呼吸道合胞病毒融合蛋白抑制剂组合物以及使用其治疗和预防rsv感染的方法1.对相关申请的交叉引用2.本技术要求2019年10月31日提交的美国临时专利申请序列号62/929,034的权益和优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域：
：3.本发明涉及呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus)融合蛋白抑制剂组合物以及使用该组合物治疗和预防rsv感染的方法。本文所述的组合物和方法在期望抑制rsv融合蛋白的治疗领域提供益处，同时尽可能减少或者消除由给予此类rsv融合蛋白抑制剂引起的不良副作用。
背景技术：
：：4.呼吸道合胞病毒(rsv)属于副粘病毒科、肺病毒亚科。人类rsv是婴儿和儿童中急性上呼吸道感染和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有儿童在两岁时都至少感染过一次rsv。人类对rsv的天然免疫是不完整的。在正常成人和年龄较大的儿童中，rsv感染主要与上呼吸道症状有关。rsv感染的严重病例通常会导致需要住院治疗的细支气管炎和肺炎。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫功能不全的病况(immuno-compromisedconditions)。年龄较小时的严重感染可能会导致复发性哮鸣和哮喘(recurrentwheezingandasthma)。对于老年人，与rsv相关的死亡率随着年龄的增长而变高。5.尽管在亚单位疫苗(subunitvaccine)和减毒活疫苗(live-attenuatedvaccine)方法方面进行了很多尝试，但是目前没有可供人类使用的rsv疫苗。virazole(利巴韦林的气溶胶形式)是唯一获批用于治疗rsv感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，其很少在临床上使用。medimmune(ca，usa)开发了两种已上市的预防性抗体。6.rsv-igiv(商品名respigam)为一种多克隆浓缩rsv中和抗体，其需要在医院每月输注750mg/kg(wandstratt.l.,ann.pharmacother.,1997january；31(1):83-8)。随后，rsv-igiv的使用在很大程度上被帕利珠单抗(palivizumab)(商品名synagis)替代。帕利珠单抗为在1998年获批用于在高危婴儿中进行预防的针对rsv融合(f)蛋白的人源化单克隆抗体。在rsv流行季节持续期间每月一次以15mg/kg肌内给药，帕利珠单抗在所入选的婴儿中显示由rsv感染引起的住院率降低45％-55％(pediatrics,1998september；102(3):531-7；feltest.f.等人，j.pediatr.,2003october；143(4):532-40)。遗憾的是，帕利珠单抗在治疗已确诊的rsv感染时无效。设计了较新版本的单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)作为帕利珠单抗的潜在替代品，但是在随后的iii期临床试验中未能显示出优于帕利珠单抗的额外益处(feltest.fetal,pediatr.res.,2011aug；70(2):186-91)。目前正在开发的medi8897(一种具有较长半衰期的呼吸道合胞病毒(rsv)靶向f蛋白单克隆抗体(mab))用于在高危儿童中预防由rsv引起的下呼吸道感染(lrti)(clinicaltrials.gov登记号：nct03959488)。7.已发现许多小分子rsv抑制剂。其中，仅有几种达到i期或ii期临床试验。在人类rsv攻毒研究(viralchallengestudies)中，gs-5806(一种有效的f蛋白抑制剂)显著降低了病毒载量(4.2log10)和疾病症状评分，具有一定疗效。然而，在造血干细胞移植患者中的ii期试验中，它未能达到主要和次要疗效终点(beigel,j.h.等人，antiviralresearch,2019jul；167)。卢米西他滨(lumicitabine)(al-8176)为先前在人类rsv攻毒模型中证明了概念验证的口服核苷类似物(devincenzoj.等人，n.engl.j.med.,2015；373:2048-2058)。在因rsv感染住院的婴儿中进行的单次递增剂量研究和多次递增剂量研究中，结果显示具有分级的治疗相关的中性粒细胞异常(gradedtreatment-emergentneutrophilabnormalities)(eudract编号：2013-005104-33)，随后该分子的临床开发被彻底放弃。jnj-53718678是另一种小分子rsv融合蛋白抑制剂，其在临床2a期成人rsv攻毒研究中获得了临床概念验证性疗效(stevens,m.等人，j.infect.dis.,2018；218；748-756)。jnj-53718678在成人和婴儿中的两项2期研究已经启动(clinicaltrials.gov登记号：nct03379675、nct03656510)。8.对针对rsv的rnai疗法也进行了深入研究。aln-rsv0l(alnylampharmaceuticals，ma，usa)为靶向rsv基因的sirna。在成人志愿者中，rsv接种之前两天和之后三天给予的鼻喷雾剂使感染率降低(devincenzoj.等人，proc.natl.acad.sci.usa,2010may11；107(19):8800-5)。在使用自然感染的肺移植患者的ii期试验中，虽然观察到某些健康益处，但是结果不足以得出抗病毒疗效的结论(zamoram.r.等人，am.j.respir.crit.caremed.,2011feb.15；183(4):531-8)。aln-rsv0l在类似的患者人群中进行的iib期临床试验未显示对病毒参数或症状评分的显著影响，尽管在某些患者队列中观察到新发或进行性闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitisobliteranssyndrome)减少的趋势(gottliebj.等人，j.heartlungtransplant.,2016feb；35(2):213-21)。9.因此，临床上迫切需要对于rsv感染安全且有效的治疗方案。技术实现要素：10.现在将详细参考本发明的实施方案。11.在一个实施方案中，本发明公开了包含多个肠溶包衣微丸的药物单位剂量组合物。每个肠溶包衣微丸包括：12.丸芯；13.任选的第一隔离层；14.活性药物成分(api)层，所述api层包含具有以下结构的化合物(i)或其药学上可接受的盐，15.