–4.38(m,1h),1.53(d,j＝6.8hz,3h),1.22–1.13(m,6h)。[0850]步骤-6：(r/s)-1-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0851]通过使用(r/s)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐和中间体-19并按照中间体-21中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0852]lcmsm/z＝492.11(m 2)。[0853]实施例-1：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-1)[0854][0855]将(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(200mg，0.430mmol)(中间体-22)、4-甲氧基哌啶(49.5mg，0.430mmol)、叔丁醇钠(83mg，0.860mmol)和2-二叔丁基膦基-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯(29.4mg，0.086mmol)在二氧六环(10ml)中的溶液用n2脱气15分钟，然后在室温下加入pd2(dba)3(79mg，0.086mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热1小时。在反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释并通过硅藻土过滤，残余物用乙酸乙酯(20mlx2)洗涤。滤液在真空下浓缩，得到粗产物(291mg)。粗产物通过快速柱色谱法通过使用0至0.5％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(21mg，9.78％产率)。[0856]ms(es )m/z＝500.24(m 1)。[0857]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),7.54(bs,1h),6.88-6.87(m,1h),6.86-6.83(s,1h),6.71-6.68(m,1h),5.63–5.56(m,1h),5.54(s,2h),3.30(s,3h),3.27-3.17(m,2h),3.10(t,j＝7.6hz,2h),2.95(t,j＝7.3hz,2h),2.85-2.78(m,2h),2.37(s,3h),2.13–2.04(m,2h),2.03-1.91(m,3h),1.75-1.65(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h)。[0858]使用上述实施例-1中的类似程序并使用商购的合适的胺制备表-iv中公开的实施例。[0859]表-iv[0860][0861][0862][0863][0864][0865][0866][0867][0868][0869][0870][0871][0872][0873][0874][0875][0876][0877][0878][0879][0880][0881][0882][0883][0884][0885][0886][0887][0888][0889][0890][0891][0892][0893][0894]实施例-74：1-((r/s)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74a)和1-((s/r)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74b)[0895][0896]在室温下向((r)1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙-1-酮)(0.2g，0.467mmol)(中间体-36)和氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(0.077g，0.654mmol)在meoh(15ml)中的搅拌溶液加入乙酸(0.053ml，0.934mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。然后，在室温下加入nacnbh3(0.059g，0.934mmol)，并将反应混合物在密封管中加热至75℃时间为16小时。在反应完成后，在减压下蒸馏反应物质，得到棕色半固体，然后将其倾倒到水(50ml)中并用10％nahco3水溶液(50ml)碱化。产物在乙酸乙酯(100mlx3)中萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-3％meoh的dcm溶液进行纯化，然后通过反相制备hplc纯化，得到两个非对映异构体。[0897]峰-1：1-((r/s)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74a)[0898]ms(es )m/z＝495.24(m 1)，rt:2.37min，[generic_basic_ct_aghp_4.5miniw，流速：0.60ml/min][0899]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(d,j＝8.2hz,1h),8.10(s,1h),6.91(s,1h),6.85(s,1h),6.72-6.69(m,1h),5.62-5.56(m,1h),5.55(s,2h),3.64-3.54(m,1h),3.55-3.34(m,3h),3.26-3.17(m,2h),3.16-3.06(m,4h),2.39(s,3h),2.16-2.04(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.19(d,j＝6.4hz,3h)。[0900]峰-2：1-((s/r)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74b)。[0901]ms(es )m/z＝495.24(m 1)，rt:2.40min，[generic_basic_ct_aghp_4.5miniw，流速：0.60ml/min]。[0902]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(d,j＝8.2hz,1h),8.10(s,1h),6.91(s,1h),6.85(s,1h),6.72-6.69(m,1h),5.62-5.56(m,1h),5.55(s,2h),3.64-3.54(m,1h),3.55-3.34(m,3h),3.26-3.17(m,2h),3.16-3.06(m,4h),2.39(s,3h),2.16-2.04(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.19(d,j＝6.4hz,3h)。[0903]实施例–75：(r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-75)[0904][0905]通过使用2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和中间体-8并按照中间体-42的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0906]ms(es )m/z＝487.17(m 1)。[0907]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(d,j＝7.4hz,1h),7.67-7.60(m,1h),7.57(s,1h),7.45–7.37(m,1h),7.27-7.21(m,1h),5.88-5.80(m,1h),5.76(s,1h),4.00–3.88(m,2h),3.83-3.76(m,4h),3.14–3.02(m,6h),2.97(t,j＝7.3hz,2h),2.32(s,3h),2.14–2.02(m,2h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[0908]实施例–76：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-76)[0909][0910]在室温下向(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.2g，0.431mmol)(中间体–42)在meoh(2ml)中的搅拌溶液加入浓hcl(0.360ml，4.31mmol)。所得反应混合物在50℃下加热16小时。起始原料的消耗通过tlc监测并在真空下浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠溶液中和，产物在乙酸乙酯(50ml)中萃取，将其用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。粗产物(100mg)通过柱色谱法使用0至5％meoh的etoac溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.095g，52.2％产率)。[0911]ms(es )m/z＝422.04(m 1)。[0912]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,1h),7.53(s,1h),6.44-6.42(m,1h),6.36-6.33(m,1h),6.20-6.12(m,1h),5.62-5.52(m,1h),5.36(s,2h),3.80-3.76(m,4h),3.11(t,j＝7.5hz,2h),3.05-3.00(m,4h),2.97(t,j＝7.3hz,2h),2.39(s,3h),2.12–2.03(m,2h),1.53(d,j＝7.1hz,3h)。[0913]实施例–77：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-77)[0914][0915]通过使用中间体-43并按照实施例-76中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0916]ms(es )m/z＝454.17(m 1)。[0917]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(m,1h),7.56(s,1h),6.83(t,j＝56hz,1h),6.76(s,1h),6.75(s,1h),6.58(s,1h),5.64(p,j＝7.4hz,1h),5.36(s,2h),3.80-3.77(m,4h),3.11(t,j＝7.5hz,2h),3.06–3.00(m,4h),2.98(t,j＝7.3hz,2h),2.41(s,3h),2.14-2.05(m,2h),1.59(d,j＝7.1hz,3h)。[0918]实施例–78：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-78)[0919][0920]步骤-1：(r/s)-6-溴-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0921]通过使用中间体–19和中间体12的步骤-6产物并按照中间体-21的合成中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0922]ms(es )m/z＝479.11(m 2)。[0923]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝7.3hz,1h),8.51–8.47(m,2h),8.29–8.25(m,1h),8.15–8.12(m,1h),7.22(t,j＝55.3hz,1h),5.71–5.59(m,1h),3.28–3.16(m,2h),3.09–2.99(m,2h),2.37(s,3h),2.20–2.05(m,2h),1.65(d,j＝7.1hz,3h)。[0924]步骤-2：(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0925]通过使用(r/s)-6-溴-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-1的合成描述的类似反应方案合成标题化合物。[0926]ms(es )m/z＝496.24(m 1)。[0927]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52–8.45(m,1h),8.31–8.24(m,1h),8.15–8.12(m,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.40–7.04(m,1h),6.96–6.90(m,1h),5.73–5.59(m,1h),4.76(s,4h),4.16(s,4h),3.10–2.99(m,2h),2.98–2.88(m,2h),2.31(s,3h),2.13–2.01(m,2h),1.67(d,j＝7.1hz,3h)。[0928]步骤-3：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0929]通过使用(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺并按照中间体-12的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0930]ms(es )m/z＝466.23(m 1)。[0931]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝8.2hz,1h),6.98(s,1h),6.82(t,j＝54hz,1h),6.77-6.75(m,1h),6.74-6.73(m,1h),6.58-6.56(m,1h),5.63-5.53(m,1h),5.34(s,2h),4.75(s,4h),4.13(s,4h),3.05(t,j＝7.7hz,2h),2.94(t,j＝7.6hz,2h),2.35(s,3h),2.13–2.02(m,2h),1.54(d,j＝7.0hz,3h)。[0932]通过使用2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和合适的胺并按照中间体–42的步骤-2中描述的类似反应方案合成表-v中公开的实施例。[0933]表–v[0934][0935][0936][0937]实施例–82：(r/s)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82a)和(s/r)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((s/r)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82b)[0938][0939]按照实施例1中提及的类似反应条件分别通过使用吗啉以及中间体-39a和39b制备标题化合物。[0940](r/s)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82a)[0941]msm/z＝531.44(m 1)。[0942]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(bs,1h),7.65-7.55(m,2h),7.34–7.25(m,1h),7.23-7.16(m,1h),5.89-5.78(m,1h),5.23(s,1h),4.69(t,j＝6.1hz,1h),3.83-3.77(m,4h),3.52-3.43(m,2h),3.14–3.07(m,2h),3.08–3.01(m,4h),3.00-2.94(m,2h),2.32(s,3h),2.12-2.01(m,2h),1.59(d,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。[0943](s/r)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((s/r)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82b)[0944]msm/z＝531.43(m 1)。[0945]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(bs,1h),7.65-7.55(m,2h),7.34–7.25(m,1h),7.23-7.16(m,1h),5.89-5.78(m,1h),5.23(s,1h),4.69(t,j＝6.1hz,1h),3.83-3.77(m,4h),3.52-3.43(m,1h),3.41-3.36(m,1h),3.14–3.07(m,2h),3.08–3.01(m,4h),3.00-2.94(m,2h),2.32(s,3h),2.12-2.01(m,2h),1.59(d,j＝7.1hz,3h),1.22(s,3h)。[0946]实施例-83：(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-83)[0947][0948]通过使用中间体-25并按照中间体-12的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0949]ms(es )m/z＝486.2(m 1)。[0950]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.21-8.17(m,2h),6.90-6.87(m,1h),6.86-6.83(m,1h),6.72-6.69(m,1h),5.60-5.50(m,3h),4.25(s,2h),4.09-3.96(m,3h),3.80-3.65(m,1h),3.21-3.13(m,2h),2.91-2.86(m,2h),2.42(s,3h),2.18-2.06(m,2h),1.54(d,j＝7.0hz,3h)。[0951]实施例-84：(r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(化合物-84)[0952][0953]向冰水浴冷却的((r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇)(100mg，0.189mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液缓慢加入1m三溴化硼(0.283ml，0.283mmol)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用冰水猝灭并用二氯甲烷(50mlx2)萃取。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物(72mg)。该粗残余物通过制备hplc纯化，得到白色固体形式的(r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(27mg，27.7％产率)。[0954]msm/z＝515.57(m )。[0955]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.56(s,1h),6.92-6.83(m,2h),6.69(s,1h),5.62-5.55(m,1h),5.53(s,2h),4.66-4.57(m,1h),4.16(s,1h),3.28(s,2h),3.14-2.98(m,6h),2.97-2.91(m,2h),2.37(s,3h),2.12-2.02(m,2h),1.83-1.72(m,2h),1.60–1.48(m,5h)。[0956]分别通过使用实施例-63和实施例-35中给出的上述程序制备以下化合物。[0957][0958][0959]实施例-87：(r)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物-87)[0960][0961]步骤-1：2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0962]在室温下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(1.0g，3.58mmol)(中间体-18)在1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中的搅拌溶液加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(1.263g，5.37mmol)(商购的)、碳酸铯(3.50g，10.75mmol)和pdcl2(dppf).dcm加合物(0.146g，0.179mmol)。所得反应混合物在密封小瓶中用氮气吹扫15分钟并在80℃下加热3小时。在反应完成后，蒸发反应混合物，得到粗产物(1.9g)，将其通过快速柱色谱法通过使用0-1％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到淡黄色固体形式的2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(0.780g，70.8％产率)。[0963]ms(es )m/z＝308.09(m 1)。[0964]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.84(s,1h),7.70–7.63(m,1h),6.50-6.44(m,1h),3.51(s,3h),3.14(t,j＝7.5hz,2h),3.06(t,j＝7.4hz,2h),2.37(s,3h),2.16–2.02(m,2h)。[0965]步骤-2：(r)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮[0966]在0℃下向2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(150mg，0.488mmol)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(149mg，0.732mmol)(中间体-10)在acn(15ml)中的溶液加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻(324mg，0.732mmol)和dbu(0.368ml，2.440mmol)并使其在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法通过使用0-5％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到(r)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(10mg，4.15％产率)。[0967]ms(es )m/z＝494.17(m 1)。[0968]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝8.0hz,1h),8.16(s,1h),7.94–7.90(m,1h),7.74–7.69(m,1h),6.91–6.88(m,1h),6.87–6.84(m,1h),6.71–6.68(m,1h),6.55–6.50(m,1h),5.64–5.48(m,3h),3.54(s,3h),3.20-3.13(m,2h),3.12-3.01(m,2h),2.42(s,3h),2.18–2.03(m,2h),1.55(d,j＝7.0hz,3h)。[0969]使用实施例-87中描述的类似程序，使用2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和合适的胺制备表-vi中公开的实施例。[0970]表-vi[0971][0972]实施例–90：(r)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙-1-酮(化合物-90)[0973][0974]步骤-1：6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0975]按照实施例–87的步骤-1中描述的类似反应方案通过使用中间体-18和(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸合成标题化合物。[0976]ms(es )m/z＝324.15(m 1)。[0977]步骤-2：(r)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙-1-酮[0978]通过使用6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和中间体-10并按照实施例-87的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0979]ms(es )m/z＝510.5(m 1)。[0980]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(d,j＝8.0hz,1h),8.06–8.01(m,1h),6.90–6.88(m,1h),6.86–6.83(m,1h),6.71–6.68(m,1h),5.91–6.84(m,1h),5.61–5.50(m,3h),4.21-4.08(m,2h),3.76-3.61(m,2h),3.17-2.96(m,4h),2.40(s,3h),2.13–2.03(m,5h),1.55(d,j＝7.1hz,3h)。[0981]实施例-91：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-91)[0982][0983]在室温下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(100mg，0.215mmol)(中间体–22)在1,4-二氧六环(50ml)中的溶液加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(57.5mg，0.258mmol)、碳酸铯(210mg，0.645mmol)和pdcl2(dppf).dcm(8.77mg，10.75μmol)。在密封小瓶中将所得反应混合物在80℃下加热3小时。在反应完成后，过滤反应混合物并蒸发，得到粗产物(195mg)。粗产物经快速柱色谱法使用洗脱剂22-40％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的期望的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(10mg，9.66％产率)。[0984]ms(es )m/z＝481.3(m )。[0985]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(d,j＝7.9hz,1h),8.03(s,1h),6.92–6.87(m,1h),6.86–6.82(m,1h),6.73–6.67(m,1h),5.84–5.78(m,1h),5.64–5.50(m,3h),3.15-3.08(m,2h),3.07–3.00(m,3h),2.63–2.58(m,2h),2.57–2.54(m,3h),2.39(s,3h),2.31(s,3h),2.00-2.12(m,2h),1.55(d,j＝7.1hz,3h)。[0986]使用上述类似程序使用合适的起始原料和中间体制备表-vii中公开的实施例。[0987]表-vii[0988][0989][0990][0991][0992]实施例-100：(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(化合物-100)[0993][0994]步骤-1：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺盐酸盐[0995]在25℃下向(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(1.1g，1.938mmol)(化合物-99)在1,4-二氧六环(10ml)中的搅拌溶液加入4mhcl的二氧六环溶液(24.22ml，97mmol)，然后在n2气氛下将反应混合物搅拌至相同的温度，时间为1.5小时。在反应完成后，蒸发反应混合物，得到粗产物(1.56g)。将粗产物在乙酸乙酯中搅拌并过滤，得到白色固体形式的期望的化合物(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺盐酸盐(700mg，77％产率)。[0996]ms(es )m/z＝468.3(m 1)。[0997]步骤-2：(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)(环丙基)甲酮[0998]在室温下向环丙烷羧酸(0.025g，0.286mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液加入hatu(0.109g，0.286mmol)和dipea(0.055ml，0.317mmol)并将所得混合物搅拌15分钟。同时，在单独的rb中，在室温下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺盐酸盐(0.16g，0.317mmol)(实施例–100的步骤-1的产物)在dmf(5ml)中的溶液加入dipea(0.055ml，0.317mmol)并冷却至0℃。在0℃下滴加上述制备的环丙基羧酸活性酯溶液并在相同温度下搅拌2小时。在反应完成后，加入冰冷水，滤出并干燥固体沉淀的产物。该残余物通过快速柱色谱法使用0至80％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)(环丙基)甲酮(0.1g，58.8％产率)。[0999]ms(es )m/z＝536.20(m 1)。[1000]步骤-3：(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮[1001]将(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)(环丙基)甲酮(0.1g，0.187mmol)、甲酸铵(0.082g，1.307mmol)和氢氧化钯/碳(0.026g，0.187mmol)在乙醇(10ml)和水(1ml)中的混合物在80℃下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(50mlx2)洗涤，合并的滤液在真空下浓缩。粗物质(90mg)通过rp制备纯化为灰白色固体形式的(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(0.012g，0.022mmol，11.96％产率)。[1002]ms(es )m/z＝538.20(m 1)。[1003]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.99(s,1h),6.87(s,1h),6.84(s,1h),6.70(s,1h),5.63–5.54(m,1h),5.55(s,2h),4.66-4.62(m,1h),4.47-4.43(m,1h),3.26-3.20(m,1h),3.19–3.11(m,2h),3.10-3.06(m,2h),3.02–2.84(m,1h),2.75–2.63(m,1h),2.39(s,3h),2.18–2.01(m,3h),1.94-1.86(m,1h),1.79-1.76(m,1h),1.74–1.66(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),0.78-0.70(m,4h)。[1004]使用上述类似程序使用合适的起始原料制备表-viii中公开的实施例。[1005]表-viii[1006][1007][1008][1009]实施例-106：(r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-106)[1010][1011]步骤-1：(r)-n-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1012]在0℃、氮气气氛下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.3g，0.645mmol)(中间体-22)在ch2cl2(15ml)中的搅拌溶液加入dipea(0.338ml，1.934mmol)，然后加入乙酰氯(0.055ml，0.774mmol)，并在相同温度下继续搅拌3小时。在反应完成后，将反应物质倾倒到水(10ml)中并用ch2cl2(3x50ml)萃取，用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤有机层并经无水na2so4干燥。溶剂在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(r)-n-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.279g，85％产率)。[1013]ms(es )m/z＝507.2(m 1)。[1014]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.28(s,1h),7.94(s,1h),7.80(s,1h),7.70(s,1h),7.45(s,1h),5.88–5.63(m,2h),3.36–3.21(m,2h),3.13–3.04(m,2h),2.53(s,3h),2.19(m,2h),2.10(s,3h),1.72(d,j＝6.8hz,3h)。[1015]步骤-2：(r)-(4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯[1016]向密封管加入氨基甲酸叔丁酯(4.39g，37.4mmol)、pd2(dba)3(0.686g，0.749mmol)、碳酸铯(6.10g，18.72mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.867g，1.498mmol)、(r)-n-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1.9g，3.74mmol)和甲苯(30ml)。在将管密封后，将反应混合物在110℃下搅拌5小时。在将反应物质冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物(3.4g)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-7％meoh的ch2cl2溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的(r)-(4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.01g，99％产率)。干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过快速柱色谱法使用梯度洗脱0-6％meoh的dcm溶液进行纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物(r)-n-(3-(1-((6-((4,5-二氢恶唑-2-基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.019g，81％产率)。[1029]ms(es )m/z＝513.2(m 1)。[1030]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),8.07(s,1h),8.00(s,1h),7.74(s,1h),7.49(d,j＝4.5hz,1h),7.40(d,j＝4.3hz,1h),6.83(s,1h),5.66-5.56(m,1h),3.96-3.82(m,2h),3.47(t,j＝7.8hz,2h),3.19-3.08(m,2h),3.05-2.95(m,2h),2.39(s,3h),2.14–2.04(m,2h),2.03(s,3h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[1031]步骤-6：(r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺[1032]向化合物(r)-n-(3-(1-((6-((4,5-二氢恶唑-2-基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.035g，0.068mmol)，加入4mhcl(0.341ml，1.366mmol)在meoh(1ml)中的溶液，并将反应物质加热至60℃时间为7小时。在反应完成后，在减压下蒸馏反应物质，得到粗残余物。残余物通过10％nahco3水溶液中和，并用乙酸乙酯(15ml)萃取。有机层用水(30ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物(0.057g)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-7％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物(r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(0.027g，84％产率)。[1033]ms(es )m/z＝471.1(m 1)。[1034]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(s,1h),7.42–7.35(m,1h),6.89–6.87(m,1h),6.85–6.83(m,1h),6.82–6.80(s,1h),6.71–6.68(m,1h),5.60-5.50(m,3h),3.96-3.82(m,2h),3.46(t,j＝7.8hz,2h),3.19-3.10(m,2h),3.05-2.98(m,2h),2.41(s,3h),2.12-2.04(m,2h),1.55(d,j＝7.1hz,3h)。[1035]实施例-107：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-107)[1036][1037]步骤-1：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇[1038]向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.220g，0.473mmol)(中间体-22)在1,4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中的溶液，加入koh(0.080g，1.418mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入pd2(dba)3(0.043g，0.047mmol)和二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(0.020g，0.047mmol)。所得混合物在密封管中在80℃下加热17小时。在反应完成后，反应物质冷却至室温并在真空下浓缩，得到油性残余物(0.37g)，将其溶解在水(20ml)中并通过使用2nhcl溶液中和。水层用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用水(20ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物(0.150g)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(0.070g，36.80％产率)。[1039]ms(es )m/z＝403.16(m 1)。[1040]步骤-2：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[1041]向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(70mg，0.174mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液，加入3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(37.3mg，0.226mmol)，然后加入k2co3(48.1mg,0.348mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌17小时。在反应完成后，将反应物质冷却至室温并用水(15ml)猝灭，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并的有机层用水(30ml)、盐水(10ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩有机层，得到粗化合物(65mg)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.015g，17.72％产率)。[1042]ms(es )m/z＝487.24(m 1)。[1043]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(s,1h),7.63(s,1h),7.01–6.83(m,2h),6.74–7.69(m,1h),5.70–5.44(m,3h),4.59–4.51(m,2h),4.39–4.34(m,2h),4.30–4.12(m,2h),3.14(t,j＝7.7hz,2h),2.96(t,j＝7.5hz,2h),2.40(s,3h),2.16-2.10(m,2h),1.58(d,j＝7.0hz,3h),1.43(s,3h)。[1044]实施例-108：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-108)[1045][1046]在室温下向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(250mg，0.621mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入碘甲烷(106mg，0.745mmol)和cs2co3(304mg，0.932mmol)。在密封小瓶中将所得反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物升至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(30mlx2)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法使用0-90％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，然后通过rp制备纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(14mg，5.41％产率)。[1047]ms(es )m/z＝416.41(m )。[1048]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.55(s,1h),6.90–6.84(m,2h),6.70(s,1h),5.66–5.45(m,3h),3.92(s,3h),3.12(t,j＝7.6hz,2h),2.93(t,j＝7.4hz,2h),2.38(s,3h),2.16-2.04(m,2h),1.57(d,j＝7.0hz,3h)。[1049]实施例-109：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-109)[1050][1051]在室温下向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(170mg，0.422mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入(r)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(123mg，0.507mmol)和cs2co3(206mg，0.634mmol)，然后反应混合物在密封小瓶中在80℃下加热1小时。在反应完成后，使反应混合物升至室温并用乙酸乙酯(50ml)稀释。有机层用水(20mlx2)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用80-90％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(10mg，5.01％产率)。[1052]ms(es )m/z＝473.23(m 1)。[1053]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03-7.98(m,1h),7.53(s,1h),6.88(s,1h),6.86-6.84(m,1h),6.71-6.68(m,1h),5.64-5.57(m,1h),5.55(s,2h),5.25-5.20(m,1h),4.05-4.00(m,1h),3.93-3.86(m,1h),3.85-3.78(m,2h),3.16-3.09(m,2h),2.95-2.88(m,2h),2.38(s,3h),2.35–2.28(m,1h),2.15–1.98(m,3h),1.57(d,j＝7.0hz,3h)。[1054]实施例–110：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-110)[1055][1056]步骤-1：3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯[1057]向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(70g，384mmol)(商购的)在dmf(500ml)中的搅拌溶液加入k2co3(80g，576mmol)并搅拌30分钟，然后在环境温度下滴加80％3-溴丙-1-炔的甲苯溶液(43.6ml，384mmol)。所得混合物在25℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应物质冷却至0℃并缓慢加入冰冷的水(1000ml)，固体化合物沉淀，过滤，残余物用水(500mlx2)洗涤并在真空下干燥，得到灰白色固体形式的3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(80g，95％产率)。[1058]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.48(d,j＝2.0hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),4.90(d,j＝2.4hz,2h),3.83(s,6h),3.62(t,j＝2.4hz,1h)。[1059]步骤-2：5-甲氧基-2-硝基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯[1060]在-15℃下向3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(79g，359mmol)在dcm(1000ml)中的搅拌溶液加入氯化锡(iv)(63.1ml，538mmol)，并同时滴加发烟硝酸(16.03ml，359mmol)。在10分钟后，使溶液升至室温，搅拌2小时。混合物缓慢倾倒到冷水(1000ml)中，用二氯甲烷(1000ml)稀释。分离有机相，用盐水(300mlx2)洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤。在真空下去除溶剂。粗物质(98g)从甲醇(500ml)中重结晶，得到淡黄色固体形式的5-甲氧基-2-硝基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(90g，95％产率)。[1061]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(s,1h),7.36(s,1h),5.02(d,j＝2.4hz,2h),3.94(s,3h),3.84(s,3h),3.70(t,j＝2.4hz,1h)。[1062]步骤-3：7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1063]将5-甲氧基-2-硝基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(20g，75mmol)、氟化铯(11.45g，75mmol)和n,n-二乙基苯胺(320ml)的混合物在210℃下加热6小时。在完成后，使反应混合物回到室温，用乙酸乙酯(1000ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液用6mhcl(5x300ml)和盐水(300ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物(18g)通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％)进行纯化，得到7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(9g，45.0％产率)。[1064]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(s,1h),7.02(d,j＝1.0hz,1h),4.08(s,3h),3.87(s,3h),2.54(d,j＝1.0hz,3h)。[1065]步骤-4：4-氨基-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1066]在室温下向7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(24g，90mmol)在etoh(250ml)：水(30ml)中的搅拌溶液加入铁(25.3g，452mmol)和氯化铵(24.20g，452mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌1小时。将反应物质浓缩并用乙酸乙酯(1000ml)稀释，形成悬浮液，通过硅藻土床过滤，滤液用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗固体(24g)在乙醚(200ml)中结晶，得到灰白色固体形式的4-氨基-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(20g，94％产率)。[1067]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.09(s,1h),6.86(d,j＝1.1hz,1h),6.81(s,2h,d2o可交换的),3.81(s,3h),3.79(s,3h),2.42(d,j＝1.1hz,3h)。[1068]步骤-5：6-甲氧基-2,8-二甲基氟[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮[1069]在25℃下向4-氨基-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(20g，85mmol)在乙腈(200ml)中的搅拌溶液加入甲烷磺酸(33.1ml，510mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，蒸发乙腈；残余物用水(200ml)稀释并用饱和20％氢氧化钠水溶液中和。将形成的沉淀过滤出，残余物用水(30mlx2)洗涤并在真空下干燥，得到6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮(15g，72.2％产率)。[1070]ms(es )m/z＝245.1(m 1)。[1071]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h,d2o可交换的),7.36(s,1h),6.94(d,j＝1.2hz,1h),4.00(s,3h),2.50(s,3h),2.39(s,3h)。[1072]步骤-6：6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基-2,4,6-三异丙基苯磺酸酯[1073]在25℃下向6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮(2g，8.19mmol)在thf(250ml)中的搅拌悬浮液依次加入碳酸钾(3.39g，24.56mmol)、dmap(1.100g，9.01mmol)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(3.72g，12.28mmol)。将所得反应混合物在75℃下搅拌6小时。在起始原料完全消耗后，使反应混合物回到室温，用乙酸乙酯(500ml)稀释。滤出悬浮的固体盐并在减压下浓缩滤液。该残余物(6.5g)通过柱色谱法使用(0-20％)乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基-2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(2.7g，64.6％产率)。[1074]ms(es )m/z:511.06(m 1)。[1075]步骤-7：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1076]在室温下向6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(2.7g，5.29mmol)在dmso(25ml)中的搅拌溶液依次加入(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.080g，5.29mmol)和tea(7.37ml，52.9mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。在反应完成后，使反应混合物回到室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(100mlx2)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物(5.2g)。残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-20％)进行纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(1.2g，52.7％产率)。[1077]ms(es )m/z:431.08(m 1)。[1078]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(d,j＝7.9hz,1h,d2o可交换的),7.62(s,1h),6.98(d,j＝1.2hz,1h),6.91(s,1h),6.88(d,j＝1.9hz,1h),6.71(d,j＝1.9hz,1h),5.62(p,j＝7.1hz,1h),5.55(s,2h,d2o可交换的),4.05(s,3h),2.55(s,3h),2.44(s,3h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)。[1079]实施例–111：n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-111)[1080][1081]步骤-1：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇[1082]在25℃下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(1.2g，2.79mmol)在dmf(50ml)中的搅拌溶液加入乙硫醇钠(2.345g，27.9mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，使反应混合物回到室温并用水(10ml)稀释，在0℃下用10％hcl(ph:7)溶液中和。产物用乙酸乙酯(120ml)萃取，有机层用水(20mlx2)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物(1.5g)通过快速柱色谱法使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱(0-15％)进行纯化，得到(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇(1g，86％产率)。[1083]ms(es )m/z:416.41(m )。[1084]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h,d2o可交换的),8.20(s,1h,d2o可交换的),7.52(s,1h),7.03(s,1h),6.93(s,1h),6.87(s,1h),6.70(s,1h),5.59(p,j＝7.1hz,1h),5.54(bs,2h,d2o可交换的),2.54(d,j＝1.1hz,3h),2.46(s,3h),1.56(d,j＝7.1hz,3h)。[1085]步骤-2：n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1086]在室温下向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹啉-6-醇(0.2g，0.481mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入cs2co3(0.173g，0.530mmol)和(r)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(0.128g，0.530mmol)，并在90℃下加热1小时。在反应完成后，使反应物质回到室温并用乙酸乙酯(60ml)稀释，将其用水(30mlx2)和盐水(30ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物(200mg)通过快速柱色谱法使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱(0-5％)进行纯化，得到灰白色固体形式的n-((r)1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(0.15g，64.0％产率)。[1087]ms(es )m/z:487.17(m 1)。[1088]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.59(s,1h),6.99(d,j＝1.3hz,1h),6.89(s,1h),6.87(s,1h),6.71(d,j＝1.9hz,1h),5.64(p,j＝7.3hz,1h),5.56(s,2h),5.42-5.38(m,1h),4.06-4.02(m,1h),3.99–3.89(m,2h),3.87-3.82(m,1h),2.50(s,3h),2.44(s,3h),2.41–2.32(m,1h),2.18–2.09(m,1h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)。