作为δ-5脱饱和酶抑制剂的杂环化合物以及使用方法与流程

作为δ-5脱饱和酶抑制剂的杂环化合物以及使用方法1.相关申请的交叉引用2.本技术要求于2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/939,821的权益，该临时专利申请通过引用以其全文并入。
技术领域：
：3.本披露提供了可用于抑制δ-5脱饱和酶(“d5d”)的化合物。本披露还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和组合物用于治疗例如代谢障碍或心血管障碍的用途。此外，本披露提供了在合成具有式i的化合物中可用的中间体。
背景技术：
：：4.多不饱和脂肪酸(“pufa”)在人体中发挥重要的生理功能。kroegerj和schulzemb,2012,第4页。pufa用作能量和细胞膜结构成分的来源。同上pufa还调节基因，并且是其他生理相关生物分子(如类花生酸和内源性大麻素)的生物合成前体。同上dimarzov和matiasi,2005,第585页。5.类花生酸是具有多种功能并尤其调节人炎性应答的信号传导分子。harizih等人,2008。内源性大麻素(n-花生四烯酸乙醇胺(花生四烯乙醇胺)和2-花生四烯酸甘油(2-ag)是大麻素受体的内源性配体，已被确定在食物摄入和能量平衡中起作用。dimarzov和matiasi,2005,第585页。[0006][0007]yashiroh等人,2016,第2/18页。obukowiczmg等人,1998,第158页。dimarzov和matiasi,2005,第585页。[0008]在以上方案中显示了某一pufa的代谢途径的相关部分，所述pufa是亚油酸(“la”)，其尤其导致抗炎性和促炎性类花生酸和内源性大麻素的形成。[0009]催化la转化成aa的某些步骤的脱饱和酶是δ-6-脱饱和酶(“d6d”；由基因脂肪酸脱饱和酶2(“fads2”)编码)和δ-5-脱饱和酶(“d5d”；由基因脂肪酸脱饱和酶1(“fads1”)编码)。yashiroh等人,2016,第2/18页。选择性抑制d5d活性减少所产生的aa的量，同时增加dgla的量。这种药理学干预减少了例如促炎性类花生酸和内源性大麻素的下游产生，并导致抗炎性类花生酸的积累，这两者都可以总体上改善与炎症有关的病症并可以改善能量平衡。yashiroh等人,2016,第3/18页。dimarzov和matiasi,2005,第585页。这在la摄入量高的受试者(例如，暴露于西式饮食的人)中尤其有意义。yashiroh等人,2016,第3/18页。[0010]fads1-3基因座已与人类全基因组关联研究中的许多代谢性状(包括空腹血糖、血浆脂质和体重)相关。fumagallim等人,2015。willercj等人,2013。dupuisj等人,2010。如aa:dgla比率所估计，每个代谢性状的增加或升高与fads1-3基因座有关，也与d5d活性的增加有关。fumagallim等人,2015。merinodm等人,2011。[0011]除了支持fads1/d5d在代谢障碍中起作用的人类遗传学证据外，fads1敲除(“ko”)小鼠还表现出具有抵抗饮食诱发性肥胖(包括低体脂含量、经改善的血糖控制和降低的循环脂质水平)的表型。powelldr等人,2016,第197页。此外，fads1ko小鼠对动脉粥样斑块的形成具有抗性。同上[0012]脱饱和酶的酶活性已经与多种疾病，特别是代谢疾病和心血管疾病(如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝炎(“nash”)、血脂异常和冠状动脉疾病)关联。tosif等人,2014；kroegerj和schulzemb,2012；以及merinodm等人,2010。因此，d5d的药理学抑制是用于治疗代谢、心血管和其他疾病的感兴趣的靶标。powelldr等人,2016,第197页。[0013]尽管在小分子疗法领域取得了一定进展(例如，miyahisai等人,2016；yashiroh等人,2016；以及baughsd等人,2015),考虑到由例如代谢疾病和心血管疾病导致的重大持续性社会负担，存在对于可能适合用作治疗剂的d5d抑制剂的需要(例如，haidarym和cosmanbc,2011；mendiss等人,2007；chopram等人,2002；以及monteiroca等人,2004)。技术实现要素：[0014]首先，本文提供了具有式i的化合物[0015][0016]或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述基团与它所附接的n原子和c原子一起形成5元环，其中所述环是芳香族的、不饱和的、部分饱和的或饱和的；[0017]x、y和z独立地选自cr、crr’、n、nr”、o、s(o)n、c＝o、c＝s和c＝nh；[0018]每个r和r’独立地选自h、卤素、-oh、-cn、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基、-nh(coc1-4烷基)、-n(c1-4烷基)c(＝o)f、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4含氘烷氧基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；[0019]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0020]其中所述c1-4烷氧基基团任选地被1至4个独立选择的卤素取代，或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0021]其中所述-ch2(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0022]其中第一cr或crr’基团的r以及第二cr或crr’基团的r，如果存在，与它们所附接的原子一起形成c3-5碳环；[0023]每个r”独立地选自h、-oh、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；[0024]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0025]其中所述-(ch2)m(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0026]r1是o、s或nh；[0027]r2是其中[0028]环a是5元杂芳基，其包含一个选自n、s和o的杂原子以及任选地一个或两个另外的n原子，其中所述5元杂芳基的剩余环原子是碳，其中[0029]i)环a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由n原子附接；或[0030]ii)环a经由n原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接；或[0031]iii)环a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接；[0032]并且其中r2的部分进一步任选地被一个或两个独立选择的取代基r3’取代；[0033]r3是c1-6烷基、c3-5环烷基、c2-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、-s(o)n(c1-6烷基)、-ch2(c3-5环烷基)、-och2(c3-5环烷基)、-nhch2(c3-5环烷基)、-s(o)nch2(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)或苯基；其中所述c1-6烷基、c3-5环烷基、c2-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、-s(o)n(c1-6烷基)、-ch2(c3-5环烷基)、-och2(c3-5环烷基)、-nhch2(c3-5环烷基)和-s(o)nch2(c3-5环烷基)基团任选地被1-9个卤素原子取代，并且任选地被-cn取代，并且其中所述苯基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基；[0034]r3’独立地是卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基；[0035]r4是c1-3烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c3-5环烷基或c3-5环卤代烷基；[0036]n是0、1或2；并且[0037]m是1或2；条件是[0038](1)如果是则r2不是[0039](2)如果是则r2不是[0040](3)如果是则r2不是并且[0041](4)如果r、r’或r”中的任一者是苯基，则r3不是未经取代的c1-6烷基，并且r3不是c1-2烷氧基。[0042]第二，本文提供了药物组合物，其包含具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。[0043]第三，本文提供了用于在减轻受试者的体重中使用或用于在降低受试者的体质指数中使用的具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。[0044]第四，本文提供了用于在治疗代谢障碍中使用或用于在治疗心血管障碍中使用的具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。[0045]第五，本文提供了用于在治疗代谢障碍中使用或用于在治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或非酒精性脂肪性肝炎(nash)中使用的具有式i的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、如上所述的药物组合物。[0046]现将详细参考本披露的实施例。尽管将描述本披露的某些实施例，但是将理解的是，不旨在将本披露的实施例限制为那些所描述的实施例。相反，对本披露实施例的提及旨在覆盖可以包括在由所附权利要求书定义的本披露实施例的精神和范围内的替代、修改和等同物。具体实施方式[0047]本文提供的作为实施例1的是具有式i的化合物[0048][0049]或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述基团与它所附接的n原子和c原子一起形成5元环，其中所述环是芳香族的、不饱和的、部分饱和的或饱和的；[0050]x、y和z独立地选自cr、crr’、n、nr”、o、s(o)n、c＝o、c＝s和c＝nh；[0051]每个r和r’独立地选自h、卤素、-oh、-cn、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基、-nh(coc1-4烷基)、-n(c1-4烷基)c(＝o)f、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4含氘烷氧基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；[0052]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0053]其中所述c1-4烷氧基基团任选地被1至4个独立选择的卤素取代，或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0054]其中所述-ch2(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0055]其中第一cr或crr’基团的r以及第二cr或crr’基团的r，如果存在，与它们所附接的原子一起形成c3-5碳环；[0056]每个r”独立地选自h、-oh、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；[0057]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0058]其中所述-(ch2)m(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0059]r1是o、s或nh；[0060]r2是其中[0061]环a是5元杂芳基，其包含一个选自n、s和o的杂原子以及任选地一个或两个另外的n原子，其中所述5元杂芳基的剩余环原子是碳，其中[0062]i)环a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由n原子附接；或[0063]ii)环a经由n原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接；或[0064]iii)环a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接；[0065]并且其中r2的部分进一步任选地被一个或两个独立选择的取代基r3’取代；[0066]r3是c1-6烷基、c3-5环烷基、c2-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、-s(o)n(c1-6烷基)、-ch2(c3-5环烷基)、-och2(c3-5环烷基)、-nhch2(c3-5环烷基)、-s(o)nch2(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)或苯基；其中所述c1-6烷基、c3-5环烷基、c2-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、-s(o)n(c1-6烷基)、-ch2(c3-5环烷基)、-och2(c3-5环烷基)、-nhch2(c3-5环烷基)和-s(o)nch2(c3-5环烷基)基团任选地被1-9个卤素原子取代，并且任选地被-cn取代，并且其中所述苯基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4卤代烷氧基；[0067]r3’独立地是卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4卤代烷氧基；[0068]r4是c1-3烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c3-5环烷基或c3-5环卤代烷基；[0069]n是0、1或2；并且[0070]m是1或2；条件是[0071](1)如果是则r2不是[0072](2)如果是则r2不是[0073](3)如果是则r2不是并且[0074](4)如果r、r’或r”中的任一者是苯基，则r3不是未经取代的c1-6烷基，并且r3不是c1-2烷氧基。