其中[0016]-r1选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、-cn、-c(o)r3、卤素取代的c1-c3烷基和卤素取代的c1-c3烷氧基；[0017]-r2选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和-cn；并且[0018]-r3选自氢、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；[0019]任选的第二隔离层；和[0020]肠溶包衣层。[0021]在另一实施方案中，在所述化合物(i)的结构中，r1为甲基并且r2为氢。[0022]在另一实施方案中，所述药物单位剂量组合物包含10至300mg的所述化合物(i)。[0023]在另一实施方案中，所述药物单位剂量组合物选自胶囊、片剂和袋装制剂(sachet)中的形式。[0024]在另一实施方案中，所述丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯和淀粉丸芯，并且直径为0.2至2mm；并且每个肠溶包衣微丸的丸芯的重量为0.05至0.5mg。[0025]在另一实施方案中，所述任选的第一隔离层包含粘合剂；并且粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、及以上所述粘合剂的组合。其还可以包含滑石粉。每个肠溶包衣微丸的任选的第一隔离层的重量为0.001至0.01mg。[0026]在另一实施方案中，还可以通过使用胃溶型薄膜包衣预混料来制成任选的第一隔离层。每个肠溶包衣微丸的任选的第一隔离层的重量为0.001至0.01mg。[0027]在另一实施方案中，api层包含化合物(i)和粘合剂；并且粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、及以上所述粘合剂的组合。每个肠溶包衣微丸的api层的重量为0.01至0.1mg。[0028]在另一实施方案中，任选的第二隔离层包含粘合剂；并且粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、及以上所述粘合剂的组合。其还可以包含滑石粉。每个肠溶包衣微丸的第二隔离层的重量为0.002至0.02mg。[0029]在另一实施方案中，还可以通过使用胃溶型薄膜包衣预混料来制成任选的第二隔离层。胃溶型薄膜包衣预混料包含粘合剂、增塑剂和着色剂(例如完整薄膜包衣系统)。每个肠溶包衣微丸的任选的第二隔离层的重量为0.002至0.02mg。[0030]在另一实施方案中，肠溶包衣层包含30-95wt％的肠溶包衣材料、1-40wt％的增塑剂、1-20wt％的抗粘剂和0.5-20wt％的乳化剂；肠溶包衣材料选自丙烯酸系树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、及以上所述肠溶包衣材料的组合；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、及以上所述增塑剂的组合；抗粘剂选自单硬脂酸甘油酯和滑石粉；乳化剂选自吐温和十二烷基硫酸钠；并且每个肠溶包衣微丸的肠溶包衣层的重量为0.01至0.1mg。[0031]在另一实施方案中，肠溶包衣层包含eudragitl30d-55、eudragits100和eudragitl100中的至少一种。每个肠溶包衣微丸的肠溶包衣层的重量为0.01至0.1mg。[0032]在另一实施方案中，肠溶包衣层包含增塑剂的水性混合乳液(例如htp20)。每个肠溶包衣微丸的肠溶包衣层的重量为0.01至0.1mg。[0033]在另一实施方案中，药物单位剂量组合物包含多个肠溶包衣微丸和抗粘剂。抗粘剂选自二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉、及以上所述抗粘剂的组合。抗粘剂与肠溶包衣微丸的重量比为0.0005-0.1:1。[0034]在一个实施方案中，肠溶包衣微丸中的药物活性成份(api)的粒径d90不超过100μm。[0035]在一个实施方案中，本技术还提供一种治疗和预防rsv感染的方法。所述方法包括以下步骤：[0036]提供具有以下结构的化合物(i)或其药学上可接受的盐，[0037]其中[0038]-r1选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、-cn、-c(o)r3、卤素取代的c1-c3烷基和卤素取代的c1-c3烷氧基；[0039]-r2选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和-cn；并且[0040]-r3选自氢、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；[0041]和[0042]给予所需患者治疗有效量的化合物(i)。[0043]在另一实施方案中，在化合物(i)的结构中，r1为甲基并且r2为氢。[0044]在另一实施方案中，对于成人患者，化合物(i)的治疗有效量为200mg至600mg、每日一次。[0045]在另一实施方案中，对于成人患者，化合物(i)的治疗有效量为每12小时100mg至300mg。[0046]在另一实施方案中，对于儿科患者，化合物(i)的治疗有效量为每公斤体重1mg至10mg、每日一次。[0047]在另一实施方案中，对于儿科患者，化合物(i)的治疗有效量为每12小时每公斤体重1mg至8mg。[0048]在另一实施方案中，当给予所需患者治疗有效量的化合物(i)时，化合物(i)的消除半衰期(t1/2)为约6至13小时。具体实施方式[0049]本发明基于设计以及详细的实验和临床试验，通过创造组合物和给药方案，可以将例如先前被认为是4-(((3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-喹唑啉衍生化合物(i)的特征的不稳定性和较差的体内吸收等技术问题改善至临床上不显著的水平。该设计使得能够开发适合于给予不同年龄和不同体重的人类患者例如婴儿、幼儿、儿童、青少年和成人的、以每单位剂型包含化合物(i)约10至约300mg的单位剂型。此类单位剂型在口服给药时提供治疗上有益的药代动力学特性并且使先前认为不可避免的降解最小化。化合物(i)的药代动力学特性例如最大药物浓度(cmax)、达到最大药物浓度的时间(tmax)、稳态下的最低药物浓度(ctrough)和药物暴露(auc)对于达到期望的治疗效果同时使副作用最小是至关重要的。化合物(i)的降解可以在例如胃中或胃肠道中等酸性环境中发生并且可能会导致药物的副作用。本发明的单位剂型(例如作为肠溶包衣微丸的包含约10至约300mg的化合物(i)的胶囊、或者包含约0.01至0.60g的化合物(i)的干混悬剂等)以及给药方案(每日一次或两次、每日至多600mg化合物(i))允许将化合物(i)给予至患有rsv感染的患者(包括儿科患者)。