一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及临床核医学技术领域，特别涉及一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂及其制备方法。


背景技术：

2.随着核医学的发展，分子影像特别是正电子发射计算机断层显像(pet)的应用在肿瘤诊断和治疗方面显示出了巨大的和潜能优势。神经内分泌瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，大多数神经内分泌肿瘤细胞表达生长抑素受体(sstr)，目前正电子放射性核素68ga标记生长抑素类似物用于神经内分泌肿瘤显像在临床上应用广泛，其有助于肿瘤的早期诊断及预后评估等；生长抑素在中枢内分泌系统和脑外组织分布广泛，是调节组织内外分泌的重要环肽激素家族，通过与靶细胞的sstr结合发挥作用。肿瘤细胞组织上常有一些sstr的过度表达，如在神经内分泌肿瘤(胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤、嗜铬细胞瘤等)和神经系统肿瘤(神经母细胞瘤、脑膜瘤等)中都有sstr的过表达。研究表明生长抑素及其类似物具有抗肿瘤活性，不仅能阻滞肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞调亡，还能抑制肿瘤血管生成并拮抗其促肿瘤生长的作用。
3.经典的生长抑素类似物如奥曲肽(octreotide)等，已广泛用于神经内分泌肿瘤、胃肠道肿瘤等生长抑素受体阳性肿瘤的诊断和治疗。但该类生长抑素受体激动剂在临床应用上也有局限性，放射性核素标记的奥曲肽在显像研究中显示出在肝脏、脾、胰腺有较高摄取，影响对该区域sstr阳性肿瘤的诊断。故此，我们提出了一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂及其制备方法。


技术实现要素：

4.本发明的主要目的在于提供一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂及其制备方法，可以有效解决背景技术中的问题。
5.为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
6.一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂，所述放射性核素标记的生长抑素受体拮抗剂为64cu-noda-jr11。
7.一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂的制备方法，包括以下步骤：
8.s1：生长抑素受体拮抗剂jr11的nota修饰；
9.s2：对noda-jr11进行64cu核素标记，即得反应液；
10.s3、用pd-10柱对反应液进行纯化，得到64cu-noda-jr11。
11.优选的，所述s1具体为：对jr11多肽p-cl-phe端的短链伯胺进行蛋白修饰，用1,4,7-叠氮酸钠-n,n',n
”‑
三羧酸修饰后，得到noda-jr11。
12.优选的，所述s2具体为：向noda-jr11中依次加入0.1m naac和185mbq64cucl2进行反应，即得64cu-noda-jr11。
13.优选的，所述naac的ph＝5.5，反应在37℃下进行30-40min。
14.优选的，在所述s3中，所述pd-10柱使用前用需要经过去金属离子化的0.01m pbs缓冲液淋洗。
15.优选的，所述pbs溶液的量浓度为0.03m/l，ph为7.4。
16.优选的，所述64cu-noda-jr11的放射化学纯度大于95％。
17.与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
18.1、在本发明的制备方法合成了新型的放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂，相比68ga标记，64cu标记的优势是能够扩大产量，让更多的患者使用，且用于显像时图像的分辨率大大提高，并能够与肿瘤sstr2抗原特异性结合，分别通过红外/核医学手段准确定位sstr2高表达的组织，实现肿瘤的靶向分子影像诊断目的，达到肿瘤早发现、早诊断、早治疗的目标。
19.2、在本发明合成的分子探针对sstr有更高的亲和力和功能活性，新型生长抑素拮抗剂的合成及分子影像研究，拓宽了以奥曲肽为代表的生长抑素类似物显像剂和治疗药物的应用范围，经进一步药物使用临床试验评价后，其有望成为具良好前景的生长抑素拮抗剂显像剂。
附图说明
20.图1为本发明一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂的制备方法流程图
具体实施方式
21.为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
22.在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“内”、“外”“前端”、“后端”、“两端”、“一端”、“另一端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
23.在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“设置有”、“连接”等，应做广义理解，例如“连接”，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
24.实施例
25.一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂，所述放射性核素标记的生长抑素受体拮抗剂为64cu-noda-jr11。
26.一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂的制备方法，如图1所述，包括以下步骤：
27.s1：生长抑素受体拮抗剂jr11的nota修饰，具体为：对jr11多肽p-cl-phe端的短链伯胺进行蛋白修饰，用1,4,7-叠氮酸钠-n,n',n
”‑
三羧酸修饰后，得到noda-jr11；
28.s2：对noda-jr11进行64cu核素标记，即得反应液，具体为：向noda-jr11中依次加
入0.1m naac和185mbq 64cucl2进行反应，即得64cu-noda-jr11，所述naac的ph＝5.5，反应在37℃下进行30-40min；
29.s3、用pd-10柱对反应液进行纯化，得到64cu-noda-jr11，所述pd-10柱使用前用需要经过去金属离子化的0.01m pbs缓冲液淋洗，所述pbs溶液的量浓度为0.03m/l，ph为7.4，所述64cu-noda-jr11的放射化学纯度大于95％。
30.在本发明制备方法合成了新型的放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂，相比68ga标记，64cu标记的优势是能够扩大产量，让更多的患者使用，且用于显像时图像的分辨率大大提高，并能够与肿瘤sstr2抗原特异性结合，分别通过红外/核医学手段准确定位sstr2高表达的组织，实现肿瘤的靶向分子影像诊断目的，在同一种分子上进行多种分子影像探针的研究，以达到肿瘤早发现、早诊断、早治疗的目标，本发明合成的分子探针对sstr有更高的亲和力和功能活性，新型生长抑素拮抗剂的合成及分子影像研究，拓宽了以奥曲肽为代表的生长抑素类似物显像剂和治疗药物的应用范围，经进一步药物使用临床试验评价后，其有望成为具良好前景的生长抑素拮抗剂显像剂。
31.以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。