[0075]本文提供的作为实施例2的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物不是[0076]1,3,3-三甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮；[0077]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；或[0078]2-[(甲基氨基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。[0079]本文提供的作为实施例3的是根据实施例1或实施例2所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0080]x、y和z独立地选自cr、n和nr”。[0081]本文提供的作为实施例4的是根据实施例1或实施例2所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0082]x、y和z独立地选自cr、n和s。[0083]本文提供的作为实施例5的是根据实施例1或实施例2所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0084]是是[0085]本文提供的作为实施例6的是根据实施例1或实施例2所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0086]是[0087]本文提供的作为实施例7的是根据实施例1或实施例2所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0088]是[0089]本文提供的作为实施例8的是根据实施例1-7中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0090]每个r和r’，如果存在，独立地选自h、卤素、-coo(c1-4烷基)、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；[0091]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基和二c1-4烷基氨基；并且[0092]其中所述-(ch2)m(c3-5环烷基)、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh和c1-4烷基。[0093]本文提供的作为实施例9的是根据实施例1-7中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0094]每个r和r’，如果存在，独立地选自h、卤素、c1-4烷基、c1-4含氘烷基和c1-4烷氧基；其中所述c1-4烷基基团任选地被选自-oh和-cn的取代基取代。[0095]本文提供的作为实施例10的是根据实施例1-7中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0096]每个r和r’，如果存在，独立地选自h和c1-4烷基。[0097]本文提供的作为实施例11的是根据实施例1-7中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0098]每个r和r’，如果存在，独立地选自h、f、cl、-coome、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、三氟甲基、-ch2oh、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、-ch2cn、2-羟基丙基、-ch2och3、-ch2ch2och3、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、环丙基甲基、(2,2-二氟环丙基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、(1-羟基环丙基)乙基、-cd3、环丙基、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、氧杂环丁烷-3-基、丙-2-炔-1-基、甲氧基、苯基、吡唑基、1-甲基-吡唑-4-基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、6-甲基吡啶-2-基和6-氯吡啶-2-基。[0099]本文提供的作为实施例12的是根据实施例1-7中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0100]每个r和r’，如果存在，独立地选自h、cl、甲基、-ch2oh、2-羟基乙基、-ch2cn、-cd3和甲氧基。[0101]本文提供的作为实施例13的是根据实施例1-7中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0102]每个r和r’，如果存在，独立地选自h和甲基。[0103]本文提供的作为实施例14的是根据实施例1-13中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0104]每个r”，如果存在，独立地选自h、-coo(c1-4烷基)、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4炔基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；[0105]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基和二c1-4烷基氨基；并且[0106]其中所述-(ch2)m(c3-5环烷基)、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh和c1-4烷基。[0107]本文提供的作为实施例15的是根据实施例1-13中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0108]每个r”，如果存在，独立地选自h、c1-4烷基和c1-4含氘烷基；其中所述c1-4烷基基团任选地被选自-oh和-cn的取代基取代。[0109]本文提供的作为实施例16的是根据实施例1-13中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0110]每个r”，如果存在，独立地选自h和c1-4烷基。[0111]本文提供的作为实施例17的是根据实施例1-13中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0112]每个r”，如果存在，独立地选自h、-coome、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、三氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、-ch2cn、2-羟基丙基、-ch2och3、-ch2ch2och3、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、环丙基甲基、(2,2-二氟环丙基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、(1-羟基环丙基)乙基、-cd3、环丙基、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、氧杂环丁烷-3-基、丙-2-炔-1-基、苯基、吡唑基、1-甲基-吡唑-4-基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、6-甲基吡啶-2-基和6-氯吡啶-2-基。[0113]本文提供的作为实施例18的是根据实施例1-13中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0114]每个r”，如果存在，独立地选自h、甲基、2-羟基乙基、-ch2cn和-cd3。[0115]本文提供的作为实施例19的是根据实施例1-13中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0116]每个r”，如果存在，独立地选自h和甲基。[0117]本文提供的作为实施例20的是根据实施例1-19中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0118]第一cr或crr’基团的r以及第二cr或crr’基团的r，如果存在，与它们所附接的原子一起形成环丙基。[0119]本文提供的作为实施例21的是根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0120]r1是o或s。[0121]本文提供的作为实施例22的是根据实施例1-20中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0122]r1是o。[0123]本文提供的作为实施例23的是根据实施例1-22中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0124]r2是[0125]本文提供的作为实施例24的是根据实施例1-22中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0126]r2是[0127]本文提供的作为实施例25的是根据实施例1-22中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0128]r2是其中a是含有两个n原子的5元杂芳基。[0129]本文提供的作为实施例26的是根据实施例1-22、24和25中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由n原子附接。[0130]本文提供的作为实施例27的是根据实施例1-22、24和25中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中a经由n原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接。[0131]本文提供的作为实施例28的是根据实施例1-22、24和25中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中a经由c原子与二环核心附接，并且r3经由c原子附接。[0132]本文提供的作为实施例29的是根据实施例1-22中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0133]r2是[0134]本文提供的作为实施例30的是根据实施例1-22中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0135]r2是[0136]本文提供的作为实施例31的是根据实施例1-30中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中r2的的部分未被一个或两个独立选择的取代基r3’进一步任选地取代。[0137]本文提供的作为实施例32的是根据实施例1-30中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中r2的部分被一个或两个独立选择的取代基r3’取代。[0138]本文提供的作为实施例33的是根据实施例1-30中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中r2的的部分被一个取代基r3’取代。[0139]本文提供的作为实施例34的是根据实施例1-33中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0140]r3是c1-6烷基、c2-6烷氧基、-ch2(c3-5环烷基)、-och2(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)或苯基；其中所述c1-6烷基、c2-6烷氧基、-ch2(c3-5环烷基)和-och2(c3-5环烷基)基团任选地被1-9个卤素原子取代，并且任选地被-cn取代，并且其中所述苯基任选地被一个卤素取代基取代。[0141]本文提供的作为实施例35的是根据实施例1-33中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0142]r3是c1-6烷基、c2-6烷氧基、-ch2(c3-5环烷基)或-ch2(c3-5杂环烷基)；其中所述c1-6烷基、c2-6烷氧基和-ch2(c3-5环烷基)基团任选地被1-9个卤素原子取代。[0143]本文提供的作为实施例36的是根据实施例1-33中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0144]r3是c1-6烷基、c2-6烷氧基、-ch2(c3-5环烷基)或-ch2(c3-5杂环烷基)；其中所述c1-6烷基、c2-6烷氧基和-ch2(c3-5环烷基)基团被2-5个卤素原子取代。[0145]本文提供的作为实施例37的是根据实施例1-33中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0146]r3是2,2,2-三氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,3-五氟丙基、-och2cn、-oc(ch3)2cn、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-och(cn)ch3、2-氟乙氧基、2,2,-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、环丙基甲基、(2,2-二氟环丙基)甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、环丙基甲氧基、(2,2-二氟环丙基)甲氧基、(氧杂环丁烷-3-基)甲基、苯基、3-氟苯基或4-氟苯基。[0147]本文提供的作为实施例38的是根据实施例1-33中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0148]r3是3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,2-三氟乙氧基或(2,2-二氟环丙基)甲基。