[0050]如本文中所述，化合物(i)或其药学上可接受的盐具有以下结构：[0051]其中[0052]-r1选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、-cn、-c(o)r3、卤素取代的c1-c3烷基和卤素取代的c1-c3烷氧基；[0053]-r2选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和-cn；并且[0054]-r3选自氢、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基。[0055]可以将如上所述有用的化合物配制为用于治疗或预防rsv病况的药物组合物。使用标准药物制剂技术，例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，lippincottwilliams&wilkins(2005)中公开的那些，以其整体通过引用并入本文。[0056]除了所选择的如上所述有用的化合物以外，一些实施方案包括但不限于包含药学上可接受的载体的组合物。如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指适合于给予哺乳动物的一种或多种相容的固体填充剂或液体填充剂、稀释剂或灌装物。如本文中所使用的，术语“相容的”意味着组合物的组分能够与主题化合物混合并且能够彼此混合，且在普通使用情况下不显著降低药物疗效或者增加组合物的副作用。药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合给予被治疗的人类受试者。[0057]可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例包括但不限于：糖，例如乳糖、葡萄糖、麦芽糖糊精和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂(tabletingagent)；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。[0058]要与主题化合物一起使用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的给药方式来决定。[0059]如本文中所述，优选以单位剂型提供组合物。如本文中所使用的，“单位剂型”为根据良好的医学实践以单剂量单位包含一定量的适合于给予人类受试者的化合物的组合物。然而，单一单位剂型的制备并不意味着每日一次或每个疗程一次给予该剂型。预期此类剂型每日给药一次、两次、三次以上，并且可以一次给予多个单位剂型，但是不特别排除单次给药。本领域技术人员将认识到该制剂并未具体考虑整个疗程，并且此类决定留给治疗领域的技术人员而不是制剂领域的技术人员。[0060]如上所述有用的组合物可以为用于例如如下的各种给药途径的各种合适形式中的任一者：口服、经鼻、直肠、局部(包括经皮)、眼部、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内、或其他胃肠外给药途径。本领域技术人员将理解口服组合物和经鼻组合物包括通过吸入给药的组合物，并且使用可用的方法制备。取决于期望的特定给药途径，可以使用本领域公知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括但不限于例如固体填充剂或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和灌装物。可以包括任选的药物活性物质，其基本上不干扰化合物的抑制活性。用于与化合物一起使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物的实际量的给药物质。用于制成可用于本文所述的方法的剂型的技术和组合物记载于以下参考文献中：modernpharmaceutics，第4版，第9章和第10章(banker&rhodes，编辑，2002)；lieberman等人，pharmaceuticaldosageforms:tablets(1989)；和ansel，introductiontopharmaceuticaldosageforms，第8版(2004)，均通过引用并入本文。[0061]可以使用各种口服剂型，包括但不限于例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末等固体形式。片剂可以是压制的、研磨的、肠溶包衣的、糖包衣的、薄膜包衣的或多层压制的，包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、助流剂(flow-inducingagent)和融化剂(meltingagent)。液体口服剂型包括但不限于水溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构的溶液剂和/或混悬剂、和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和矫味剂。[0062]适合于制备用于口服给药的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域公知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。可以使用例如二氧化硅等助流剂来改善粉末混合物的流动特性。为了美观，可以添加例如fd&c染料等着色剂。甜味剂和矫味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇(menthol)、薄荷(peppermint)和水果香精等对于咀嚼片是有用的辅料。胶囊通常包含一种或多种如上所述有用的固体稀释剂。载体组分的选择取决于并非至关重要的次要考虑，如味道、成本和储存稳定性，并且可以由本领域技术人员容易地进行。[0063]口服组合物还包括但不限于液体溶液剂、乳剂和混悬剂等。适合于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的典型组分包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于混悬剂，典型的助悬剂包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(avicelrc-591)、西黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括但不限于卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种如上所述有用的组分，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。[0064]此类组合物可以通过传统方法进行包衣，通常使用ph依赖性或时间依赖性包衣，以使化合物在胃肠道中期望的局部位置附近释放或者在不同时间释放以延长作用。