[1089]实施例–112：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-112)[1090][1091]步骤-1：5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯[1092]在室温下向商购的4-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(26g，114mmol)在dmf(200ml)中的搅拌溶液加入k2co3(23.73g，172mmol)和3-氯-2-甲基丙-1-烯(13.47g，149mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌3小时。使反应物质回到室温并用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水(300mlx3)和盐水(300ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用10至20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到棕色油形式的5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(30g，93％产率)，长时间静置其变为固体。[1093]ms(es )m/z＝281.59(m )。[1094]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(s,1h),7.34(s,1h),5.09(t,j＝1.8hz,1h),5.01(t,j＝1.8hz,1h),4.66(s,2h),3.94(s,3h),3.83(s,3h),1.77(s,3h)。[1095]步骤-2：4-羟基-5-甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯[1096]将5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(30g，107mmol)和nmp(300ml)的混合物在210℃下加热3小时。在反应完成后，使反应混合物回到室温，并用乙酸乙酯(1000ml)稀释，用水(500mlx5)、盐水(500ml)洗涤有机物。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(20至30％)进行纯化，得到4-羟基-5-甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8.5g，28.3％产率)。[1097]ms(es )m/z＝282.1(m 1)。[1098]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h,d2o可交换的),7.40(s,1h),4.70-4.66(m,1h),4.35-4.26(m,1h),3.94(s,3h),3.79(s,3h),3.23(s,2h),1.67(s,3h)。[1099]步骤-3：7-甲氧基-2,2-二甲基-4-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1100]将4-羟基-5-甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8.5g，30.2mmol)在甲酸(100ml)中的混合物加热至110℃时间为2小时。在反应完成后，使反应物质回到室温并在减压下浓缩。粗物质用乙酸乙酯(500ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(200mlx2)溶液、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至30％)进行纯化，得到白色固体形式的7-甲氧基-2,2-二甲基-4-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(6.2g，72.9％产率)。[1101]ms(es )m/z＝282.09(m 1)。[1102]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26(s,1h),3.90(s,3h),3.80(s,3h),3.31(s,2h),1.47(s,6h)。[1103]步骤-4：4-氨基-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1104]通过使用7-甲氧基-2,2-二甲基-4-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯并按照实施例-110的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1105]ms(es )m/z＝252.21(m 1)。[1106]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.14(s,1h),6.21(s,2h,d2o可交换的),3.75(s,3h),3.65(s,3h),2.84(s,2h),1.43(s,6h)。[1107]步骤-5：6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-(3h)-酮[1108]通过使用4-氨基-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯并按照实施例-110的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1109]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h,d2o可交换的),7.36(s,1h),3.84(s,3h),3.18(s,2h),2.30(s,3h),1.47(s,6h)。ms(es )m/z＝261.02(m 1)。[1110]步骤-6：4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉[1111]向6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮(4.5g，17.29mmol)在氯苯(100ml)中的搅拌溶液加入dipea(7.85ml，44.9mmol)，然后在室温下滴加pocl3(3.54ml，38.0mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热16小时。在反应完成后，使反应物质回到室温并在真空下浓缩。粗物质用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水(100mlx2)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层京na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法使用0至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到棕色固体形式的4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉(4g，83％产率)。[1112]ms(es )m/z＝279.27(m 1)。[1113]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33(s,1h),3.97(s,3h),3.35(s,2h),2.66(s,3h),1.54(s,6h)。[1114]步骤-7：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1115]在室温下向4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉(3g,，10.76mmol)在etoh(50ml)中的搅拌溶液加入(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.978g，9.69mmol)(中间体-10)和tea(15.00ml，108mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热64小时。在反应完成后，使其回到室温并在真空下浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用0至5％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到淡棕色固体形式的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(3.5g，72.8％产率)。[1116]ms(es )m/z＝447.17(m 1)。[1117]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),7.94(s,1h),6.91-6.89(m,1h),6.88-6.85(m,1h),6.75-6.71(m,1h),5.68(p,j＝7.2hz,1h),5.60(s,2h),3.95(s,3h),3.28(s,2h),2.52(s,3h),1.62(d,j＝7.0hz,3h),1.52(s,3h),1.50(s,3h)。[1118]步骤-8：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇[1119]通过使用(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1120]ms(es )m/z＝433.17(m 1)。[1121]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h,d2o可交换的),7.92(s,1h,d2o可交换的),7.54(s,1h),6.90-6.88(m,1h),6.84-6.82(m,1h),6.69-6.67(m,1h),5.56-5.47(m,3h),3.20(s,2h),2.34(s,3h),1.54-1.47(m,9h)。[1122]步骤-9：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1123]通过使用(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇并按照实施例-111的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1124]ms(es )m/z＝503.30(m 1)。[1125]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.65(s,1h),6.88-6.86(m,1h),6.85-6.83(m,1h),6.71-6.68(m,1h),5.62-5.55(m,1h),5.54(s,2h),5.22-5.17(m,1h),3.99–3.76(m,4h),3.19(s,2h),2.35(s,3h),2.32-2.23(m,1h),2.09-1.98(m,1h),1.55(d,j＝7.0hz,3h),1.50(s,3h),1.47(s,3h)。[1126]实施例–113：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-113)[1127][1128]步骤-1：(r)-n-(3-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1129]在室温下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(1.34g，3.00mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液加入dipea(2.097ml，12.01mmol)和dmap(0.037g，0.300mmol)。将所得混合物冷却至0℃，然后滴加乙酰氯(0.256ml，3.60mmol)。使所得反应混合物升至室温并搅拌16小时。在反应完成后，用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用1至5％的meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到棕色固体形式的(r)-n-(3-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1.4g，95％产率)。[1130]ms(es )m/z＝489.17(m 1)。[1131]步骤-2：(r)-n-(3-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1132]使用(r)-n-(3-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺并按照实施例–111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1133]ms(es )m/z＝475.17(m 1)。[1134]步骤-3：(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1135]将(r)-n-(3-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.271g，0.571mmol)和dipea(0.120ml，0.685mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物冷却至-15℃，在氮气气氛下向其缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.115ml，0.685mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌3小时。在反应完成后，反应混合物用甲醇(1.0ml)猝灭并在室温下搅拌5分钟，将其用二氯甲烷(100ml)稀释并用饱和nahco3溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用meoh的二氯甲烷溶液梯度洗脱(1至5％)进行纯化，得到淡棕色油形式的(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(0.33g，95％)。[1136]ms(es )m/z＝606.83(m 1)。[1137]步骤-4：(r)-n-(3-(三氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1138]向含有(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(0.32g，0.528mmol)和cs2co3(0.516g，1.583mmol)在甲苯(14ml)中的溶液的密封管中加入吗啉(0.460g，5.28mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入乙酸钯(ii)(0.012g，0.053mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(x-phos)(0.050g，0.106mmol)。将所得反应混合物在120℃下搅拌8小时。在反应完成后，使反应物质回到室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(20mlx2)洗涤。合并的有机层在真空下浓缩。该残余物(0.32g)通过快速柱色谱法通过使用meoh的dcm溶液的梯度洗脱(1至5％)进行纯化，得到灰白色固体形式的(r)-n-(3-(三氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.1g，34.9％)。[1139]ms(es )m/z＝543.87(m 1)。[1140]步骤-5：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1141]在室温下向(r)-n-(3-(三氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.1g，0.184mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液加入浓hcl(0.153ml，1.840mmol)。将所得反应混合物在60℃下加热6小时。在反应完成后，将反应物质在真空下浓缩。获得的固体用乙醚(10mlx3)洗涤。将固体化合物加入到饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中，产物在乙酸乙酯(30mlx3)中萃取。合并的有机层用水(10ml)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到淡棕色固体形式的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(0.030g，32.5％)。[1142]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.45(s,1h),6.87(s,1h),6.86-6.84(m,1h),6.70-6.68(m,1h),5.64–5.55(m,1h),5.54(s,2h),3.81-3.76(m,4h),3.17(s,2h),3.16-3.12(m,4h),2.34(s,3h),1.55(d,j＝7.1hz,3h),1.49(s,3h),1.47(s,3h)。[1143]ms(es )m/z＝502.24(m 1)。[1144]实施例–114：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-114)[1145][1146]步骤-1：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1147]通过使用(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1148]ms(es )m/z＝565.10(m 1)。[1149]步骤-2：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1150]通过使用(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1151]ms(es )m/z＝513.24(m )。[1152]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),7.07(s,1h),6.87(s,1h),6.85-6.83(m,1h),6.67-6.68(m,1h),5.61-5.55(m,1h),5.54(s,2h),4.74(s,4h),4.09(s,4h),3.13(s,2h),2.34(s,3h),1.54(d,j＝7.0hz,3h),1.47(s,3h),1.45(s,3h)。[1153]实施例–115：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-115)[1154][1155]步骤-1：(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1156]通过使用4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉并按照实施例-112的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1157]ms(es )m/z＝459.17(m 1)。[1158]步骤-2：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1159]通过使用(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-110的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1160]ms(es )m/z＝429.17(m 1)。[1161]步骤-3：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1162]通过使用(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-113的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1163]ms(es )m/z＝471.17(m 1)。[1164]步骤-4：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1165]使用(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺并按照实施例–111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1166]ms(es )m/z＝457.17(m 1)。[1167]步骤-5：(r/s)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1168]使用(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺并按照实施例–113的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1169]ms(es )m/z＝589.13(m 1)。[1170]步骤-6：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1171]使用(r/s)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1172]ms(es )m/z＝526.24(m 1)。[1173]步骤-7：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1174]使用(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺并按照实施例–113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1175]ms(es )m/z＝483.99(m 1)。[1176]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,j＝8.1hz,1h),6.83(s,1h)6.82(t,j＝54hz,1h),6.77–6.72(m,2h),6.59(s,1h),5.71–5.57(m,1h),5.36(s,2h),3.81-3.75(m,4h),3.18(s,2h),3.17-3.11(m,4h),2.40(s,3h),1.55(d,j＝7.1hz,3h),1.51(s,3h),1.49(s,3h)。[1177]实施例–116：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-116)[1178][1179]步骤-1：(r/s)-4-((1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1180]通过使用(r/s)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1181].ms(es )m/z＝547.2(m 1)。[1182]步骤-2：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1183]使用(r/s)-4-((1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1184]ms(es )m/z＝496.3(m 1)。[1185]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(s,1h),7.08(s,1h),6.82(t,j＝56hz,1h),6.74(s,1h),6.73(s,1h),6.57(s,1h),5.58(p,j＝7.2hz,1h),5.34(s,2h),4.73(s,4h),4.08(s,4h),3.13(s,2h),2.33(s,3h),1.53(d,j＝7.2hz,3h),1.47(s,3h),1.45(s,3h)。[1186]实施例–117：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117b)[1187][1188]步骤-1：4-氨基-7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1189]在室温下向7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(5g，18.85mmol)在etoh(50ml)中的搅拌溶液加入10％湿pd-c(2.006g，1.885mmol)。反应混合物在h2气氛(64psi)下搅拌64小时。在反应完成后，反应混合物用meoh(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗残余物(2.3g)。粗残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至30％)进行纯化，得到4-氨基-7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.3g，29.1％产率)。[1190]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.15(s,1h),6.23(s,2h),5.07–4.98(m,1h),3.75(s,3h),3.66(s,3h),3.28–3.06(m,1h),2.64–2.53(m,1h),1.39(d,j＝6.3hz,3h)。[1191]步骤-2：6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮[1192]通过使用4-氨基-7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯并按照实施例-110的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1193]ms(es )m/z＝247.33(m 1)。[1194]步骤-3：4-氯-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉[1195]使用6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮并按照实施例–112的步骤-6中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1196]ms(es )m/z＝265.1(m 1)。[1197]步骤-4：6-甲氧基-2,8-二甲基-n-((r)1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1198]使用4-氯-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉并按照实施例-112的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1199].ms(es )m/z＝463.17(m 1)。[1200]步骤-5：n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1201]使用6-甲氧基-2,8-二甲基-n-((r)1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-115的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1202]ms(es )m/z＝433.2(m 1)。[1203]步骤-6：n-(3-((r)-1-((6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1204]使用n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-113的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1205]ms(es )m/z＝475.17(m 1)。[1206]步骤-7：n-(3-((r)-1-((6-羟基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1207]使用n-(3-((r)-1-((6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺并按照实施例–111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1208]ms(es )m/z＝461.17(m 1)。[1209]步骤-8：4-(((r)1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1210]使用n-(3-((r)-1-((6-羟基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺并按照实施例–113的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1211]ms(es )m/z＝593.83(m 1)。[1212]步骤-9：n-(3-((r)-1-(((r/s)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-1)和n-(3-((r)-1-(((s/r)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-2)[1213]使用4-(((r)1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1214]峰-1：手性rt：8.02min，纯度：100％。ms(es )m/z＝530.2(m 1)。[1215]峰-2：手性rt:8.89min，纯度：98.72％。ms(es )m/z＝530.2(m 1)。[1216]步骤-10：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117b)[1217]使用n-(3-((r)-1-(((r/s)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-1)和n-(3-((r)-1-(((s/r)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-2)并按照实施例-113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1218]峰–1(化合物-117a)：[1219]ms(es )m/z＝488.3(m 1)。[1220]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),9.88(d,j＝7.8hz,1h),7.78(s,1h),7.04(s,1h),7.00(s,1h),6.88(s,1h),5.76(p,j＝7.2hz,1h),5.35-5.28(m,1h),3.82-3.74(m,4h),3.70–3.56(m,1h),3.27-3.18(m,4h),3.13-3.02(m,1h),2.63(s,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h),1.49(d,j＝6.2hz,3h)。[1221]峰-2(化合物-117b)：[1222]ms(es )m/z＝488.3(m 1)。[1223]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),9.88(d,j＝7.8hz,1h),7.78(s,1h),7.04(s,1h),7.00(s,1h),6.88(s,1h),5.76(p,j＝7.2hz,1h),5.35-5.28(m,1h),3.82-3.74(m,4h),3.70–3.56(m,1h),3.27-3.18(m,4h),3.13-3.02(m,1h),2.63(s,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h),1.49(d,j＝6.2hz,3h)。[1224]实施例-118：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-118a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-118b)[1225][1226]步骤-1：(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇[1227]使用n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1228]ms(es )m/z＝418.35(m 1)。[1229]步骤-2：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(峰-1)(化合物-118a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(峰-2)(化合物-118b)[1230]使用(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇并按照实施例-111的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1231]峰–1：(化合物118a)：手性rt：3.86min，纯度：99.56％[1232]ms(es )m/z＝489.24(m 1)。[1233]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.68(s,1h),6.88(s,1h),6.84(s,1h),6.70(s,1h),5.62-5.57(m,1h),5.56(s,2h),5.24-5.17(m,1h),5.18–5.08(m,1h),3.99–3.76(m,4h),3.55-3.48(m,1h),3.03–2.89(m,1h),2.38(s,3h),2.25-2.70(m,1h),2.06-1.96(m,1h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.45(d,j＝6.3hz,3h)。[1234]峰–2：(化合物-118b)：手性rt：4.98min，纯度：97.63％。[1235]ms(es )m/z＝489.24(m 1)。[1236]1hnmr(400mhz,dmso-d6)d8.00(s,1h),7.68(s,1h),6.88(s,1h),6.84(s,1h),6.70(s,1h),5.62-5.57(m,1h),5.56(s,2h),5.24-5.17(m,1h),5.18–5.08(m,1h),3.99–3.76(m,4h),3.55-3.48(m,1h),3.03–2.89(m,1h),2.38(s,3h),2.25-2.70(m,1h),2.06-1.96(m,1h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.45(d,j＝6.3hz,3h)。[1237]实施例-119：(r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)四氢-2h-吡喃-4-醇(化合物-119)[1238][1239]在-78℃下向(r)-1-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(中间体–30)(200mg，0.393mmol)在thf(2ml)中的溶液加入正丁基锂(0.787ml，1.967mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后，在-78℃下加入四氢-4h-吡喃-4-酮(商购的)(47.3mg，0.472mmol)在thf(0.5ml)中的溶液，使所得溶液在室温下搅拌3小时。然后，反应用氯化铵水溶液(3ml)猝灭并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得的残余物通过柱色谱法使用洗脱剂0-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，然后用制备hplc纯化，得到灰白色固体形式的(r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)四氢-2h-吡喃-4-醇(20mg，9.60％产率)。[1240]ms(es )m/z＝530.19(m 1)。[1241]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝7.5hz,1h),8.14(s,1h),7.68–7.56(m,1h),7.36–7.24(m,1h),7.24–7.08(m,1h),5.89–5.77(m,1h),5.12(bs,1h),3.93–3.82(m,2h),3.81–3.72(m,2h),3.34–3.24(m,2h),3.11–2.99(m,2h),2.32(s,3h),2.26–2.13(m,2h),2.07–1.97(m,2h),1.80–1.70(m,2h),1.60(d,j＝7.0hz,3h),1.24(s,3h),1.21(s,3h)。[1242]实施例-120：(r/s)-2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮(化合物-120)[1243][1244]步骤-1：1-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇[1245]通过使用中间体-19和中间体-44并按照中间体-21中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1246]ms(es )m/z＝481.24(m 1)。[1247]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),8.42–8.35(m,1h),7.59(d,j＝11.9hz,1h),7.50–7.41(m,1h),7.39–7.25(m,2h),6.85–6.73(m,1h),5.66–5.49(m,1h),5.22–5.02(m,1h),3.27–3.19(m,2h),3.11–2.93(m,2h),2.38(s,3h),2.20–2.07(m,2h),1.57(d,j＝7.0hz,3h)。[1248]步骤-2：2,2,2-三氟-1-(3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇[1249]通过使用1-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇和吗啉并按照实施例-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1250]ms(es )m/z＝487.36(m 1)。[1251]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18–8.10(m,1h),7.60(d,j＝11.7hz,1h),7.53(s,1h),7.50–7.44(m,1h),7.38–7.30(m,2h),6.80(d,j＝5.5hz,1h),5.72–5.62(m,1h),5.18–5.03(m,1h),3.87–3.72(m,4h),3.13–3.06(m,2h),3.06–3.00(m,4h),2.99–2.93(m,2h),2.36(s,3h),2.13–2.03(m,2h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[1252]步骤-3：(r/s)-2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮[1253]在0℃下向2,2,2-三氟-1-(3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(350mg，0.719mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液加入戴斯-马丁氧化剂(dess-martinperiodinane)(610mg，1.439mmol)并在25℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，滤液用dcm(70ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的粗产物通过反相制备hplc纯化，得到淡棕色固体形式的(r/s)-2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮(14mg，4.02％产率)。[1254]ms(es )m/z＝485.36(m 1)。[1255]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),8.17(s,1h),8.03–7.93(m,1h),7.93–7.87(m,1h),7.71–7.58(m,1h),7.57–7.51(m,1h),5.71-5.68(m,1h),3.83-3.75(m,4h),3.18–3.07(m,2h),3.06–3.00(m,4h),3.00–2.91(m,2h),2.36(s,3h),2.17–1.98(m,2h),1.65(d,j＝7.1hz,3h)。[1256]实施例-121：(r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-121)[1257][1258]步骤-1：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯[1259]在0–5℃下向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(125g，479mmol)在甲醇(600ml)中的搅拌溶液滴加亚硫酰氯(41.9ml，575mmol)。然后，将混合物加热至65℃时间为6小时。在反应完成后，反应混合物在减压下蒸发。残余物用乙酸乙酯(1000ml)稀释，有机层用碳酸氢盐溶液(300mlx2)洗涤。分离的有机层用盐水(300ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到无色油的形式的4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(130g，99％产率)。[1260]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.23(s,2h),3.91(s,6h),3.88(s,3h)。[1261]步骤-2：4-溴-3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯[1262]将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(130g，473mmol)在乙酸酐(2000ml)中的溶液冷却至0℃。逐滴引入70％硝酸(45.3ml，709mmol)，并使随后的混合物升温至室温。使所得反应混合物回到室温并搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(2升)稀释，将其用水(500mlx2)和盐水(500ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的4-溴-3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(151g，100％产率)。[1263]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.29(s,1h),4.02(s,3h),4.00(s,3h),3.93(s,3h)。[1264]步骤-3：4-溴-3-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯[1265]在0℃下在20分钟内向4-溴-3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(25.00g，78mmol)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液分批加入氯化铝(41.7g，312mmol)。使所得血红色溶液升温至室温并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒到1nhcl(1000ml)和冰(1000g)的浆液中，水相用dcm(3×300ml)萃取。将有机层合并，用盐水(200ml)洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至20％的乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到棕色固体形式的4-溴-3-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14.2g，59％产率)。[1266]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ11.13(s,1h),6.68(s,1h),4.05(s,3h),3.97(s,3h)。[1267]步骤-4：4-溴-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯[1268]向4-溴-3-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14g，45.7mmol)在thf(140ml)中的搅拌溶液加入(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(14.75g，91mmol)和三苯基膦(18.00g，68.6mmol)，然后在室温下加入diad(13.34ml，68.6mmol)。所得物质在室温下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物浓缩，获得的粗产物通过柱色谱法使用洗脱剂0至40％的乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的4-溴-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14.3g，69.6％产率)。[1269]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.29(s,1h),4.28–4.11(m,2h),4.02(s,3h),3.92(s,3h),3.56–3.46(m,2h),1.48(s,9h)。[1270]步骤-5：4-(叔丁基)7-甲基-5-甲氧基-8-硝基-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4,7-二羧酸酯[1271]向含有4-溴-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14g，31.2mmol)和cs2co3(20.31g,62.3mmol)在甲苯(160ml)中的溶液的密封管中加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.61g，6.23mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入乙酸钯(ii)(0.700g，3.12mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌1小时。将反应物质冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩，得到粗产物。该残余物通过快速柱色谱法使用0至40％的乙酸乙酯的石油醚溶液梯度洗脱进行纯化，得到淡黄色固体形式的4-(叔丁基)7-甲基-5-甲氧基-8-硝基-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4,7-二羧酸酯(5.6g，48.8％产率)。[1272]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.06(s,1h),4.39-4.35(m,2h),3.95(s,3h),3.90(s,3h),3.86-3.73(m,2h),1.46(s,9h)。[1273]步骤-6：5-甲氧基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯[1274]在室温下向4-(叔丁基)7-甲基5-甲氧基-8-硝基-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4,7-二羧酸酯(5.0g，13.57mmol)在dcm(100ml)中的搅拌溶液加入tfa(10.46ml，136mmol)并搅拌5小时。在反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。粗残余物用戊烷(30mlx2)洗涤，然后用乙醚(30mlx2)洗涤并倾析。固体过滤并干燥，得到淡黄色固体形式的5-甲氧基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(3.1g，85％产率)。[1275]ms(es )m/z＝269.2(m 1)。[1276]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.02(s,1h),4.26–4.12(m,2h),3.88(s,3h),3.75(s,3h),3.45–3.35(m,2h)。[1277]步骤-7：5-甲氧基-4-甲基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯[1278]在n2气氛下在25℃下向5-甲氧基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(2.9g，10.81mmol)在乙酸(90ml)中的搅拌悬浮液加入多聚甲醛(3.25g，108mmol)。在25℃下搅拌1小时以后，在10分钟内分批加入氰基硼氢化钠(3.26g，51.9mmol)，并在25℃下搅拌所得混合物14小时。反应混合物用冰水猝灭，使用6nnaoh溶液中和至ph为约7并用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。分离各层，合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩真空，得到3.5g的粗化合物。该残余物通过快速柱色谱法使用50至60％的乙酸乙酯的石油醚溶液梯度洗脱进行纯化，得到5-甲氧基-4-甲基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(2.7g，88％产率)。[1279]ms(es )m/z＝283.34(m 1)。[1280]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.06(s,1h),4.23–4.15(m,2h),3.90(s,3h),3.79(s,3h),3.26–3.19(m,2h),2.96(s,3h)。[1281]步骤-8：8-氨基-5-甲氧基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯[1282]通过使用合适的试剂按照中间体–12的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1283]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.81(s,1h),5.93(s,2h),4.15–4.07(m,2h),3.76(s,3h),3.69(s,3h),3.13–3.06(m,2h),2.85(s,3h)。[1284]步骤-9：6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-3h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4(7h)-酮[1285]通过使用合适的试剂按照实施例–110的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1286]ms(es )m/z＝262.15(m 1)。[1287]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.98(s,1h),7.03(s,1h),4.19–4.10(m,2h),3.87(s,3h),3.14–3.06(m,2h),2.84(s,3h),2.30(s,3h)。[1288]步骤-10：4-氯-6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉[1289]通过使用合适的试剂按照中间体–19中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1290]ms(es )m/z＝280.27(m )。[1291]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.97(s,1h),4.28–4.20(m,2h),3.98(s,3h),3.23–3.16(m,2h),2.94(s,3h),2.65(s,3h)。[1292]步骤-11：(r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇[1293]通过使用4-氯-6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉和中间体-8并按照中间体-21中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1294]ms(es )m/z＝463.18(m 1)。[1295]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(d,j＝7.5hz,1h),7.65–7.58(m,1h),7.44–7.36(m,1h),7.30(s,1h),7.27–7.20(m,1h),5.81(p,j＝7.1hz,1h),5.75–5.68(m,1h),4.23–4.08(m,2h),3.96(s,3h),3.93-3.90(m,2h),3.12–3.01(m,2h),2.82(s,3h),2.30(s,3h),1.59(d,j＝7.1hz,3h)。[1296]实施例-122：(r)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8,10-四甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-8h-[1,4]恶嗪并[2,3-h]喹唑啉-9(10h)-酮(化合物-122)[1297][1298]步骤-1：4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯[1299]在惰性气氛下向4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(20g，101mmol)在dmf中的溶液加入k2co3(29.4g，213mmol)、ki(0.337g，2.029mmol)，然后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(商购的)(21.77g，112mmol)并在80℃下继续加热16小时。在完成后，反应混合物用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(500ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。获得的残余物通过柱色谱法使用洗脱剂0-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(22g，70.7mmol，69.7％产率)。[1300]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(d,j＝2.2hz,1h),8.16-8.10(m,1h),7.12(d,j＝8.9hz,1h),4.23-4.16(m,2h),3.87(s,3h),1.63(s,6h),1.15(t,j＝7.1hz,3h)。[1301]步骤-2：2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯[1302]向4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(14g，45.0mmol)在乙酸中的搅拌溶液加入铁(12.56g，225mmol)并将反应物质在90℃下加热1小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，滤液在减压下浓缩。获得的残余物用水(200ml)稀释并用饱和nahco3水溶液碱化。水层用乙酸乙酯(500ml)萃取，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。获得的化合物通过柱色谱法通过使用洗脱剂0-70％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到灰白色固体形式的2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯(9g，85％产率)。[1303]ms(es )m/z＝236.14(m 1)。[1304]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),7.61–7.44(m,2h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),3.82(s,3h),1.43(s,6h)。[1305]步骤-3：5,8-二溴-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯[1306]在室温下在15分钟时间内向2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯(6.5g，27.6mmol)在h2so4中的搅拌溶液分批加入nbs(10.82g，60.8mmol)，并继续搅拌24小时。将反应混合物缓慢倾倒到冰冷的水中，过滤沉淀的固体并在真空下干燥。1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1323]ms(es )m/z＝610.34(m 1)。