[0149]本文提供的作为实施例39的是根据实施例1-30和32-38中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0150]r3’独立地是卤素或c1-4烷基。[0151]本文提供的作为实施例40的是根据实施例1-30和32-38中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0152]r3’独立地是f或甲基。[0153]本文提供的作为实施例41的是根据实施例1-40中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0154]r4是c1-3烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c3-5环烷基。[0155]本文提供的作为实施例42的是根据实施例1-40中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0156]r4是c1-4卤代烷基。[0157]本文提供的作为实施例43的是根据实施例1-40中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0158]r4是甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或环丙基。[0159]本文提供的作为实施例44的是根据实施例1-40中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0160]r4是三氟甲基。[0161]本文提供的作为实施例45的是根据实施例1-44中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0162]n是0。[0163]本文提供的作为实施例46的是根据实施例1-44中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0164]n是1。[0165]本文提供的作为实施例47的是根据实施例1-44中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0166]n是2。[0167]本文提供的作为实施例48的是根据实施例1-47中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0168]m是1。[0169]本文提供的作为实施例49的是根据实施例1-47中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中[0170]m是2。[0171]本文提供的作为实施例50的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0172]6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0173]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0174]1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮；[0175]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0176]3-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0177]6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-3,7-双(三氟甲基)-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0178]2-氟-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0179]7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0180]2-氯-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0181]2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0182]2-环丙基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0183]2-环丙基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0184]2,3-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-3h,7h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；[0185]2,3-二甲基-5-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-3h,7h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；[0186]7-乙基-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0187]1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-1h,7h-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；[0188]1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-1h,7h-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；[0189]1,3-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-1h,7h-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮；[0190]3-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-2-(三氟甲基)-4h,6h,7h,8h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮；[0191]2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0192]2-(三氟甲基)-3-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-4h,6h,7h,8h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮；[0193]6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-2h,3h,5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0194]6-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-甲基-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0195]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-2h,3h,5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0216]2-(羟甲基)-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0217]6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮；[0218]2-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0219]2-氯-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0220]2-环丙基-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0221]2-氯-1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0222]1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0223]1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0224]1,2-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0225]2-(甲氧基甲基)-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0226]1-乙基-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0227]1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0228]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(丙-2-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0229]6-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0230]6-{1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0231]6-[1-(环丙基甲基)-1h-吡唑-4-基]-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0232]1-(环丙基甲基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0233]2-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0234]1-(2-羟基丙基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0255]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(丙-2-炔-1-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0256]2-{2-甲基-5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基}乙腈；[0257]2-[2-甲基-5-氧代-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙腈；[0258]1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0259]1-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0260]2-甲基-1-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0261]2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0262]1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-硫酮；[0263]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0264]2-甲基-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0265]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(吡嗪-2-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0266]2-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0267]2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0268]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0269]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-苯基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0270]1-(6-氯吡啶-2-基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0271]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(吡啶-4-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0272]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(1h-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0273]2-(氟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0274]2-[(二甲基氨基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0275]6-(1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0276]6-(1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0277]6-(1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0278]6-(1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0279]6-(1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0280]6-(1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0281](2r)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-2h,3h,5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0282](2s)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-2h,3h,5h,6h,7h-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0283]1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；或[0284]1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。