此类剂型通常包括但不限于乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、尤特奇包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。[0065]本发明提供用于包含化合物(i)的肠溶包衣微丸的优化的赋形剂，其在酸性条件下稳定并且可以以提供持续的抗rsv疗效和副作用减少的药代动力学特征在动物和人体内释放。[0066]在一个实施方案中，每个肠溶包衣微丸从核心至外部包含以下物质、优选由以下物质构成：丸芯、任选的第一隔离层、药物层(或api层)、任选的第二隔离层和肠溶包衣层，各层的质量增加为：对于任选的第一隔离层为1％-15％、对于药物层为5％-150％、对于任选的第二隔离层为2％-15％、和对于肠溶包衣层为5％-25％。任选的第一隔离层和第二隔离层包含羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇。药物层包含化合物(i)和粘合剂，优选由化合物(i)和粘合剂构成。肠溶包衣层包含以下物质、优选由以下物质构成：肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂和乳化剂。[0067]在另一实施方案中，每个肠溶包衣微丸包含以下物质、优选由以下物质构成：0.05-0.5mg的丸芯、0.001-0.01mg的任选的第一隔离层、0.01-0.1mg的药物层、0.002-0.02mg的任选的第二隔离层、和0.01-0.1mg的肠溶包衣层。[0068]本发明还提供用于以治疗有效剂量(即，足以针对rsv感染提供治疗或预防的剂量和频率)给予组合物的给药方案。虽然对于优选实施方案的化合物，人体剂量水平尚待优化，但是，通常，如本文所述的优选化合物的日剂量对于成人为每日约100mg至600mg，并且对于儿童为每日每公斤体重1mg至10mg。给予的活性化合物的量和频率将取决于被治疗的受试者和疾病状态、疾患的严重程度、给药的方式和时间表以及开具处方的医师的判断。[0069]如本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐的口服给药通常用于治疗作为优选实施方案的对象的rsv感染。[0070]在一个实施方案中，在健康成人受试者中，在随机、双盲、安慰剂对照的单次和多次递增剂量研究中对包括包含肠溶包衣微丸形式的30-1200mg的化合物(i)的胶囊的药物组合物进行试验。[0071]以下实施例仅用于说明性目的，并且不旨在也不应当被解释为以任何方式限制本发明的范围。[0072]实施例1：肠溶包衣微丸的组成。[0073]以下示出肠溶包衣微丸的组成：[0074][0075]实施例2：肠溶包衣微丸的组成。[0076]以下示出肠溶包衣微丸的组成：[0077][0078]实施例3：稳定性和溶出度测试。[0079]测试包含化合物(i)的肠溶包衣微丸在0.1nhcl中2小时的稳定性。测试的分析显示仅释放了0.2％的化合物(i)。此后，在标准溶出度测试条件下，将微丸转移至包含0.5wt％十二烷基硫酸钠的ph＝6.8缓冲溶液。如下表中所示，发现93.1％的化合物(i)在10分钟内释放。[0080][0081]实施例4：在犬中比较化合物(i)的混悬剂制剂和肠溶包衣微丸制剂的药代动力学研究。[0082]以10mg/kg剂量对犬给予化合物(i)的混悬剂制剂或肠溶包衣微丸制剂。在24小时内监测血浆浓度。结果表明化合物(i)的总暴露在两种制剂之间是可比较的。然而，肠溶包衣微丸制剂的最大浓度cmax显著低于混悬剂制剂，而微丸在给药后12小时的药物浓度显著更高。这些不同的药代动力学性质对于延长药物作用和减少副作用是可预期的，因此具有更宽的药物安全窗口和更高的抗rsv疗效。[0083]制剂剂量(mg/kg)tmax(h)cmax(ng/ml)c12h(ng/ml)auc0-inf(ng·h/ml)混悬剂100.8328210.41220微丸102.3310220.4800[0084]tmax：达到最大药物浓度的时间；[0085]cmax：最大药物浓度；[0086]c12h：给药后12小时的药物浓度；[0087]auc0-inf：从0时刻至无穷的药物浓度-时间曲线下面积。[0088]实施例5：在健康成人受试者中使用肠溶包衣微丸进行的随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究和多次递增剂量研究。[0089]将包含化合物(i)的肠溶包衣微丸的胶囊以增加的剂量水平、以单剂量以及以三种不同的剂量水平、以多剂量(每日两次，持续7天)给予健康成人志愿者。暴露于化合物(i)的受试者的数量总结在下表中。[0090][0091]单次给药后的药代动力学数据表明化合物(i)在30mg-1200mg的范围内被良好地吸收，其中中位tmax在2.0h和3.5h之间。以cmax和auc0-t计的暴露随着化合物(i)的剂量增加至300mg而增加。然而，在600和1200mg之间观察到与剂量不成比例(non-proportionality)。tmax的估计值似乎在所有剂量水平上保持一致，并且在2.0h至3.5h的范围内。药物消除半衰期t1/2在高于30mg的剂量组中也是可比较的，范围为～6-12小时。这些发现表明微丸在人体中的一级线性动力学。[0092]单次递增剂量治疗臂中、30mg至1200mg的剂量水平下的化合物(i)的微丸制剂的人类pk特征总结在下表中。[0093][0094]在多次递增剂量治疗臂中，在重复每日两次给药、持续6天半之后，第7天稳态下的结果在各组之间比较的任何参数中、在剂量归一化的auc0-t、auc0-inf和cmax方面未显示显著差异。tmax似乎也不受到在此期间重复给药的影响，结果与在单剂量臂中观察到的结果非常相似。关于消除，t1/2值对于所有剂量组均是可比较的，t1/2的中位估计值与单剂量臂相似，并且似乎不依赖于剂量。下表总结了多次递增剂量治疗臂中、100mg至300mg的剂量水平下的化合物(i)的微丸制剂的pk特征。[0095][0096]实施例6：在健康成人受试者中使用作为溶液剂的化合物(i)进行的开放标签、单剂量研究。[0097]在该研究中，将化合物(i)以在水性酒石酸中的溶液剂给予健康男性志愿者。受试者的数量和对化合物(i)的暴露总结在下表中。[0098][0099]药代动力学结果显示，化合物(i)被迅速吸收，tmax值在0.5h和1.0h之间，显著短于肠溶微丸。药物浓度以10.3h的平均几何半衰期下降，与微丸相似。以cmax计的暴露达到使用微丸观察到的暴露的4-5倍，而auc在相同的剂量水平下相似。溶液制剂在人体中的pk参数总结在下表中。[0100][0101]虽然已经结合其实施方案充分描述了本发明，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范围的情况下，可以作出各种修改和变化。因此，此类修改和变化可理解为包括在如由所附权利要求及其等同物所限定的本发明的范围内。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：3.本发明涉及呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus)融合蛋白抑制剂组合物以及使用该组合物治疗和预防rsv感染的方法。本文所述的组合物和方法在期望抑制rsv融合蛋白的治疗领域提供益处，同时尽可能减少或者消除由给予此类rsv融合蛋白抑制剂引起的不良副作用。