[1324]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48–8.37(m,1h),8.00(s,1h),7.73–7.65(m,1h),7.65–7.54(m,1h),7.49–7.40(m,1h),7.35–7.27(m,1h),7.27–7.12(m,1h),6.49–6.35(m,1h),5.90–5.74(m,1h),3.51–3.47(m,6h),2.25(s,3h),1.61(d,j＝7.0hz,3h),1.45(s,3h),1.42(s,3h),1.24(s,3h),1.20(s,3h)。[1325]实施例-123：(r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-123)[1326][1327]通过使用中间体–30和吗啉-3-酮(商购的)按照中间体–25中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1328]ms(es )m/z＝529.44(m 1)。[1329]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,j＝7.4hz,1h),8.22(s,1h),7.65–7.53(m,1h),7.37–7.26(m,1h),7.25–7.13(m,1h),5.89–5.71(m,1h),5.33(s,1h),4.26(s,2h),4.09–3.97(m,2h),3.86–3.53(m,2h),2.35(s,3h),3.20–3.03(m,2h),2.97–2.79(m,2h),2.17–1.98(m,2h),1.57(d,j＝7.0hz,3h),1.24(s,3h),1.21(s,3h)。[1330]实施例-124：(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)环己-1-酮(化合物-124)[1331][1332]步骤-1：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[1333]通过使用中间体-22和4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(商购的)，按照实施例-87的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1334]ms(es )m/z＝525.1(m )。[1335]步骤-2：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[1336]通过按照中间体-14的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。50nm的hsos1工作溶液在20℃下预孵育10分钟。反应通过在测定缓冲液中添加100-300nm的hkrasg12c的工作溶液引发。总测定体积为15μl。反应在20℃下继续30-60分钟。然后，加入均在htrf检测缓冲液(#61db10rdf，cisbiobioassays)中制备的含有mab抗-gst-d2(#61gstdla，cisbiobioassays)和mab抗-his-tb(#61histla，cisbiobioassays)的检测溶液，并在20℃下进一步孵育30-60分钟。在pherastar酶标仪中记录htrf信号。利用以下公式使用在665nm和620nm下获得的信号比来计算化合物的抑制百分比：[1349][1350]其中[1351]阳性对照＝hsos1 hkrasg12c mab抗-gst-d2 mab抗-his-tb[1352]阴性对照＝hkrasg12c mab抗-gst-d2 mab抗-his-tb[1353]根据本发明的实施方案的化合物的kras-sos1相互作用抑制ic50值在下表1中提供：将ic50为1nm至10nm的化合物分组在a组下，ic50在11nm至20nm之间的化合物分组在b组下。[1354]表：1[1355][1356]实施例-127：鸟嘌呤核苷酸交换测定(gnea)[1357]进行gnea测定以评价化合物对由hsos1介导的hkrasg12c上的核苷酸交换的作用。在生化测定中使用htrf检测技术评估化合物对his-hsos1564-1049aa介导的gtp加载到gst-hkrasg12c1-169aa上的抑制作用，所述his-hsos1564-1049aa和gst-hkrasg12c1-169aa都是自行表达和纯化的。化合物在含有10mmhepes(ph7.4)、150mmnacl、5mmmgcl2、1mmdtt、0.05％bsa组分v和0.0025％igepal的测定缓冲液中与384孔板(perkinelmer，目录号6007290)的每孔含10-50nmhsos1和200nmeda-gtp-dy-647p1(定制生产的，jenabiosciences)的hsos1工作溶液在20℃下预孵育10分钟。反应已通过在测定缓冲液中添加含有25-125nmhkrasg12c和mab抗-gst-tb(#61gsttla，cisbiobioassays)的hkrasg12c工作溶液引发。总测定体积为15μl。反应在20℃下继续30-60分钟。在pherastar酶标仪中记录htrf信号。使用665nm和620nm下获得的信号比如下计算化合物的抑制百分比：[1358][1359]其中，[1360]阳性对照＝hsos1 eda-gtp-dy-647p1 hkrasg12c mab抗-gst-tb[1361]阴性对照＝eda-gtp-dy-647p1 hkrasg12c mab抗-gst-tb[1362]本发明的化合物的鸟嘌呤核苷酸交换抑制ic50值在下表2中提供：将ic50为1nm至30nm的化合物分组在a组下，将ic50在31nm至70nm之间的化合物分组在b组下，并将ic50在71nm至130nm的化合物分组在c组下。[1363]表2[1364][1365]实施例-128：erk磷酸化测定方案[1366]对化合物测试其在dld1细胞中egf刺激后抑制perk的能力。在96孔细胞结合组织培养板中在100μl完全培养基中，以每孔20万个细胞接种细胞，并使其静置过夜(16至20小时)。在第二天，用各种浓度的测试化合物处理细胞2小时，然后用200ng/mlhegf(在pbs中稀释的)刺激5分钟。然后用pbs洗涤细胞一次，并在新鲜制备的裂解缓冲液(随alphascreensurefireerk1/2p-t202/y204测定试剂盒(目录号：tgresb10k，perkinelmer)提供的)中裂解。裂解在板振荡器中进行10-15分钟。将裂解液转移至386白色opti-plate(perkinelmer)，并按照制造商的说明进行perk的alphascreen。在300rpm、25-28℃的板振荡器中孵育2小时后读取板。未刺激的和刺激的溶媒对照之间的差值被认为是100％erk磷酸化，并相应计算化合物的抑制％。[1367][1368]本发明的化合物的erk磷酸化抑制ic50值在下表3中提供：将ic50为1nm至200nm的化合物分组在a组下，将ic50在201nm至500nm之间的化合物分组在b组下。[1369]表3：[1370][1371]实施例-129：菌落形成测定方案(单药剂活性)[1372]将dld-1/miapaca-2细胞分别以每孔300/500个细胞的密度接种于48孔组织培养板中，并使细胞静置过夜(16至20小时)。在第二天，将细胞用不同浓度的测试或参考化合物处理，测定板在标准细胞培养条件(37℃，5％co2)下孵育。在药物处理7天后，从每个孔中取出培养基，并将板用pbs洗涤。菌落用结晶紫溶液染色2-5分钟。然后将板在自来水下小心洗涤并风干。为定量，将200μl的含10％冰乙酸的脱色溶液加入到每个孔并使来自菌落的结晶紫在板振荡器上溶解20-30分钟。溶解后，在bioteksynergyneoii酶标仪中在590nm下记录提取的染色剂的吸光度。吸光度值与菌落生长成正比。[1373][1374]注意：空白仅包含脱色溶液[1375]化合物87和82a在dld-1细胞系中显示在0.5-6μm范围内的ic50值。[1376]实施例-130：菌落形成测定方案(联合研究)[1377]进行菌落形成测定以研究sos1抑制剂与krasg12c抑制剂、egfr抑制剂或erk抑制剂在体外降低miapaca-2细胞的克隆生成活性的联合作用。将miapaca-2细胞在48孔组织培养板中以每孔500个细胞接种，使细胞静置过夜(16至20小时)。在第二天，将细胞用各种浓度的靶向剂处理以在增加或不增加sos1i浓度的情况下生成ic50，并在正常细胞培养条件下孵育测定板。药物处理7天后，从每个孔中取出培养基，并将板用pbs洗涤。将细胞菌落用结晶紫溶液染色2-5分钟。然后将板在自来水下小心洗涤并风干。为定量，将200μl的含10％冰乙酸的脱色溶液加入到每个孔并使染色的菌落在板振荡器上溶解20-30分钟。溶解后，在bioteksynergyneoii酶标仪中在590nm下记录提取的染色剂的吸光度。吸光度值与菌落生长成正比。[1378]当与sos1i联合使用时，通过测定靶向剂的单药剂ic50与靶向剂的ic50来研究联合潜力。在sos1i的存在下靶向剂的ic50值减小表明sos1i对靶向剂的抗增殖活性的增强作用。[1379][1380]注意：空白仅包含脱色溶液[1381]实施例-131：3d球状体中的抗癌活性测定[1382]将miapaca-2细胞在96孔超低结合组织培养板中在100μl完全培养基中以每孔2000个细胞接种，并使细胞静置过夜(16至20小时)。在第二天，用各种浓度的测试或参考化合物处理细胞，并如上所述在标准细胞培养条件下孵育测定板。在处理的第5天，将板以1000rpm离心5分钟，并用新鲜处理液补充培养基。板在标准细胞培养条件下再孵育5天。药物处理10天后，从每个孔中取出100μl的培养基，然后加入每孔100μl/孔的celltiterglo(ctg)试剂。将板包裹在铝箔中，并在振荡器(700rpm)上保持3分钟，然后在黑暗中额外孵育10分钟。从每个孔中将100μl的溶液转移到白色不透明96孔组织培养板并在bioteksynergyneoii酶标仪上读数。rlu(相对光单位)与活跃增殖细胞数成正比。[1383][1384]注意：空白仅包含ctg和培养基(无细胞)[1385]体内实验：[1386]在裸鼠的miapaca-2人胰腺癌异种移植模型中评价化合物87的体内功效。[1387]在裸鼠中在pbs和人工基膜(matrigel)以1:1比例存在下，皮下注射20x106miapaca-2细胞。一旦肿瘤达到平均体积为约154-159mm3(肿瘤体积范围107-248mm3)，就对荷瘤小鼠进行随机化。将小鼠分到以下各组(n＝7-8只/组)中：溶媒对照和化合物87(50mg/kg；b.i.d.)。[1388]使用上述给出的测定程序，在裸鼠的亚慢性miapaca-2人胰腺癌异种移植模型中测试化合物87的肿瘤生长抑制作用；发现在50mg/kg剂量下肿瘤生长抑制％大于70％。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：[0006]多种信号通路控制着癌症的发生、发展、扩散、转移和免疫逃避。关键的信号通路包括rtk/ras通路、pi3k通路、wnt通路、myc通路和细胞周期通路(franciscosanchez-vegaetal.,cell,2018,173(2):321-337.e10)。ras家族蛋白(kras、hras和nra及其各自的突变体)是以gtp结合(非活性)或gdp结合(活性)状态存在于细胞中的小gtp酶(siqilietal,nat.rev.cancer,2018,18(12):767-777)。ras蛋白的活性由称为gtp酶激活蛋白(gap)或鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)的蛋白调节。属于ras家族的gap蛋白包括诸如nf1、tsc2、iqgap1等成员，其激活ras蛋白的gtp酶功能，从而通过催化gtp水解为gdp来终止信号传导。相比之下，ras家族gef包括诸如sos1、sos2、rasgrp、rasgrf2等蛋白，它们通过将gtp交换为gdp来激活ras蛋白(johannesl.bosetal,cell,2007,129(5):865-77)。[0007]ras-gtp与诸如raf和pi3k等效应蛋白结合，进而激活raf-mek-erk(mapk)和pi3k-mtor-akt(pi3k)信号通路(suzanneschubbertetal.,nat.rev.cancer,2007,7(4):295-308)。触发这些细胞信号通路中的一种或多种导致涉及增强的细胞增殖、增加的细胞存活、改变的代谢、血管生成、迁移潜力和免疫逃避的致癌表型的启动和维持，最终导致癌症的建立和转移(yousefahmedfouadetal.,am.j.cancerres.,2017,1；7(5):1016-1036；douglashanahanetal.,cell,2011,4；144(5):646-74)。ras蛋白在几个氨基酸残基处发生点突变——关键的热点是位置g12、g13和q61。这些突变使ras蛋白具有组成型活性，因为这些蛋白主要以活性gtp结合形式存在(iana.prioretal.,cancerres.2012,15；72(10):2457–2467；adrienned.cox,etal.,nat.rev.drug.discov.,2014,13(11):828-51)。ras蛋白与gef，例如sonofsevenless1(sos1)的相互作用在将信号传递给下游效应物方面起着至关重要的作用。sos1蛋白包含多个结构域，例如dbl同源结构域(dh)、pleckstrin同源结构域(ph)、ras交换基序(rem)、cdc25同源结构域和c末端富含脯氨酸结构域(pxxp)(pradeepbandaruetal.,coldspringharbperspectmed.,2019,1；9(2).pii:a031534)。sos1已被证明具有催化位点和别构位点。催化位点优先与ras-gdp结合，而ras-gtp以比ras-gdp更好的亲和力与别构位点结合(s.marianamargaritetal.,cell,2003,7；112(5):685-95；hao-hsuanjengetal.,nat.commun.,2012；3:1168)。此外，致癌kras与sos1的结合促进了野生型hras和nras的激活(hao-hsuanjengetal.,nat.commun.,2012；3:1168)。sos1的催化(鸟嘌呤核苷酸交换)功能对癌细胞中的kras致癌活性至关重要(youxetal.,blood.2018,13；132(24):2575-2579；erinsheffelsetal.,scisignal.2018,4；11(546).pii:eaar8371)。sos1在受体酪氨酸激酶(rtk)激活细胞后的信号传输中起关键作用(frankmccormicketal.,nature,1993,6；363(6424):45-51；stephanepierreetal.,biochempharmacol.2011,1；82(9):1049-56)。此外，淋巴细胞上的受体(b细胞和t细胞受体)(mateuszpoltoraketal.,eurjimmunol.2014,44(5):1535-40；stephenr.brooksetal.,jimmunol.2000,15；164(6):3123-31)和造血细胞(marion.lioubinetal.,molcellbiol.,1994,14(9):5682-91)。[0008]sos1在ras介导的信号通路中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶点。sos1抑制剂的药理干预已被证明可以减弱或消除ras介导的通路的下游效应物事件(romanc.hilligetal.,proc.natl.acad.sci.usa.2019,12；116(7):2551-2560；chrisr.evelynetal.,jbiolchem.,2015,15；290(20):12879-98)。[0009]除了癌症，遗传性sos1突变与rasopathies的发病机制有关，例如努南综合征(noonansyndrome，ns)、心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneoussyndrome，cfc)和1型遗传性牙龈纤维瘤病(hereditarygingivalfibromatosistype1)(pierreetal.,biochem.pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。[0010]此外，在患有急性社区获得性金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)感染的儿科患者以及患有急性呼吸窘迫综合征(ards)/急性肺损伤(ali)和脓毒症的患者的全血细胞提取物中，与hsos1表达相关的其他疾病显著上调(f.c.baltanás,etal.bba-reviewsoncancer1874(2020)188445)。[0011]此外，还公开了一些与sos1相关的专利申请，如下所示：wo2004003152、wo2014144148、wo2016077793、wo2018115380、wo2018172250、wo2019122129、wo2019201848、wo2020180768和wo2020180770。[0012]上述情况表明，对于用于治疗涉及sos1的疾病或病症，特别是依赖于sos1的癌症的sos1抑制性化合物存在未满足的需求。技术实现要素：[0013]本发明提供通式(i)的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、与合适的其他(一种或多种)药物的组合及其药物组合物及其在治疗malformation-arteriovenousmalformationsyndrome，cm-avm)、legius综合征(legiussyndrome)、急性金黄色葡萄球菌感染(儿科患者)、纯黏膜神经瘤综合征、纤维性龈瘤、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome)/急性肺损伤(acutelunginjury)和脓毒症(sepsis)、costello综合征(costellosyndrome，cs)和心-面-皮肤综合征(cfc综合征)。[0022]在另一方面，本发明提供式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物，用于一线、二线或任何其他线治疗的治疗方案。[0023]在另一方面，本发明提供式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物，用于对上述疾病的预防、短期或长期治疗，任选地联合放射治疗和/或手术。[0024]在又一方面，本发明提供了式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合、或其药物组合物，用于治疗上述各种癌症，这些癌症具有涉及ras和/或sos1蛋白的过度活跃或异常激活的信号通路。[0025]在另一方面，本发明提供了式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、或其溶剂化物，与其他药剂(例如放射、化学治疗剂和/或靶向剂)组合在上述多种癌症及其亚型中的用途。可用于联合治疗的药剂包括靶向剂，例如rtk抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂、ser-thr激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传机制(epigeneticmechanism)抑制剂例如组蛋白甲基转移酶(hmt)、dna甲基转移酶(dnmt)、蛋白质精氨酸甲基转移酶(prmt)、ras抑制剂、kras抑制剂、mek抑制剂、erk1/2抑制剂、黏着斑激酶(fak)抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂和mtor抑制剂。[0026]发明详述[0027]本发明涉及通式(i)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适的一种或多种其他药物的组合、其药物组合物、制备该化合物的方法、其作为sos1抑制剂的用途以及其在治疗或改善各种病理状况中的治疗效用。式(i)化合物如下所示：[0028][0029]其中，[0030]环a选自芳基、杂芳基和杂环基；[0031]‘‑‑‑‑’是单键或双键；[0032]x和y独立地选自c、o和nrc，前提是x和y不能同时为o；[0033]r1选自氢和取代或未取代的烷基；[0034]r2选自氢、卤素、烷基和环烷基；[0035]r3选自–or6、-nrarb、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、被取代或未取代的杂环基取代的烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环基；[0036]r4选自氧代和取代或未取代的烷基；[0037]r5选自卤素、氰基、–nrcrd、取代或未取代的烷基、-c(＝o)取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；任选地，相邻碳原子连接的两个r5基团形成取代或未取代的杂环；[0038]r6选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基和被取代的杂环基取代的烷基；[0039]ra和rb独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂环基；[0040]rc和rd独立地选自氢和烷基；[0041]m是选自0、1、2和3的整数；[0042]n是选自0、1、2、3和4的整数；[0043]当烷基被取代时，其被1至5个独立地选自如下的取代基取代：氧代(＝o)、卤素、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-or7、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(烷基)、-nr8r8a、-nr8c(＝o)r9和-c(＝o)nr8r8a；[0044]当环烷基被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：氧代(＝o)、卤素、烷基、羟基烷基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-or7、-c(＝o)oh、-c(＝o)o(烷基)、-nr8r8a、-nr8c(＝o)r9和-c(＝o)nr8r8a；[0045]当芳基被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、-or7、-nr8r8a、-nr8c(＝o)r9、–c(＝o)r9、–c(＝o)nr8r8a、-so2-烷基、-c(＝o)oh和-c(＝o)o-烷基；[0046]当杂芳基被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or7、-nr8r8a、-nr7c(＝o)r9、–c(＝o)r9、–c(＝o)nr8r8a、-so2-烷基、-c(＝o)oh和-c(＝o)o-烷基；[0047]当杂环基团被取代时，其在环碳原子上或环杂原子上被取代，且当其在环碳原子上被取代时，其被1至4个独立地选自如下的取代基取代：氧代(＝o)、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、环烷基、全卤代烷基、-or7、–c(＝o)nr8r8a、-c(＝o)oh、-c(＝o)o-烷基、-n(h)c(＝o)(烷基)、-n(h)r8、和-n(烷基)2；以及当杂环基团在环氮上被取代时，其被独立地选自如下的取代基取代：烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-so2(烷基)、–c(＝o)r9和-c(＝o)o(烷基)；当杂环基团在环硫上被取代时，其被1或2个氧代(＝o)基团取代；[0048]r7选自氢、烷基、全卤代烷基和环烷基；[0049]r8和r8a各自独立地选自氢、烷基和环烷基；且[0050]r9选自烷基和环烷基。[0051]根据本发明的一个实施方案，a选自芳基和杂芳基。[0052]在某些实施方案中，a选自苯基和吡啶基。[0053]在任何上述实施方案中，r1是取代或未取代的烷基。cocf3、、相邻的两个r5基团与它们所连接的碳原子形成[0063]在任何上述实施方案中，r6选自由如下组成的组：甲基、四氢呋喃-3-基和[0064]在任何上述实施方案中，ra和rb独立地选自由如下组成的组：氢、甲基、[0065]在任何上述实施方案中，rc和rd独立地选自氢和甲基。[0066]每当指明结构中的原子数范围(例如，c1至c20烷基等)时，特别考虑也可以使用落入指明范围内的任何子范围或个体碳原子数。因此，例如，当关于本文提及的任何化学基团(例如，烷基等)一起使用时，陈述的1-6个碳原子(例如，c1至c6)、2-6个碳原子(例如，c2至c6)、3-6个碳原子(例如，c3至c6)的范围，包括并具体描述了1、2、3、4、5和/或6个碳原子(视情况而定)及其任何子范围(例如，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子，视情况而定)。[0067]式中使用的通用术语可以定义如下；但是，所述含义不应解释为限制术语本身的范围。[0068]如本文所用，术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烃。优选地，烷基链可以含有1至10个碳原子。更优选地，烷基链可以含有最多6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。[0069]如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被卤素取代。卤代烷基的实例有氯甲基、1-氯乙基等。[0070]如本文所用，术语“全卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其中所述烷基的所有氢原子都被卤素取代。全卤代烷基的实例有三氟甲基、全氟乙基等。[0071]如本文所用，术语“环烷基”是指含有3至14个碳原子的单环、双环或三环非芳族环系统，优选含有3至6个碳原子的单环环烷基环。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统包括通过键与另一个环系统稠合的单环环系统，该环系统可以是脂环或芳环。双环环还包括螺环系统，其中第二个环在单个碳原子上成环。双环环系统的实例还有桥接单环环系统，其中单环环的两个不相邻的碳原子通过亚烷基桥连接。双环环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[3.2.0]庚烷、八氢-1h-茚、螺[2.5]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1'-环戊烷]、六氢-2'h-螺[环丙烷-1,1'-戊烯]。三环环系统是其中如上所述的双环系统进一步与第三环成环的系统，第三环可以是脂环或芳环。三环环系统的实例还有双环环系统，其中双环环的两个不相邻的碳原子通过键或亚烷基桥连接。三环环系统的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03.7]壬烷和三环[3.3.1.13.7]癸烷(金刚烷)。[0072]如本文所用，术语“环烯基”是指含有至少一个双键的如上定义的环烷基。[0073]如本文所用，术语“芳基”是指单价单环、双环或三环芳烃环系统。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。芳基还包括部分饱和的双环和三环芳烃，例如四氢萘。芳基还包括双环系统，如2,3-二氢-茚-5-基和2,3-二氢-1-二氢茚酮-5-基。[0074]如本文所用，术语“杂芳基”是指具有1-4个选自o、n或s的环杂原子且其余环原子为碳(除非另有说明，否则具有适当的氢原子)的5-14元单环、双环或三环系统，其中环系统中的至少一个环是芳族的。如本文所用，术语“杂芳基”还包括部分饱和的双环和三环芳环系统，例如2,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃酮-5-基、2,3-二氢-1h-吲哚-4-基、2,3-二氢-1h-吲哚-6-基和2,3-二氢-1-异吲哚啉酮-5-基。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基的每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、吡啶基、1-氧代吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、恶二唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1h-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、环戊二烯并三唑基(cyclopentatriazolyl)、3h-吡咯并[3,4-c]异恶唑基、2,3-二氢-苯并[1,4]二恶英-6-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二恶英-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-苯并呋喃-6-基、2,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1h-吲哚-5-基、2,3-二氢-1h-吲哚-4-基、2,3-二氢-1h-吲哚-6-基、2,3-二氢-1h-吲哚-7-基、2,3-二氢-1-异吲哚啉酮-5-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2-氧代吲哚啉-5-基等。[0075]如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”是指“环烷基”或“环烯基”基团，其中一个或多个碳原子被选自n、s、so2和o的杂原子/基团置换。杂环可以通过杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基(1,3-dithiolanyl)、1,3-二硫杂环己烷基(1,3-dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑烷基、吗啉基、恶二唑啉基、恶二唑烷基、恶唑啉基、恶唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1.1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基(thiopyranyl)和三噻烷基(trithianyl)。双环杂环的代表性实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、1,3-苯并二硫杂环戊二烯基(1,3-benzodithiolyl)、2,3-二氢-1,4-苯并二恶英基(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1h-吲哚基和1,2,3,4-四氢喹啉基。术语杂环还包括桥接杂环和螺杂环体系，例如氮杂双环[3.2.1]辛烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基、5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基、4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷-3-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、四氢-2h-吡喃-4-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇-2-基、吗啉-3-酮-4-基、1-甲基吡啶-2(1h)-酮-5-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、3,6-二氢-2h-吡喃-4-基、吡啶-2(1h)-酮-5-基、吡啶-2(1h)-酮-4-基等。[0076]“卤素”是指氟、氯、溴或碘。[0077]术语“氧代”是指与母体基团相连的二价氧(＝o)。例如，与碳相连的氧代形成羰基，在环己烷上取代的氧代形成环己酮等。[0078]术语“成环(annulated)”是指所考虑的环系统在环系统的碳原子处或通过环系统的一个键与另一个环成环，如在稠环或螺环系统的情况下。[0079]术语“桥接”是指所考虑的环系统包含含有连接两个不相邻的环原子的1至4个亚甲基单元的亚烷基桥。[0080]如上所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合、其药物组合物，其中通式(i)的化合物选自由如下组成的组：[0081](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-1)；[0082](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-2)；[0083]2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-3)；[0084]2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-4)；[0085]n-(1-(5-氨基-2-氟-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-5)；[0086]2-甲基-2-(3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-1-醇(化合物-6)；[0087]1,1-二氟-2-甲基-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-7)；[0088]n-(1-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-27)；[0108](r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-n6-(氧杂环丁烷-3-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-28)；[0109](r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-29)；[0110](r)-1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吡咯烷-3-醇(化合物-30)；[0111](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-31)；[0112]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-((s)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-32)；[0113](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-33)；[0114]n-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-34)；[0115]2,2-二氟-2-(2-氟-3-((r)-1-((6-((r)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-35)；[0116](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-36)；[0117]1'-甲基-4'-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(化合物-37)；[0118]n-(1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-38)；[0119]n-((s/r)1-(3-(二氟((s/r)-四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-39)；[0120]2,2-二氟-2-(2-氟-5-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-40)；[0121]2,2-二氟-2-(2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-41)；[0122]2,2-二氟-2-(3-(1-((6-((r)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-甲基苯基)乙-1-醇(化合物-42)；[0123](r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-43)；[0124](r)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吡咯烷-3-醇(化合物-44)；[0125]2,2-二氟-2-(2-甲基-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-45)；[0126](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-46)；[0127](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-47)；[0128](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-醇(化合物-48)；[0129](r)-(1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)甲醇(化合物-49)；[0130](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-甲基哌啶-4-醇(化合物-50)；[0131](r)-2-(1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-基)丙-2-醇(化合物-51)；[0132](r)-2-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷6-醇(化合物-52)；[0133](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌嗪-2-酮(化合物-53)；[0134](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-54)；[0135]1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(化合物-55)；[0136](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(化合物-56)；[0137](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((6-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-57)；[0138]1,1-二氟-1-(2-氟-3-((r)-1-((6-((1r,5s,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-58)；[0139](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-59)；[0140](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((6-(4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-60)；[0141]1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(化合物-61)；[0142]1,1-二氟-1-(2-氟-3-((r)-1-((6-((r)-2-(甲氧基甲基)吗啉代)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-62)；[0143](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-63)；[0144](r)-1,1-二氟-1-(2-氟-3-(1-((6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(化合物-64)；[0145](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-4-醇(化合物-65)；[0146](r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌嗪-2-酮(化合物-66)；[0147]1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(化合物-67)；[0148](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-68)；[0149](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-69)；[0150](r)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-1-醇(化合物-70)；[0151](r)-1-(4-((1-(3-(1,1-二氟-3-羟基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-71)；[0152]1-(4-(((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(化合物-72)；[0153]1,1-二氟-1-(2-氟-3-((r)-1-((2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)丙-2-醇(化合物-73)；[0154]1-(1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74)；[0155](r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-75)；[0156]n-(1-(3-氨基-5-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-76)；[0157]n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-77)；[0158]n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-78)；[0159]3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(化合物-79)；[0160]n-(1-(3-氨基-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-80)；[0161]n-(1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-81)；[0162]3,3-二氟-3-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82)；[0163](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-83)；[0164](r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(化合物-84)；8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-104)；[0185](r)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物-105)；[0186](r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-106)；[0187](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-107)；[0188](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-108)；[0189]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-109)；[0190](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-110)；[0191]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-111)；[0192]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-112)；[0193](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-113)；[0194](r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-114)；[0195](r)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-115)；[0196]n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-116)；[0197]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117)；[0198]n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-118)；[0199](r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)四氢-2h-吡喃-4-醇(化合物-119)；[0200]2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮(化合物-120)；[0201](r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-121)；[0202](r)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8,10-四甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-8h-[1,4]恶嗪并[2,3-h]喹唑啉-9(10h)-酮(化合物-122)；[0203](r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-123)；[0204](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)环己-1-酮(化合物-124)；和[0205](r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)环己-1-醇(化合物-125)。[0206]根据本发明的特征，通式(i)的化合物(其中所有符号如前所定义)可通过下文提供的方案和实施例中示出的方法制备。然而，本公开不应被解释为将本发明的范围限制为如上文所公开的式(i)化合物。[0207]方案-a示出式(a5)化合物的合成[0208][0209]式(a1)化合物在钯催化剂例如pd(ph3p)2cl2、pd2(dba)3等存在下与烷氧基乙烯基锡烷(例如三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡)进行金属催化的交叉偶联；任选地在烃溶剂如甲苯或醚溶剂如1,4-二氧六环中使用碱例如三乙胺、n,n-二异丙基乙胺等以提供烷氧基乙烯基中间体，其进而通过在醚溶剂例如thf、1,4-二氧六环等中使用含水无机酸例如盐酸的酸性条件下提供式(a2)化合物。[0210]然后使式(a2)化合物与相应的手性纯叔丁烷亚磺酰胺在路易斯酸例如钛醇盐例如四乙醇钛、异丙醇钛等的存在下，在醚溶剂例如1,4-二氧六环、thf等中反应，得到式(a3)化合物。[0211]式(a3)化合物与还原剂例如金属氢化物(例如硼氢化钠、l-selectride等)在溶剂(例如thf、1,4-二氧六环、甲醇等)中任选地在水存在下反应以提供式(a4)化合物。还原后的式(a4)化合物中的主要非对映异构体被分离或如前原样使用。[0212]式(a4)化合物在酸性条件下经历亚磺酰基衍生物的裂解以生成式(a5)的胺作为游离碱或盐。用于转化的酸可以包括无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸。[0213]方案-b示出式(i)和(i-a)化合物的合成[0214][0215]式(b1)化合物是商购的，或者按照russianjournaloforganicchemistry,2002,vol.38,#12,p.1764–1768中报道的程序制备。使用n-卤代琥珀酰亚胺试剂(例如但不限于nbs、nis和ncs)将羧酸(b1)卤化，得到相应的式(b2)二卤代化合物，其与式(b3)的不同脒偶联得到式(b4)化合物(其中r1＝烷基)。[0216]式(b4)化合物可以在极性溶剂(例如但不限于acn、dmf和dmso)中使用不同的苄胺(a5)和偶联试剂(例如但不限于bop等)直接转化为式(b6)化合物，或者式(b4)化合物可以通过在溶剂(例如但不限于氯仿、二氯乙烷和氯苯)中，使用试剂(例如但不限于氯化剂例如pocl3、pobr3、草酰氯或socl2)和碱(例如但不限于dipea、tea和n,n-二甲基苯胺)来进一步卤化，得到式(b5)化合物。[0217]式(b5)化合物与不同的苄胺(a5)发生亲核取代反应，得到式(b6)化合物。式(b6)化合物可以使用stille反应条件进一步酰化成式(b7)化合物，其可以使用合适的取代胺通过还原胺化进一步转化为式(i-a)化合物。式(b6)化合物可以进一步官能化，例如过渡金属催化的c-c偶联、c-n键形成或c-o键形成反应，如suzuki或buchwald反应，利用相应的对应物，即取代的胺或取代的硼酸盐，得到式(i)化合物。[0218]方案-c示出了式(b4)化合物的合成[0219][0220]式(c1)化合物是商购的，或者可以通过遵循wo2017139778和helveticachimicaacta,1981,vol.64,#2,p.572-578中报道的程序获得。[0221]将式(c1)化合物用水合氯醛和羟胺处理，在合适的温度下得到式(c2)化合物。[0222]式(c2)化合物在用无机酸(如h2so4)处理后在合适的温度下环化，得到作为式(c3)化合物的靛红衍生物，其通过在极性非质子溶剂如dmf、dmso等中在合适的温度下使用碱例如k3po4、k2co3、na2co3、cs2co3等与不同的脒(b3)偶联，产生式(b4)化合物(其中r1＝烷基)。[0223]方案-d示出了式(i-b)化合物的合成[0224][0225]式(d1)化合物可以通过乙酰化如上述方案-b中所述的相应的式(b6)苯胺化合物来合成。[0226]使用过渡金属催化的交叉偶联例如经由buchwaldhartwig偶联将式(d1)化合物转化为相应的式(d2)的氨基甲酸酯化合物，其进一步在脱保护后得到中间体式(d3)化合物。[0227]通过用相应的异氰酸酯(其中rh＝ri＝h、ch3)处理，式(d3)化合物可以进一步官能化为式(d4)的脲化合物。[0228]式(d4)化合物可以在合适的温度下在极性非质子溶剂如dmf、dmso等中使用碱例如kotbu、nah等进一步环化得到最终的式(i-b)化合物。[0229]方案-e示出了式(i-c)化合物的合成[0230][0231]按照方案-b制备的式(b6)化合物可以经由例如过渡金属催化的交叉偶联转化为相应的羟基衍生物，为式(e1)化合物。[0232]式(e1)化合物可通过使用碱例如k2co3、na2co3进一步烷基化成式(i-c)化合物。[0233]方案-f示出从商购的式(f1)化合物开始形成式(i-d)化合物[0234][0235]式(f1)化合物在使用炔丙基溴烷基化后得到相应的式(f2)化合物。[0236]在酸(例如但不限于氯化锡(iv)、硫酸、三氟乙酸、乙酸等)、酸酐(如乙酸酐、三氟乙酸酐等)或它们的混合物中用硝化试剂(例如但不限于硝酸、硝酸钾等)硝化式(f2)化合物，得到式(f3)化合物，其经克莱森重排(claisenrearrangement)并在合适温度下原位环化，得到式(f4)化合物。此类反应可在无溶剂(neat)或在高沸点溶剂(例如但不限于nmp、二苯醚、二甲苯、n,n-二乙基苯胺等或它们的混合物)存在下进行，也可在与碱(例如但不限于氟化铯)和高沸点溶剂(例如但不限于n,n-二乙基苯胺、nmp、二苯醚、二甲苯等或它们的混合物)的组合下进行。[0237]通过使用还原剂选择性还原硝基，将式(f4)化合物转化为相应的苯胺衍生物，为式(f5)化合物，此类还原剂包括但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原可以在一种或多种溶剂中，例如醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或它们的混合物的酸性条件下进行。[0238]式(f5)化合物可进一步环化，得到式(f6)化合物作为三环构建单元。这种反应可以在极性溶剂(如乙腈)中在合适的温度下使用酸(例如但不限于甲磺酸或盐酸)进行。[0239]用三异丙基苯磺酰氯处理式(f6)化合物，以在合适温度下在溶剂(例如醚，如thf或1,4-二氧六环)中提供相应的磺酸盐衍生物，为式(f7)化合物。[0240]式(f7)化合物在合适温度下，在极性非质子溶剂(如二氧六环或四氢呋喃)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea或tea)，与合适的手性苄胺进行亲核取代反应，得到式(f8)化合物。[0241]式(f8)化合物通过在极性溶剂(例如但不限于dmf、can等或其混合物)，以及卤化溶剂(例如但不限于氯仿、二氯甲烷等或其混合物)中使用试剂如路易斯酸(例如但不限于bbr3、alcl3等)和碱性试剂(例如但不限于naset等)去甲基得到相应的羟基衍生物，为式(f9)化合物。[0242]式(f9)化合物可以通过在极性非质子溶剂(如dmf、dmso等)中在合适的温度下使用无机碱(例如但不限于k2co3、na2co3和cs2co3等)进一步烷基化，得到最终的式(i-d)化合物。[0243]方案-g示出从式(g1)化合物(参考文献：cn105884699)开始形成式(i-e)化合物[0244][0245]式(g1)化合物在使用3-氯-2-甲基丙-1-烯烷基化后得到式(g2)化合物。这种反应可以通过使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs3co3、na2co3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea、二异丙胺等)，以及极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf或其混合物)来进行。[0246]式(g2)化合物在合适温度下进行克莱森重排，得到羟基衍生物，为式(g3)化合物。这种反应可以在无溶剂条件下或在高沸点溶剂(例如但不限于nmp、二苯醚、二甲苯、n,n-二乙基苯胺等或其混合物)存在下进行。[0247]式(g3)化合物在合适的温度和酸性条件(例如但不限于甲酸、乙酸、盐酸等或其混合物)下在溶剂(例如但不限于thf、乙醚、二氧六环和acn)中环化，得到式(g4)化合物。[0248]式(g4)化合物通过使用还原剂选择性还原硝基进一步转化为相应的苯胺衍生物，为式(g5)化合物，所述还原剂例如但不限于包括钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的酸性条件下进行。[0249]式(g5)化合物可进一步环化，得到式(g6)化合物作为三环构建单元。这种反应可以在极性溶剂(如乙腈)中在合适的温度下使用酸(例如但不限于甲磺酸、盐酸等)进行。[0250]式(g6)化合物可通过在合适温度下在卤化溶剂(例如但不限于氯苯、氯仿、dcm等)中，使用试剂(例如但不限于pocl3或pobr3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea)的组合进行卤化，得到式(g7)化合物。[0251]式(g7)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环、thf等)中使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea、tea等)与不同的手性苄胺(a5)发生亲核取代反应，产生式(g8)化合物。[0252]通过在极性溶剂(例如dmf、acn等)；卤化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷等)中，使用试剂(例如但不限于bbr3、naset等)，将式(g8)化合物去甲基化得到相应的羟基衍生物，为式(g9)化合物。[0253]式(g9)化合物可以通过在合适的温度下使用有机碱(例如但不限于dipea、tea)进一步烷基化形成通式(i-e)的醚化合物，或者所述烷基化可以通过在合适温度下在极性非质子溶剂(如dmf、dmso等)中使用碱(例如k2co3、na2co3、cs2co3等)进行。式(g9)的化合物也可以经由mitsunobu反应转化为通式(i-e)的醚化合物。[0254]然而，式(g9)化合物也可以在卤化溶剂(例如但不限于dcm、chcl3等)中用三氟甲磺酸酐转化为相应的三氟甲磺酸酯，并进一步使该三氟甲磺酸酯中间体与合适的脂肪族胺或硼酸反应得到通式(i-e)的化合物。该反应可由合适的催化剂(例如pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物)；合适的配体(例如但不限于xanthophos、binap、ru-phos或其混合物)；在合适碱的存在下，优选无机碱(例如但不限于例如k2co3、na2co3、cs2co3、naotbu、磷酸钾或其混合物)介导。此类反应可在溶剂(如，例如醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯；酰胺，例如dmf、dma，或其混合物)中进行。[0255]方案-h示出从式(f4)化合物开始形成式(i-f)化合物[0256][0257]可通过使用还原剂选择性还原硝基和芳族双键，将式(f4)化合物还原成相应的苯胺衍生物(h1)，此类还原剂包括例如但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如但不限于醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的中性或酸性条件下进行。[0258]式(h1)化合物可进一步环化，得到式(h2)化合物作为三环构建单元。这种反应可以在极性溶剂(如乙腈)中在合适的温度下使用酸(例如但不限于甲磺酸、盐酸等)进行。[0259]式(h2)化合物可以通过在合适的温度下在卤化溶剂(例如氯苯、氯仿、dcm等)中，使用试剂(例如但不限于pocl3或pobr3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea)的组合进行卤化，得到式(h3)化合物。[0260]式(h3)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环、thf等)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea、tea等)与不同的手性苄胺(式(a5)化合物)发生亲核取代反应，产生式(h4)化合物。