[0285]本文提供的作为实施例51的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0286]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0287]2-甲氧基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0288]2-(羟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；[0289]2-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0290]1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0291]1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0292]1,2-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0293]2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0294]2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0295]2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0296]1-(2h3)甲基-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0297]1-(2-羟基乙基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；[0298]2-{2-甲基-5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基}乙腈；[0299]2-[2-甲基-5-氧代-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙腈；[0300]6-(1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮；或[0301]6-(1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。[0302]本文提供的作为实施例52的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0303][0304]本文提供的作为实施例53的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0305][0306]本文提供的作为实施例54的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0307][0308]本文提供的作为实施例55的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0309][0310]本文提供的作为实施例56的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0311][0312]本文提供的作为实施例57的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0313][0314]本文提供的作为实施例58的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0315][0316]本文提供的作为实施例59的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0317][0318]本文提供的作为实施例60的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0319][0320]本文提供的作为实施例61的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0321][0322]本文提供的作为实施例62的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0323][0324]本文提供的作为实施例63的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0325][0326]本文提供的作为实施例64的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0327][0328]本文提供的作为实施例65的是根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0329][0330]本文提供的作为实施例66的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0331][0332]本文提供的作为实施例67的是根据实施例1所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中所述化合物是[0333][0334]前述内容仅总结了本披露的某些方面，并且不旨在也不应解释为以任何方式限制本披露。[0335]配制品和施用途径[0336]尽管有可能以所述用途单独施用本文披露的化合物，但是通常施用的化合物将作为活性成分存在于药物组合物中。因此，在一个实施例中，本文提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂(如稀释剂、载体、佐剂等)以及其他活性成分(如果需要)组合的本文披露的化合物。参见，例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy[雷明顿：药剂科学与实践],第i卷和第ii卷,第二十二版,由loydv.allenjr.编辑,philadelphia,pa,pharmaceuticalpress[费城，宾夕法尼亚州，药物出版社],2012；pharmaceuticaldosageforms[药物剂型](第1-3卷),liberman等人,编辑.,marceldekker,newyork,ny[马塞尔·德克尔出版社，纽约，纽约州],1992；handbookofpharmaceuticalexcipients[药物赋形剂手册](第3版),由arthurh.kibbe编辑,americanpharmaceuticalassociation,washington[美国药学会，华盛顿],2000；pharmaceuticalformulation:thescienceandtechnologyofdosageforms(drugdiscovery)[药物配制品：剂型科学与技术(药物发现)],第一版,由gdtovey编辑,royalsocietyofchemistry[皇家化学学会],2018。在一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的本文披露的化合物。[0337]可以通过任何合适的途径、以适合于这种途径的药物组合物的形式并且按对于预期治疗有效的剂量来施用本文披露的一种或多种化合物。可以按含有常规药学上可接受的赋形剂的剂量单位配制品，例如经口、粘膜、局部、经皮、直肠、经肺、肠胃外、鼻内、血管内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、皮下、舌下、肌内、胸骨内、阴道内或通过输注技术施用本文提出的化合物和组合物。[0338]所述药物组合物可以处于以下形式：例如片剂、咀嚼片、小片、囊片、丸剂、珠、硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊、颗粒、粉剂、锭剂、贴剂、乳膏、凝胶、小袋、微针阵列、糖浆、调味糖浆、汁液、滴剂、可注射液、乳液、微乳液、软膏、气雾剂、水性悬浮液或油性悬浮液。所述药物组合物通常以含有特定量的活性成分的剂量单位形式制备。[0339]本文提供的作为实施例68的是药物组合物，其包含根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。[0340]本文提供的作为实施例69的是用于用作药物的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0341]此外，本披露涵盖药物组合物，其包含本文披露的任何化合物和本文披露的一种或多种其他活性药剂的混合物。[0342]使用方法[0343]如本文中所讨论的(参见，标题为“定义”的章节)，本文所述的化合物应被理解为包括任何前述物质的所有立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或任何前述物质的溶剂化物。因此，本披露中提供的方法和用途的范围应被理解为还涵盖采用所有此类形式的方法和用途。[0344]本文提供的化合物除了可用于人治疗外，还可用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可以用本文提供的化合物治疗包括马、狗和猫的动物。[0345]本文提供的作为实施例70的是用于在减轻受试者的体重中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0346]本文提供的作为实施例71的是用于在降低受试者的体质指数中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0347]本文提供的作为实施例72的是用于在治疗代谢障碍中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0348]本文提供的作为实施例73的是用于在治疗心血管障碍中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0349]本文提供的作为实施例74的是用于在治疗糖尿病中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0350]本文提供的作为实施例75的是用于在治疗肥胖中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0351]本文提供的作为实施例76的是用于在治疗血脂异常中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0352]本文提供的作为实施例77的是用于在治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0353]本文提供的作为实施例79的是根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物在制备用于减轻受试者的体重或降低受试者的体质指数的药物中的用途。[0354]本文提供的作为实施例80的是根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物在制备用于治疗代谢障碍或心血管障碍的药物中的用途。[0355]本文提供的作为实施例81的是根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或非酒精性脂肪性肝炎(nash)的药物中的用途。[0356]本文提供的作为实施例82的是减轻有需要的受试者的体重或降低其体质指数的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。[0357]本文提供的作为实施例83的是在有需要的受试者中治疗代谢障碍或心血管障碍的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。[0358]本文提供的作为实施例84的是在有需要的受试者中治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。[0359]本文提供的作为另一个实施例的是降低有需要的受试者的腰臀比(whr)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。本文提供的作为另一个实施例是根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物在制备用于降低受试者的腰臀比(whr)的药物中的用途。本文提供的作为另一个实施例的是用于在降低受试者的腰臀比(whr)中使用的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0360]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低血糖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法使血糖降低10％或更多。在一些实施例中，所述方法使血糖降低15％或更多。在一些实施例中，所述方法使血糖降低20％或更多。在一些实施例中，所述方法使血糖降低25％或更多。在一些实施例中，所述方法使血糖降低，同时对食物摄取/食欲影响最小。在一些实施例中，所述方法使血糖降低，同时对食物摄取/食欲无影响。