背景技术：
：：4.呼吸道合胞病毒(rsv)属于副粘病毒科、肺病毒亚科。人类rsv是婴儿和儿童中急性上呼吸道感染和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有儿童在两岁时都至少感染过一次rsv。人类对rsv的天然免疫是不完整的。在正常成人和年龄较大的儿童中，rsv感染主要与上呼吸道症状有关。rsv感染的严重病例通常会导致需要住院治疗的细支气管炎和肺炎。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫功能不全的病况(immuno-compromisedconditions)。年龄较小时的严重感染可能会导致复发性哮鸣和哮喘(recurrentwheezingandasthma)。对于老年人，与rsv相关的死亡率随着年龄的增长而变高。5.尽管在亚单位疫苗(subunitvaccine)和减毒活疫苗(live-attenuatedvaccine)方法方面进行了很多尝试，但是目前没有可供人类使用的rsv疫苗。virazole(利巴韦林的气溶胶形式)是唯一获批用于治疗rsv感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，其很少在临床上使用。medimmune(ca，usa)开发了两种已上市的预防性抗体。6.rsv-igiv(商品名respigam)为一种多克隆浓缩rsv中和抗体，其需要在医院每月输注750mg/kg(wandstratt.l.,ann.pharmacother.,1997january；31(1):83-8)。随后，rsv-igiv的使用在很大程度上被帕利珠单抗(palivizumab)(商品名synagis)替代。帕利珠单抗为在1998年获批用于在高危婴儿中进行预防的针对rsv融合(f)蛋白的人源化单克隆抗体。在rsv流行季节持续期间每月一次以15mg/kg肌内给药，帕利珠单抗在所入选的婴儿中显示由rsv感染引起的住院率降低45％-55％(pediatrics,1998september；102(3):531-7；feltest.f.等人，j.pediatr.,2003october；143(4):532-40)。遗憾的是，帕利珠单抗在治疗已确诊的rsv感染时无效。设计了较新版本的单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)作为帕利珠单抗的潜在替代品，但是在随后的iii期临床试验中未能显示出优于帕利珠单抗的额外益处(feltest.fetal,pediatr.res.,2011aug；70(2):186-91)。目前正在开发的medi8897(一种具有较长半衰期的呼吸道合胞病毒(rsv)靶向f蛋白单克隆抗体(mab))用于在高危儿童中预防由rsv引起的下呼吸道感染(lrti)(clinicaltrials.gov登记号：nct03959488)。7.已发现许多小分子rsv抑制剂。其中，仅有几种达到i期或ii期临床试验。在人类rsv攻毒研究(viralchallengestudies)中，gs-5806(一种有效的f蛋白抑制剂)显著降低了病毒载量(4.2log10)和疾病症状评分，具有一定疗效。然而，在造血干细胞移植患者中的ii期试验中，它未能达到主要和次要疗效终点(beigel,j.h.等人，antiviralresearch,2019jul；167)。卢米西他滨(lumicitabine)(al-8176)为先前在人类rsv攻毒模型中证明了概念验证的口服核苷类似物(devincenzoj.等人，n.engl.j.med.,2015；373:2048-2058)。在因rsv感染住院的婴儿中进行的单次递增剂量研究和多次递增剂量研究中，结果显示具有分级的治疗相关的中性粒细胞异常(gradedtreatment-emergentneutrophilabnormalities)(eudract编号：2013-005104-33)，随后该分子的临床开发被彻底放弃。jnj-53718678是另一种小分子rsv融合蛋白抑制剂，其在临床2a期成人rsv攻毒研究中获得了临床概念验证性疗效(stevens,m.等人，j.infect.dis.,2018；218；748-756)。jnj-53718678在成人和婴儿中的两项2期研究已经启动(clinicaltrials.gov登记号：nct03379675、nct03656510)。8.对针对rsv的rnai疗法也进行了深入研究。aln-rsv0l(alnylampharmaceuticals，ma，usa)为靶向rsv基因的sirna。在成人志愿者中，rsv接种之前两天和之后三天给予的鼻喷雾剂使感染率降低(devincenzoj.等人，proc.natl.acad.sci.usa,2010may11；107(19):8800-5)。在使用自然感染的肺移植患者的ii期试验中，虽然观察到某些健康益处，但是结果不足以得出抗病毒疗效的结论(zamoram.r.等人，am.j.respir.crit.caremed.,2011feb.15；183(4):531-8)。aln-rsv0l在类似的患者人群中进行的iib期临床试验未显示对病毒参数或症状评分的显著影响，尽管在某些患者队列中观察到新发或进行性闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitisobliteranssyndrome)减少的趋势(gottliebj.等人，j.heartlungtransplant.,2016feb；35(2):213-21)。9.因此，临床上迫切需要对于rsv感染安全且有效的治疗方案。技术实现要素：10.现在将详细参考本发明的实施方案。11.在一个实施方案中，本发明公开了包含多个肠溶包衣微丸的药物单位剂量组合物。每个肠溶包衣微丸包括：12.丸芯；13.任选的第一隔离层；14.活性药物成分(api)层，所述api层包含具有以下结构的化合物(i)或其药学上可接受的盐，15.其中[0016]-r1选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、-cn、-c(o)r3、卤素取代的c1-c3烷基和卤素取代的c1-c3烷氧基；[0017]-r2选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和-cn；并且[0018]-r3选自氢、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；[0019]任选的第二隔离层；和[0020]肠溶包衣层。