[0261]通过在极性溶剂(例如但不限于dmf、can等)；卤化溶剂(例如但不限于氯仿、二氯甲烷等)中，使用路易斯酸试剂(例如但不限于bbr3、alcl3等)和碱性试剂(例如但不限于naset等)，将式(h4)化合物去甲基化为相应的羟基衍生物(式(h5)化合物)。[0262]式(h5)化合物可以通过在合适的温度下使用有机碱(例如但不限于dipea、tea等)进一步烷基化形成通式(i-f)的醚化合物，所述烷基化可以通过在合适温度下在极性非质子溶剂(如dmf、dmso等)中使用碱(例如k2co3、na2co3、cs2co3等)进行。式(h5)化合物也可以经由mitsunobu反应转化为通式(i-f)的醚化合物。[0263]然而，式(h5)化合物也可以在卤化溶剂(例如但不限于dcm、chcl3等)中用三氟甲磺酸酐转化为相应的三氟甲磺酸酯，并进一步使该三氟甲磺酸酯中间体与合适的脂肪族胺或硼酸反应得到通式(i-f)的化合物。该反应可通过如下介导：合适的催化剂(例如pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物)；合适的配体(例如但不限于xanthophos、binap、ru-phos或其混合物)；在合适碱的存在下，优选无机碱(例如但不限于例如k2co3、na2co3、cs2co3、naotbu、磷酸钾或其混合物)。此类反应可在溶剂(如醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯；酰胺，例如dmf、dma，或其混合物)中进行。[0264]方案-i示出式(i-g)和(i-h)化合物的合成[0265][0266]式(b5)化合物与式(a5)化合物在有机碱(例如但不限于tea、吡啶、dipea或dmap)的存在下发生亲核取代反应，得到式(i1)的化合物。这样的反应可以在极性质子溶剂(例如meoh、etoh、ipa等)；酰胺(例如dmf、dma等)；醚(例如thf或1,4-二氧六环等)；卤化溶剂(例如chcl3、dce、氯苯等)；极性非质子溶剂(例如dmso、can等)中进行。[0267]式(i1)化合物通过在有机溶剂(例如dcm、chcl3、dce等)中；在有机碱(例如但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺)存在下，使用试剂进行受控氧化，得到式(i2)的醛化合物，所述试剂例如但不限于草酰氯和dmso的组合。[0268]然后通过在醚溶剂(例如但不限于thf、1,4-二氧六环等)存在下在碱(例如但不限于khmds、lda)存在下，使用试剂(例如但不限于烷基三苯基卤化鏻)，使式(i2)化合物进行烯化反应，得到式(i3)化合物。[0269]式(i3)化合物通过使用试剂(例如但不限于硼烷-thf络合物、硼烷-dms络合物)或过酸(例如过氧化氢)在醚溶剂(例如但不限于thf、1,4-二氧六环)中进行硼氢化反应，得到两个区域异构体：式(i4)化合物和外消旋混合物(i5)。[0270]式(i-g)化合物和外消旋混合物(i-h)可以通过式(i4)化合物和外消旋混合物(i5)分别与合适的脂肪族胺的buchwald偶联制备。该反应可通过如下介导：合适的催化剂，例如但不限于pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物；合适的配体，例如但不限于2-二叔丁基膦基-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯、xanthophos、binap、ru-phos或其混合物；在合适的碱存在下，优选无机碱，例如但不限于碱金属碳酸盐，例如na2co3、k2co3、cs2co3、叔丁醇钠、磷酸钾或其混合物。这样的反应可以在溶剂(如醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯等；酰胺，例如dmf、dma等，或其混合物)中进行。通过手性色谱法的最终分离将提供式(i-g)化合物的纯非对映异构体。[0271]方案-j示出从式(l1)化合物(参考文献：cn105884699)开始形成式(i-i)化合物[0272][0273]式(j1)化合物通过在甲醇中使用氯化试剂(例如但不限于亚硫酰氯、草酰氯)酯化后得到式(j2)化合物。[0274]在酸(例如但不限于氯化锡(iv)、硫酸、三氟乙酸、乙酸等)、酸酐(如乙酸酐、三氟乙酸酐等)或其混合物中用硝化试剂(例如但不限于硝酸、硝酸钾等)硝化式(j2)化合物，以提供式(j3)化合物。[0275]通过在极性溶剂(例如dmf、can等)；卤化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷等)中，使用试剂(例如但不限于alcl3、bbr3、naset等)，将式(j3)化合物选择性去甲基化为相应的羟基衍生物(式(j4)化合物)。[0276]式(j4)化合物在使用受保护的氨基醇(如(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯)形成醚后得到式(j5)化合物。这种反应可以通过使用试剂(例如但不限于diad、dead、三苯基膦等)和溶剂(例如但不限于醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯，或其混合物)来进行。[0277]式(j5)化合物在环化后得到式(j6)化合物。该反应可通过如下介导：合适的催化剂(例如但不限于pd(pph3)2cl2、pd2dba3、pd(pph3)4、pd(oac)2或其混合物)；合适的配体(例如但不限于xanthophos、binap、ru-phos或其混合物)；在合适的碱存在下，优选无机碱(例如但不限于例如k2co3、na2co3、cs2co3、naotbu、磷酸钾或其混合物)。这样的反应可在溶剂(如，例如，醚，例如thf、二氧六环等；烃，例如甲苯；酰胺，例如dmf、dma，或其混合物)中进行。[0278]式(j6)化合物在酸性条件下脱保护生成式(j7)化合物。用于转化的酸可以包括无机酸(例如盐酸)或有机酸(如三氟乙酸)。[0279]式(j7)化合物经使用卤代烷或醛分别烷基化或还原胺化后得到式(j8)化合物。这种反应可以使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs2co3和na2co3)和极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf或其混合物)来进行烷基化，和在溶剂(如极性质子溶剂，例如但不限于甲醇、乙醇、乙酸和dme)中使用还原剂(如nacnbh4、na(ch3coo)3bh等)来进行。[0280]通过使用还原剂选择性还原硝基，将式(j8)化合物进一步转化为相应的苯胺衍生物(式(j9)化合物)，此类还原剂包括但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如，醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的酸性条件下进行。[0281]式(j9)化合物与不同的脒(式(b3)化合物)偶联得到式(j10)化合物作为三环构建单元。[0282]式(j10)化合物可通过在合适温度下在卤化溶剂(例如但不限于氯苯、氯仿和dcm)中，使用试剂(例如但不限于pocl3和pobr3)或与有机碱(例如但不限于dipea和tea)的组合进行卤化，得到式(j11)的化合物。[0283]式(j11)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环和thf)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea和tea)与不同的手性苄胺(式(a5)化合物)发生亲核取代反应，产生式(i-i)化合物。[0284]方案-k示出从式(m1)化合物(参考文献：cn105884699)开始形成式(i-j)化合物[0285][0286]式(k1)化合物在使用2-溴-2-甲基丙酸乙酯烷基化后得到式(k2)化合物。这种反应可以通过使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs3co3、na2co3)和有机碱(例如但不限于dipea、tea、二异丙胺等)以及极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf或其混合物)来进行。[0287]通过使用还原剂选择性还原硝基，将式(k2)化合物进一步转化为相应的环化衍生物(式(k3)化合物)，此类还原剂包括但不限于钯碳氢化、金属还原如铁、锡或氯化锡等。这种还原反应可以在一种或多种溶剂(例如，醚，例如thf、1,4-二氧六环等；醇，例如甲醇、乙醇等)中；在涉及氯化铵、乙酸、盐酸等或其混合物的酸性条件下进行。[0288]式(k3)化合物使用n-卤代琥珀酰亚胺试剂(例如但不限于nbs、nis和ncs)进行卤化得到相应的式(k4)的二卤代化合物，其在使用卤代烷烷基化后得到式(k5)化合物。这种反应可以通过使用无机碱(例如但不限于k2co3、cs3co3和na2co3)和极性非质子溶剂(例如但不限于丙酮、乙腈和dmf，或其混合物)来进行。[0289]式(k5)化合物与不同的脒(式(b3)化合物)偶联，得到式(k6)化合物(其中r1＝烷基)，其可通过在合适的温度下在卤化溶剂(例如但不限于氯苯、氯仿和dcm)中，使用试剂(例如但不限于pocl3和pobr3)与有机碱(例如但不限于dipea和tea)的组合得到式(k7)化合物。[0290]式(k7)化合物在合适的温度下在极性非质子溶剂(如二氧六环和thf)中，使用有机碱性试剂(例如但不限于dipea和tea)与不同的手性苄胺(a5)发生亲核取代反应，产生式(k8)化合物。[0291]式(k8)化合物可以进一步官能化，例如过渡金属催化的c-c或c-n偶联反应(如suzuki或buchwald反应)，利用相应的对应物，即取代的胺或取代的硼酸盐，得到式(i-j)化合物。[0292]用于制备本发明化合物的所有中间体均通过文献中报道的方法或通过有机合成领域技术人员已知的方法制备。下面给出了合成中间体的详细实验程序。[0293]本发明的中间体和化合物可以通过任何合适的方法以纯的形式获得，例如通过在真空中蒸馏掉溶剂和/或从合适的溶剂(例如戊烷、乙醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合)对获得的残余物重结晶，或使其经受下列纯化方法之一，例如在合适的载体材料(例如氧化铝或硅胶)上使用洗脱剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和/或它们的组合)进行柱色谱法(例如，快速色谱法)。制备型lc-ms方法也可用于纯化本文所述的分子。[0294]除非另有说明，后处理包括在括号内指出的有机相和水相之间分配反应混合物、分离各层和用硫酸钠干燥有机层、过滤和蒸发溶剂。除非另有说明，纯化包括通过硅胶色谱技术纯化，通常通过使用具有合适极性的流动相，以及使用选择性结晶纯化。[0295]式(i)化合物的盐可以通过将化合物溶解在合适的溶剂中，例如在氯化烃如氯甲烷或氯仿或低分子量脂肪醇如乙醇或异丙醇中，然后将其用所需的酸或碱处理来获得，如以下文献中所述：berges.m.etal.,“pharmaceuticalsalts,areviewarticleinjournalofpharmaceuticalsciencesvolume66,page1-19(1977)”以及“handbookofpharmaceuticalsalts-properties,selection,anduse,”byp.heinrichstahlandcamilleg.wermuth,wiley-vch(2002)。合适的盐的列表也可以在remington’spharmaceuticalsciences,18thed.,mackpublishingcompany,easton,pa,1990,p.1445以及journalofpharmaceuticalscience,66,2-19(1977)中找到。例如，盐可以是碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙)或铵的盐。[0296]本发明的化合物或其组合物可以潜在地作为药学上可接受的酸加成盐、碱中和盐或加成盐来施用，所述盐通过与无机酸例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸和富马酸反应，或通过与无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾反应而形成。通过用至少化学计量量的合适酸处理碱化合物来完成向盐的转化。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等中，并将酸加入类似溶剂中。将混合物保持在合适的温度(例如，0℃至50℃之间)。生成的盐自发沉淀或可以用极性较小的溶剂从溶液中取出。[0297]本发明的式(i)化合物的立体异构体可以通过使用光学活性胺、酸或络合物形成剂对外消旋化合物混合物进行立体定向合成或拆分，并通过分步结晶或通过柱色谱法分离非对映体盐/络合物来制备。[0298]本发明化合物的前药可以在化合物的分离和纯化过程中原位制备，或者通过使纯化的化合物与合适的衍生剂单独反应来制备。例如，羟基可以在催化剂存在下经由用羧酸处理而转化为酯基。可裂解的醇前药部分的实例包括取代的或未取代的、支链的或非支链的低级烷基酯部分(例如乙酯)、低级烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)，芳基酯(例如苯基酯)，芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)，任选被例如甲基、卤素或甲氧基取代基取代，芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。[0299]本发明的式(i)化合物可以互变异构形式存在，例如酮-烯醇互变异构体。这样的互变异构形式被认为是本发明的一个方面，并且这样的互变异构体可以处于平衡状态或其中一种形式占优势。[0300]本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常大量存在的原子质量或质量数的原子所替代。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯以及碘的同位素，例如分别为2h、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、36cl和123i。[0301]因此，本发明进一步提供药物组合物，其含有如上定义的通式(i)的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂等。[0302]药学上可接受的载体或赋形剂优选地是对本发明化合物为化学惰性的并且在使用条件下没有有害副作用或毒性的载体或赋形剂。此类药学上可接受的载体或赋形剂包括盐水(例如，0.9％盐水)、cremophor(其是可从sigmachemicalco.(st.louis，mo)获得的蓖麻油和环氧乙烷的衍生物)(例如，5％cremophorel/5％乙醇/90％盐水、10％cremophorel/90％盐水或50％cremophorel/50％乙醇)、丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)、聚乙二醇(例如，40％peg400/60％盐水)和醇(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，例如peg400，特别是包含40％peg400和60％水或盐水的组合物。载体的选择将部分地根据所选的特定化合物以及用于施用组合物的特定方法来确定。因此，本发明的药物组合物有多种合适的制剂。[0303]可以针对式(i)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其溶剂化物及其药学上可接受的盐开发用于口服、气雾剂、肠胃外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、鞘内、腹膜内、直肠和阴道施用的制剂。[0304]药物组合物可以肠胃外例如静脉内、动脉内、皮下、皮内、鞘内或肌内施用。因此，本发明提供用于肠胃外施用的组合物，其包含溶解或悬浮在适合肠胃外施用的可接受载体中的本发明化合物的溶液，包括水性和非水性等渗无菌注射溶液。[0305]总之，对于肠胃外组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员众所周知的。参见pharmaceuticsandpharmacypractice,j.b.lippincottcompany,philadelphia,pa,banker和chalmers,eds.,第238-250页(1982)，以及ashphandbookoninjectabledrugs,toissel,4thed.,第622-630页(1986)。此类组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的溶液，以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。该化合物可以在药用载体中的生理学上可接受的稀释剂中施用，例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇(例如乙醇、异丙醇(例如在局部应用中)或十六烷醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、二甲亚砜、甘油缩酮(例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇)、醚(例如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂(例如肥皂或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶)、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药物辅料。[0306]可用于肠胃外制剂的油包括石油、动物油、植物油和合成油。可用于此类制剂的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。用于肠胃外制剂的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。[0307]用于肠胃外制剂的合适的肥皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基卤化吡啶鎓，(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c)非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。[0308]肠胃外制剂通常含有在溶液中约0.5重量％或更少至约25重量％或更多的本发明化合物。可以使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可包含一种或多种具有约12至约17的亲水亲油平衡值(hlb)的非离子表面活性剂。这种制剂中表面活性剂的量通常为约5重量％至约15重量％。合适的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。肠胃外制剂可存在于单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体赋形剂，例如用水，用于注射。即时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。[0309]局部制剂，包括那些可用于透皮药物释放的制剂，为本领域技术人员所熟知并且适合在本发明的上下文中施加至皮肤。[0310]适用于口服施用的制剂可以由以下组成：(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的本发明化合物；(b)胶囊、小袋(sachets)、片剂、锭剂(lozenges)和糖锭剂(troches)，各自含有预定量的固体或颗粒形式的本发明化合物；(c)粉末；(d)在适当液体中的悬浮液；和(e)合适的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔豆胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的赋形剂。锭剂形式可以包含风味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的化合物成分，以及软锭剂(pastilles)包含在惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的本发明化合物，乳液、凝胶等除了本发明的化合物之外，还含有本领域已知的赋形剂。[0311]本发明的化合物，单独或与其他合适的组分组合，可制成气雾剂制剂以经由吸入施用。本发明的化合物优选以细分形式与表面活性剂和推进剂一起提供。本发明化合物的典型百分比可为约0.01重量％至约20重量％，优选约1重量％至约10重量％。当然，表面活性剂必须是无毒的，并且优选可溶于推进剂中。此类表面活性剂的代表是含有6至22个碳原子的脂肪酸的酯或偏酯(partialester)，例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、olesteric酸和油酸与脂肪族多元醇或其环状酸酐。可以使用混合酯，例如混合或天然甘油酯。表面活性剂可占组合物重量的约0.1％至约20％，优选约0.25％至约5％。组合物的余量通常是推进剂。还可以根据需要包括载体，例如卵磷脂，用于鼻内递送。这些气雾剂制剂可以放入可接受的加压推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们还可以配制成用于非加压制剂的药物，例如在喷雾器或雾化器中。此类喷雾制剂可用于喷雾粘膜。[0312]此外，本发明的化合物可与多种基质如乳化基质或水溶性基质混合制成栓剂。适用于阴道施用的制剂可以以阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供，其除了化合物成分之外，还含有本领域已知的合适的载体。[0313]药物制剂中化合物的浓度可以变化，例如，按重量计从小于约1％至约10％，至多至约20％至约50％或更多，并且可以根据选择的特定施用方式，主要通过流体体积和粘度来选择。[0314]例如，用于静脉输注的典型药物组合物可制成包含250ml无菌林格溶液和100mg至少一种本发明化合物。制备可肠胃外施用的本发明化合物的实际方法对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且在例如remington’spharmaceuticalscience(17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa,1985)中有更详细的描述。[0315]本领域普通技术人员应当理解，除了上述药物组合物之外，本发明的化合物可以配制成包合物，例如环糊精包合物，或脂质体。脂质体可用于将本发明的化合物靶向特定组织，例如淋巴组织或癌性肝细胞。脂质体也可用于增加本发明化合物的半衰期。许多方法可用于制备脂质体，如例如以下文献中所描述的：szokaetal.,ann.rev.biophys.bioeng.,9,467(1980)和u.s.专利号4235871、4501728、4837028和5019369。[0316]本发明的化合物可以以足以治疗疾病、病况或病症的剂量给药。这样的剂量在本领域中是已知的(参见，例如，physicians’deskreference(2004))。可以使用诸如以下文献中描述的技术来施用化合物：wassermanetal.,cancer,36,pp.1258-1268(1975)和physicians’deskreference,58thed.,thomsonpdr(2004)。[0317]合适的剂量和剂量方案可以通过本领域普通技术人员已知的常规测距技术(range-findingtechnique)来确定。通常，以小于本发明化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量以小的增量增加，直到达到该情况下的最佳效果。本方法可涉及每kg个体体重施用约0.1μg至约50mg的至少一种本发明化合物。对于70kg的患者，根据患者的生理反应，更常用的剂量为约10μg至约200mg本发明化合物。[0318]举例来说并且不旨在限制本发明，用于治疗如上所述的疾病或病况的方法的本文所述药物活性剂的剂量可以是约0.001至约1mg/kg受试者体重/天，例如，约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重/天。用于所述方法的本文所述药物活性剂的剂量可以是约1至约1000mg/kg接受治疗的受试者体重/天，例如，约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重/天。[0319]如本文所用，术语“治疗”、“改善”和“抑制”以及源自其的词语不一定暗示100％或完全治疗、改善或抑制。相反，本领域普通技术人员认识到不同程度的治疗、改善和抑制具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，所公开的方法可以提供任何量的任何水平的治疗、改善或抑制哺乳动物的病症。例如，病症，包括其症状或病况，可以减少例如100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。此外，由本发明方法提供的治疗、改善或抑制可以包括病症例如癌症的一种或多种病况或症状的治疗、改善或抑制。此外，出于本文的目的，“治疗”、“改善”或“抑制”可以包括延迟病症或其症状或病况的发作。[0320]根据本发明，术语受试者包括“动物”，其又包括哺乳动物，例如但不限于啮齿目(rodentia)，例如小鼠，和兔形目(lagomorpha)，例如兔子。一方面，哺乳动物来自食肉目(carnivora)，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)。在另一方面，哺乳动物来自偶蹄目(artiodactyla)，包括牛科动物(牛)和猪科动物(猪)，或来自奇蹄目(perssodactyla)，包括马科动物(马)。在另一方面，哺乳动物属于灵长目(primates)、猿目(ceboids)或猴目(simoids)(猴子)或类人目(anthropoids)(人和猿)。在另一个方面，哺乳动物是人。[0321]属于本发明的化合物可用于治疗下文提到的各种癌症，这些癌症含有涉及sos1蛋白的过度活跃或异常激活的信号通路。[0322]属于本发明的化合物可用于治疗下文提及的各种癌症，这些癌症含有涉及ras和/或sos1蛋白的过度活跃或异常激活的信号通路。[0323]下文所述的化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物或其溶剂化物、其与合适药物的组合、其药物组合物可适用于治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病，例如癌症。[0324]可用本发明化合物治疗的癌症、肿瘤和其他增殖性疾病包括但不限于：[0325]1.头部和颈部癌症，例如鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊黏膜)癌、口咽(包括舌根、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)癌、中耳癌、喉(包括声门上、声门、声门下、声带、下咽)癌、唾液腺(包括小唾液腺)癌。[0326]2.肺癌，例如：非小细胞肺癌(nsclc)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、支气管肺泡癌)；小细胞肺癌(sclc)(燕麦细胞癌、中间细胞癌(intermediatecellcancer)、复合燕麦细胞癌(combinedoatcellcancer))；3类braf突变肺癌。[0327]3.纵隔肿瘤，例如：神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤(malignantschwannoma)、神经肉瘤、节细胞神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma)、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间充质肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮瘤、淋巴管肌瘤)。[0328]4.胃肠(gi)道癌症，例如食管癌、胃癌、食管胃腺癌、胰腺癌、肝和胆管树癌(包括肝细胞癌(hcc)，例如儿童hcc、纤维板层hcc、复合hcc、梭形细胞hcc、透明细胞hcc、巨细胞hcc、癌肉瘤hcc，硬化性hcc；肝母细胞瘤；胆管癌。[0329]5.胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、克拉茨金瘤(klatskintumor))、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结肠直肠癌、胃肠道间质肿瘤(gist))、泌尿生殖系统(包括肾脏，例如肾盂、肾细胞癌(rcc)、肾母细胞瘤(维尔姆斯瘤(wilms'tumor))、肾上腺样瘤(hypernephroma)、格拉维茨瘤(grawitztumor)；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端部(distal)、球膜部(bulbomembranous)、前列腺部(prostatic)；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抵抗性、激素非依赖性、激素难治性)，阴茎)。[0330]6.睾丸癌，例如：精原细胞瘤、非精原细胞瘤。[0331]7.妇科癌症，例如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、宫颈癌、外阴癌、阴道癌、子宫体癌(包括子宫内膜癌、宫底癌)。[0332]8.乳房癌，例如：乳腺癌(浸润性导管癌、胶样癌、小叶浸润性癌、管状癌、腺样囊性癌、乳头状癌、髓样癌、粘液癌)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌)、her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳房佩吉特病(paget'sdiseaseofthebreast)。[0333]9.内分泌系统癌症，例如：内分泌腺癌、甲状腺癌(甲状腺癌/肿瘤；乳头状、滤泡性、未分化(anaplastic)、髓样)、甲状旁腺癌(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质癌(肾上腺皮质癌/肿瘤)、垂体癌(包括泌乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺癌、肾上腺癌、松果体癌、颈动脉体癌、胰岛细胞肿瘤、副神经节癌、胰腺内分泌肿瘤(pet；非功能性pet、胰多肽瘤(ppoma)、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma)、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤(grfoma)、促肾上腺皮质激素瘤(acthoma))、类癌肿瘤。[0334]10.软组织肉瘤，例如：纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西肉瘤(kaposi'ssarcoma)、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维性肿瘤、弥漫性间皮瘤、恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤、丛状肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletalewing'ssarcoma)、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤(extrarenalrhabdoidtumor)、促结缔组织增生性小细胞瘤(desmoplasticsmallcelltumor)。[0335]11.骨的肉瘤，例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中心性、周围性、透明细胞、间叶性软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁、骨膜、高恶性表面、小细胞、辐射诱导的骨肉瘤、佩吉特肉瘤(paget'ssarcoma))、尤文氏瘤(ewing'stumor)、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜酸细胞肉芽肿、软骨母细胞瘤；[0336]12.间皮瘤，例如胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤。[0337]13.皮肤癌，例如基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔细胞癌(merkel'scellcarcinoma)、黑色素瘤(包括皮肤、浅表扩散性、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样痣、结节性、眼内黑色素瘤)、光化性角化病、眼睑癌、3类braf突变黑色素瘤。[0338]14.中枢神经系统和脑部的赘生物，例如星形细胞瘤(脑、小脑、弥漫性、纤维型、间变性、毛细胞型、原生质性、原浆性(gemistocytary))、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络丛肿瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如听神经鞘瘤)、脊柱肿瘤。[0339]15.淋巴瘤和白血病，例如b细胞非霍奇金淋巴瘤(nhl)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lpl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、弥漫性大细胞淋巴瘤(dlcl)、伯基特淋巴瘤(burkitt'slymphoma，bl))、t细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、成人t细胞白血病/淋巴瘤(atll)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、外周t细胞淋巴瘤(ptcl))、淋巴母细胞性t细胞淋巴瘤(t-lbl)、成人t细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性b细胞淋巴瘤(b-lbl)、免疫细胞瘤、慢性b细胞淋巴细胞白血病(b-cll)、慢性t细胞淋巴细胞白血病(t-cll)、b细胞小淋巴细胞淋巴瘤(b-sll)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctlc)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(pcnsl)、免疫母细胞瘤、霍奇金病(hodgkin'sdisease，hd)(包括结节性淋巴细胞为主型hd(nlphd)、结节性硬化型hd(nshd)、混合细胞型hd(mchd)、富含淋巴细胞的经典型hd、淋巴细胞消减型hd(ldhd))、大颗粒淋巴细胞白血病(lgl)、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性髓细胞性/髓系白血病(aml)、急性淋巴/淋巴母细胞白血病(all)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、慢性淋巴细胞/淋巴白血病(cll)、幼淋巴细胞白血病(pll)、毛细胞白血病、慢性髓细胞性/髓系白血病(cml)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(mm)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性粒-单核细胞白血病(cmml)。[0340]16.原发部位不明癌(cup)。[0341]17.上皮癌，例如鳞状细胞癌(scc)(原位癌、浅表浸润性、疣状癌、假肉瘤、间变性、移行细胞、淋巴上皮)、腺癌(ac)(高分化、黏液、乳头状、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戒细胞、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶样、腺鳞、黏液表皮样、腺样囊性)、黏液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节瘤、类癌)、嗜酸细胞癌；和[0342]18.非上皮性癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma)、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、血液肿瘤(hematologicalneoplasm)、混合和未分化癌。[0343]上面提到的以其在体内的特定位置或起源为特征的所有癌症都意在包括原发性肿瘤和源自原发性肿瘤的转移性肿瘤。[0344]上述所有癌症都可以通过其组织病理学分类进一步区分。[0345]如上文所述的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物可适用于治疗诸如以下的疾病：1型神经纤维瘤病(nf1)、多发性雀斑努南综合征(nsml)、努南样/多发性巨细胞病变综合征、遗传性牙龈纤维瘤病(hgf)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(cm-avm)、legius综合征、急性金黄色葡萄球菌感染(儿科患者)、纯黏膜神经瘤综合征、纤维性龈瘤、急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤和脓毒症、costello综合征(cs)和心-面-皮肤综合征(cfc综合征)。[0346]如上文所述的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物可用于一线、二线或任何其他线治疗的治疗方案中。[0347]如上文所述的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物、其与合适药物的组合或其药物组合物可用于上述疾病的预防、短期或长期治疗，任选地还与放射治疗和/或手术相联合。[0348]属于本发明的式i化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其多晶型物、其溶剂化物可与其他药剂(例如放射、化学治疗疗剂和/或靶向剂)联合用于上述多种癌症及其亚型。可用于联合治疗的药剂包括靶向药物，例如rtk抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂、ser-thr激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传机制抑制剂例如组蛋白甲基转移酶(hmt)、dna甲基转移酶(dnmt)、蛋白质精氨酸甲基转移酶(prmt)、ras抑制剂、kras抑制剂、mek抑制剂、erk1/2抑制剂、黏着斑激酶(fak)抑制剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂和mtor抑制剂。[0349]提供以下实施例是为了进一步说明本发明，其不应以任何方式构成对本发明范围的限制。[0350]所有1hnhr光谱均在所示溶剂中测定，化学位移相对于内标四甲基硅烷(tms)低场的δ单位报告，质子间耦合常数以赫兹(hz)报告。[0351]本发明的一些代表性实施例是通过按照上述一种或多种反应方案制备的。[0352]本发明通过以下实施例进一步说明，这些实施例仅用于举例说明本发明，并不限制本发明的范围。下面列出的实施例展示了制备相关化合物的合成程序。某些修改和等同方案对本领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在包括在本发明的范围内。说明书中提及的专利和专利申请通过引用并入本文。[0353]结构式中的符号“or1”、“or2”和“or3”表示手性中心确定为r或s，此处未测定绝对构型。[0354]中间体合成：[0355]中间体-1：(r/s)-4'-(1-氨基乙基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐[0356][0357]步骤-1：4'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮[0358]向的4'-溴螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(10g，42.0mmol)(商购的)在干燥dmf(100ml)中的搅拌溶液中，在0℃下添加nah(1.210g，50.4mmol)并搅拌15分钟，然后在0℃下加入mei(3.94ml，63.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。反应完成后，反应混合物用冰水溶液猝灭。将形成的固体过滤并真空干燥，得到4'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(9.0g，85％产率)，为棕色固体。[0359]ms(es )m/z＝254.21(m 2)。[0360]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25–7.10(m,3h),3.21(s,3h),2.17(q,j＝3.9hz,2h),1.40(q,j＝3.9hz,2h)。[0361]步骤-2：4'-乙酰基-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮[0362]将4'-溴-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(9.0g，35.7mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(16.76g，46.4mmol)，pdcl2(pph3)2(2.506g，3.57mmol)和三乙胺(9.95ml，71.4mmol)在1,4-二氧六环(50ml)中的混合物在100℃搅拌16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，将残余物悬浮在2nhcl(20ml)和thf(50ml)中，搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品(7.3g)。粗残余物通过柱色谱法使用洗脱剂(0-30％)乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，获得4'-乙酰基-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.1g，66.4％产率)，为浅棕色固体。[0363]ms(es )m/z＝216.45(m )。[0364]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),7.31(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),3.23(s,3h),2.56(s,3h),2.17-2.05(m,2h),1.35-1.38(m,2h)。[0365]步骤-3：(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0366]在氮气气氛下向4'-乙酰基-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(5.0g，23.23mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.38g，27.9mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液加入异丙醇钛(iv)(17.02ml，58.1mmol)。将所得反应物质加热至80℃持续16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至-78℃，然后加入硼氢化钠(3.08g，81mmol)，然后使混合物温度逐渐升至室温并搅拌2小时。然后将反应物质倒入冰冷的水(50ml)中，然后加入乙酸乙酯(500ml)并搅拌30分钟。过滤残余物，用乙酸乙酯洗涤，分离有机层，用无水na2so4干燥，减压浓缩，得到粗产物。粗产物经柱色谱法通过使用洗脱剂为60％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷)-1,3'-吲哚啉]-4'-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，25.5％产率)，为粘性液体。[0367]ms(es )m/z＝320.53(m )。[0368]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31-7.26(m,1h),7.20(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),6.97(dd,j＝7.6,1.1hz,1h),5.53(d,j＝5.9hz,1h),4.07–4.01(m,1h),3.20(s,3h),2.11-2.04(m,1h),1.69-1.74(m,1h),1.55-1.46(m,2h),1.36(d,j＝6.7hz,3h),1.09(s,9h)。[0369]步骤-4：(r/s)-4'-(1-氨基乙基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐[0370]在0℃和氮气氛下向(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(1'-甲基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-4'-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，5.93mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液滴加入4mhcl的二氧六环溶液(7.41ml，29.6mmol)，并继续搅拌3小时。反应完成后在35℃下减压蒸馏溶剂，所得残余物用乙醚(15ml)研磨(triturated)，过滤并真空干燥固体得到(r/s)-4'-(1-氨基乙基)-1'-甲基螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮盐酸盐(0.5g，33.4％产率)，为黄色固体。[0371]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,2h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.38(s,1h),7.13–7.08(m,1h),3.84-3.88(m,1h),3.22(s,3h),2.10-2.05(m,1h),1.71-1.73(m,1h),1.50-1.56(m,2h),1.48(d,j＝6.7hz,3h)。[0372]中间体-2：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)丙-2-醇盐酸盐[0373][0374]步骤-1：2-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-醇[0375]取冰浴冷却的thf(40ml)中的3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(9.5g，40.8mmol)(商购的)，向其中滴加入甲基氯化镁(40.8ml，122mmol)的乙醚溶液。室温搅拌1.5小时后，依次向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和水(20ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-10％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到2-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-醇(7.0g，73.7％产率)，为无色液体。[0376]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65-7.60(m,1h),7.59-7.54(m,1h),5.42(s,1h),1.48(d,j＝1.4hz,6h)。[0377]步骤-2：1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙-1-酮[0378]通过使用2-(3-溴-2-氟苯基)丙-2-醇并遵循中间体-1的步骤-2中所述的类似反应方案合成标题化合物。[0379]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90-7.83(m,1h),7.70-7.61(m,1h),7.27(t,j＝7.7hz,1h),5.41(s,1h),2.58(s,3h),1.52(d,j＝1.4hz,6h)。[0380]步骤–3：(r)-n-(1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0381]在氮气氛下向1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙-1-酮(3.9g，19.88mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.13g，25.8mmol)在thf(30ml)中的搅拌溶液加入异丙醇钛(iv)(14.56ml，49.7mmol)。将所得反应混合物在80℃加热16小时。起始原料完全消耗后，使反应混合物升至室温并用乙酸乙酯(100ml)稀释。滴加水(10ml)，通过硅藻土过滤得到的白色沉淀，用乙酸乙酯(30mlx2)洗涤残余物。滤液用水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-n-(1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5g，84％)，为无色液体。[0382]步骤-4：(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0383]在0℃下向(r)-n-(1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5g，16.70mmol)在meoh(30ml)中的溶液加入nabh4(0.634g.16.70mmol)，并在27℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯(50x2ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得粗产物，提供(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g，45.7％产率)，为棕色粘性固体。[0384]ms(es )m/z＝324.15(m na)。[0385]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54-7.47(m,1h),7.43-7.36(m,1h),7.17-7.09(m,1h),5.75(s,1h),5.23(s,1h),4.72-4.63(m,1h),1.48(s,6h),1.39(d,j＝6.8hz,3h),1.09(s,9h)。[0386]步骤-5：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)丙-2-醇盐酸盐[0387]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并遵循中间体-1的步骤-4中所述的类似反应方案合成标题化合物。[0388]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(s,2h),7.69-7.62(m,1h),7.50-7.43(m,1h),7.29-7.23(m,1h),5.36(s,1h),4.72-4.56(m,1h),1.56-1.44(m,9h)。[0389]中间体-3：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-甲基苯胺2-基)氨基甲酸叔丁酯[0406]按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案，通过使用(4-乙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。[0407]ms(es )m/z＝410.3(m 1)。[0408]步骤-3：(r/s)-4-(1-氨基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺[0409]在0℃下向(4-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.50mmol)在dcm(20ml)的搅拌溶液滴加4mhcl的二氧六环溶液(5ml)并在相同温度下继续搅拌1小时。在反应完成后，反应混合物在35℃下浓缩。获得的残余物溶解在用碳酸钠碱化的水中，用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色液体形式的(r/s)-4-(1-氨基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.4g，80.0％产率)。[0410]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.95(d,j＝1.2hz,1h),6.65(d,j＝1.3hz,1h),6.42(s,2h),3.87(q,j＝6.6hz,1h),3.34(s,2h),1.20(d,j＝6.7hz,3h)。[0411]中间体-5：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲基丙-1-醇盐酸盐[0412][0413]步骤-1：2-(3-乙酰基苯基)-2-甲基丙酸甲酯[0414]按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案通过使用2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(journalofmedicinalchemistry,51(3),392-395；2008)合成标题化合物。[0415]ms(es )m/z＝221.2(m 1)。[0416]步骤-2：2-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙酸异丙酯[0417]通过使用2-(3-乙酰基苯基)-2-甲基丙酸甲酯并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0418]ms(es )m/z＝354.3(m 1)。[0419]步骤-3：(r)-n-((r/s)-1-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0420]在0℃下向2-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙酸异丙酯(3g，8.49mmol)在meoh(30ml)中的溶液加入lah(0.322g，8.49mmol)并在27℃下搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物用氢氧化钠水溶液(50ml)猝灭并用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到无色液体形式的(r)-n-((r/s)-1-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.9g，75％产率)。[0421]ms(es )m/z＝298.3(m 1)。[0422]步骤-4：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2-甲基丙-1-醇盐酸盐[0423]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0424]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(s,2h),7.57-7.53(m,1h),7.47-7.22(m,3h),4.48-4.26(m,1h),3.44(s,2h),1.57-1.46(m,3h),1.24(s,6h)。[0425]中间体-6：(r)-1-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0426][0427]步骤-1：2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0428]在氮气气氛下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(33.7g，166mmol)(商购的)和铜(10.56g，166mmol)在dmso(200ml)中的悬浮液在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中，滴加1-溴-2-氟-3-碘苯(20g，66.5mmol)的dmso(50ml)溶液，然后反应在50℃下搅拌15分钟。在反应完成后，反应用水(100ml)猝灭并用乙醚(500ml)萃取。分离出有机层，将其在硅藻土上过滤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗(16g)化合物。粗化合物通过柱色谱法使用洗脱剂5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到无色液体形式的2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(12g，60.8％产率)。[0429]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.77-7.70(m,1h),7.65-7.59(m,1h),7.21-7.15(m,1h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)。[0430]步骤-2：1-(3-溴-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0431]通过使用2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-2的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0432]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.70-7.65(m,1h),7.45-7.40(m,1h),7.14-7.08(m,1h),1.38-1.36(m,6h)。