[0361]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低胰岛素的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低50％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低60％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低70％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低80％或更多。在一些实施例中，所述方法使血胰岛素降低85％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低86％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低87％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低88％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低89％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低90％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低91％或更多。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低，同时对食物摄取/食欲影响最小。在一些实施例中，所述方法使胰岛素降低，同时对食物摄取/食欲无影响。[0362]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低胆固醇的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低10％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低15％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低20％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低30％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低31％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低32％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低33％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低34％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低35％或更多。在一些实施例中，所述方法使血胆固醇降低36％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低37％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低38％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低39％或更多。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低，同时对食物摄取/食欲影响最小。在一些实施例中，所述方法使胆固醇降低，同时对食物摄取/食欲无影响。[0363]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低ldl的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法使低密度脂蛋白(ldl)降低10％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低20％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低21％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低22％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低23％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低24％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低25％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低26％或更多。在一些实施例中，所述方法使血ldl降低27％或更多。在一些实施例中，所述方法使ldl降低，同时对食物摄取/食欲影响最小。在一些实施例中，所述方法使ldl降低，同时对食物摄取/食欲无影响。[0364]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低甘油三酯的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低30％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低40％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低50％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低51％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低52％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低53％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低54％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低55％或更多。在一些实施例中，所述方法使血甘油三酯降低56％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低57％或更多。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低同时对食物摄取/食欲影响最小。在一些实施例中，所述方法使甘油三酯降低同时对食物摄取/食欲无影响[0365]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低脂肪量的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低30％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低40％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低45％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低50％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低55％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的血脂肪量降低60％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低65％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低70％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低75％或更多。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低同时对食物摄取/食欲影响最小。在一些实施例中，所述方法使受试者的脂肪量降低同时对食物摄取/食欲无影响。[0366]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中升高脂联素的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0367]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低瘦素的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0368]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低抵抗力的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐、或根据实施例68所述的药物组合物。[0369]组合[0370]本文提供的另一个实施例是包含根据实施例1-67中任一项所述的化合物和一种或多种其他活性药剂的药物组合物。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸的来源。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸补充剂。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3-甲酸(例如，)、ω-3-酸乙酯(例如，或)或十碳五烯酸乙酯(例如，)。[0371]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中治疗糖尿病、肥胖、血脂异常或非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸的来源。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸补充剂。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3-甲酸(例如，)、ω-3-酸乙酯(例如，或)或十碳五烯酸乙酯(例如，)。[0372]本文提供的作为另一个实施例的是减轻有需要的受试者的体重或降低其体质指数的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸的来源。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸补充剂。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3-甲酸(例如，)、ω-3-酸乙酯(例如，)或十碳五烯酸乙酯(例如，)。[0373]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中治疗代谢障碍或心血管障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸的来源。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3脂肪酸补充剂。在一些实施例中，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3-甲酸(例如，)、ω-3-酸乙酯(例如，或)或十碳五烯酸乙酯(例如，)。[0374]本文提供的作为另一个实施例的是降低有需要的受试者的腰臀比(whr)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0375]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低血糖的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0376]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低胰岛素的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0377]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低胆固醇的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0378]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低ldl的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0379]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低甘油三酯的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0380]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低脂肪量的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0381]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中升高脂联素的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0382]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低瘦素的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0383]本文提供的作为另一个实施例的是在有需要的受试者中降低抵抗力的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据实施例1-67中任一项所述的化合物或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐结合一种或多种其他活性药剂的组合。[0384]在一些实施例中，本文所述的组合的一种或多种活性药剂或利用这些本文所述的组合的方法，所述一种或多种活性药剂包括但不限于ω-3-甲酸(例如，)、ω-3-酸乙酯(例如，)或十碳五烯酸乙酯(例如，)。[0385]定义[0386]提供以下定义以帮助理解本披露的范围。