[0021]在另一实施方案中，在所述化合物(i)的结构中，r1为甲基并且r2为氢。[0022]在另一实施方案中，所述药物单位剂量组合物包含10至300mg的所述化合物(i)。[0023]在另一实施方案中，所述药物单位剂量组合物选自胶囊、片剂和袋装制剂(sachet)中的形式。[0024]在另一实施方案中，所述丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯和淀粉丸芯，并且直径为0.2至2mm；并且每个肠溶包衣微丸的丸芯的重量为0.05至0.5mg。[0025]在另一实施方案中，所述任选的第一隔离层包含粘合剂；并且粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、及以上所述粘合剂的组合。其还可以包含滑石粉。每个肠溶包衣微丸的任选的第一隔离层的重量为0.001至0.01mg。[0026]在另一实施方案中，还可以通过使用胃溶型薄膜包衣预混料来制成任选的第一隔离层。每个肠溶包衣微丸的任选的第一隔离层的重量为0.001至0.01mg。[0027]在另一实施方案中，api层包含化合物(i)和粘合剂；并且粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、及以上所述粘合剂的组合。每个肠溶包衣微丸的api层的重量为0.01至0.1mg。[0028]在另一实施方案中，任选的第二隔离层包含粘合剂；并且粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、及以上所述粘合剂的组合。其还可以包含滑石粉。每个肠溶包衣微丸的第二隔离层的重量为0.002至0.02mg。[0029]在另一实施方案中，还可以通过使用胃溶型薄膜包衣预混料来制成任选的第二隔离层。胃溶型薄膜包衣预混料包含粘合剂、增塑剂和着色剂(例如完整薄膜包衣系统)。每个肠溶包衣微丸的任选的第二隔离层的重量为0.002至0.02mg。[0030]在另一实施方案中，肠溶包衣层包含30-95wt％的肠溶包衣材料、1-40wt％的增塑剂、1-20wt％的抗粘剂和0.5-20wt％的乳化剂；肠溶包衣材料选自丙烯酸系树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、及以上所述肠溶包衣材料的组合；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、及以上所述增塑剂的组合；抗粘剂选自单硬脂酸甘油酯和滑石粉；乳化剂选自吐温和十二烷基硫酸钠；并且每个肠溶包衣微丸的肠溶包衣层的重量为0.01至0.1mg。[0031]在另一实施方案中，肠溶包衣层包含eudragitl30d-55、eudragits100和eudragitl100中的至少一种。每个肠溶包衣微丸的肠溶包衣层的重量为0.01至0.1mg。[0032]在另一实施方案中，肠溶包衣层包含增塑剂的水性混合乳液(例如htp20)。每个肠溶包衣微丸的肠溶包衣层的重量为0.01至0.1mg。[0033]在另一实施方案中，药物单位剂量组合物包含多个肠溶包衣微丸和抗粘剂。抗粘剂选自二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉、及以上所述抗粘剂的组合。抗粘剂与肠溶包衣微丸的重量比为0.0005-0.1:1。[0034]在一个实施方案中，肠溶包衣微丸中的药物活性成份(api)的粒径d90不超过100μm。[0035]在一个实施方案中，本技术还提供一种治疗和预防rsv感染的方法。所述方法包括以下步骤：[0036]提供具有以下结构的化合物(i)或其药学上可接受的盐，[0037]其中[0038]-r1选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、-cn、-c(o)r3、卤素取代的c1-c3烷基和卤素取代的c1-c3烷氧基；[0039]-r2选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和-cn；并且[0040]-r3选自氢、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基；[0041]和[0042]给予所需患者治疗有效量的化合物(i)。[0043]在另一实施方案中，在化合物(i)的结构中，r1为甲基并且r2为氢。[0044]在另一实施方案中，对于成人患者，化合物(i)的治疗有效量为200mg至600mg、每日一次。[0045]在另一实施方案中，对于成人患者，化合物(i)的治疗有效量为每12小时100mg至300mg。[0046]在另一实施方案中，对于儿科患者，化合物(i)的治疗有效量为每公斤体重1mg至10mg、每日一次。[0047]在另一实施方案中，对于儿科患者，化合物(i)的治疗有效量为每12小时每公斤体重1mg至8mg。[0048]在另一实施方案中，当给予所需患者治疗有效量的化合物(i)时，化合物(i)的消除半衰期(t1/2)为约6至13小时。具体实施方式[0049]本发明基于设计以及详细的实验和临床试验，通过创造组合物和给药方案，可以将例如先前被认为是4-(((3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-喹唑啉衍生化合物(i)的特征的不稳定性和较差的体内吸收等技术问题改善至临床上不显著的水平。该设计使得能够开发适合于给予不同年龄和不同体重的人类患者例如婴儿、幼儿、儿童、青少年和成人的、以每单位剂型包含化合物(i)约10至约300mg的单位剂型。此类单位剂型在口服给药时提供治疗上有益的药代动力学特性并且使先前认为不可避免的降解最小化。化合物(i)的药代动力学特性例如最大药物浓度(cmax)、达到最大药物浓度的时间(tmax)、稳态下的最低药物浓度(ctrough)和药物暴露(auc)对于达到期望的治疗效果同时使副作用最小是至关重要的。化合物(i)的降解可以在例如胃中或胃肠道中等酸性环境中发生并且可能会导致药物的副作用。本发明的单位剂型(例如作为肠溶包衣微丸的包含约10至约300mg的化合物(i)的胶囊、或者包含约0.01至0.60g的化合物(i)的干混悬剂等)以及给药方案(每日一次或两次、每日至多600mg化合物(i))允许将化合物(i)给予至患有rsv感染的患者(包括儿科患者)。[0050]如本文中所述，化合物(i)或其药学上可接受的盐具有以下结构：[0051]其中[0052]-r1选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、-cn、-c(o)r3、卤素取代的c1-c3烷基和卤素取代的c1-c3烷氧基；[0053]-r2选自氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基和-cn；并且[0054]-r3选自氢、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基。