[0433]步骤-3：1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮[0434]通过使用1-(3-溴-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0435]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.99-7.94(m,1h),7.68-7.63(m,1h),7.34-7.27(m,1h),2.68(d,j＝5.3hz,3h),1.40-1.36(m,6h)。[0436]步骤-4：(r)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0437]通过使用1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0438]ms(es )m/z＝372.28(m 23)。[0439]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.77-7.70(m,1h),7.61-7.55(m,1h),7.41-7.34(m,1h),5.41(s,1h),2.80–2.57(m,3h),1.22(s,15h)。[0440]步骤-5：(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0441]在-40℃下向(r)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(29g，83mmol)在thf(450ml)和乙醇(45ml)中的搅拌溶液分批加入nabh4(6.28g，166mmol)。所得反应混合物在相同温度下搅拌1小时，并缓慢升至室温并在25℃下再次搅拌3小时。在起始原料完全消耗后，反应物质用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和氯化铵溶液(50ml)猝灭。有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法通过使用0-70％乙酸乙酯的己烷溶液纯化粗物质，得到粘性无色固体形式的(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.5g，29.9mmol，36.0％产率)。[0442]ms(es )m/z＝352.28(m 1)。[0443]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70-7.63(m,1h),7.37-7.31(m,1h),7.30-7.25(m,1h),5.84(d,j＝7.7hz,1h),5.33(s,1h),4.74-4.62(m,1h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.20(s,6h),1.10(s,9h)。[0444]步骤-6：(r)-1-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0445]通过使用(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-4的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0446]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73-7.67(m,1h),7.36-7.19(m,2h),5.30(s,1h),4.28(q,j＝6.6hz,1h),1.25(d,j＝6.6hz,3h),1.22-1.18(m,6h)。[0447]中间体-7：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0448][0449]步骤-1：2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0450]通过使用1-(3-碘-2-甲基苯基)乙-1-酮(商购的)并按照中间体-6的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0451]ms(es )m/z＝257.2(m 1)。[0452]步骤-2：(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0453]通过使用2-(3-乙酰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0454]ms(es )m/z＝320.03(m 1)。[0455]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64-7.59(m,1h),7.40-7.35(m,1h),7.30(t,j＝7.8hz,1h),5.75-5.63(m,2h),4.77-4.65(m,1h),3.95-3.83(m,2h),2.40-2.37(m,3h),1.38(d,j＝6.7hz,3h),1.09(s,9h)。[0456]步骤-3：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0457]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0458]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.72-8.58(m,3h),7.86-7.73(m,1h),7.53-7.45(m,1h),7.44-7.36(m,1h),4.72-4.54(m,1h),3.90(t,j＝14.5hz,2h),2.43-2.39(m,3h),1.49-1.46(m,3h)。[0459]中间体-8：(r)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇[0460][0461]步骤-1：2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0462]通过使用2-(3-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0463]gcms(m/z)＝260.20(m )。[0464]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.09-8.00(m,1h),7.91-7.79(m,1h),7.38(t,j＝7.9hz,1h),4.40(q,j＝7.0hz,2h),2.67(d,j＝5.1hz,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。[0465]步骤-2：(r)-2-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯[0466]通过使用2-(3-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0467]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97-7.90(m,1h),7.88-7.82(m,1h),7.54-7.46(m,1h),5.24-5.06(m,1h),2.70(d,j＝2.2hz,3h),1.25(d,j＝6.2hz,6h),1.21(s,9h)。[0468]步骤-3：(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0469]通过使用(r)-2-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯并按照中间体-6的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0470]ms(es )m/z＝324.34(m 1)。[0471]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71(t,j＝7.0hz,1h),7.47-7.41(m,1h),7.31(t,j＝7.7hz,1h),5.87(d,j＝7.7hz,1h),5.71(t,j＝6.5hz,1h),4.74-4.63(m,1h),3.97-3.84(m,2h),1.41(d,j＝6.8hz,3h),1.11(s,9h)。[0472]步骤-4：(r)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇[0473]通过使用(r)-n-((r)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-4的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0474]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80-7.71(m,1h),7.43-7.37(m,1h),7.31-7.27(m,1h),5.69(brs,1h),4.36-4.27(m,1h),3.91(t,j＝14.4hz,2h),1.33-1.19(m,3h)。[0475]中间体-9：(r/s)-2-(5-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0476][0477]步骤-1：2-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0478]通过使用4-溴-1-氟-2-碘苯(商购的)并按照中间体-6的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0479]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97–7.83(m,2h),7.49-7.42(m,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)。[0480]步骤-2：2-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯[0481]通过使用2-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0482]gcms(m/z)＝260.13。[0483]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32-8.26(m,1h),8.19(dd,j＝7.1,2.3hz,1h),7.65-7.85(m,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),2.65(s,3h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)。[0484]步骤-3：(r)-2-(5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯[0485]通过使用2-(5-乙酰基-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0486]ms(es )m/z＝378.22(m 1)。[0487]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24-8.19(m,1h),8.18-8.14(m,1h),7.61-7.56(m,1h),5.20-5.10(m,1h),2.77(s,3h),1.26(d,j＝6.3hz,6h),1.23(s,9h)。[0488]步骤-4：(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0489]通过使用(r)-2-(5-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸异丙酯并按照中间体-6的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0490]ms(es )m/z＝324.03(m 1)。[0491]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63–7.55(m,2h),7.34-7.25(m,1h),5.79(d,j＝7.3hz,1h),5.71(t,j＝6.8hz,1h),4.45(p,j＝6.9hz,1h),3.97–3.83(m,2h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.12(s,9h)。[0492]步骤-5：(r/s)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-2,2-二氟乙-1-醇盐酸盐[0493]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2-羟基乙基)-4-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0494]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(s,3h),7.86-7.71(m,2h),7.45-7.40(m,1h),5.82-5.79(m,1h),4.55-4.44(m,1h),3.95–3.92(m,2h),1.52(d,j＝6.8hz,3h)。[0495]中间体-10：(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺[0496][0497]步骤-1：(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0498]按照中间体1的步骤-3中描述的类似反应方案通过使用1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(商购的)合成标题化合物。[0499]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66-8.62(m,1h),8.43–8.37(m,1h),8.32-8.29(m,1h),6.09(d,j＝8.7hz,1h),4.74-4.66(m,1h),1.46(d,j＝6.9hz,3h),1.14(s,9h)。[0500]步骤-2：(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐[0501]通过使用(r)-2-甲基-n-((r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0502]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.99(s,3h),8.81(t,j＝1.9hz,1h),8.63-8.40(m,2h),4.82-4.69(m,1h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。[0503]步骤-3：(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺[0504]在帕尔摇床中向(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(14g,51.7mmol)在meoh(100ml)中的搅拌溶液加入10％湿pd-c(1.101g，10.35mmol)。在氢气压力(40psi)下所得反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物。残余物溶解在二氯甲烷(200ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(6g，56.8％产率)。[0505]ms(es )m/z＝205.82,(m 1)。[0506]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.83-6.78(m,2h),6.69-6.65(m,1h),5.45(bs,2h),3.93-3.86(m,1h),1.79(bs,2h),1.20(d,j＝6.6hz,3h)。[0507]中间体-11：(r/s)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0508][0509]步骤-1：(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0510]通过使用1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(wo200740382007)并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0511]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93-7.87(m,1h),7.71-7.65(m,1h),7.46–7.40(m,1h),5.92(d,j＝7.8hz,1h),4.79-4.67(m,1h),1.44(d,j＝6.8hz,3h),1.11(s,9h)。[0512]步骤-2：(r/s)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0513]通过使用(r)-2-甲基-n-((r/s)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0514]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.94(s,3h),8.21-8.09(m,1h),7.90-7.75(m,1h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),4.74-4.64(m,1h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。[0515]中间体-12：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯胺[0516][0517]步骤-1：3-溴-5-硝基苯甲醛[0518]实验和分析数据在journalofmedicinalchemistry,2018,vol.61,#12,p.5235-5244和wo201175515中报告。[0519]步骤-2：1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯[0520]将3-溴-5-硝基苯甲醛(35g，152mmol)溶解在dcm(350ml)中，在0℃下滴加dast(101ml，761mmol)，并将反应升至室温并继续搅拌18小时。在反应完成后，所得溶液倾倒到冰上并用二氯甲烷(400ml)萃取。有机层用水(500mlx2)和盐水(300ml)洗涤。分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物。粗物质通过快速柱色谱法使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到棕色油形式的1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(36.0g，94％产率)。[0521]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59-8.57(m,1h),8.42-8.39(m,1h),8.31-8.28(m,1h),7.20(t,j＝55.0hz,1h)。[0522]步骤-3：1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-酮[0523]通过使用1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0524]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.78-8.76(m,1h),8.66-8.63(m,1h),8.55-8.53(m,1h),7.27(t,j＝55hz,1h),2.74(s,3h)。[0525]步骤-4：(r)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0526]通过使用1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0527]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76-8.74(m,1h),8.57-8.54(m,1h),8.49-8.46(m,1h),7.30(t,j＝55.1hz,1h),2.84(s,3h),1.26(s,9h)。[0528]步骤-5：(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0529]通过使用(r)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0530]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53-8.51(m,1h),8.29-8.31(m,1h),8.12-8.10(m,1h),7.22(t,j＝55.3hz,1h),6.05(d,j＝8.3hz,1h),4.70-4.58(m,1h),1.45(d,j＝6.9hz,3h),1.14(s,9h)。[0531]步骤-6：(r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐[0532]通过使用产物(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0533]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.89(s,3h),8.69-8.66(m,1h),8.45-8.41(m,1h),8.30-8.28(m,1h),7.26(t,j＝55.1hz,1h),4.75-4.66(m,1h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。[0534]步骤-7：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯胺[0535]在室温下向(r/s)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(2g，7.92mmol)在etoh(25ml)：水(5ml)中的搅拌溶液加入铁(0.884g，15.83mmol)和氯化铵(0.847g，15.83mmol)。所得反应混合物在95℃下加热1小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物升至室温，磁标用铁粉去除。反应混合物用水(50ml)稀释，产物在乙酸乙酯(100mlx2)中萃取。有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到棕色稠油形式的(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯胺(1.4g，95％产率)。[0536]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.80(t,j＝55hz,1h),6.71-6.67(m,2h),6.57-6.54(m,1h),5.28(s,2h),3.91–3.83(m,1h),1.92–1.71(m,2h),1.20(d,j＝6.5hz,3h)。[0537]中间体-13：(r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0538][0539]步骤-1：3-溴苯基(四氢呋喃-2-基)甲酮[0540]在-78℃下向1,3-二溴苯(6.45ml，53.4mmol)在thf(50.0ml)中的搅拌溶液缓慢加入nbuli(21.36ml，53.4mmol)并将其在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向其中缓慢加入n-甲氧基-n-甲基四氢呋喃-2-甲酰胺(5.0g，31.4mmol)在thf(30.0ml)的溶液。将其搅拌1小时直到反应混合物回到室温。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并将其用乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗残余物。粗残余物通过快速色谱法使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到标题化合物3-溴苯基(四氢呋喃-2-基)甲酮(2.0g，24.96％)。[0541]ms(es )m/z＝255.51。[0542]步骤-2：2-((3-溴苯基)二氟甲基)四氢呋喃[0543]向3-溴苯基)(四氢呋喃-2-基)甲酮(2.00g，7.84mmol)的搅拌溶液加入dast(10.36ml，78mmol)并在50℃下加热48小时。反应混合物在冰水中缓慢猝灭，然后用碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(75.0mlx2)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗残余物(2.3g)。粗残余物通过快速色谱法使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的正己烷溶液进行纯化，得到2-((3-溴苯基)二氟甲基)四氢呋喃(1.5g，69％)。[0544]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72-7.69(m,1h),7.62-7.57(m,1h),7.51-7.46(m,1h),7.35-7.30(m,1h),4.38-4.27(m,1h),3.88-3.82(m,2h),2.10-2.02(m,2h),1.94–1.82(m,2h)。[0545]步骤-3：1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-酮[0546]通过使用2-((3-溴苯基)二氟甲基)四氢呋喃并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0547]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.16-8.12(m,1h),8.08-8.04(m,1h),7.79-7.74(m,1h),7.60-7.54(m,1h),4.45-4.28(m,1h),3.91-3.80(m,2h),2.66(s,3h),2.14-2.05(m,2h),1.93-1.83(m,2h)。[0548]步骤-4：(r)-n-(1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0549]通过使用1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0550]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06-8.03(m,1h),8.01-7.95(m,1h),7.70-7.65(m,1h),7.54-7.48(m,1h),4.42-4.40(m,1h),3.87-3.81(m,2h),2.81(s,3h),2.11-2.02(m,2h),1.97–1.79(m,2h),1.35(s,9h)。[0551]步骤-5：(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0552]通过使用(r)-n-(1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0553]ms(es )m/z＝346.2。[0554]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53-7.50(m,1h),7.50–7.41(m,3h),4.66-4.56(m,1h),4.41–4.28(m,1h),3.89–3.79(m,2h),3.48-3.44(m,1h),2.10–2.01(m,2h),1.92-1.79(m,2h),1.55(d,j＝6.6hz,3h),1.26(s,9h)。[0555]步骤-6：(r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐[0556]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-(二氟(四氢呋喃-2-基)甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0557]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(s,2h),7.73–7.63(m,2h),7.55(d,j＝7.3hz,2h),4.54-4.32(m,2h),3.78–3.65(m,2h),2.05–1.89(m,2h),1.85-1.65(m,3h),1.52(d,j＝6.8hz,3h)。[0558]中间体-14：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-4-氟-5-甲基苯胺盐酸盐[0559][0560]步骤-1：1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-酮[0561]按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案通过使用1-溴-2-氟-3-甲基-5-硝基苯(商购的)合成标题化合物。[0562]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.67–8.54(m,1h),8.35–8.21(m,1h),2.72(d,j＝5.0hz,3h),2.48-2.45(m,3h)。[0563]步骤-2：(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0564]通过使用1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-酮并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0565]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(dd,j＝6.0,2.9hz,1h),8.17(dd,j＝6.4,2.9hz,1h),6.06(d,j＝8.6hz,1h),4.79–4.61(m,1h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),1.43(d,j＝6.9hz,3h),1.12(s,9h)。[0566]步骤-3：(r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐[0567]按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案通过使用(r)-n-((r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺合成标题化合物。[0568]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.76(s,2h),8.49(dd,j＝6.0,2.9hz,1h),8.37–8.21(m,1h),4.70(s,1h),2.38(d,j＝2.2hz,3h),1.55(d,j＝6.8hz,3h)。[0569]步骤-4：(r/s)-3-(1-氨基乙基)-4-氟-5-甲基苯胺盐酸盐[0570]向(r/s)-1-(2-氟-3-甲基-5-硝基苯基)乙-1-胺盐酸盐(2.2g，9.38mmol)在甲醇(80ml)中的搅拌溶液加入pd-c(0.998g，0.938mmol)并在室温下在60psi的氢气气氛下搅拌6小时。在反应完成后，反应物质通过硅藻土过滤并蒸发，得到灰白色固体形式的(r/s)-3-(1-氨基乙基)-4-氟-5-甲基苯胺盐酸盐(1.8g，94％产率)。[0571]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(s,3h),6.61–6.40(m,2h),5.47(s,2h),4.54–4.36(m,1h),2.13(d,j＝2.0hz,3h),1.46(d,j＝6.8hz,3h)。[0572]通过按照中间体-1中的上述程序并使用相应的原材料制备以下表-1中所示的中间体。[0573]表-i[0574][0575]中间体-17：(r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙-1-胺盐酸盐[0576][0577]步骤-1：1-(1h-吲哚-4-基)乙-1-酮[0578]通过使用商购的4-溴-1h-吲哚按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0579]ms(es )m/z＝160.2(m 1)。[0580]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.46(bs,1h),7.78-7.75(m,1h),7.72-7.68(m,1h),7.57-7.52(m,1h),7.24–7.17(m,1h),7.13-7.07(m,1h),2.65(s,3h)。[0581]步骤-2：(r)-n-(1-(1h-吲哚-4-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0582]通过使用1-(1h-吲哚-4-基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0583]ms(es )m/z＝263.15(m 1)。[0584]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.67(s,1h),7.81–7.77(m,1h),7.66–7.62(m,1h),7.60–7.55(m,2h),7.27–7.25(m,1h),2.92(s,3h),1.39(s,9h)。[0585]步骤-3：(r)-n-((r/s)-1-(1h-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0586]通过使用(r)-n-(1-(1h-吲哚-4-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0587]ms(es )m/z＝265.21(m 1)。[0588]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34–7.27(m,2h),7.09–7.04(m,2h),6.56(d,j＝3.2hz,1h),5.45(d,j＝5.6hz,1h),4.83–4.70(m,1h),3.45-3.37(m,1h),1.49(d,j＝6.7hz,3h),1.11(s,9h)。[0589]步骤-4：(r)-n-((r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0590]在室温下向(r)-n-((r/s)-1-(1h-吲哚-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.3g，4.92mmol)在乙酸(15ml)中的搅拌溶液缓慢加入氰基硼氢化钠(0.618g，9.83mmol)并继续搅拌1.5小时。在反应完成后，过滤反应混合物，溶剂在减压下蒸发，得到粗残余物(1.7g)。粗残余物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-60％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-n-((r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，76％产率)。[0591]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.89(t,j＝7.7hz,1h),6.60(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),6.38(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),5.46(s,1h),5.38(d,j＝5.7hz,1h),4.32(p,j＝6.6hz,1h),3.44–3.45(m,2h),2.97–2.88(m,2h),1.34(d,j＝6.7hz,3h),1.10(s,9h)。[0592]步骤-5：(r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙-1-胺盐酸盐[0593]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(吲哚啉-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0594]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69–8.64(m,2h),7.58(d,j＝7.7hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),4.47–4.34(m,1h),3.69(t,j＝7.9hz,2h),3.41-3.21(m,2h),1.52(d,j＝6.8hz,3h)。[0595]中间体-18：6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0596]路线–i：[0597][0598]步骤-1：4,7-二溴-2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸[0599]在室温下将nbs(5.49g，30.8mmol)分批加入到2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸(商购的)(2.00g，12.33mmol)在浓h2so4(20ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应物质倾倒到碎冰冷水溶液上。溶液搅拌30分钟，将固体过滤，风干并用etoac和己烷沉淀，得到棕色固体形式的4,7-二溴-2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸(3.81g，97％产率(粗)。[0600]ms(es )m/z＝319.94(m )。[0601]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.49(s,1h,d2o可交换的),7.71(s,1h),3.11-3.96(m,4h),2.15-2.04(m,2h)。[0602]步骤-2：6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0603]将4,7-二溴-2,3-二氢-1h-茚-5-羧酸(70g，219mmol)、乙酰胺盐酸盐(31.0g，328mmol)、碘化铜(i)(8.33g，43.8mmol)和碳酸铯(143g，438mmol)在dmf(500ml)中的混合物在70℃下加热16小时。在反应完成后，将反应物质倾倒到水中并用etoac萃取，有机层用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物(45.2g)。粗化合物通过柱色谱法使用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(27g，44.2％产率)。[0604]ms(es )m/z＝279.15(m )。[0605]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h),7.99(s,1h),3.20(t,j＝7.6hz,2h),3.01(t,j＝7.5hz,2h),2.34(s,3h),2.20–2.09(m,2h)。[0606]路线–ii：[0607][0608]步骤-1：n-(7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺[0609]将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(4.29g，25.9mmol)和硫酸钠(26.8g，189mmol)在dm水(140ml)中的溶液加热至40℃。依次加入7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-胺(5g，23.57mmol)(wo2017/139778a1)的悬浮液、dm水(38ml)和hcl(3.93ml，47.1mmol)。向该反应混合物加入羟胺盐酸盐(4.91g，70.7mmol)在dm水(21ml)中的溶液。然后反应混合物在80℃下搅拌1小时。在反应完成后，冷却至10℃，将沉淀过滤，用水、己烷洗涤并干燥，得到n-(7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(6g，90％产率)。[0610]ms(es )m/z＝283.09(m )。[0611]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),9.55(s,1h),7.71(s,1h),7.46(d,j＝8.5hz,1h),7.34(d,j＝8.5hz,1h),2.99–2.86(m,4h),2.10-1.98(m,2h)。[0612]步骤-2：5-溴-1,6,7,8-四氢环戊二烯并[g]吲哚-2,3-二酮[0613]在室温下向硫酸(3.77ml，70.6mmol)以小份加入n-(7-溴-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(1g，3.53mmol)，然后反应混合物在60℃下加热1小时而不允许内部温度上升高于60℃。然后将反应混合物倾倒到冰水溶液中并将沉淀的固体过滤。残余的固体溶解在10％meoh/dcm中并将该混合物在真空下排空。然后将残余物在乙酸乙酯中搅拌并过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到期望的产物(900mg，96％产率)。[0614]ms(es )m/z＝265.90(m )。[0615]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),7.48(s,1h),2.89(t,j＝7.3hz,4h),2.16–2.04(m,2h)。[0616]步骤-3：6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0617]在室温下向5-溴-1,6,7,8-四氢环戊二烯并[g]吲哚-2,3-二酮(100mg，0.376mmol)在dmso(10ml)中的溶液加入乙酰胺盐酸盐(42.6mg，0.451mmol)、叔丁基过氧化氢(0.102ml，0.564mmol)和碳酸钠(119mg，1.127mmol)，继续搅拌16小时。在反应完成后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(20mlx2)萃取。合并的有机层用水(20ml)、盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到粗残余物(130mg)。该残余物通过柱色谱法(rf200，teledyne/isco)仪器在rf柱上使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至40％)进行纯化，得到6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(90mg，86％)。[0618]ms(es )m/z＝279.02(m )。[0619]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h),7.99(s,1h),3.20(t,j＝7.6hz,2h),3.06–2.97(m,2h),2.34(s,3h),2.25–2.02(m,2h)。[0620]中间体-19：6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉[0621][0622]在0℃下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(0.290g，1.039mmol)在氯苯(10ml)中的搅拌溶液加入dipea(0.272ml，1.558mmol)，然后加入pocl3(0.116ml，1.247mmol)，并在室温下搅拌0.5小时。然后，反应混合物加热至90℃持续2小时。在反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(0.41g)。粗残余物通过biotage纯化器使用洗脱剂0-5％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到淡黄色固体形式的6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉(130mg，42.0％产率)。[0623]ms(es )m/z＝299.21(m 1)。[0624]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.27(d,j＝1.0hz,1h),3.59–3.44(m,2h),3.26–3.15(m,2h),2.85(s,3h),2.35-2.28(m,2h)。[0625]中间体-20：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-胺[0626][0627]步骤-1：n-(4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺[0628]按照中间体-18的路线-ii的步骤-1中描述的类似反应方案通过使用4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-胺(商购的)合成标题化合物。[0629]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h),9.45(s,1h),7.67(s,1h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),7.28(d,j＝8.5hz,1h),2.69–2.66(m,2h),2.61–2.58(m,2h),1.74–1.69(m,4h)。[0630]步骤-2：5-溴-6,7,8,9-四氢-1h-苯并[g]吲哚-2,3-二酮[0631]通过使用n-(4-溴-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺并按照中间体-18的路线-ii的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0632]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),7.53(s,1h),2.75–2.57(m,4h),1.76–1.71(m,4h)。[0633]步骤-3：6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4(3h)-酮[0634]通过使用5-溴-6,7,8,9-四氢-1h-苯并[g]吲哚-2,3-二酮并按照中间体-18的路线-ii的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0635]ms(es )m/z＝293.1(m )。[0636]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),8.04(s,1h),3.02(t,j＝6.1hz,2h),2.76(t,j＝6.2hz,2h),2.35(s,3h),1.79–1.63(m,4h)。[0637]步骤-4：6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-基-2,4,6-三异丙基苯磺酸酯[0638]在25℃下向6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4(3h)-酮(0.3g，1.023mmol)在四氢呋喃(60ml)中的搅拌悬浮液加入碳酸钾(0.424g，3.07mmol)、dmap(0.125g，1.023mmol)，然后加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.682g，2.251mmol)。反应混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物过滤，滤液浓缩，得到粗残余物(0.41g)。粗化合物通过快速柱色谱法通过使用梯度洗脱剂0-15％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到灰白色固体形式的6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(0.26g，45.4％产率)。[0639]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.23(s,1h),7.22(s,2h),4.40–4.27(m,2h),3.30-3.17(m,2h),2.97–2.88(m,3h),2.61(s,3h),1.92–1.82(m,4h),1.28(d,j＝6.8hz,18h)。[0640]步骤-5：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-胺[0641]在25℃下向6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(0.25g，0.447mmol)在dmso(2.5ml)中的搅拌溶液加入(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(0.109g，0.536mmol)，然后加入三乙胺(0.498ml，3.57mmol)。反应混合物在90℃下搅拌16小时。在反应完成后，反应混合物升至室温，用dcm(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物(0.321g)。粗残余物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-0.5％甲醇的dcm溶液进行纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[h]喹唑啉-4-胺(0.14g，65.4％产率)。[0642]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),8.32(d,j＝7.8hz,1h),6.87(s,1h),6.83(d,j＝1.9hz,1h),6.69(d,j＝1.9hz,1h),5.54(s,2h),5.50(d,j＝7.2hz,1h),3.11–3.02(m,2h),2.81–2.72(m,2h),2.40(s,3h),1.83–1.71(m,4h),1.53(d,j＝7.0hz,3h)。[0643]中间体-21：(r)-6-溴-2-甲基-n-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0644][0645]在室温下在微波小瓶中向6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉(1g，3.36mmol)(中间体–19)在1,4-二氧六环(30ml)中的搅拌溶液加入(r)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(0.909g，3.36mmol)和二异丙胺(1.761ml，10.08mmol)。将反应混合物在120℃下加热16小时。在反应完成后，将反应混合物真空浓缩，得到2.0g的粗化合物。该粗残余物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-50％)进行纯化，得到粘性黄色固体形式的(r)-6-溴-2-甲基-n-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(1.5g，90％产率)。[0646]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(t,j＝1.8hz,1h),8.53(d,j＝7.3hz,1h),8.46(s,1h),8.36–8.30(m,2h),5.73–5.55(m,1h),3.29–3.13(m,2h),3.13–2.85(m,2h),2.36(s,3h),2.19–2.08(m,2h),1.66(d,j＝7.1hz,3h)。ms(m/z)＝495.10(m 1)。[0647]中间体-22：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0648][0649]在室温下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(中间体-18)(2.0g，7.16mmol)(中间体–18)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻(4.75g，10.75mmol)在dmf(60ml)中的溶液加入dbu(5.40ml，35.8mmol)，然后加入(r/s)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.975g，9.67mmol)。将所得反应混合物在120℃下搅拌2小时。反应混合物用冰冷的水(50ml)猝灭并用乙酸乙酯(60mlx3)萃取，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗残余物(3.1g)。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到无色油形式的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(1.5g，45.0％产率)。[0650]ms(es )m/z＝465.1(m )。[0651]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.35(d,j＝7.8hz,1h),6.91–6.81(m,2h),6.70(d,j＝1.9hz,1h),5.53(d,j＝11.8hz,3h),3.23(t,j＝7.7hz,2h),3.03(t,j＝7.5hz,2h),2.39(s,3h),2.19–2.09(m,2h),1.54(d,j＝7.1hz,3h)。[0652]按照上文在中间体-22中所述的类似程序使用中间体18和合适的胺制备表-ii中公开的以下中间体。[0653]表-ii[0654][0655][0656]中间体–25：(r)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮[0657][0658]在微波小瓶中取(r)-6-溴-2-甲基-n-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(中间体–21)(500mg，1.009mmol)、吗啉-3-酮(306mg，3.03mmol)、k2co3(279mg，2.019mmol)在二氧六环(20ml)中的溶液用n2脱气5分钟，然后加入cu(i)i(19.23mg，0.101mmol)。所得反应混合物在95℃下加热16小时。反应混合物真空浓缩，得到粗产物(0.9g)。该粗残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-60％)进行纯化，得到灰白色固体形式的(r)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(450mg，86％产率)。[0659]ms(es )m/z＝516.0(m 1)。[0660]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(t,j＝1.8hz,1h),8.42(d,j＝7.3hz,1h),8.37–8.30(m,2h),8.12(s,1h),5.73–5.64(m,1h),4.09–4.00(m,2h),3.77–3.68(m,4h),3.28–3.19(m,3h),3.19–3.11(m,2h),2.95–2.85(m,2h),2.17–2.04(m,2h),1.67(d,j＝7.1hz,3h)。[0661]中间体-26：(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇[0662][0663]在微波小瓶中向6-溴-4-氯-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉(中间体–19)(200mg，0.672mmol)在二氧六环(5.0ml)中的搅拌溶液加入(r)-2-(3-(1-氨基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(中间体–8)(147mg，0.672mmol)和dipea(0.352ml，2.016mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热16小时。在起始原料完全消耗后，将反应混合物真空浓缩，得到粗产物(371mg)。粗产物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-40％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(300mg，93％产率)。[0664]ms(es )m/z＝481.11(m 1)。[0665]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h),8.45(d,j＝7.3hz,1h),7.68–7.60(m,1h),7.45–7.37(m,1h),7.25(t,j＝7.7hz,1h),5.84–5.76(m,1h),4.84-4.73(m,1h),4.00-3.87(m,2h),3.29-3.16(m,2h),3.03(t,j＝7.5hz,2h),2.35(s,3h),2.20-2.07(m,2h),1.58(d,j＝7.0hz,3h)。[0666]使用上述中间体-26的类似程序和使用中间体-19和合适的胺制备表-iii中公开的以下实施例。