[0387]除非另外说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字均应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据在它们各自的测试测量中发现的标准偏差而变化。[0388]如本文所用，如果任何变量在化学式中出现一次以上，则其在每次出现时的定义独立于其在每一次其他出现时的定义。如果化学结构和化学名称冲突，则化学结构将确定化合物的身份。[0389]立体异构体[0390]本披露的化合物可以包含例如双键、一个或多个不对称碳原子、和具有受阻旋转的键，并因此能作为立体异构体存在，如双键异构体(即，几何异构体(e/z))、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体。因此，除非明确确定了立体化学，否则本披露的范围被理解为涵盖所示化合物的所有可能的立体异构体，包括本文披露的任何化学结构(全部或部分)的立体异构体纯的形式(例如几何异构体纯的、对映异构体纯的、非对映异构体纯的和限制构形异构体纯的)和立体异构体混合物(例如几何异构体、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体的混合物，或前述任一种的混合物)。[0391]如果未用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为涵盖其所有立体异构体。如果用例如粗线或虚线指示结构或结构的一部分的立体化学，则所述结构或结构的一部分应被解释为仅涵盖所示的立体异构体。用波浪线绘制的键表示两种立体异构体均被涵盖。请勿将其与垂直于键绘制的表示基团与分子其余部分的附接点的波浪线相混淆。[0392]如本文所用，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”化合物是指化合物的一种立体异构体(例如，几何异构体、对映异构体、非对映异构体和限制构形异构体)，其基本上不含所述化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含所述化合物的镜像对映异构体，并且具有两个手性中心的立体异构体纯化合物将基本上不含所述化合物的其他对映异构体或非对映异构体。典型的立体异构体纯化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约20％的化合物的其他立体异构体、按重量计高于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约10％的化合物的其他立体异构体、按重量计高于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约5％的化合物的其他立体异构体、或按重量计高于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计等于或小于约3％的化合物的其他立体异构体。[0393]本披露还涵盖包含立体异构体纯形式的药物组合物以及本文披露的任何化合物的立体异构体纯形式的用途。此外，本披露还涵盖包含本文披露的任何化合物的立体异构体混合物的药物组合物以及所述药物组合物或立体异构体的混合物的用途。这些立体异构体或其混合物可以根据本领域熟知的方法和本文披露的方法合成。可以使用标准技术(如手性柱或手性拆分剂)来拆分立体异构体的混合物。参见，例如jacques等人,enantiomers,racematesandresolutions[对映异构体、外消旋体和分辨率](wileyinterscience[威利国际科学出版社],纽约,1981)；wilen等人,tetrahedron[四面体]33:2725；eliel,stereochemistryofcarboncompounds[碳化合物的立体化学](mcgraw-hill[麦格劳希尔出版社],纽约,1962)；以及wilen,tablesofresolvingagentsandopticalresolutions[分辨剂和光学分辨率的表],第268页(eliel编辑,univ.ofnotredamepress[圣母大学出版社],巴黎圣母院(notredame),印第安纳州,1972)。[0394]互变异构体[0395]如本领域技术人员已知的，本文披露的某些化合物能以一种或多种互变异构体形式存在。因为一种化学结构仅可用于代表一种互变异构体形式，所以为方便起见应理解为提及具有给定结构式的化合物包括具有所述结构式的其他互变异构体。例如，以下是具有式i的化合物的互变异构体的说明，其中x、y和z分别是n、c和c：[0396][0397]因此，本披露的范围应被理解为涵盖本文披露的化合物的所有互变异构体形式。[0398]同位素标记的化合物[0399]此外，本披露的范围包括本文披露的化合物的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，如具有式i的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子替代。适用于包含在本文披露的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2h和3h；碳的同位素，如11c、13c和14c；氯的同位素，如36ci；氟的同位素，如18f；碘的同位素，如123i和125i；氮的同位素，如13n和15n；氧的同位素，如15o、17o和18o；磷的同位素，如32p；和硫的同位素，如35s。某些同位素标记的具有式i的化合物(例如，那些掺入放射性同位素的化合物)可用于药物和/或底物组织分布研究中。鉴于易于掺入以及即用的检测方式，放射性同位素氚(即3h)和碳-14(即14c)尤其可用于这个目的。用同位素(如氘，2h或d)取代可以提供源自较高代谢稳定性的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量要求)，并且因此在一些情况下是优选的。例如，用正电子发射同位素(如11c、18f、15o和13n)取代可用于正电子发射断层扫描(pet)研究，以检查底物受体占有率。本文所披露的化合物中的同位素标记的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与所附一般合成方案和实例中所描述的方法类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂代替先前采用的未经标记的试剂来制备。[0400]溶剂化物[0401]如上所讨论，本文披露的化合物及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐能以溶剂化或非溶剂化形式存在。[0402]如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及化学计量用量或非化学计量用量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物被称为“水合物”。[0403]因此，本披露的范围应被理解为涵盖本文披露的化合物的所有溶剂及其立体异构体、互变异构体和同位素标记的形式或前述任一种的药学上可接受的盐。[0404]其他定义[0405]本节将定义用于描述本文披露的化合物、组合物和用途的范围的附加术语。[0406]如本文所用，术语“c1-3烷基”、“c1-4烷基”、“c2-6烷基”和“c1-6烷基”是指分别含有从1至3、1至4、2至6和1至6个碳原子的直链或支链烃。c1-3烷基、c1-4烷基、c2-6烷基或c1-6烷基的代表性实例包括但不限于、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。[0407]如本文所用，术语“c2-4烯基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳双键的饱和烃。烯基基团包括直链和支链部分。c2-4烯基的代表性实例包括但不限于、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丁烯基。[0408]如本文所用，术语“c2-4炔基”是指含有2至4个碳原子、具有至少一个碳-碳三键的饱和烃。术语包括直链和支链部分。c3-6炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。[0409]如本文所用，术语“c1-4烷基氨基”或“c1-6烷基氨基”是指-nhr*，其中如本文定义的r*分别代表c1-4烷基和c1-6烷基。c1-4烷基氨基或c1-6烷基氨基的代表性实例包括但不限于、-nhch3、-nhch2ch3、-nhch2ch2ch3和-nhch(ch3)2。[0410]如本文所用，术语“c3-5环烷基”是指饱和的碳环分子，其中框状骨架具有3至5个碳。c3-5环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基和环丁基。[0411]如本文所用，作为化学基团的另一个术语前缀的术语“含氘”是指化学基团的修饰，其中一个或多个氢原子被氘(“d”或“2h”)取代。例如、术语“c1-4含氘烷基”是指如本文定义的c1-4烷基，其中一个或多个氢原子被d取代。c1-4含氘烷基的代表性实例包括但不限于-ch2d、-chd2、-cd3、-ch2cd3、-cdhcd3、-cd2cd3、-ch(cd3)2、-cd(chd2)2和-ch(ch2d)(cd3)。[0412]如本文所用，术语“二c1-4烷基氨基”或“二c1-6烷基氨基”是指-nr*r**，其中如本文定义的r*和r**分别独立地代表c1-4烷基和c1-6烷基。二c1-4烷基氨基或二c1-6烷基氨基的代表性实例包括但不限于-n(ch3)2、-n(ch2ch3)2、-n(ch3)(ch2ch3)、-n(ch2ch2ch3)2和-n(ch(ch3)2)2。[0413]如本文所用，术语“c1-4烷氧基”或“c2-6烷氧基”是指-or#，其中如本文定义的r#分别代表c1-4烷基基团或c2-6烷基基团。c1-4烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。c2-6烷氧基的代表性实例包括但不限于乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。[0414]如本文所用，术语“卤素”是指-f、-ci、-br或-i。[0415]如本文所用，作为化学基团的另一个术语前缀术语“卤代”是指化学基团的修饰，其中如本文定义的，一个或多个氢原子被卤素取代。在每次出现时独立地选择卤素。例如，如本文定义的术语“c1-4卤代烷基”是指c1-4烷基，其中一个或多个氢原子被卤素取代。c1-4卤代烷基的代表性实例包括但不限于-ch2f、-chf2、-cf3、-chfcl、-ch2cf3、-cfhcf3、-cf2cf3、-ch(cf3)2、-cf(chf2)2和-ch(ch2f)(cf3)。[0416]如本文所用，术语“5元杂芳基”或“6元杂芳基”是指具有两个或三个双键的5元或6元碳环，包含一个选自n、s和o的环杂原子以及任选地一个或两个另外的环n原子而不是一个或多个环碳原子。5元杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和噁唑基。6元杂芳基的代表性实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡唑基和哒嗪基。[0417]如本文所用，术语“c3-5杂环烷基”或“c3-4杂环烷基”是指饱和的碳环分子，其中环状框架具有3至5个碳或3至4个碳，并且其中一个碳原子被选自n、o和s的杂原子取代。c3-5杂环烷基的代表性实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和吡咯烷基。c3-4杂环烷基的代表性实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基。[0418]如本文所用，短语“5元环，其中所述环是芳香族的、不饱和的、部分饱和的或饱和的”在式i的上下文中是指如下结构，包括但不限于在式i的上下文中是指如下结构，包括但不限于[0419]如本文所用，术语“药学上可接受的”是指通常公认用于在受试者(特别是人)中使用。[0420]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所希望药理活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或用有机酸(如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺、二环己基胺等)配位形成的盐。此类盐的另外的实例可以在berge等人,j.pharm.sci.[药学杂志]66(1):1-19(1977)中发现。还参见stahl等人,pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse[药用盐：特性、选择和用途],第2次修订版本(2011)。[0421]如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可以与本文披露的化合物或盐组合以制备药物组合物或配制品的多种成分。典型地，赋形剂包括但不限于稀释剂、着色剂、媒介物、抗粘剂、助流剂、崩解剂、调味剂、涂覆剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、吸附剂、防腐剂等。[0422]如本文所用，术语“受试者”是指人和哺乳动物，包括但不限于灵长类、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一个实施例中，受试者是人。[0423]如本文所用，术语“治疗有效量”是指本文所披露的化合物的量，所述量将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、系统或受试者的生物学或医学应答。[0424]如本文所用，术语“体质指数”(“bmi”)可以通过例如测定受试者的体重(以千克表示)并且将其除以身高(以米表示)的平方来计算。参见，例如https://www.cdc.gov/healthyweight/assessing/bmi/index.html(最后的访问时间为2019年11月4日)。bmi是受试者(如人)体脂含量的指标。bmi用作筛查工具，以鉴定受试者的体重是否健康或是否对体重减轻治疗有应答。[0425]一般合成程序[0426]本文提供的化合物可根据本节和以下章节中所述的程序合成。如本领域普通技术人员所理解的，本文所述的合成方法仅是示例性的，并且本文披露的化合物还可以利用替代性合成策略通过备用途径来合成。