[0055]可以将如上所述有用的化合物配制为用于治疗或预防rsv病况的药物组合物。使用标准药物制剂技术，例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，lippincottwilliams&wilkins(2005)中公开的那些，以其整体通过引用并入本文。[0056]除了所选择的如上所述有用的化合物以外，一些实施方案包括但不限于包含药学上可接受的载体的组合物。如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指适合于给予哺乳动物的一种或多种相容的固体填充剂或液体填充剂、稀释剂或灌装物。如本文中所使用的，术语“相容的”意味着组合物的组分能够与主题化合物混合并且能够彼此混合，且在普通使用情况下不显著降低药物疗效或者增加组合物的副作用。药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适合给予被治疗的人类受试者。[0057]可以用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例包括但不限于：糖，例如乳糖、葡萄糖、麦芽糖糊精和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，例如硬脂酸、硬脂富马酸钠和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如吐温；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂(tabletingagent)；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。[0058]要与主题化合物一起使用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的给药方式来决定。[0059]如本文中所述，优选以单位剂型提供组合物。如本文中所使用的，“单位剂型”为根据良好的医学实践以单剂量单位包含一定量的适合于给予人类受试者的化合物的组合物。然而，单一单位剂型的制备并不意味着每日一次或每个疗程一次给予该剂型。预期此类剂型每日给药一次、两次、三次以上，并且可以一次给予多个单位剂型，但是不特别排除单次给药。本领域技术人员将认识到该制剂并未具体考虑整个疗程，并且此类决定留给治疗领域的技术人员而不是制剂领域的技术人员。[0060]如上所述有用的组合物可以为用于例如如下的各种给药途径的各种合适形式中的任一者：口服、经鼻、直肠、局部(包括经皮)、眼部、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内、或其他胃肠外给药途径。本领域技术人员将理解口服组合物和经鼻组合物包括通过吸入给药的组合物，并且使用可用的方法制备。取决于期望的特定给药途径，可以使用本领域公知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括但不限于例如固体填充剂或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和灌装物。可以包括任选的药物活性物质，其基本上不干扰化合物的抑制活性。用于与化合物一起使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物的实际量的给药物质。用于制成可用于本文所述的方法的剂型的技术和组合物记载于以下参考文献中：modernpharmaceutics，第4版，第9章和第10章(banker&rhodes，编辑，2002)；lieberman等人，pharmaceuticaldosageforms:tablets(1989)；和ansel，introductiontopharmaceuticaldosageforms，第8版(2004)，均通过引用并入本文。[0061]可以使用各种口服剂型，包括但不限于例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末等固体形式。片剂可以是压制的、研磨的、肠溶包衣的、糖包衣的、薄膜包衣的或多层压制的，包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、助流剂(flow-inducingagent)和融化剂(meltingagent)。液体口服剂型包括但不限于水溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构的溶液剂和/或混悬剂、和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和矫味剂。[0062]适合于制备用于口服给药的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域公知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。可以使用例如二氧化硅等助流剂来改善粉末混合物的流动特性。为了美观，可以添加例如fd&c染料等着色剂。甜味剂和矫味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇(menthol)、薄荷(peppermint)和水果香精等对于咀嚼片是有用的辅料。胶囊通常包含一种或多种如上所述有用的固体稀释剂。载体组分的选择取决于并非至关重要的次要考虑，如味道、成本和储存稳定性，并且可以由本领域技术人员容易地进行。[0063]口服组合物还包括但不限于液体溶液剂、乳剂和混悬剂等。适合于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的典型组分包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于混悬剂，典型的助悬剂包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(avicelrc-591)、西黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括但不限于卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种如上所述有用的组分，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。[0064]此类组合物可以通过传统方法进行包衣，通常使用ph依赖性或时间依赖性包衣，以使化合物在胃肠道中期望的局部位置附近释放或者在不同时间释放以延长作用。此类剂型通常包括但不限于乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、尤特奇包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。