[0667]表-iii[0668][0669][0670][0671]中间体-35：(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0672][0673]在0℃下向(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇(300mg，0.625mmol)(中间体-26)在dcm(10ml)中的搅拌溶液加入l,8-双(二甲基氨基)萘(361mg，1.686mmol)、三甲基氧鎓四氟硼酸(231mg，1.561mmol)。所得非均相反应物质在室温下搅拌20小时。在反应完成后，将反应混合物用dcm(50ml)稀释，通过硅藻土过滤，滤液用10％hcl水液洗涤。分离的有机层用水(20ml)、盐水(30ml)再次洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(500mg)。粗产物通过快速柱色谱法使用20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到无色液体形式的(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(120mg，38.83％产率)。[0674]ms(es )m/z＝496.05(m 2)。[0675]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.47(d,j＝7.2hz,1h),7.65-2.60(m,1h),7.46-7.40(m,1h),7.28-7.23(m,1h),5.81–5.73(m,1h),4.05–3.93(m,2h),3.26-3.29(m,1h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),2.34(s,3h),2.17-1.99(m,2h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)。[0676]中间体-36：(r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙-1-酮[0677][0678]向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(1.8g，3.87mmol)(中间体-22)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.075ml，5.03mmol)和pdcl2(pph3)2(0.272g，0.387mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在100℃下加热16小时。在反应完成后，反应物质冷却至室温，通过硅藻土床过滤，真空去除溶剂并将残余物悬浮在2nhcl(10ml)和thf(30ml)中。所得混合物在室温下搅拌2小时，用nahco3水溶液碱化，然后用etoac(3x50ml)萃取。分离出有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩真空，得到5.5g的粗化合物。将粗化合物通过快速柱色谱法通过使用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到无色油形式的(r)1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙-1-酮(1.2g，72.4％产率)。[0679]ms(es )m/z＝429.1(m 1)。[0680]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.81(s,1h),8.64(d,j＝7.9hz,1h),6.90-6.88(m,1h),6.87-6.85(d,j＝1.9hz,1h),6.73-6.70(m,1h),5.68-5.61(m,1h),5.57(s,2h),3.29(t,j＝7.5hz,2h),3.09(t,j＝7.7hz,2h),2.70(s,3h),2.43(s,3h),2.13-2.04(m,2h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[0681]中间体–37：(r)-3-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丙-1-醇[0682][0683]步骤-1：(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醛[0684]在-78℃下取草酰氯(0.087ml，0.999mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，并向其中加入无水dmso(0.136ml，1.915mmol)。混合物保持在-60℃下30分钟。向反应混合物加入((r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇)(400mg，0.833mmol)(中间体-26)在二氯甲烷(10ml)中的溶液并在–60℃下剧烈搅拌30分钟。此后将三乙胺(0.522ml，3.75mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌6小时。在完成后，将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醛。粗产物原样用于下一步骤。[0685]ms(es )m/z＝478.05(m )。[0686]步骤-2：(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0687]在0℃下向甲基三苯基溴化膦(892mg，2.496mmol))在thf(20ml)中的悬浮液加入khmds(2.496ml，2.496mmol)。将黄色混合物在0℃下搅拌30分钟。将(r)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醛(398mg，0.832mmol)在5mlthf中的溶液加入到反应混合物中。黄色悬浮液在室温下再次搅拌16小时。在完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(50mlx2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的粗产物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-30％)进行纯化，得到无色粘性固体形式的(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(140mg，35.3％产率)。[0688]ms(es )m/z＝476.1(m )。[0689]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57-8.54(m,1h),8.48-8.45(m,1h),7.67-7.59(m,1h),7.49-7.41(m,1h),7.29-7.22(m,1h),6.47-6.34(m,1h),5.78–5.68(m,1h),5.67–5.54(m,2h),3.24-3.17(m,2h),3.07–2.98(m,2h),2.32(s,3h),2.17-2.06(m,2h),1.57(d,j＝6.6hz,3h)。[0690]步骤-3：(r)-3-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丙-1-醇[0691]在0℃下bh3.thf(1.491ml，1.491mmol)加入到(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(142mg,0.298mmol)在thf(10ml)的溶液。使所得溶液升至室温然后搅拌3小时。溶液再次冷却到0℃并用滴加10nnaoh(0.298ml，1.49mmol)处理，然后缓慢加入h2o2(0.304ml，2.98mmol)。使所得混合物升至室温并再次搅拌1小时。将反应混合物用10％hci(10ml)稀释并用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到绿色粘性固体形式的粗(r)-3-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丙-1-醇(70mg)，将其原样用于下一步骤。[0692]ms(es )m/z＝494.11(m )。[0693]中间体-38：1-(3-((r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇[0694][0695]在0℃下将bh3.thf(8.40ml，8.40mmol)加入到(r)-6-溴-n-(1-(3-(1,1-二氟烯丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(800mg，1.679mmol)在thf(20ml)中的溶液。使溶液升至室温然后搅拌3小时。将溶液再次冷却到0℃并用滴加10nnaoh(2.0ml)处理，然后缓慢加入h2o2(1.715ml，16.79mmol。使所得反应混合物升至室温并搅拌1小时。将反应混合物用10％hcl水溶液(10ml)稀释并用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩，通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至30％)进行纯化，得到白色固体形式的1-(3-((r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(360mg，43.4％产率)。[0696]ms(es )m/z＝494.17(m )。[0697]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.49–8.41(m,1h),7.66–7.56(m,1h),7.41–7.32(m,1h),7.27-7.17(m,1h),5.85-5.75(m,1h),5.60–5.55(m,1h),4.20(s,1h),3.27-3.18(m,2h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),2.40–2.28(m,3h),2.18–2.08(m,2h),1.62-1.54(m,3h),1.17-1.12(m,3h)。[0698]中间体–39：3-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-39a)和3-(3-((s/r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-39b)[0699][0700]步骤-1：1-溴-3-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-2-氟苯[0701]在室温下向1-(3-溴-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(12.5g，44.2mmol)在二氯甲烷(130ml)中的溶液加入martin硫烷(29.7g，44.2mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到21.0g的粗残余物。获得的粗产物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-2％)进行纯化，得到无色液体形式的1-溴-3-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-2-氟苯(8.1g，69.2％产率)。[0702]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72–7.64(m,1h),7.55–7.47(m,1h),7.17–7.08(m,1h),5.36–5.21(m,2h),1.91–1.84(m,3h)。gcms(m/z)＝264.10(m )。[0703]步骤-2：3-(3-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇[0704]在室温下向1-溴-3-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-2-氟苯(7.0g，26.4mmol)在丙酮(60ml)和水(15ml)中的溶液加入n-甲基吗啉n-氧化物(6.19g，52.8mmol)和锇酸钾二水合物(0.584g，1.584mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌24小时。在反应完成后，将反应混合物用冷水(70ml)稀释，化合物用乙酸乙酯(70mlx3)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到14.0g的粗产物。获得的粗产物通过快速色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-60％)进行纯化，得到棕色液体形式的3-(3-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(6.7g，85％产率)。[0705]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90–7.79(m,1h),7.54–7.42(m,1h),7.31–7.20(m,1h),4.07–3.98(m,1h),3.57–3.55(m,1h),3.46–3.40(m,1h),3.38–3.30(m,1h),1.18(s,3h)。[0706]步骤-3：(r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-1)和(s/r)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-2)[0707][0708]通过使用3-(3-溴-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物，并通过手性色谱法(仪器方法：meoh_0.1％dea_100_b_1.0ml_8min流速：1.00ml/min)进一步分离，得到两个异构体，分别为峰-1和峰-2。[0709]峰-1：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98–7.83(m,1h),7.73–7.62(m,1h),7.45–7.34(m,1h),5.35(s,1h),4.74(t,j＝6.0hz,1h),3.52–3.36(m,2h),2.59(d,j＝4.3hz,3h),1.21(s,3h)。[0710]手性纯度-99.93％，(rt-3.75)。[0711]峰-2：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95–7.84(m,1h),7.72–7.64(m,1h),7.44–7.35(m,1h),5.35(s,1h),4.74(t,j＝6.1hz,1h),3.50–3.33(m,2h),2.59(d,j＝4.3hz,3h),1.21(s,3h)。[0712]手性纯度-93.76％，(rt-4.28)。[0713]步骤-4：(r)-n-(1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-1)和(r)-n-(1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)[0714][0715]按照中间体–的步骤-3中描述的类似反应方案通过使用(r/s)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-1)和(s/r)-1-(3-(1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙-1-酮(峰-2)(峰-1和峰-2分别向前流转)合成标题化合物，分别得到峰–1和峰–2。[0716]峰-1：[0717]ms(es )m/z＝366.35(m 1)。[0718]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.79–7.68(m,1h),7.64–7.55(m,1h),7.42–7.32(m,1h),5.33(s,1h),4.73(t,j＝6.0hz,1h),3.48–3.36(m,2h),2.68(d,j＝2.5hz,3h),1.22(s,3h),1.08(s,9h)。[0719]峰-2：[0720]ms(es )m/z＝366.35(m 1)。[0721]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78–7.68(m,1h),7.63–7.54(m,1h),7.42–7.31(m,1h),5.33(s,1h),4.73(t,j＝6.0hz,1h),3.50–3.38(m,2h),2.68(d,j＝2.6hz,3h),1.23(s,3h),1.08(s,9h)。[0722]步骤-5：(r)-n-((r/s)-1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰–1)和(r)-n-((s/r)-1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)[0723][0724]通过使用(r)-n-(1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-1)和(r)-n-(1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)(峰–1和峰–2分别向前流转)并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物，分别得到峰-1和峰-2的主要异构体。[0725]峰-1：[0726]ms(es )m/z＝368.35(m 1)。[0727]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69–7.63(m,1h),7.38–7.31(m,1h),7.31–7.23(m,1h),5.85(d,j＝7.7hz,1h),5.23(s,1h),4.71–4.65(m,2h),3.48–3.35(m,2h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.19(s,3h),1.11(s,9h)。[0728]峰-2：[0729]ms(es )m/z＝368.35(m 1)。[0730]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69–7.63(m,1h),7.38–7.31(m,1h),7.30–7.23(m,1h),5.85(d,j＝7.6hz,1h),5.24(s,1h),4.76–4.61(m,2h),3.44–3.38(m,2h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.19(s,3h),1.11(s,9h)。[0731]步骤-6：(r/s)-3-(3-((r/s)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰–1)和(s/r)-3-(3-((s/r)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰-2)[0732][0733]通过使用(r)-n-((r/s)-1-(3-((r/s)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰–1)和(r)-n-((s/r)-1-(3-((s/r)-1,1-二氟-2,3-二羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(峰-2)并按照中间体–1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0734]峰-1：[0735]ms(es )m/z＝263.95(m 1)。[0736]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(s,2h),7.84–7.76(m,1h),7.52–7.45(m,1h),7.41–7.34(m,1h),5.43–5.21(m,1h),4.77–4.55(m,1h),3.46–3.37(m,2h),1.53(d,j＝6.8hz,3h),1.20(s,3h)。[0737]峰-2：[0738]ms(es )m/z＝364.15(m 1)。[0739]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(s,2h),7.81–7.74(m,1h),7.53–7.45(m,1h),7.41–7.33(m,1h),5.37-5.28(m,1h),4.77–4.55(m,1h),3.46–3.37(m,2h),1.53(d,j＝6.8hz,3h),1.20(s,3h)。[0740]步骤-7：(r/s)-3-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(峰-1)(39a)和(s/r)-3-(3-((s/r)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇(峰-2)(39b)[0741][0742]通过使用中间体-19和(r/s)-3-(3-((r/s)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰–1)和(s/r)-3-(3-((s/r)-1-氨基乙基)-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-甲基丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰-2)，并按照中间体-21的合成中描述的类似反应方案制备标题化合物。[0743]中间体-39a：ms(es )m/z＝526.32(m 2)，[0744]中间体-39b：ms(es )m/z＝526.30(m 2)。[0745]中间体-40：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)乙酰胺盐酸盐[0746][0747]步骤-1：n-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺[0748]向含有1,3-二溴-5-氟苯(25g，98mmol)(商购的)和乙酰胺(7.56g，128mmol)在二氧六环(200ml)中的溶液的rb加入cs2co3(48.1g，148mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入pd2(dba)3(1.803g，1.969mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.140g，1.969mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成后，反应物质冷却至室温，用乙酸乙酯(500ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩，粗产物(30g)通过快速柱色谱法通过30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到n-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺(15g，65.6％产率)。[0749]ms(es )m/z＝234.1(m 2)。[0750]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.29(s,1h),7.64-7.61(m,1h),7.51-7.45(m,1h),7.21-7.18(m,1h),2.07(s,3h)。[0751]步骤-2：n-(3-乙酰基-5-氟苯基)乙酰胺[0752]通过使用n-(3-溴-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0753]gcms(m/z)＝195.15(m )。[0754]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),7.88-7.81(m,2h),7.45-7.35(m,1h),2.56(s,3h),2.08(s,3h)。[0755]步骤-3：(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺[0756]通过使用n-(3-乙酰基-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0757]ms(es )m/z＝299.34(m 1)。[0758]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),7.87-7.84(m,1h),7.83-7.79(m,1h),7.39-7.32(m,1h),2.69(s,3h),2.08(s,3h),1.24(s,9h)。[0759]步骤-4：n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺[0760]通过使用(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0761]ms(es )m/z＝301.28(m 1)。[0762]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),7.52-7.45(m,1h),7.25-7.21(m,1h),6.96-6.92(m,1h),5.71(d,j＝7.0hz,1h),4.38-7.28(m,1h),2.05(s,3h),1.38(d,j＝6.7hz,3h),1.12(s,9h)。[0763]步骤-5：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)乙酰胺盐酸盐[0764]通过使用n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-氟苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0765]ms(es )m/z＝301.28(m 1)。[0766]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.49(s,1h),8.71–8.47(m,3h),7.59-7.52(m,1h),7.46-7.43(m,1h),7.18-7.13(m,1h),4.42–4.23(m,1h),2.08(s,3h),1.50(d,j＝6.8hz,3h)。[0767]中间体-41：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐[0768][0769]步骤-1：3-氨基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺[0770]向3-氨基-5-溴苯甲酸(24g，111mmol)(商购的)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐(108g，1111mmol)和dipea(233ml，1333mmol)，搅拌该混合物15分钟，然后在室温下加入hatu(46.5g，122mmol)。所得反应物质在25℃下搅拌16小时。在起始原料完全消耗后，将反应物质冷却至0℃，加入冷水，固体产物沉淀。将固体产物过滤并在真空下干燥，得到灰白色固体形式的3-氨基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(28g，97％产率)。[0771]ms(es )m/z＝260.96(m 2)。[0772]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.83-6.81(m,1h),6.78-6.73(m,1h),6.73–6.70(m,1h),5.61(s,2h),3.55(s,3h),3.21(s,3h)。[0773]步骤-2：3-乙酰胺基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺[0774]在室温下向3-氨基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(28g，108mmol)在dcm(200ml)中的搅拌溶液加入dipea(37.7ml，216mmol)和催化量的dmap(0.660g，5.40mmol)。将反应物质冷却至0℃，然后滴加乙酰基氯(9.22ml，130mmol)。使所得反应混合物升至室温并搅拌16小时。加入dcm(500ml)，将其用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质(32g)通过快速柱色谱法使用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的3-乙酰胺基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(12g，36.9％产率)。[0775]ms(es )m/z＝303.21(m 2)。[0776]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.25(s,1h),8.01-8.00(m,1h),7.75-7.73(m,1h),7.40-7.38(m,1h),3.56(s,3h),3.25(s,3h),2.07(s,3h)。[0777]步骤-3：n-(3-溴-5-甲酰基苯基)乙酰胺[0778]在-78℃下向3-乙酰胺基-5-溴-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(12g，39.8mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液滴加1mdibal-h的甲苯溶液(47.8ml，47.8mmol)时间为30分钟。将所得反应物质在相同温度下搅拌3小时。在起始原料完全消耗后，将反应物质倾倒到冰冷的氯化铵饱和溶液中并用乙酸乙酯(900ml)稀释。分离各层，经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质(18g)通过快速柱色谱法使用0至50％etoac的己烷溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到白色固体形式的n-(3-溴-5-甲酰基苯基)乙酰胺(6g，62.2％产率)。[0779]ms(es )m/z＝244.1(m 2)。[0780]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),9.93(s,1h),8.18-8.15(m,1h),8.07-8.02(m,1h),7.77-7.75(m,1h),2.09(s,3h)。[0781]步骤-4：n-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0782]将dast(13.64ml，103mmol)滴加到冷却的(-15℃)的n-(3-溴-5-甲酰基苯基)乙酰胺(5g，20.66mmol)在dcm(100ml)中的溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后升至室温。在反应完成后，混合物倾倒到冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中并在dcm(100mlx2)中萃取产物。合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至10％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到n-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺(0.7g，12.83％产率)。[0783]ms(es )m/z＝266.1(m 2)。[0784]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h),8.02-8.00(m,1h),7.79-7.76(m,1h),7.44-7.42(m,1h),7.03(t,j＝55.6hz,1h),2.08(s,3h)。[0785]步骤-5：n-(3-乙酰基-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0786]通过使用n-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0787]ms(es )m/z＝228.2(m 1)。[0788]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),8.25-8.20(m,1h),8.18-8.14(m,1h),7.83-7.81(m,1h),7.12(t,j＝55.6hz,1h),2.60(s,3h),2.09(s,3h)。[0789]步骤-6：(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0790]通过使用n-(3-乙酰基-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0791]ms(es )m/z＝331.34(m 1)。[0792]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.24-8.21(m,1h),8.12-8.10(m,1h),7.74-7.71(m,1h),7.11(t,j＝55.7hz,1h),2.73(s,3h),2.09(s,3h),1.24(s,9h)。[0793]步骤-7：n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺[0794]通过使用(r)-n-(3-(1-((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0795]ms(es )m/z＝333.40(m 1)。[0796]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),7.81-7.79(m,1h),7.63-7.61(m,1h),7.29-7.27(m,1h),7.00(t,j＝55.9hz,1h),5.75(d,j＝6.5hz,1h),4.40-4.37(m,1h),2.06(s,3h),1.40(d,j＝6.7hz,3h),1.12(s,9h)。[0797]步骤-8：(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐[0798]通过使用n-(3-((r/s)-1-(((r)-叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)苯基)乙酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0799]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),8.53–8.36(m,3h),7.85-7.79(m,2h),7.43-7.41(m,1h),7.05(t,j＝55.7hz,1h),4.55–4.31(m,1h),2.09(s,3h),1.51(d,j＝6.8hz,3h)。[0800]中间体–42：(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[0801][0802]步骤-1：2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0803]在室温下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(5g，17.91mmol)(中间体–18)在nmp(200ml)中的搅拌溶液加入pd2(dba)3(1.640g，1.791mmol)、binap(2.231g，3.58mmol)和叔丁醇钠(3.44g，35.8mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌16小时。在反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(150mlx2)萃取。有机层通过水(100ml)、盐水(100ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(5.4g)。粗产物通过快速柱色谱法通过使用0至80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到灰色固体形式的2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(1.8g，35.2％产率)。[0804]ms(es )m/z＝286.34(m 1)。[0805]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),7.33(s,1h),3.79–3.74(m,4h),3.07(t,j＝7.3hz,2h),3.00–2.91(m,6h),2.32(s,3h),2.12-2.04(m,2h)。[0806]步骤-2：(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[0807]向2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(0.25g，0.876mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液依次加入dbu(1.321ml，8.76mmol)和bop(0.581g，1.314mmol)并在室温下搅拌15分钟，然后加入(r/s)-n-(3-(1-氨基乙基)-5-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(0.306g，1.314mmol)(中间体–40)。将所得混合物在120℃下加热2小时。使反应物质升至室温并将其倾倒到冰冷的水(20ml)中。黄色固体沉淀，过滤并干燥。残余物溶解在dcm(50ml)中，经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质(300mg)通过快速柱色谱法使用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到棕色固体形式的(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.2g，49.2％产率)。[0808]ms(es )m/z＝464.23(m 1)。[0809]中间体–43：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[0810][0811]通过使用2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮并按照中间体-42的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0812]ms(es )m/z＝496.24(m 1)。[0813]中间体-44：1-(3-((r/s)-1-氨基乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇盐酸盐[0814][0815]步骤-1：1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇[0816]在0℃下向3-溴苯甲醛(12g，64.9mmol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液加入(三氟甲基)三甲基硅烷(13.83g，97mmol)和催化量的tbaf(12.97ml，12.97mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用3nhcl溶液(30ml)稀释，然后搅拌30分钟。反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。合并的有机物用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(22g)。该粗残余物通过快速柱色谱法通过使用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到淡棕色液体形式的1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(13g，79％产率)。[0817]gcms(m/z)＝255.97(m )。[0818]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72–7.67(m,1h),7.63–7.59(m,1h),7.54–7.49(m,1h),7.43–7.37(m,1h),7.00(d,j＝5.7hz,1h),5.29–5.21(m,1h)。[0819]步骤-2：1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)乙-1-酮[0820]通过使用1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇并按照中间体-1的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0821]gcms(m/z)＝218.13(m )。[0822]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.11–8.05(m,1h),8.04–7.97(m,1h),7.79–7.72(m,1h),7.63–7.55(m,1h),6.99(d,j＝5.7hz,1h),5.36–5.24(m,1h),2.60(s,3h)。[0823]步骤-3：(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0824]通过使用1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0825]ms(es )m/z＝321.28(m )。[0826]步骤-4：(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0827]通过使用(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0828]ms(es )m/z＝323.97(m )。[0829]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52–7.47(m,1h),7.45–7.40(m,1h),7.38–7.33(m,2h),6.89–6.76(m,1h),5.74–5.67(m,1h),5.18–5.05(m,1h),4.46–4.33(m,1h),1.40(d,j＝6.8hz,3h),1.11(s,9h)。[0830]步骤-5：1-(3-((r/s)-1-氨基乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇盐酸盐[0831]通过使用(r/s)-2-甲基-n-(1-(3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-1的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0832]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57–8.26(m,3h),7.64–7.61(m,1h),7.56–7.52(m,1h),7.51–7.47(m,2h),6.99(s,1h),5.18(s,1h),4.44(s,1h),1.50(d,j＝6.8hz,3h)。[0833]中间体-45：(r/s)-1-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0834][0835]步骤-1：1-(3-溴苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0836]通过按照中间体-2的步骤-1中描述的类似反应方案从商购的2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯合成标题化合物。[0837]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73–7.69(m,1h),7.64–7.61(m,1h),7.52–7.41(m,2h),5.41(s,1h),1.18(s,3h),1.15(s,6h)。[0838]步骤-2：1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙-1-酮[0839]通过使用1-(3-溴苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇并按照中间体-2的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0840]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13–8.07(m,1h),8.04–7.99(m,1h),7.76–7.72(m,1h),7.67–7.60(m,1h),5.41(s,1h),2.62(s,3h),1.21(s,3h),1.14(s,6h)。[0841]步骤-3：(r/s)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0842]通过使用1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)乙-1-酮并按照中间体-2的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0843]lcmsm/z＝332.28(m 1)。[0844]步骤-4：(r/s)-2-甲基-n-((r/s)-1-(3-(1,1,2,2-四氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[0845]通过使用(r/s)-n-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0846]lcmsm/z＝334.11(m 1)。[0847]步骤-5：(r/s)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐[0848]通过使用(r/s)-2-甲基-n-((r/s)-1-(3-(1,1,2,2-四氟-2-羟基乙基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺并按照中间体-2的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0849]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68–8.53(m,3h),7.69–7.64(m,1h),7.63–7.59(m,1h),7.55–7.45(m,2h),5.32(s,1h),4.57–4.38(m,1h),1.53(d,j＝6.8hz,3h),1.22–1.13(m,6h)。[0850]步骤-6：(r/s)-1-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇[0851]通过使用(r/s)-1-(3-(1-氨基乙基)苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇盐酸盐和中间体-19并按照中间体-21中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0852]lcmsm/z＝492.11(m 2)。[0853]实施例-1：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-1)[0854][0855]将(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(200mg，0.430mmol)(中间体-22)、4-甲氧基哌啶(49.5mg，0.430mmol)、叔丁醇钠(83mg，0.860mmol)和2-二叔丁基膦基-2'-(n,n-二甲基氨基)联苯(29.4mg，0.086mmol)在二氧六环(10ml)中的溶液用n2脱气15分钟，然后在室温下加入pd2(dba)3(79mg，0.086mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热1小时。在反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释并通过硅藻土过滤，残余物用乙酸乙酯(20mlx2)洗涤。滤液在真空下浓缩，得到粗产物(291mg)。粗产物通过快速柱色谱法通过使用0至0.5％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(21mg，9.78％产率)。[0856]ms(es )m/z＝500.24(m 1)。[0857]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),7.54(bs,1h),6.88-6.87(m,1h),6.86-6.83(s,1h),6.71-6.68(m,1h),5.63–5.56(m,1h),5.54(s,2h),3.30(s,3h),3.27-3.17(m,2h),3.10(t,j＝7.6hz,2h),2.95(t,j＝7.3hz,2h),2.85-2.78(m,2h),2.37(s,3h),2.13–2.04(m,2h),2.03-1.91(m,3h),1.75-1.65(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h)。[0858]使用上述实施例-1中的类似程序并使用商购的合适的胺制备表-iv中公开的实施例。[0859]表-iv[0860][0861][0862][0863][0864][0865][0866][0867][0868][0869][0870][0871][0872][0873][0874][0875][0876][0877][0878][0879][0880][0881][0882][0883][0884][0885][0886][0887][0888][0889][0890][0891][0892][0893][0894]实施例-74：1-((r/s)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74a)和1-((s/r)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74b)[0895][0896]在室温下向((r)1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙-1-酮)(0.2g，0.467mmol)(中间体-36)和氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(0.077g，0.654mmol)在meoh(15ml)中的搅拌溶液加入乙酸(0.053ml，0.934mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。然后，在室温下加入nacnbh3(0.059g，0.934mmol)，并将反应混合物在密封管中加热至75℃时间为16小时。在反应完成后，在减压下蒸馏反应物质，得到棕色半固体，然后将其倾倒到水(50ml)中并用10％nahco3水溶液(50ml)碱化。产物在乙酸乙酯(100mlx3)中萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过快速柱色谱法通过使用洗脱剂0-3％meoh的dcm溶液进行纯化，然后通过反相制备hplc纯化，得到两个非对映异构体。[0897]峰-1：1-((r/s)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74a)[0898]ms(es )m/z＝495.24(m 1)，rt:2.37min，[generic_basic_ct_aghp_4.5miniw，流速：0.60ml/min][0899]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(d,j＝8.2hz,1h),8.10(s,1h),6.91(s,1h),6.85(s,1h),6.72-6.69(m,1h),5.62-5.56(m,1h),5.55(s,2h),3.64-3.54(m,1h),3.55-3.34(m,3h),3.26-3.17(m,2h),3.16-3.06(m,4h),2.39(s,3h),2.16-2.04(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.19(d,j＝6.4hz,3h)。[0900]峰-2：1-((s/r)-1-(4-(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物-74b)。[0901]ms(es )m/z＝495.24(m 1)，rt:2.40min，[generic_basic_ct_aghp_4.5miniw，流速：0.60ml/min]。[0902]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.34(d,j＝8.2hz,1h),8.10(s,1h),6.91(s,1h),6.85(s,1h),6.72-6.69(m,1h),5.62-5.56(m,1h),5.55(s,2h),3.64-3.54(m,1h),3.55-3.34(m,3h),3.26-3.17(m,2h),3.16-3.06(m,4h),2.39(s,3h),2.16-2.04(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.19(d,j＝6.4hz,3h)。[0903]实施例–75：(r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-75)[0904][0905]通过使用2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和中间体-8并按照中间体-42的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0906]ms(es )m/z＝487.17(m 1)。[0907]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(d,j＝7.4hz,1h),7.67-7.60(m,1h),7.57(s,1h),7.45–7.37(m,1h),7.27-7.21(m,1h),5.88-5.80(m,1h),5.76(s,1h),4.00–3.88(m,2h),3.83-3.76(m,4h),3.14–3.02(m,6h),2.97(t,j＝7.3hz,2h),2.32(s,3h),2.14–2.02(m,2h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[0908]实施例–76：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-76)[0909][0910]在室温下向(r/s)-n-(3-氟-5-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.2g，0.431mmol)(中间体–42)在meoh(2ml)中的搅拌溶液加入浓hcl(0.360ml，4.31mmol)。所得反应混合物在50℃下加热16小时。起始原料的消耗通过tlc监测并在真空下浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠溶液中和，产物在乙酸乙酯(50ml)中萃取，将其用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥并在真空下浓缩。粗产物(100mg)通过柱色谱法使用0至5％meoh的etoac溶液作为梯度洗脱剂进行纯化，得到(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.095g，52.2％产率)。[0911]ms(es )m/z＝422.04(m 1)。[0912]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,1h),7.53(s,1h),6.44-6.42(m,1h),6.36-6.33(m,1h),6.20-6.12(m,1h),5.62-5.52(m,1h),5.36(s,2h),3.80-3.76(m,4h),3.11(t,j＝7.5hz,2h),3.05-3.00(m,4h),2.97(t,j＝7.3hz,2h),2.39(s,3h),2.12–2.03(m,2h),1.53(d,j＝7.1hz,3h)。[0913]实施例–77：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-77)[0914][0915]通过使用中间体-43并按照实施例-76中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0916]ms(es )m/z＝454.17(m 1)。[0917]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(m,1h),7.56(s,1h),6.83(t,j＝56hz,1h),6.76(s,1h),6.75(s,1h),6.58(s,1h),5.64(p,j＝7.4hz,1h),5.36(s,2h),3.80-3.77(m,4h),3.11(t,j＝7.5hz,2h),3.06–3.00(m,4h),2.98(t,j＝7.3hz,2h),2.41(s,3h),2.14-2.05(m,2h),1.59(d,j＝7.1hz,3h)。[0918]实施例–78：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-78)[0919][0920]步骤-1：(r/s)-6-溴-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0921]通过使用中间体–19和中间体12的步骤-6产物并按照中间体-21的合成中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0922]ms(es )m/z＝479.11(m 2)。[0923]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(d,j＝7.3hz,1h),8.51–8.47(m,2h),8.29–8.25(m,1h),8.15–8.12(m,1h),7.22(t,j＝55.3hz,1h),5.71–5.59(m,1h),3.28–3.16(m,2h),3.09–2.99(m,2h),2.37(s,3h),2.20–2.05(m,2h),1.65(d,j＝7.1hz,3h)。