应当理解，本文提供的一般合成程序和具体实例仅是说明性的，而不应以任何方式解释为限制本披露的范围。[0427]通常，可以根据以下方案合成具有式i的化合物。除非另有说明，否则以下方案中使用的任何变量都是针对式i定义的变量。所有起始材料是可商购的(例如购自默克西格玛奥德里奇公司(mercksigma-aldrichinc.)、氟化学公司(fluorochemltd)和爱尼米公司(enamineltd.))；或是本领域已知的并且可以使用普通技术通过已知的程序合成。起始材料还可以经由本文披露的程序合成。对于本节讨论的方案，合适的反应条件(如溶剂、反应温度和试剂)可以在本文提供的实例中找到。[0428]方案1[0429][0430]如方案1所示，根据文献中所述的方法和本领域技术人员已知的方法，可以通过如下方法制备具有式i的化合物：使用钯或类似的过渡金属催化剂连同合适的配体，在交叉偶联反应(例如，铃木反应(suzuki))中使具有式ii的中间体(其中a代表合适的卤素原子(例如，br)或类似的反应性基团)与具有式iii的中间体(其中b代表合适的反应性部分，如硼酸酯)反应。[0431]方案2[0432][0433]对于本文披露的一些化合物，如方案2所示，可以通过如下方法制备具有式ii的中间体：在合适的溶剂中，用合适的卤化试剂(如n-溴代琥珀酰亚胺)处理具有式vi的中间体。反过来可以通过如下方法制备具有式vi的中间体：在缩合反应(如果需要，可以通过加热和/或在酸或路易斯酸(lewisacid)的存在下来辅助)中，使具有式iv的中间体或其盐与具有式v的试剂(其中lg代表合适的离去基团，如烷氧基基团)反应。[0434]方案3[0435][0436]对于本文披露的一些化合物，如方案3所示，可以按如下方法制备具有式iia的中间体(其中x是n、o或s，并且y和z是c)。可以用合适的双官能团试剂将具有式vii的化合物(其中e代表oh、nh2、sh)或其互变异构体和/或盐烷基化，随后进行环化，其中e与第二反应性基团g反应以形成具有式via的二环中间体。对于具有式via的一些化合物，环化步骤可以自发发生，而无需分离具有式viii的中间体。如本文先前所述的卤化将给出具有式iia的中间体(参见，例如，方案2)。可替代地，可以将具有式vii的化合物卤化，以给出具有式ix的中间体，随后烷基化，以给出具有式x的中间体，然后环化。如上所述，对于一些具有式iia的化合物，环化步骤可以自发进行。[0437]方案4[0438][0439]对于本文披露的一些化合物，如方案4所示，具有式iic的中间体(其中x是n-r”)可以按如下制备。在碱和合适的溶剂的存在下，将如以上方案2或方案3中所述制备的具有式ivb的化合物与合适的烷基化剂反应，以给出具有式xi的中间体，然后可以如本文先前所述将所述中间体卤化以给出所希望的具有式iic的中间体。[0440]方案5[0441][0442]对于本文披露的一些化合物，如方案5所示，具有式iic的中间体(其中x是n-r”)可以按制备。如先前所述，将如以上方案2或方案3所述制备的具有式ivb的化合物卤化，以给出具有式xii的中间体，反过来在碱和合适的溶剂的存在下，可以将所述中间体与合适的烷基化剂进行反应以给出所希望的具有式iic的中间体。[0443]方案6[0444][0445]对于本文披露的一些化合物，如方案6所示，使用文献中所述的方法和本领域技术人员已知的方法，可以通过如下方法制备具有式iid的中间体(其中x是n，并且所述n原子被合适的保护基团pg保护)：将如以上在方案5中所述制备的具有式xii的中间体用合适的试剂处理，以给出所希望的中间体。合适的保护基团可以包括叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、三苯基甲基(三苯甲基)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(sem)、芴基甲氧基羰基(fmoc)以及本领域技术人员已知的其他基团。[0446]方案7[0447][0448]对于本文披露的一些化合物，如方案7所示，可以通过如下方法制备具有式iiia的中间体(其中含氮环系统是如本文所定义的在氮原子上被r3取代)：在光延型(mitsunobu-type)反应中，使具有式xiii的硼酸酯在合适的碱的存在下与合适的烷基化剂进行反应，或在文献所述的和本领域技术人员已知的活化试剂的存在下与合适的醇进行反应，以给出具有式iiia的中间体。[0449]方案8[0450][0451]对于本文披露的一些化合物，如方案8所示，可以通过如下反应制备具有式iiib的中间体(其中环系统是如本文定义的)：在光延型反应中，使具有式xiv的经羟基取代的溴苯在合适的碱的存在下与合适的烷基化剂进行反应，或在文献所述的和本领域技术人员已知的活化试剂的存在下与合适的醇进行反应，以给出具有式xv的中间体。使用文献所述的和本领域技术人员已知的条件和试剂，在宫浦型(miyaura-type)硼化反应中，用双(频哪醇)二硼连同合适的钯催化剂进行处理，将给出具有式iiib的中间体。[0452]方案9[0453][0454]对于本文披露的一些化合物(其中x是n-h或n-r”)，如方案9所示，如以上方案6中所述合成具有式iid的中间体，其中pg是合适的保护基团，可以在如方案1所述的交叉偶联反应中与具有式iii的中间体(参见例如，方案7和8)进行反应，以给出具有式xvi的中间体。然后可以在合适的条件下去除保护基团，以给出具有式ia的产物。这可以通过以下方法任选地被进一步取代，使用文献所述的和本领域技术人员已知的条件和试剂，在过渡金属催化的交叉偶联反应(如布赫瓦尔德-哈特维希反应(buckwald-hartwig)、钱-拉姆反应(chan-lam))或类似的反应中，通过在碱的存在下用合适的烷基化试剂进行烷基化或用合适的(杂)芳香族的硼酸或酯、溴化物、卤化物或类似物，以给出具有式ib的产物。[0455]如本领域技术人员可以理解的，以上合成方案和代表性实例并不旨在包括所有手段的全面清单，通过所述手段可以合成本技术中所述的和要求保护的化合物。另外的方法对本领域普通技术人员将是显而易见的。另外，以上所述的各合成步骤能以交替顺序或次序进行，从而给出所希望的化合物。[0456]针对本文所述化合物的纯化方法是本领域已知的，并且包括例如结晶、色谱法(例如液相和气相)、萃取、蒸馏、研磨和反相hplc。[0457]本披露进一步涵盖“中间体”化合物，包括在获得最终希望的化合物之前由所述合成程序产生的结构，无论是原位分离抑或产生的以及未经分离的。这些中间体包括在本披露的范围内。此类中间体化合物的示例性实施例如下列出。[0458]本文提供的作为实施例84的是具有式i-1的化合物[0459][0460]其中[0461]x是h或br；[0462]r1是o、s或nh；并且[0463]r是h、f、cl、-oh、-cn、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、-nh(coc1-4烷基)、-n(c1-4烷基)c(＝o)f、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4含氘烷氧基、5元杂芳基或6元杂芳基；[0464]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0465]其中所述c1-4烷氧基基团任选地被1至4个独立选择的卤素取代，或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0466]其中所述-ch2(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)。[0467]本文提供的作为实施例85的是根据实施例84所述的化合物，其中x是h。[0468]本文提供的作为实施例86的是根据实施例84所述的化合物，其中x是br。[0469]本文提供的作为实施例87的是根据实施例中任一项所述的化合物84-86，其中r1是o。[0470]本文提供的作为实施例88的是根据实施例84-87中任一项所述的化合物，其中r是甲基。[0471]本文提供的作为实施例89的是根据实施例84-87中任一项所述的化合物，其中r是甲氧基。[0472]本文提供的作为实施例90的是根据实施例84-87中任一项所述的化合物，其中r是羟甲基。[0473]本文提供的作为实施例91的是具有式i-2的化合物[0474][0475]或其互变异构体，其中[0476]x是h或br；[0477]r1是o、s或nh；[0478]r是h、卤素、-oh、-cn、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基、-nh(coc1-4烷基)、-n(c1-4烷基)c(＝o)f、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4含氘烷氧基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基；[0479]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0480]其中所述c1-4烷氧基基团任选地被1至4个独立选择的卤素取代，或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0481]其中所述-ch2(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0482]r”是h、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、-oh、-co(c1-4烷基)、-s(o)n(c1-4烷基)、-coo(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-co(二c1-4烷基氨基)、c1-4烷基、-(ch2)m(c3-5环烷基)、-ch2(c3-5杂环烷基)、c1-4含氘烷基、c3-5环烷基、c3-4杂环烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；[0483]其中所述c1-4烷基基团任选地被1至4个f取代或任选地被选自以下的取代基取代：-oh、-cn、c1-4烷氧基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；并且[0484]其中所述-(ch2)m(c3-5环烷基)、c3-4杂环烷基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基基团任选地被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-oh、-cn、c1-4烷氧基、c1-4烷基、-nh2、c1-4烷基氨基、二c1-4烷基氨基和-s(o)n(c1-4烷基)；[0485]前提是如果x是h，并且r”不是2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，则r不是h、c1-4烷基或苯基。[0486]本文提供的作为实施例92的是根据实施例91所述的化合物或其互变异构体，其中x是h。[0487]本文提供的作为实施例93的是根据实施例91所述的化合物或其互变异构体，其中x是br。[0488]本文提供的作为实施例94的是根据实施例91-93中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r1是o。[0489]本文提供的作为实施例95的是根据实施例93-94中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r是h。[0490]本文提供的作为实施例96的是根据实施例93-94中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r是cl。[0491]本文提供的作为实施例97的是根据实施例93-94中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r是羟甲基。[0492]本文提供的作为实施例98的是根据实施例93-94中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r是甲基。[0493]本文提供的作为实施例99的是根据实施例91-98中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r”是h。[0494]本文提供的作为实施例100的是根据实施例91-98中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r”是甲基。[0495]本文提供的作为实施例101的是根据实施例91-98中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r”是cd3。[0496]本文提供的作为实施例102的是根据实施例91-98中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r”是-ch2ch2oh。[0497]本文提供的作为实施例103的是根据实施例91-98中任一项所述的化合物或其互变异构体，其中r”是-ch2cn。[0498]本文提供的作为实施例104的是化合物，其中所述化合物是1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑。[0499]实例[0500]本节提供了具有式i的化合物的具体实例及其制备方法。[0501]缩写列表[0502]表1[0503][0504][0505][0506]一般分析和纯化方法[0507]本节提供了用于制备本文提供的特定化合物的一般分析和纯化方法的说明。[0508]色谱法：[0509]除非另外说明，否则含粗产物的残余物通过使该粗物质或浓缩物穿过biotagebrand硅胶柱(用快速二氧化硅(sio2)或反相快速二氧化硅(c18)预先包装的)并用所指示的溶剂梯度将产物从色谱柱上洗脱掉来进行纯化。例如，对(330gsio2，0-40％etoac/己烷)的描述表示通过从装有330克二氧化硅的色谱柱上洗脱获得的产物，其中溶剂梯度为在己烷中0％至40％etoac。[0510]制备型hplc方法：[0511]在如此指示的情况下，将本文所述的化合物通过反相hplc，使用watersfractionlynx半制备型hplc-ms系统，利用以下两个hplc色谱柱之一进行纯化：(a)phenominexgemini色谱柱(5微米，c18，150x30mm)或(b)watersx-selectcsh色谱柱(5微米，c18，100x30mm)。[0512]通过所述仪器的典型的运行包括：以45ml/min，用线性梯度为在水(0.1％甲酸)中的10％(v/v)至100％mecn(0.1％v/v甲酸)在10分钟内进行洗脱；可以改变条件以实现最佳分离。