[0065]本发明提供用于包含化合物(i)的肠溶包衣微丸的优化的赋形剂，其在酸性条件下稳定并且可以以提供持续的抗rsv疗效和副作用减少的药代动力学特征在动物和人体内释放。[0066]在一个实施方案中，每个肠溶包衣微丸从核心至外部包含以下物质、优选由以下物质构成：丸芯、任选的第一隔离层、药物层(或api层)、任选的第二隔离层和肠溶包衣层，各层的质量增加为：对于任选的第一隔离层为1％-15％、对于药物层为5％-150％、对于任选的第二隔离层为2％-15％、和对于肠溶包衣层为5％-25％。任选的第一隔离层和第二隔离层包含羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇。药物层包含化合物(i)和粘合剂，优选由化合物(i)和粘合剂构成。肠溶包衣层包含以下物质、优选由以下物质构成：肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂和乳化剂。[0067]在另一实施方案中，每个肠溶包衣微丸包含以下物质、优选由以下物质构成：0.05-0.5mg的丸芯、0.001-0.01mg的任选的第一隔离层、0.01-0.1mg的药物层、0.002-0.02mg的任选的第二隔离层、和0.01-0.1mg的肠溶包衣层。[0068]本发明还提供用于以治疗有效剂量(即，足以针对rsv感染提供治疗或预防的剂量和频率)给予组合物的给药方案。虽然对于优选实施方案的化合物，人体剂量水平尚待优化，但是，通常，如本文所述的优选化合物的日剂量对于成人为每日约100mg至600mg，并且对于儿童为每日每公斤体重1mg至10mg。给予的活性化合物的量和频率将取决于被治疗的受试者和疾病状态、疾患的严重程度、给药的方式和时间表以及开具处方的医师的判断。[0069]如本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐的口服给药通常用于治疗作为优选实施方案的对象的rsv感染。[0070]在一个实施方案中，在健康成人受试者中，在随机、双盲、安慰剂对照的单次和多次递增剂量研究中对包括包含肠溶包衣微丸形式的30-1200mg的化合物(i)的胶囊的药物组合物进行试验。[0071]以下实施例仅用于说明性目的，并且不旨在也不应当被解释为以任何方式限制本发明的范围。[0072]实施例1：肠溶包衣微丸的组成。[0073]以下示出肠溶包衣微丸的组成：[0074][0075]实施例2：肠溶包衣微丸的组成。[0076]以下示出肠溶包衣微丸的组成：[0077][0078]实施例3：稳定性和溶出度测试。[0079]测试包含化合物(i)的肠溶包衣微丸在0.1nhcl中2小时的稳定性。测试的分析显示仅释放了0.2％的化合物(i)。此后，在标准溶出度测试条件下，将微丸转移至包含0.5wt％十二烷基硫酸钠的ph＝6.8缓冲溶液。如下表中所示，发现93.1％的化合物(i)在10分钟内释放。[0080][0081]实施例4：在犬中比较化合物(i)的混悬剂制剂和肠溶包衣微丸制剂的药代动力学研究。[0082]以10mg/kg剂量对犬给予化合物(i)的混悬剂制剂或肠溶包衣微丸制剂。在24小时内监测血浆浓度。结果表明化合物(i)的总暴露在两种制剂之间是可比较的。然而，肠溶包衣微丸制剂的最大浓度cmax显著低于混悬剂制剂，而微丸在给药后12小时的药物浓度显著更高。这些不同的药代动力学性质对于延长药物作用和减少副作用是可预期的，因此具有更宽的药物安全窗口和更高的抗rsv疗效。[0083]制剂剂量(mg/kg)tmax(h)cmax(ng/ml)c12h(ng/ml)auc0-inf(ng·h/ml)混悬剂100.8328210.41220微丸102.3310220.4800[0084]tmax：达到最大药物浓度的时间；[0085]cmax：最大药物浓度；[0086]c12h：给药后12小时的药物浓度；[0087]auc0-inf：从0时刻至无穷的药物浓度-时间曲线下面积。[0088]实施例5：在健康成人受试者中使用肠溶包衣微丸进行的随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量研究和多次递增剂量研究。[0089]将包含化合物(i)的肠溶包衣微丸的胶囊以增加的剂量水平、以单剂量以及以三种不同的剂量水平、以多剂量(每日两次，持续7天)给予健康成人志愿者。暴露于化合物(i)的受试者的数量总结在下表中。[0090][0091]单次给药后的药代动力学数据表明化合物(i)在30mg-1200mg的范围内被良好地吸收，其中中位tmax在2.0h和3.5h之间。以cmax和auc0-t计的暴露随着化合物(i)的剂量增加至300mg而增加。然而，在600和1200mg之间观察到与剂量不成比例(non-proportionality)。tmax的估计值似乎在所有剂量水平上保持一致，并且在2.0h至3.5h的范围内。药物消除半衰期t1/2在高于30mg的剂量组中也是可比较的，范围为～6-12小时。这些发现表明微丸在人体中的一级线性动力学。[0092]单次递增剂量治疗臂中、30mg至1200mg的剂量水平下的化合物(i)的微丸制剂的人类pk特征总结在下表中。[0093][0094]在多次递增剂量治疗臂中，在重复每日两次给药、持续6天半之后，第7天稳态下的结果在各组之间比较的任何参数中、在剂量归一化的auc0-t、auc0-inf和cmax方面未显示显著差异。tmax似乎也不受到在此期间重复给药的影响，结果与在单剂量臂中观察到的结果非常相似。关于消除，t1/2值对于所有剂量组均是可比较的，t1/2的中位估计值与单剂量臂相似，并且似乎不依赖于剂量。下表总结了多次递增剂量治疗臂中、100mg至300mg的剂量水平下的化合物(i)的微丸制剂的pk特征。[0095][0096]实施例6：在健康成人受试者中使用作为溶液剂的化合物(i)进行的开放标签、单剂量研究。[0097]在该研究中，将化合物(i)以在水性酒石酸中的溶液剂给予健康男性志愿者。受试者的数量和对化合物(i)的暴露总结在下表中。[0098][0099]药代动力学结果显示，化合物(i)被迅速吸收，tmax值在0.5h和1.0h之间，显著短于肠溶微丸。药物浓度以10.3h的平均几何半衰期下降，与微丸相似。以cmax计的暴露达到使用微丸观察到的暴露的4-5倍，而auc在相同的剂量水平下相似。溶液制剂在人体中的pk参数总结在下表中。[0100][0101]虽然已经结合其实施方案充分描述了本发明，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范围的情况下，可以作出各种修改和变化。因此，此类修改和变化可理解为包括在如由所附权利要求及其等同物所限定的本发明的范围内。当前第1页12当前第1页12
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