[0924]步骤-2：(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0925]通过使用(r/s)-6-溴-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-1的合成描述的类似反应方案合成标题化合物。[0926]ms(es )m/z＝496.24(m 1)。[0927]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52–8.45(m,1h),8.31–8.24(m,1h),8.15–8.12(m,1h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.40–7.04(m,1h),6.96–6.90(m,1h),5.73–5.59(m,1h),4.76(s,4h),4.16(s,4h),3.10–2.99(m,2h),2.98–2.88(m,2h),2.31(s,3h),2.13–2.01(m,2h),1.67(d,j＝7.1hz,3h)。[0928]步骤-3：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[0929]通过使用(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺并按照中间体-12的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0930]ms(es )m/z＝466.23(m 1)。[0931]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝8.2hz,1h),6.98(s,1h),6.82(t,j＝54hz,1h),6.77-6.75(m,1h),6.74-6.73(m,1h),6.58-6.56(m,1h),5.63-5.53(m,1h),5.34(s,2h),4.75(s,4h),4.13(s,4h),3.05(t,j＝7.7hz,2h),2.94(t,j＝7.6hz,2h),2.35(s,3h),2.13–2.02(m,2h),1.54(d,j＝7.0hz,3h)。[0932]通过使用2-甲基-6-吗啉代-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和合适的胺并按照中间体–42的步骤-2中描述的类似反应方案合成表-v中公开的实施例。[0933]表–v[0934][0935][0936][0937]实施例–82：(r/s)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82a)和(s/r)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((s/r)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82b)[0938][0939]按照实施例1中提及的类似反应条件分别通过使用吗啉以及中间体-39a和39b制备标题化合物。[0940](r/s)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82a)[0941]msm/z＝531.44(m 1)。[0942]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(bs,1h),7.65-7.55(m,2h),7.34–7.25(m,1h),7.23-7.16(m,1h),5.89-5.78(m,1h),5.23(s,1h),4.69(t,j＝6.1hz,1h),3.83-3.77(m,4h),3.52-3.43(m,2h),3.14–3.07(m,2h),3.08–3.01(m,4h),3.00-2.94(m,2h),2.32(s,3h),2.12-2.01(m,2h),1.59(d,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。[0943](s/r)-3,3-二氟-3-(2-氟-3-((s/r)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇(化合物-82b)[0944]msm/z＝531.43(m 1)。[0945]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(bs,1h),7.65-7.55(m,2h),7.34–7.25(m,1h),7.23-7.16(m,1h),5.89-5.78(m,1h),5.23(s,1h),4.69(t,j＝6.1hz,1h),3.83-3.77(m,4h),3.52-3.43(m,1h),3.41-3.36(m,1h),3.14–3.07(m,2h),3.08–3.01(m,4h),3.00-2.94(m,2h),2.32(s,3h),2.12-2.01(m,2h),1.59(d,j＝7.1hz,3h),1.22(s,3h)。[0946]实施例-83：(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-83)[0947][0948]通过使用中间体-25并按照中间体-12的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0949]ms(es )m/z＝486.2(m 1)。[0950]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.21-8.17(m,2h),6.90-6.87(m,1h),6.86-6.83(m,1h),6.72-6.69(m,1h),5.60-5.50(m,3h),4.25(s,2h),4.09-3.96(m,3h),3.80-3.65(m,1h),3.21-3.13(m,2h),2.91-2.86(m,2h),2.42(s,3h),2.18-2.06(m,2h),1.54(d,j＝7.0hz,3h)。[0951]实施例-84：(r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(化合物-84)[0952][0953]向冰水浴冷却的((r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇)(100mg，0.189mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液缓慢加入1m三溴化硼(0.283ml，0.283mmol)在二氯甲烷中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用冰水猝灭并用二氯甲烷(50mlx2)萃取。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物(72mg)。该粗残余物通过制备hplc纯化，得到白色固体形式的(r)-1-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇(27mg，27.7％产率)。[0954]msm/z＝515.57(m )。[0955]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.56(s,1h),6.92-6.83(m,2h),6.69(s,1h),5.62-5.55(m,1h),5.53(s,2h),4.66-4.57(m,1h),4.16(s,1h),3.28(s,2h),3.14-2.98(m,6h),2.97-2.91(m,2h),2.37(s,3h),2.12-2.02(m,2h),1.83-1.72(m,2h),1.60–1.48(m,5h)。[0956]分别通过使用实施例-63和实施例-35中给出的上述程序制备以下化合物。[0957][0958][0959]实施例-87：(r)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物-87)[0960][0961]步骤-1：2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0962]在室温下向6-溴-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(1.0g，3.58mmol)(中间体-18)在1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中的搅拌溶液加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(1.263g，5.37mmol)(商购的)、碳酸铯(3.50g，10.75mmol)和pdcl2(dppf).dcm加合物(0.146g，0.179mmol)。所得反应混合物在密封小瓶中用氮气吹扫15分钟并在80℃下加热3小时。在反应完成后，蒸发反应混合物，得到粗产物(1.9g)，将其通过快速柱色谱法通过使用0-1％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到淡黄色固体形式的2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(0.780g，70.8％产率)。[0963]ms(es )m/z＝308.09(m 1)。[0964]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.84(s,1h),7.70–7.63(m,1h),6.50-6.44(m,1h),3.51(s,3h),3.14(t,j＝7.5hz,2h),3.06(t,j＝7.4hz,2h),2.37(s,3h),2.16–2.02(m,2h)。[0965]步骤-2：(r)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮[0966]在0℃下向2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮(150mg，0.488mmol)和(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(149mg，0.732mmol)(中间体-10)在acn(15ml)中的溶液加入六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻(324mg，0.732mmol)和dbu(0.368ml，2.440mmol)并使其在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法通过使用0-5％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到(r)-5-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(10mg，4.15％产率)。[0967]ms(es )m/z＝494.17(m 1)。[0968]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝8.0hz,1h),8.16(s,1h),7.94–7.90(m,1h),7.74–7.69(m,1h),6.91–6.88(m,1h),6.87–6.84(m,1h),6.71–6.68(m,1h),6.55–6.50(m,1h),5.64–5.48(m,3h),3.54(s,3h),3.20-3.13(m,2h),3.12-3.01(m,2h),2.42(s,3h),2.18–2.03(m,2h),1.55(d,j＝7.0hz,3h)。[0969]使用实施例-87中描述的类似程序，使用2-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和合适的胺制备表-vi中公开的实施例。[0970]表-vi[0971][0972]实施例–90：(r)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙-1-酮(化合物-90)[0973][0974]步骤-1：6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮[0975]按照实施例–87的步骤-1中描述的类似反应方案通过使用中间体-18和(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸合成标题化合物。[0976]ms(es )m/z＝324.15(m 1)。[0977]步骤-2：(r)-1-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙-1-酮[0978]通过使用6-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-3,7,8,9-四氢-4h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-酮和中间体-10并按照实施例-87的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[0979]ms(es )m/z＝510.5(m 1)。[0980]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(d,j＝8.0hz,1h),8.06–8.01(m,1h),6.90–6.88(m,1h),6.86–6.83(m,1h),6.71–6.68(m,1h),5.91–6.84(m,1h),5.61–5.50(m,3h),4.21-4.08(m,2h),3.76-3.61(m,2h),3.17-2.96(m,4h),2.40(s,3h),2.13–2.03(m,5h),1.55(d,j＝7.1hz,3h)。[0981]实施例-91：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-91)[0982][0983]在室温下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(100mg，0.215mmol)(中间体–22)在1,4-二氧六环(50ml)中的溶液加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(57.5mg，0.258mmol)、碳酸铯(210mg，0.645mmol)和pdcl2(dppf).dcm(8.77mg，10.75μmol)。在密封小瓶中将所得反应混合物在80℃下加热3小时。在反应完成后，过滤反应混合物并蒸发，得到粗产物(195mg)。粗产物经快速柱色谱法使用洗脱剂22-40％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的期望的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(10mg，9.66％产率)。[0984]ms(es )m/z＝481.3(m )。[0985]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(d,j＝7.9hz,1h),8.03(s,1h),6.92–6.87(m,1h),6.86–6.82(m,1h),6.73–6.67(m,1h),5.84–5.78(m,1h),5.64–5.50(m,3h),3.15-3.08(m,2h),3.07–3.00(m,3h),2.63–2.58(m,2h),2.57–2.54(m,3h),2.39(s,3h),2.31(s,3h),2.00-2.12(m,2h),1.55(d,j＝7.1hz,3h)。[0986]使用上述类似程序使用合适的起始原料和中间体制备表-vii中公开的实施例。[0987]表-vii[0988][0989][0990][0991][0992]实施例-100：(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(化合物-100)[0993][0994]步骤-1：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺盐酸盐[0995]在25℃下向(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(1.1g，1.938mmol)(化合物-99)在1,4-二氧六环(10ml)中的搅拌溶液加入4mhcl的二氧六环溶液(24.22ml，97mmol)，然后在n2气氛下将反应混合物搅拌至相同的温度，时间为1.5小时。在反应完成后，蒸发反应混合物，得到粗产物(1.56g)。将粗产物在乙酸乙酯中搅拌并过滤，得到白色固体形式的期望的化合物(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺盐酸盐(700mg，77％产率)。[0996]ms(es )m/z＝468.3(m 1)。[0997]步骤-2：(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)(环丙基)甲酮[0998]在室温下向环丙烷羧酸(0.025g，0.286mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液加入hatu(0.109g，0.286mmol)和dipea(0.055ml，0.317mmol)并将所得混合物搅拌15分钟。同时，在单独的rb中，在室温下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺盐酸盐(0.16g，0.317mmol)(实施例–100的步骤-1的产物)在dmf(5ml)中的溶液加入dipea(0.055ml，0.317mmol)并冷却至0℃。在0℃下滴加上述制备的环丙基羧酸活性酯溶液并在相同温度下搅拌2小时。在反应完成后，加入冰冷水，滤出并干燥固体沉淀的产物。该残余物通过快速柱色谱法使用0至80％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)(环丙基)甲酮(0.1g，58.8％产率)。[0999]ms(es )m/z＝536.20(m 1)。[1000]步骤-3：(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮[1001]将(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)(环丙基)甲酮(0.1g，0.187mmol)、甲酸铵(0.082g，1.307mmol)和氢氧化钯/碳(0.026g，0.187mmol)在乙醇(10ml)和水(1ml)中的混合物在80℃下搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(50mlx2)洗涤，合并的滤液在真空下浓缩。粗物质(90mg)通过rp制备纯化为灰白色固体形式的(r)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(0.012g，0.022mmol，11.96％产率)。[1002]ms(es )m/z＝538.20(m 1)。[1003]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.99(s,1h),6.87(s,1h),6.84(s,1h),6.70(s,1h),5.63–5.54(m,1h),5.55(s,2h),4.66-4.62(m,1h),4.47-4.43(m,1h),3.26-3.20(m,1h),3.19–3.11(m,2h),3.10-3.06(m,2h),3.02–2.84(m,1h),2.75–2.63(m,1h),2.39(s,3h),2.18–2.01(m,3h),1.94-1.86(m,1h),1.79-1.76(m,1h),1.74–1.66(m,2h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),0.78-0.70(m,4h)。[1004]使用上述类似程序使用合适的起始原料制备表-viii中公开的实施例。[1005]表-viii[1006][1007][1008][1009]实施例-106：(r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(化合物-106)[1010][1011]步骤-1：(r)-n-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1012]在0℃、氮气气氛下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.3g，0.645mmol)(中间体-22)在ch2cl2(15ml)中的搅拌溶液加入dipea(0.338ml，1.934mmol)，然后加入乙酰氯(0.055ml，0.774mmol)，并在相同温度下继续搅拌3小时。在反应完成后，将反应物质倾倒到水(10ml)中并用ch2cl2(3x50ml)萃取，用水(20ml)、盐水(15ml)洗涤有机层并经无水na2so4干燥。溶剂在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(r)-n-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.279g，85％产率)。[1013]ms(es )m/z＝507.2(m 1)。[1014]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.28(s,1h),7.94(s,1h),7.80(s,1h),7.70(s,1h),7.45(s,1h),5.88–5.63(m,2h),3.36–3.21(m,2h),3.13–3.04(m,2h),2.53(s,3h),2.19(m,2h),2.10(s,3h),1.72(d,j＝6.8hz,3h)。[1015]步骤-2：(r)-(4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯[1016]向密封管加入氨基甲酸叔丁酯(4.39g，37.4mmol)、pd2(dba)3(0.686g，0.749mmol)、碳酸铯(6.10g，18.72mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.867g，1.498mmol)、(r)-n-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1.9g，3.74mmol)和甲苯(30ml)。在将管密封后，将反应混合物在110℃下搅拌5小时。在将反应物质冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物(3.4g)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-7％meoh的ch2cl2溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的(r)-(4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.01g，99％产率)。干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物。粗化合物通过快速柱色谱法使用梯度洗脱0-6％meoh的dcm溶液进行纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物(r)-n-(3-(1-((6-((4,5-二氢恶唑-2-基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.019g，81％产率)。[1029]ms(es )m/z＝513.2(m 1)。[1030]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),8.07(s,1h),8.00(s,1h),7.74(s,1h),7.49(d,j＝4.5hz,1h),7.40(d,j＝4.3hz,1h),6.83(s,1h),5.66-5.56(m,1h),3.96-3.82(m,2h),3.47(t,j＝7.8hz,2h),3.19-3.08(m,2h),3.05-2.95(m,2h),2.39(s,3h),2.14–2.04(m,2h),2.03(s,3h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[1031]步骤-6：(r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺[1032]向化合物(r)-n-(3-(1-((6-((4,5-二氢恶唑-2-基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.035g，0.068mmol)，加入4mhcl(0.341ml，1.366mmol)在meoh(1ml)中的溶液，并将反应物质加热至60℃时间为7小时。在反应完成后，在减压下蒸馏反应物质，得到粗残余物。残余物通过10％nahco3水溶液中和，并用乙酸乙酯(15ml)萃取。有机层用水(30ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物(0.057g)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-7％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物(r)-n4-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-n6-(4,5-二氢恶唑-2-基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4,6-二胺(0.027g，84％产率)。[1033]ms(es )m/z＝471.1(m 1)。[1034]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(s,1h),7.42–7.35(m,1h),6.89–6.87(m,1h),6.85–6.83(m,1h),6.82–6.80(s,1h),6.71–6.68(m,1h),5.60-5.50(m,3h),3.96-3.82(m,2h),3.46(t,j＝7.8hz,2h),3.19-3.10(m,2h),3.05-2.98(m,2h),2.41(s,3h),2.12-2.04(m,2h),1.55(d,j＝7.1hz,3h)。[1035]实施例-107：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-107)[1036][1037]步骤-1：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇[1038]向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.220g，0.473mmol)(中间体-22)在1,4-二氧六环(2ml)和水(0.5ml)中的溶液，加入koh(0.080g，1.418mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入pd2(dba)3(0.043g，0.047mmol)和二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(0.020g，0.047mmol)。所得混合物在密封管中在80℃下加热17小时。在反应完成后，反应物质冷却至室温并在真空下浓缩，得到油性残余物(0.37g)，将其溶解在水(20ml)中并通过使用2nhcl溶液中和。水层用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用水(20ml)、盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗化合物(0.150g)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(0.070g，36.80％产率)。[1039]ms(es )m/z＝403.16(m 1)。[1040]步骤-2：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[1041]向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(70mg，0.174mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液，加入3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(37.3mg，0.226mmol)，然后加入k2co3(48.1mg,0.348mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌17小时。在反应完成后，将反应物质冷却至室温并用水(15ml)猝灭，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取，合并的有机层用水(30ml)、盐水(10ml)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩有机层，得到粗化合物(65mg)。粗化合物通过快速柱色谱法使用0-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(0.015g，17.72％产率)。[1042]ms(es )m/z＝487.24(m 1)。[1043]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(s,1h),7.63(s,1h),7.01–6.83(m,2h),6.74–7.69(m,1h),5.70–5.44(m,3h),4.59–4.51(m,2h),4.39–4.34(m,2h),4.30–4.12(m,2h),3.14(t,j＝7.7hz,2h),2.96(t,j＝7.5hz,2h),2.40(s,3h),2.16-2.10(m,2h),1.58(d,j＝7.0hz,3h),1.43(s,3h)。[1044]实施例-108：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-108)[1045][1046]在室温下向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(250mg，0.621mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入碘甲烷(106mg，0.745mmol)和cs2co3(304mg，0.932mmol)。在密封小瓶中将所得反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物升至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(30mlx2)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法使用0-90％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，然后通过rp制备纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(14mg，5.41％产率)。[1047]ms(es )m/z＝416.41(m )。[1048]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.55(s,1h),6.90–6.84(m,2h),6.70(s,1h),5.66–5.45(m,3h),3.92(s,3h),3.12(t,j＝7.6hz,2h),2.93(t,j＝7.4hz,2h),2.38(s,3h),2.16-2.04(m,2h),1.57(d,j＝7.0hz,3h)。[1049]实施例-109：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(化合物-109)[1050][1051]在室温下向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-醇(170mg，0.422mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入(r)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(123mg，0.507mmol)和cs2co3(206mg，0.634mmol)，然后反应混合物在密封小瓶中在80℃下加热1小时。在反应完成后，使反应混合物升至室温并用乙酸乙酯(50ml)稀释。有机层用水(20mlx2)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用80-90％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂进行纯化，得到n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺(10mg，5.01％产率)。[1052]ms(es )m/z＝473.23(m 1)。[1053]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03-7.98(m,1h),7.53(s,1h),6.88(s,1h),6.86-6.84(m,1h),6.71-6.68(m,1h),5.64-5.57(m,1h),5.55(s,2h),5.25-5.20(m,1h),4.05-4.00(m,1h),3.93-3.86(m,1h),3.85-3.78(m,2h),3.16-3.09(m,2h),2.95-2.88(m,2h),2.38(s,3h),2.35–2.28(m,1h),2.15–1.98(m,3h),1.57(d,j＝7.0hz,3h)。[1054]实施例–110：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-110)[1055][1056]步骤-1：3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯[1057]向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(70g，384mmol)(商购的)在dmf(500ml)中的搅拌溶液加入k2co3(80g，576mmol)并搅拌30分钟，然后在环境温度下滴加80％3-溴丙-1-炔的甲苯溶液(43.6ml，384mmol)。所得混合物在25℃下搅拌2小时。在反应完成后，将反应物质冷却至0℃并缓慢加入冰冷的水(1000ml)，固体化合物沉淀，过滤，残余物用水(500mlx2)洗涤并在真空下干燥，得到灰白色固体形式的3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(80g，95％产率)。[1058]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.48(d,j＝2.0hz,1h),7.14(d,j＝8.4hz,1h),4.90(d,j＝2.4hz,2h),3.83(s,6h),3.62(t,j＝2.4hz,1h)。[1059]步骤-2：5-甲氧基-2-硝基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯[1060]在-15℃下向3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(79g，359mmol)在dcm(1000ml)中的搅拌溶液加入氯化锡(iv)(63.1ml，538mmol)，并同时滴加发烟硝酸(16.03ml，359mmol)。在10分钟后，使溶液升至室温，搅拌2小时。混合物缓慢倾倒到冷水(1000ml)中，用二氯甲烷(1000ml)稀释。分离有机相，用盐水(300mlx2)洗涤，有机相经硫酸钠干燥，过滤。在真空下去除溶剂。粗物质(98g)从甲醇(500ml)中重结晶，得到淡黄色固体形式的5-甲氧基-2-硝基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(90g，95％产率)。[1061]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(s,1h),7.36(s,1h),5.02(d,j＝2.4hz,2h),3.94(s,3h),3.84(s,3h),3.70(t,j＝2.4hz,1h)。[1062]步骤-3：7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1063]将5-甲氧基-2-硝基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(20g，75mmol)、氟化铯(11.45g，75mmol)和n,n-二乙基苯胺(320ml)的混合物在210℃下加热6小时。在完成后，使反应混合物回到室温，用乙酸乙酯(1000ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液用6mhcl(5x300ml)和盐水(300ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物(18g)通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯梯度洗脱(0-30％)进行纯化，得到7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(9g，45.0％产率)。[1064]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.21(s,1h),7.02(d,j＝1.0hz,1h),4.08(s,3h),3.87(s,3h),2.54(d,j＝1.0hz,3h)。[1065]步骤-4：4-氨基-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1066]在室温下向7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(24g，90mmol)在etoh(250ml)：水(30ml)中的搅拌溶液加入铁(25.3g，452mmol)和氯化铵(24.20g，452mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌1小时。将反应物质浓缩并用乙酸乙酯(1000ml)稀释，形成悬浮液，通过硅藻土床过滤，滤液用水(500ml)和盐水(500ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗固体(24g)在乙醚(200ml)中结晶，得到灰白色固体形式的4-氨基-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(20g，94％产率)。[1067]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.09(s,1h),6.86(d,j＝1.1hz,1h),6.81(s,2h,d2o可交换的),3.81(s,3h),3.79(s,3h),2.42(d,j＝1.1hz,3h)。[1068]步骤-5：6-甲氧基-2,8-二甲基氟[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮[1069]在25℃下向4-氨基-7-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(20g，85mmol)在乙腈(200ml)中的搅拌溶液加入甲烷磺酸(33.1ml，510mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，蒸发乙腈；残余物用水(200ml)稀释并用饱和20％氢氧化钠水溶液中和。将形成的沉淀过滤出，残余物用水(30mlx2)洗涤并在真空下干燥，得到6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮(15g，72.2％产率)。[1070]ms(es )m/z＝245.1(m 1)。[1071]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h,d2o可交换的),7.36(s,1h),6.94(d,j＝1.2hz,1h),4.00(s,3h),2.50(s,3h),2.39(s,3h)。[1072]步骤-6：6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基-2,4,6-三异丙基苯磺酸酯[1073]在25℃下向6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮(2g，8.19mmol)在thf(250ml)中的搅拌悬浮液依次加入碳酸钾(3.39g，24.56mmol)、dmap(1.100g，9.01mmol)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(3.72g，12.28mmol)。将所得反应混合物在75℃下搅拌6小时。在起始原料完全消耗后，使反应混合物回到室温，用乙酸乙酯(500ml)稀释。滤出悬浮的固体盐并在减压下浓缩滤液。该残余物(6.5g)通过柱色谱法使用(0-20％)乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基-2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(2.7g，64.6％产率)。[1074]ms(es )m/z:511.06(m 1)。[1075]步骤-7：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1076]在室温下向6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基2,4,6-三异丙基苯磺酸酯(2.7g，5.29mmol)在dmso(25ml)中的搅拌溶液依次加入(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.080g，5.29mmol)和tea(7.37ml，52.9mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。在反应完成后，使反应混合物回到室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用水(100mlx2)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物(5.2g)。残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0-20％)进行纯化，得到(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(1.2g，52.7％产率)。[1077]ms(es )m/z:431.08(m 1)。[1078]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(d,j＝7.9hz,1h,d2o可交换的),7.62(s,1h),6.98(d,j＝1.2hz,1h),6.91(s,1h),6.88(d,j＝1.9hz,1h),6.71(d,j＝1.9hz,1h),5.62(p,j＝7.1hz,1h),5.55(s,2h,d2o可交换的),4.05(s,3h),2.55(s,3h),2.44(s,3h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)。[1079]实施例–111：n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-111)[1080][1081]步骤-1：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇[1082]在25℃下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(1.2g，2.79mmol)在dmf(50ml)中的搅拌溶液加入乙硫醇钠(2.345g，27.9mmol)。将所得反应混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，使反应混合物回到室温并用水(10ml)稀释，在0℃下用10％hcl(ph:7)溶液中和。产物用乙酸乙酯(120ml)萃取，有机层用水(20mlx2)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物(1.5g)通过快速柱色谱法使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱(0-15％)进行纯化，得到(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇(1g，86％产率)。[1083]ms(es )m/z:416.41(m )。[1084]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h,d2o可交换的),8.20(s,1h,d2o可交换的),7.52(s,1h),7.03(s,1h),6.93(s,1h),6.87(s,1h),6.70(s,1h),5.59(p,j＝7.1hz,1h),5.54(bs,2h,d2o可交换的),2.54(d,j＝1.1hz,3h),2.46(s,3h),1.56(d,j＝7.1hz,3h)。[1085]步骤-2：n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1086]在室温下向(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基呋喃并[2,3-h]喹啉-6-醇(0.2g，0.481mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液加入cs2co3(0.173g，0.530mmol)和(r)-四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(0.128g，0.530mmol)，并在90℃下加热1小时。在反应完成后，使反应物质回到室温并用乙酸乙酯(60ml)稀释，将其用水(30mlx2)和盐水(30ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物(200mg)通过快速柱色谱法使用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱(0-5％)进行纯化，得到灰白色固体形式的n-((r)1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(0.15g，64.0％产率)。[1087]ms(es )m/z:487.17(m 1)。[1088]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(s,1h),7.59(s,1h),6.99(d,j＝1.3hz,1h),6.89(s,1h),6.87(s,1h),6.71(d,j＝1.9hz,1h),5.64(p,j＝7.3hz,1h),5.56(s,2h),5.42-5.38(m,1h),4.06-4.02(m,1h),3.99–3.89(m,2h),3.87-3.82(m,1h),2.50(s,3h),2.44(s,3h),2.41–2.32(m,1h),2.18–2.09(m,1h),1.58(d,j＝7.1hz,3h)。[1089]实施例–112：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-112)[1090][1091]步骤-1：5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯[1092]在室温下向商购的4-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(26g，114mmol)在dmf(200ml)中的搅拌溶液加入k2co3(23.73g，172mmol)和3-氯-2-甲基丙-1-烯(13.47g，149mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌3小时。使反应物质回到室温并用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水(300mlx3)和盐水(300ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用10至20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到棕色油形式的5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(30g，93％产率)，长时间静置其变为固体。[1093]ms(es )m/z＝281.59(m )。[1094]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(s,1h),7.34(s,1h),5.09(t,j＝1.8hz,1h),5.01(t,j＝1.8hz,1h),4.66(s,2h),3.94(s,3h),3.83(s,3h),1.77(s,3h)。[1095]步骤-2：4-羟基-5-甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯[1096]将5-甲氧基-4-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(30g，107mmol)和nmp(300ml)的混合物在210℃下加热3小时。在反应完成后，使反应混合物回到室温，并用乙酸乙酯(1000ml)稀释，用水(500mlx5)、盐水(500ml)洗涤有机物。分离的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(20至30％)进行纯化，得到4-羟基-5-甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8.5g，28.3％产率)。[1097]ms(es )m/z＝282.1(m 1)。[1098]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h,d2o可交换的),7.40(s,1h),4.70-4.66(m,1h),4.35-4.26(m,1h),3.94(s,3h),3.79(s,3h),3.23(s,2h),1.67(s,3h)。[1099]步骤-3：7-甲氧基-2,2-二甲基-4-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1100]将4-羟基-5-甲氧基-3-(2-甲基烯丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8.5g，30.2mmol)在甲酸(100ml)中的混合物加热至110℃时间为2小时。在反应完成后，使反应物质回到室温并在减压下浓缩。粗物质用乙酸乙酯(500ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(200mlx2)溶液、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至30％)进行纯化，得到白色固体形式的7-甲氧基-2,2-二甲基-4-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(6.2g，72.9％产率)。[1101]ms(es )m/z＝282.09(m 1)。[1102]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26(s,1h),3.90(s,3h),3.80(s,3h),3.31(s,2h),1.47(s,6h)。[1103]步骤-4：4-氨基-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1104]通过使用7-甲氧基-2,2-二甲基-4-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯并按照实施例-110的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1105]ms(es )m/z＝252.21(m 1)。[1106]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.14(s,1h),6.21(s,2h,d2o可交换的),3.75(s,3h),3.65(s,3h),2.84(s,2h),1.43(s,6h)。[1107]步骤-5：6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-(3h)-酮[1108]通过使用4-氨基-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯并按照实施例-110的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1109]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h,d2o可交换的),7.36(s,1h),3.84(s,3h),3.18(s,2h),2.30(s,3h),1.47(s,6h)。ms(es )m/z＝261.02(m 1)。[1110]步骤-6：4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉[1111]向6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮(4.5g，17.29mmol)在氯苯(100ml)中的搅拌溶液加入dipea(7.85ml，44.9mmol)，然后在室温下滴加pocl3(3.54ml，38.0mmol)。将所得反应混合物在90℃下加热16小时。在反应完成后，使反应物质回到室温并在真空下浓缩。粗物质用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水(100mlx2)和盐水(100ml)洗涤。分离的有机层京na2so4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法使用0至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱进行纯化，得到棕色固体形式的4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉(4g，83％产率)。[1112]ms(es )m/z＝279.27(m 1)。[1113]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.33(s,1h),3.97(s,3h),3.35(s,2h),2.66(s,3h),1.54(s,6h)。[1114]步骤-7：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1115]在室温下向4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉(3g,，10.76mmol)在etoh(50ml)中的搅拌溶液加入(r)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.978g，9.69mmol)(中间体-10)和tea(15.00ml，108mmol)。将所得反应混合物在100℃下加热64小时。在反应完成后，使其回到室温并在真空下浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用0至5％meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到淡棕色固体形式的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(3.5g，72.8％产率)。[1116]ms(es )m/z＝447.17(m 1)。[1117]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),7.94(s,1h),6.91-6.89(m,1h),6.88-6.85(m,1h),6.75-6.71(m,1h),5.68(p,j＝7.2hz,1h),5.60(s,2h),3.95(s,3h),3.28(s,2h),2.52(s,3h),1.62(d,j＝7.0hz,3h),1.52(s,3h),1.50(s,3h)。[1118]步骤-8：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇[1119]通过使用(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1120]ms(es )m/z＝433.17(m 1)。[1121]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h,d2o可交换的),7.92(s,1h,d2o可交换的),7.54(s,1h),6.90-6.88(m,1h),6.84-6.82(m,1h),6.69-6.67(m,1h),5.56-5.47(m,3h),3.20(s,2h),2.34(s,3h),1.54-1.47(m,9h)。[1122]步骤-9：n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1123]通过使用(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇并按照实施例-111的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1124]ms(es )m/z＝503.30(m 1)。[1125]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.65(s,1h),6.88-6.86(m,1h),6.85-6.83(m,1h),6.71-6.68(m,1h),5.62-5.55(m,1h),5.54(s,2h),5.22-5.17(m,1h),3.99–3.76(m,4h),3.19(s,2h),2.35(s,3h),2.32-2.23(m,1h),2.09-1.98(m,1h),1.55(d,j＝7.0hz,3h),1.50(s,3h),1.47(s,3h)。[1126]实施例–113：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-113)[1127][1128]步骤-1：(r)-n-(3-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1129]在室温下向(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(1.34g，3.00mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液加入dipea(2.097ml，12.01mmol)和dmap(0.037g，0.300mmol)。将所得混合物冷却至0℃，然后滴加乙酰氯(0.256ml，3.60mmol)。使所得反应混合物升至室温并搅拌16小时。在反应完成后，用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用1至5％的meoh的dcm溶液梯度洗脱进行纯化，得到棕色固体形式的(r)-n-(3-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1.4g，95％产率)。[1130]ms(es )m/z＝489.17(m 1)。[1131]步骤-2：(r)-n-(3-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1132]使用(r)-n-(3-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺并按照实施例–111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1133]ms(es )m/z＝475.17(m 1)。[1134]步骤-3：(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1135]将(r)-n-(3-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(0.271g，0.571mmol)和dipea(0.120ml，0.685mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物冷却至-15℃，在氮气气氛下向其缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(0.115ml，0.685mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌3小时。在反应完成后，反应混合物用甲醇(1.0ml)猝灭并在室温下搅拌5分钟，将其用二氯甲烷(100ml)稀释并用饱和nahco3溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。该残余物通过快速柱色谱法使用meoh的二氯甲烷溶液梯度洗脱(1至5％)进行纯化，得到淡棕色油形式的(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(0.33g，95％)。[1136]ms(es )m/z＝606.83(m 1)。[1137]步骤-4：(r)-n-(3-(三氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1138]向含有(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(0.32g，0.528mmol)和cs2co3(0.516g，1.583mmol)在甲苯(14ml)中的溶液的密封管中加入吗啉(0.460g，5.28mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入乙酸钯(ii)(0.012g，0.053mmol)和2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(x-phos)(0.050g，0.106mmol)。将所得反应混合物在120℃下搅拌8小时。在反应完成后，使反应物质回到室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(20mlx2)洗涤。合并的有机层在真空下浓缩。该残余物(0.32g)通过快速柱色谱法通过使用meoh的dcm溶液的梯度洗脱(1至5％)进行纯化，得到灰白色固体形式的(r)-n-(3-(三氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.1g，34.9％)。[1139]ms(es )m/z＝543.87(m 1)。[1140]步骤-5：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1141]在室温下向(r)-n-(3-(三氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺(0.1g，0.184mmol)在甲醇(5ml)中的搅拌溶液加入浓hcl(0.153ml，1.840mmol)。将所得反应混合物在60℃下加热6小时。在反应完成后，将反应物质在真空下浓缩。获得的固体用乙醚(10mlx3)洗涤。将固体化合物加入到饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中，产物在乙酸乙酯(30mlx3)中萃取。合并的有机层用水(10ml)和盐水(20ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发，得到淡棕色固体形式的(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(0.030g，32.5％)。[1142]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(d,j＝8.0hz,1h),7.45(s,1h),6.87(s,1h),6.86-6.84(m,1h),6.70-6.68(m,1h),5.64–5.55(m,1h),5.54(s,2h),3.81-3.76(m,4h),3.17(s,2h),3.16-3.12(m,4h),2.34(s,3h),1.55(d,j＝7.1hz,3h),1.49(s,3h),1.47(s,3h)。[1143]ms(es )m/z＝502.24(m 1)。[1144]实施例–114：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-114)[1145][1146]步骤-1：(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1147]通过使用(r)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1148]ms(es )m/z＝565.10(m 1)。[1149]步骤-2：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1150]通过使用(r)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1151]ms(es )m/z＝513.24(m )。[1152]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),7.07(s,1h),6.87(s,1h),6.85-6.83(m,1h),6.67-6.68(m,1h),5.61-5.55(m,1h),5.54(s,2h),4.74(s,4h),4.09(s,4h),3.13(s,2h),2.34(s,3h),1.54(d,j＝7.0hz,3h),1.47(s,3h),1.45(s,3h)。[1153]实施例–115：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-115)[1154][1155]步骤-1：(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1156]通过使用4-氯-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉并按照实施例-112的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1157]ms(es )m/z＝459.17(m 1)。[1158]步骤-2：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1159]通过使用(r/s)-n-(1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-110的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1160]ms(es )m/z＝429.17(m 1)。[1161]步骤-3：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1162]通过使用(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-113的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1163]ms(es )m/z＝471.17(m 1)。[1164]步骤-4：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1165]使用(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-甲氧基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺并按照实施例–111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1166]ms(es )m/z＝457.17(m 1)。[1167]步骤-5：(r/s)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1168]使用(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((6-羟基-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺并按照实施例–113的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1169]ms(es )m/z＝589.13(m 1)。[1170]步骤-6：(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺[1171]使用(r/s)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1172]ms(es )m/z＝526.24(m 1)。[1173]步骤-7：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1174]使用(r/s)-n-(3-(二氟甲基)-5-(1-((2,8,8-三甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺并按照实施例–113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1175]ms(es )m/z＝483.99(m 1)。[1176]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,j＝8.1hz,1h),6.83(s,1h)6.82(t,j＝54hz,1h),6.77–6.72(m,2h),6.59(s,1h),5.71–5.57(m,1h),5.36(s,2h),3.81-3.75(m,4h),3.18(s,2h),3.17-3.11(m,4h),2.40(s,3h),1.55(d,j＝7.1hz,3h),1.51(s,3h),1.49(s,3h)。[1177]实施例–116：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-116)[1178][1179]步骤-1：(r/s)-4-((1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1180]通过使用(r/s)-4-((1-(3-乙酰胺基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1181].ms(es )m/z＝547.2(m 1)。[1182]步骤-2：(r/s)-n-(1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1183]使用(r/s)-4-((1-(3-氨基-5-(二氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1184]ms(es )m/z＝496.3(m 1)。[1185]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(s,1h),7.08(s,1h),6.82(t,j＝56hz,1h),6.74(s,1h),6.73(s,1h),6.57(s,1h),5.58(p,j＝7.2hz,1h),5.34(s,2h),4.73(s,4h),4.08(s,4h),3.13(s,2h),2.33(s,3h),1.53(d,j＝7.2hz,3h),1.47(s,3h),1.45(s,3h)。[1186]实施例–117：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117b)[1187][1188]步骤-1：4-氨基-7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯[1189]在室温下向7-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(5g，18.85mmol)在etoh(50ml)中的搅拌溶液加入10％湿pd-c(2.006g，1.885mmol)。反应混合物在h2气氛(64psi)下搅拌64小时。在反应完成后，反应混合物用meoh(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗残余物(2.3g)。粗残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱(0至30％)进行纯化，得到4-氨基-7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.3g，29.1％产率)。[1190]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.15(s,1h),6.23(s,2h),5.07–4.98(m,1h),3.75(s,3h),3.66(s,3h),3.28–3.06(m,1h),2.64–2.53(m,1h),1.39(d,j＝6.3hz,3h)。[1191]步骤-2：6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮[1192]通过使用4-氨基-7-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯并按照实施例-110的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1193]ms(es )m/z＝247.33(m 1)。[1194]步骤-3：4-氯-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉[1195]使用6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3h)-酮并按照实施例–112的步骤-6中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1196]ms(es )m/z＝265.1(m 1)。[1197]步骤-4：6-甲氧基-2,8-二甲基-n-((r)1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1198]使用4-氯-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉并按照实施例-112的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1199].ms(es )m/z＝463.17(m 1)。[1200]步骤-5：n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺[1201]使用6-甲氧基-2,8-二甲基-n-((r)1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-115的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1202]ms(es )m/z＝433.2(m 1)。[1203]步骤-6：n-(3-((r)-1-((6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1204]使用n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-113的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1205]ms(es )m/z＝475.17(m 1)。[1206]步骤-7：n-(3-((r)-1-((6-羟基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺[1207]使用n-(3-((r)-1-((6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺并按照实施例–111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1208]ms(es )m/z＝461.17(m 1)。[1209]步骤-8：4-(((r)1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯[1210]使用n-(3-((r)-1-((6-羟基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺并按照实施例–113的步骤-3中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1211]ms(es )m/z＝593.83(m 1)。[1212]步骤-9：n-(3-((r)-1-(((r/s)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-1)和n-(3-((r)-1-(((s/r)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-2)[1213]使用4-(((r)1-(3-乙酰胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基三氟甲烷磺酸酯并按照实施例-113的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1214]峰-1：手性rt：8.02min，纯度：100％。ms(es )m/z＝530.2(m 1)。[1215]峰-2：手性rt:8.89min，纯度：98.72％。ms(es )m/z＝530.2(m 1)。[1216]步骤-10：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-117b)[1217]使用n-(3-((r)-1-(((r/s)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-1)和n-(3-((r)-1-(((s/r)-2,8-二甲基-6-吗啉代-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(峰-2)并按照实施例-113的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1218]峰–1(化合物-117a)：[1219]ms(es )m/z＝488.3(m 1)。[1220]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),9.88(d,j＝7.8hz,1h),7.78(s,1h),7.04(s,1h),7.00(s,1h),6.88(s,1h),5.76(p,j＝7.2hz,1h),5.35-5.28(m,1h),3.82-3.74(m,4h),3.70–3.56(m,1h),3.27-3.18(m,4h),3.13-3.02(m,1h),2.63(s,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h),1.49(d,j＝6.2hz,3h)。[1221]峰-2(化合物-117b)：[1222]ms(es )m/z＝488.3(m 1)。[1223]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.71(s,1h),9.88(d,j＝7.8hz,1h),7.78(s,1h),7.04(s,1h),7.00(s,1h),6.88(s,1h),5.76(p,j＝7.2hz,1h),5.35-5.28(m,1h),3.82-3.74(m,4h),3.70–3.56(m,1h),3.27-3.18(m,4h),3.13-3.02(m,1h),2.63(s,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h),1.49(d,j＝6.2hz,3h)。[1224]实施例-118：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-118a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(化合物-118b)[1225][1226]步骤-1：(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇[1227]使用n-(r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺并按照实施例-111的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1228]ms(es )m/z＝418.35(m 1)。[1229]步骤-2：(r/s)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(峰-1)(化合物-118a)和(s/r)-n-((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺(峰-2)(化合物-118b)[1230]使用(((r)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,8-二甲基-8,9-二氢呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-醇并按照实施例-111的步骤-2中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1231]峰–1：(化合物118a)：手性rt：3.86min，纯度：99.56％[1232]ms(es )m/z＝489.24(m 1)。[1233]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.68(s,1h),6.88(s,1h),6.84(s,1h),6.70(s,1h),5.62-5.57(m,1h),5.56(s,2h),5.24-5.17(m,1h),5.18–5.08(m,1h),3.99–3.76(m,4h),3.55-3.48(m,1h),3.03–2.89(m,1h),2.38(s,3h),2.25-2.70(m,1h),2.06-1.96(m,1h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.45(d,j＝6.3hz,3h)。[1234]峰–2：(化合物-118b)：手性rt：4.98min，纯度：97.63％。[1235]ms(es )m/z＝489.24(m 1)。[1236]1hnmr(400mhz,dmso-d6)d8.00(s,1h),7.68(s,1h),6.88(s,1h),6.84(s,1h),6.70(s,1h),5.62-5.57(m,1h),5.56(s,2h),5.24-5.17(m,1h),5.18–5.08(m,1h),3.99–3.76(m,4h),3.55-3.48(m,1h),3.03–2.89(m,1h),2.38(s,3h),2.25-2.70(m,1h),2.06-1.96(m,1h),1.56(d,j＝7.1hz,3h),1.45(d,j＝6.3hz,3h)。[1237]实施例-119：(r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)四氢-2h-吡喃-4-醇(化合物-119)[1238][1239]在-78℃下向(r)-1-(3-(1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(中间体–30)(200mg，0.393mmol)在thf(2ml)中的溶液加入正丁基锂(0.787ml，1.967mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后，在-78℃下加入四氢-4h-吡喃-4-酮(商购的)(47.3mg，0.472mmol)在thf(0.5ml)中的溶液，使所得溶液在室温下搅拌3小时。然后，反应用氯化铵水溶液(3ml)猝灭并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。获得的残余物通过柱色谱法使用洗脱剂0-50％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，然后用制备hplc纯化，得到灰白色固体形式的(r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)四氢-2h-吡喃-4-醇(20mg，9.60％产率)。[1240]ms(es )m/z＝530.19(m 1)。[1241]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝7.5hz,1h),8.14(s,1h),7.68–7.56(m,1h),7.36–7.24(m,1h),7.24–7.08(m,1h),5.89–5.77(m,1h),5.12(bs,1h),3.93–3.82(m,2h),3.81–3.72(m,2h),3.34–3.24(m,2h),3.11–2.99(m,2h),2.32(s,3h),2.26–2.13(m,2h),2.07–1.97(m,2h),1.80–1.70(m,2h),1.60(d,j＝7.0hz,3h),1.24(s,3h),1.21(s,3h)。[1242]实施例-120：(r/s)-2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮(化合物-120)[1243][1244]步骤-1：1-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇[1245]通过使用中间体-19和中间体-44并按照中间体-21中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1246]ms(es )m/z＝481.24(m 1)。[1247]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),8.42–8.35(m,1h),7.59(d,j＝11.9hz,1h),7.50–7.41(m,1h),7.39–7.25(m,2h),6.85–6.73(m,1h),5.66–5.49(m,1h),5.22–5.02(m,1h),3.27–3.19(m,2h),3.11–2.93(m,2h),2.38(s,3h),2.20–2.07(m,2h),1.57(d,j＝7.0hz,3h)。[1248]步骤-2：2,2,2-三氟-1-(3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇[1249]通过使用1-(3-((r/s)-1-((6-溴-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-醇和吗啉并按照实施例-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1250]ms(es )m/z＝487.36(m 1)。[1251]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18–8.10(m,1h),7.60(d,j＝11.7hz,1h),7.53(s,1h),7.50–7.44(m,1h),7.38–7.30(m,2h),6.80(d,j＝5.5hz,1h),5.72–5.62(m,1h),5.18–5.03(m,1h),3.87–3.72(m,4h),3.13–3.06(m,2h),3.06–3.00(m,4h),2.99–2.93(m,2h),2.36(s,3h),2.13–2.03(m,2h),1.60(d,j＝7.1hz,3h)。[1252]步骤-3：(r/s)-2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮[1253]在0℃下向2,2,2-三氟-1-(3-((r/s)-1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(350mg，0.719mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液加入戴斯-马丁氧化剂(dess-martinperiodinane)(610mg，1.439mmol)并在25℃下搅拌3小时。在完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，滤液用dcm(70ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得的粗产物通过反相制备hplc纯化，得到淡棕色固体形式的(r/s)-2,2,2-三氟-1-(3-(1-((2-甲基-6-吗啉代-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-酮(14mg，4.02％产率)。[1254]ms(es )m/z＝485.36(m 1)。[1255]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),8.17(s,1h),8.03–7.93(m,1h),7.93–7.87(m,1h),7.71–7.58(m,1h),7.57–7.51(m,1h),5.71-5.68(m,1h),3.83-3.75(m,4h),3.18–3.07(m,2h),3.06–3.00(m,4h),3.00–2.91(m,2h),2.36(s,3h),2.17–1.98(m,2h),1.65(d,j＝7.1hz,3h)。[1256]实施例-121：(r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇(化合物-121)[1257][1258]步骤-1：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯[1259]在0–5℃下向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸(125g，479mmol)在甲醇(600ml)中的搅拌溶液滴加亚硫酰氯(41.9ml，575mmol)。然后，将混合物加热至65℃时间为6小时。在反应完成后，反应混合物在减压下蒸发。残余物用乙酸乙酯(1000ml)稀释，有机层用碳酸氢盐溶液(300mlx2)洗涤。分离的有机层用盐水(300ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到无色油的形式的4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(130g，99％产率)。[1260]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.23(s,2h),3.91(s,6h),3.88(s,3h)。[1261]步骤-2：4-溴-3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯[1262]将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(130g，473mmol)在乙酸酐(2000ml)中的溶液冷却至0℃。逐滴引入70％硝酸(45.3ml，709mmol)，并使随后的混合物升温至室温。使所得反应混合物回到室温并搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(2升)稀释，将其用水(500mlx2)和盐水(500ml)洗涤。分离的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体形式的4-溴-3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(151g，100％产率)。[1263]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.29(s,1h),4.02(s,3h),4.00(s,3h),3.93(s,3h)。[1264]步骤-3：4-溴-3-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯[1265]在0℃下在20分钟内向4-溴-3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(25.00g，78mmol)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液分批加入氯化铝(41.7g，312mmol)。使所得血红色溶液升温至室温并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒到1nhcl(1000ml)和冰(1000g)的浆液中，水相用dcm(3×300ml)萃取。将有机层合并，用盐水(200ml)洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过快速柱色谱法通过使用0至20％的乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂进行纯化，得到棕色固体形式的4-溴-3-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14.2g，59％产率)。[1266]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ11.13(s,1h),6.68(s,1h),4.05(s,3h),3.97(s,3h)。[1267]步骤-4：4-溴-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯[1268]向4-溴-3-羟基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14g，45.7mmol)在thf(140ml)中的搅拌溶液加入(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(14.75g，91mmol)和三苯基膦(18.00g，68.6mmol)，然后在室温下加入diad(13.34ml，68.6mmol)。所得物质在室温下搅拌1小时。在完成后，将反应混合物浓缩，获得的粗产物通过柱色谱法使用洗脱剂0至40％的乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的4-溴-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14.3g，69.6％产率)。[1269]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.29(s,1h),4.28–4.11(m,2h),4.02(s,3h),3.92(s,3h),3.56–3.46(m,2h),1.48(s,9h)。[1270]步骤-5：4-(叔丁基)7-甲基-5-甲氧基-8-硝基-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4,7-二羧酸酯[1271]向含有4-溴-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(14g，31.2mmol)和cs2co3(20.31g,62.3mmol)在甲苯(160ml)中的溶液的密封管中加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.61g，6.23mmol)。混合物通过吹扫氮气15分钟彻底脱氧，然后加入乙酸钯(ii)(0.700g，3.12mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌1小时。将反应物质冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释并通过硅藻土过滤。滤液在真空下浓缩，得到粗产物。该残余物通过快速柱色谱法使用0至40％的乙酸乙酯的石油醚溶液梯度洗脱进行纯化，得到淡黄色固体形式的4-(叔丁基)7-甲基-5-甲氧基-8-硝基-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4,7-二羧酸酯(5.6g，48.8％产率)。[1272]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.06(s,1h),4.39-4.35(m,2h),3.95(s,3h),3.90(s,3h),3.86-3.73(m,2h),1.46(s,9h)。[1273]步骤-6：5-甲氧基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯[1274]在室温下向4-(叔丁基)7-甲基5-甲氧基-8-硝基-2,3-二氢-4h-苯并[b][1,4]恶嗪-4,7-二羧酸酯(5.0g，13.57mmol)在dcm(100ml)中的搅拌溶液加入tfa(10.46ml，136mmol)并搅拌5小时。在反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。粗残余物用戊烷(30mlx2)洗涤，然后用乙醚(30mlx2)洗涤并倾析。固体过滤并干燥，得到淡黄色固体形式的5-甲氧基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(3.1g，85％产率)。[1275]ms(es )m/z＝269.2(m 1)。[1276]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.02(s,1h),4.26–4.12(m,2h),3.88(s,3h),3.75(s,3h),3.45–3.35(m,2h)。[1277]步骤-7：5-甲氧基-4-甲基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯[1278]在n2气氛下在25℃下向5-甲氧基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(2.9g，10.81mmol)在乙酸(90ml)中的搅拌悬浮液加入多聚甲醛(3.25g，108mmol)。在25℃下搅拌1小时以后，在10分钟内分批加入氰基硼氢化钠(3.26g，51.9mmol)，并在25℃下搅拌所得混合物14小时。反应混合物用冰水猝灭，使用6nnaoh溶液中和至ph为约7并用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。分离各层，合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩真空，得到3.5g的粗化合物。该残余物通过快速柱色谱法使用50至60％的乙酸乙酯的石油醚溶液梯度洗脱进行纯化，得到5-甲氧基-4-甲基-8-硝基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯(2.7g，88％产率)。[1279]ms(es )m/z＝283.34(m 1)。[1280]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.06(s,1h),4.23–4.15(m,2h),3.90(s,3h),3.79(s,3h),3.26–3.19(m,2h),2.96(s,3h)。[1281]步骤-8：8-氨基-5-甲氧基-4-甲基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-羧酸甲酯[1282]通过使用合适的试剂按照中间体–12的步骤-7中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1283]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.81(s,1h),5.93(s,2h),4.15–4.07(m,2h),3.76(s,3h),3.69(s,3h),3.13–3.06(m,2h),2.85(s,3h)。[1284]步骤-9：6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-3h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4(7h)-酮[1285]通过使用合适的试剂按照实施例–110的步骤-5中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1286]ms(es )m/z＝262.15(m 1)。[1287]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.98(s,1h),7.03(s,1h),4.19–4.10(m,2h),3.87(s,3h),3.14–3.06(m,2h),2.84(s,3h),2.30(s,3h)。[1288]步骤-10：4-氯-6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉[1289]通过使用合适的试剂按照中间体–19中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1290]ms(es )m/z＝280.27(m )。[1291]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.97(s,1h),4.28–4.20(m,2h),3.98(s,3h),3.23–3.16(m,2h),2.94(s,3h),2.65(s,3h)。[1292]步骤-11：(r)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇[1293]通过使用4-氯-6-甲氧基-2,7-二甲基-8,9-二氢-7h-[1,4]恶嗪并[3,2-h]喹唑啉和中间体-8并按照中间体-21中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1294]ms(es )m/z＝463.18(m 1)。[1295]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(d,j＝7.5hz,1h),7.65–7.58(m,1h),7.44–7.36(m,1h),7.30(s,1h),7.27–7.20(m,1h),5.81(p,j＝7.1hz,1h),5.75–5.68(m,1h),4.23–4.08(m,2h),3.96(s,3h),3.93-3.90(m,2h),3.12–3.01(m,2h),2.82(s,3h),2.30(s,3h),1.59(d,j＝7.1hz,3h)。[1296]实施例-122：(r)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8,10-四甲基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-8h-[1,4]恶嗪并[2,3-h]喹唑啉-9(10h)-酮(化合物-122)[1297][1298]步骤-1：4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯[1299]在惰性气氛下向4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(20g，101mmol)在dmf中的溶液加入k2co3(29.4g，213mmol)、ki(0.337g，2.029mmol)，然后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(商购的)(21.77g，112mmol)并在80℃下继续加热16小时。在完成后，反应混合物用水(500ml)稀释并用乙酸乙酯(500ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。获得的残余物通过柱色谱法使用洗脱剂0-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到白色固体形式的4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(22g，70.7mmol，69.7％产率)。[1300]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(d,j＝2.2hz,1h),8.16-8.10(m,1h),7.12(d,j＝8.9hz,1h),4.23-4.16(m,2h),3.87(s,3h),1.63(s,6h),1.15(t,j＝7.1hz,3h)。[1301]步骤-2：2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯[1302]向4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(14g，45.0mmol)在乙酸中的搅拌溶液加入铁(12.56g，225mmol)并将反应物质在90℃下加热1小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤，滤液在减压下浓缩。获得的残余物用水(200ml)稀释并用饱和nahco3水溶液碱化。水层用乙酸乙酯(500ml)萃取，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。获得的化合物通过柱色谱法通过使用洗脱剂0-70％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，得到灰白色固体形式的2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯(9g，85％产率)。[1303]ms(es )m/z＝236.14(m 1)。[1304]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),7.61–7.44(m,2h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),3.82(s,3h),1.43(s,6h)。[1305]步骤-3：5,8-二溴-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯[1306]在室温下在15分钟时间内向2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯(6.5g，27.6mmol)在h2so4中的搅拌溶液分批加入nbs(10.82g，60.8mmol)，并继续搅拌24小时。将反应混合物缓慢倾倒到冰冷的水中，过滤沉淀的固体并在真空下干燥。1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1323]ms(es )m/z＝610.34(m 1)。[1324]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.48–8.37(m,1h),8.00(s,1h),7.73–7.65(m,1h),7.65–7.54(m,1h),7.49–7.40(m,1h),7.35–7.27(m,1h),7.27–7.12(m,1h),6.49–6.35(m,1h),5.90–5.74(m,1h),3.51–3.47(m,6h),2.25(s,3h),1.61(d,j＝7.0hz,3h),1.45(s,3h),1.42(s,3h),1.24(s,3h),1.20(s,3h)。[1325]实施例-123：(r)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)吗啉-3-酮(化合物-123)[1326][1327]通过使用中间体–30和吗啉-3-酮(商购的)按照中间体–25中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1328]ms(es )m/z＝529.44(m 1)。[1329]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(d,j＝7.4hz,1h),8.22(s,1h),7.65–7.53(m,1h),7.37–7.26(m,1h),7.25–7.13(m,1h),5.89–5.71(m,1h),5.33(s,1h),4.26(s,2h),4.09–3.97(m,2h),3.86–3.53(m,2h),2.35(s,3h),3.20–3.03(m,2h),2.97–2.79(m,2h),2.17–1.98(m,2h),1.57(d,j＝7.0hz,3h),1.24(s,3h),1.21(s,3h)。[1330]实施例-124：(r)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-6-基)环己-1-酮(化合物-124)[1331][1332]步骤-1：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[1333]通过使用中间体-22和4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(商购的)，按照实施例-87的步骤-1中描述的类似反应方案合成标题化合物。[1334]ms(es )m/z＝525.1(m )。[1335]步骤-2：(r)-n-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-8,9-二氢-7h-环戊二烯并[h]喹唑啉-4-胺[1336]通过按照中间体-14的步骤-4中描述的类似反应方案合成标题化合物。50nm的hsos1工作溶液在20℃下预孵育10分钟。反应通过在测定缓冲液中添加100-300nm的hkrasg12c的工作溶液引发。总测定体积为15μl。反应在20℃下继续30-60分钟。然后，加入均在htrf检测缓冲液(#61db10rdf，cisbiobioassays)中制备的含有mab抗-gst-d2(#61gstdla，cisbiobioassays)和mab抗-his-tb(#61histla，cisbiobioassays)的检测溶液，并在20℃下进一步孵育30-60分钟。在pherastar酶标仪中记录htrf信号。利用以下公式使用在665nm和620nm下获得的信号比来计算化合物的抑制百分比：[1349][1350]其中[1351]阳性对照＝hsos1 hkrasg12c mab抗-gst-d2 mab抗-his-tb[1352]阴性对照＝hkrasg12c mab抗-gst-d2 mab抗-his-tb[1353]根据本发明的实施方案的化合物的kras-sos1相互作用抑制ic50值在下表1中提供：将ic50为1nm至10nm的化合物分组在a组下，ic50在11nm至20nm之间的化合物分组在b组下。[1354]表：1[1355][1356]实施例-127：鸟嘌呤核苷酸交换测定(gnea)[1357]进行gnea测定以评价化合物对由hsos1介导的hkrasg12c上的核苷酸交换的作用。在生化测定中使用htrf检测技术评估化合物对his-hsos1564-1049aa介导的gtp加载到gst-hkrasg12c1-169aa上的抑制作用，所述his-hsos1564-1049aa和gst-hkrasg12c1-169aa都是自行表达和纯化的。化合物在含有10mmhepes(ph7.4)、150mmnacl、5mmmgcl2、1mmdtt、0.05％bsa组分v和0.0025％igepal的测定缓冲液中与384孔板(perkinelmer，目录号6007290)的每孔含10-50nmhsos1和200nmeda-gtp-dy-647p1(定制生产的，jenabiosciences)的hsos1工作溶液在20℃下预孵育10分钟。反应已通过在测定缓冲液中添加含有25-125nmhkrasg12c和mab抗-gst-tb(#61gsttla，cisbiobioassays)的hkrasg12c工作溶液引发。总测定体积为15μl。反应在20℃下继续30-60分钟。在pherastar酶标仪中记录htrf信号。使用665nm和620nm下获得的信号比如下计算化合物的抑制百分比：[1358][1359]其中，[1360]阳性对照＝hsos1 eda-gtp-dy-647p1 hkrasg12c mab抗-gst-tb[1361]阴性对照＝eda-gtp-dy-647p1 hkrasg12c mab抗-gst-tb[1362]本发明的化合物的鸟嘌呤核苷酸交换抑制ic50值在下表2中提供：将ic50为1nm至30nm的化合物分组在a组下，将ic50在31nm至70nm之间的化合物分组在b组下，并将ic50在71nm至130nm的化合物分组在c组下。[1363]表2[1364][1365]实施例-128：erk磷酸化测定方案[1366]对化合物测试其在dld1细胞中egf刺激后抑制perk的能力。在96孔细胞结合组织培养板中在100μl完全培养基中，以每孔20万个细胞接种细胞，并使其静置过夜(16至20小时)。在第二天，用各种浓度的测试化合物处理细胞2小时，然后用200ng/mlhegf(在pbs中稀释的)刺激5分钟。然后用pbs洗涤细胞一次，并在新鲜制备的裂解缓冲液(随alphascreensurefireerk1/2p-t202/y204测定试剂盒(目录号：tgresb10k，perkinelmer)提供的)中裂解。裂解在板振荡器中进行10-15分钟。将裂解液转移至386白色opti-plate(perkinelmer)，并按照制造商的说明进行perk的alphascreen。在300rpm、25-28℃的板振荡器中孵育2小时后读取板。未刺激的和刺激的溶媒对照之间的差值被认为是100％erk磷酸化，并相应计算化合物的抑制％。[1367][1368]本发明的化合物的erk磷酸化抑制ic50值在下表3中提供：将ic50为1nm至200nm的化合物分组在a组下，将ic50在201nm至500nm之间的化合物分组在b组下。[1369]表3：[1370][1371]实施例-129：菌落形成测定方案(单药剂活性)[1372]将dld-1/miapaca-2细胞分别以每孔300/500个细胞的密度接种于48孔组织培养板中，并使细胞静置过夜(16至20小时)。在第二天，将细胞用不同浓度的测试或参考化合物处理，测定板在标准细胞培养条件(37℃，5％co2)下孵育。在药物处理7天后，从每个孔中取出培养基，并将板用pbs洗涤。菌落用结晶紫溶液染色2-5分钟。然后将板在自来水下小心洗涤并风干。为定量，将200μl的含10％冰乙酸的脱色溶液加入到每个孔并使来自菌落的结晶紫在板振荡器上溶解20-30分钟。溶解后，在bioteksynergyneoii酶标仪中在590nm下记录提取的染色剂的吸光度。吸光度值与菌落生长成正比。[1373][1374]注意：空白仅包含脱色溶液[1375]化合物87和82a在dld-1细胞系中显示在0.5-6μm范围内的ic50值。[1376]实施例-130：菌落形成测定方案(联合研究)[1377]进行菌落形成测定以研究sos1抑制剂与krasg12c抑制剂、egfr抑制剂或erk抑制剂在体外降低miapaca-2细胞的克隆生成活性的联合作用。将miapaca-2细胞在48孔组织培养板中以每孔500个细胞接种，使细胞静置过夜(16至20小时)。在第二天，将细胞用各种浓度的靶向剂处理以在增加或不增加sos1i浓度的情况下生成ic50，并在正常细胞培养条件下孵育测定板。药物处理7天后，从每个孔中取出培养基，并将板用pbs洗涤。将细胞菌落用结晶紫溶液染色2-5分钟。然后将板在自来水下小心洗涤并风干。为定量，将200μl的含10％冰乙酸的脱色溶液加入到每个孔并使染色的菌落在板振荡器上溶解20-30分钟。溶解后，在bioteksynergyneoii酶标仪中在590nm下记录提取的染色剂的吸光度。吸光度值与菌落生长成正比。[1378]当与sos1i联合使用时，通过测定靶向剂的单药剂ic50与靶向剂的ic50来研究联合潜力。在sos1i的存在下靶向剂的ic50值减小表明sos1i对靶向剂的抗增殖活性的增强作用。[1379][1380]注意：空白仅包含脱色溶液[1381]实施例-131：3d球状体中的抗癌活性测定[1382]将miapaca-2细胞在96孔超低结合组织培养板中在100μl完全培养基中以每孔2000个细胞接种，并使细胞静置过夜(16至20小时)。在第二天，用各种浓度的测试或参考化合物处理细胞，并如上所述在标准细胞培养条件下孵育测定板。在处理的第5天，将板以1000rpm离心5分钟，并用新鲜处理液补充培养基。板在标准细胞培养条件下再孵育5天。药物处理10天后，从每个孔中取出100μl的培养基，然后加入每孔100μl/孔的celltiterglo(ctg)试剂。将板包裹在铝箔中，并在振荡器(700rpm)上保持3分钟，然后在黑暗中额外孵育10分钟。从每个孔中将100μl的溶液转移到白色不透明96孔组织培养板并在bioteksynergyneoii酶标仪上读数。rlu(相对光单位)与活跃增殖细胞数成正比。[1383][1384]注意：空白仅包含ctg和培养基(无细胞)[1385]体内实验：[1386]在裸鼠的miapaca-2人胰腺癌异种移植模型中评价化合物87的体内功效。[1387]在裸鼠中在pbs和人工基膜(matrigel)以1:1比例存在下，皮下注射20x106miapaca-2细胞。一旦肿瘤达到平均体积为约154-159mm3(肿瘤体积范围107-248mm3)，就对荷瘤小鼠进行随机化。将小鼠分到以下各组(n＝7-8只/组)中：溶媒对照和化合物87(50mg/kg；b.i.d.)。[1388]使用上述给出的测定程序，在裸鼠的亚慢性miapaca-2人胰腺癌异种移植模型中测试化合物87的肿瘤生长抑制作用；发现在50mg/kg剂量下肿瘤生长抑制％大于70％。当前第1页12当前第1页12
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