[0513]质子核磁共振谱：[0514]除非另外说明，否则所有1hnmr谱都是在brukernmr仪器上以300、400或500mhz收集的。在如此表征的情况下，使用内部溶剂峰作为参照，在所有观察到的质子均以四甲基硅烷(tms)中的低磁场以百万分率(ppm)报告。[0515]质谱(ms)[0516]除非另外说明，否则起始材料、中间体和/或示例性化合物的所有的质谱数据均被报告为具有[m h] 分子离子的质量/电荷(m/z)。所报告的分子离子是利用watersacquityuplc/ms系统通过电喷雾检测方法(通常称为esims)获得的。如本领域技术人员所理解的，通常根据检测到的同位素模式来报告具有同位素原子(如溴等)的化合物。[0517]化合物名称[0518]已经使用由来自凯阿科森公司(chemaxonltd)的jchemforexcel18.22.1.7提供的iupac命名功能，对本文披露和描述的化合物进行命名。[0519]具体实例[0520]本节提供的是合成本文提供的化合物的具体实例的程序。除非另有说明，否则所有起始材料是可商购的(购自默克西格玛奥德里奇公司(mercksigma-aldrichinc.)、氟化学公司(fluorochemltd)或爱尼米公司(enamineltd))；或是本领域已知的并且可以使用普通技术通过已知的程序合成。[0521]中间体的合成：[0522]中间物1a6-溴-7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0523][0524]步骤1：7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0525]将2-噻唑胺(1.0g，9.99mmol)、乙基4,4,4-三氟乙酰乙酸酯(7.3ml，49.93mmol)和三氯化铋(iii)(0.31g，1.0mmol)的反应混合物在120℃下加热14h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(c18，在水中20％-80％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈灰白色固体的7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(0.53g，2.4mmol，24％产率)。lc/ms(esi )m/z＝221.0[m h] 。[0526]步骤2：6-溴-7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0527]将n-溴代琥珀酰亚胺(420mg，2.36mmol)添加至7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(520mg，2.36mmol)在ch3cn(16.3ml)中的搅拌溶液里。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后在减压下浓缩。将残余物用etoac稀释，并用饱和水性nahco3溶液和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈浅黄色固体的6-溴-7-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(654mg，2.19mmol，93％产率)。lc/ms(esi )m/z＝299.0/301.0[m h] 。[0528]根据上文针对中间体1a，步骤1和2所述的程序如下制备下表2中列出的中间体1b-1m[0529]表2[0530][0531][0532]中间体2a[0533]6-溴-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0534][0535]步骤1：2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0536]将5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.50g，10.33mmol，爱尼米公司)、4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(8.47ml，51.66mmol)和三氯化铋(iii)(190mg，1.03mmol)的混合物在120℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用etoac萃取。将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，10％-50％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈黄色固体的2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(1.04g，3.92mmol，38％产率)。lc/ms(esi )m/z＝266.1[m h] 。[0537]步骤2：6-溴-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0538]将2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(600mg，2.24mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(598mg，3.36mmol)在mecn(7.2ml)中的溶液在80℃下加热16h。添加更多的n-溴代琥珀酰亚胺(100mg，0.56mmol)，并且继续加热6h。将反应混合物浓缩，溶解于etoac中，并随后用饱和水性na2s2o3、nahco3溶液和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，30％-60％etoac/环己烷)进行纯化，以给出呈黄色固体的6-溴-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(350mg，1.02mmol，45％产率)。lc/ms(esi )m/z＝344.0/346.0[m h] 。[0539]中间物3a[0540]6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0541][0542]步骤1：2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0543]将4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(33.14ml，225.36mmol)和三氟甲烷磺酸铟(iii)(5.31g，9.39mmol)添加至5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(21.63g，187.8mmol，爱尼米公司)在甲苯(210ml)中的悬浮液里。将反应混合物在95℃下加热24h，然后冷却至室温，并且在真空下过滤。将固体丢弃，并且将溶液在减压下浓缩。将残余物在etoac(600ml)和水(600ml)之间分配，并且将两相分离。将有机层用水(600ml)洗涤，并且在减压下浓缩。将环己烷(100ml)添加至残余物，并且将所得沉淀物过滤，用环己烷洗涤，并且在真空下干燥以得到呈灰白色固体的2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(24.1g，102.47mmol，55％产率)。lc/ms(esi )m/z＝236.0[m h] 。[0544]步骤2：6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0545]将n-溴代琥珀酰亚胺(20.06g，112.72mmol)添加至2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(24.1g，102.47mmol)在mecn(206.6ml)中的搅拌悬浮液里。将该混合物在70℃下加热过夜。冷却至室温后，将饱和水性nahco3溶液(200ml)和水(800ml)缓慢添加至反应混合物中。将悬浮液在室温下搅拌1h，然后将所获得的固体在真空下过滤，用水(50ml)洗涤，并且在高真空下干燥以得到6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(25.47g，81.09mmol，79％产率)。lc/ms(esi )m/z＝313.9/316.0[m h] 。[0546]中间物4a[0547]6-溴-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0548][0549]步骤1：2-甲氧基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0550]将5-甲氧基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.7g，12.96mmol，爱尼米公司)、4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(9.47ml，64.81mmol)和三氟甲烷磺酸铟(iii)(728.5mg，1.3mmol)在甲苯(50ml)和1,4-二噁烷(5ml)中的混合物在80℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将所获得的粗物质通过快速色谱法(c18，在水中3％-100％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲氧基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(548mg，2.18mmol，17％产率)。lc/ms(esi )m/z＝252.0[m h] 。[0551]步骤2：6-溴-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0552]将2-甲氧基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(548.0mg，2.18mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(582.43mg，3.27mmol)在mecn(10ml)中的混合物在80℃下加热48h。冷却至室温后，将混合物用etoac稀释，并随后用饱和水性na2s2o3和nahco3溶液和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的粗物质通过快速色谱法(sio2，0-80％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的6-溴-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(577mg，1.75mmol，80％产率)。lc/ms(esi )m/z＝329.9/332.0[m h] 。[0553]根据上文针对中间体4a，步骤1和2所述的程序如下制备下表3中列出的中间体4b。[0554]表3[0555][0556]中间体5a[0557]6-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮[0558][0559]步骤1：5-(三氟甲基)-3h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮[0560]将4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(2.09ml，14.27mmol)添加至4h-1,2,4-三唑-3-胺(1.0g，11.89mmol)在乙酸(9ml)中的溶液里。将反应混合物加热至回流持续4h。冷却至室温后，将沉淀物过滤，用et2o洗涤，并干燥，以得到呈白色固体的5-(三氟甲基)-3h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(910mg，4.458mmol，37％产率)。lc/ms(esi )m/z＝205.0[m h] 。[0561]步骤2：3-甲基-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮[0562]将碳酸钾(731mg，5.29mmol)添加至5-(三氟甲基)-3h-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(900.0mg，4.41mmol)在dmf(30ml)中的搅拌溶液里，随后在10min后添加碘甲烷(0.3ml，4.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水稀释并用etoac萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2：40％-100％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈黄色固体的3-甲基-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(130mg，0.6mmol，14％产率)。lc/ms(esi )m/z＝219.1[m h] 。[0563]步骤3：6-溴-3-甲基-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮[0564]使用针对中间体1-a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：使用3-甲基-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮进行反应，并且将混合物加热至80℃持续2h。lc/ms(esi )m/z＝297.1/299.1[m h] 。[0565]根据上文针对中间体5a，步骤1、2和3所述的程序如下制备表4中列出的中间体5b。[0566]表4[0567][0568]中间体6a[0569]3-溴-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮[0570][0571]步骤1：2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮[0572]将3,4-二氢-2h-吡咯-5-胺盐酸盐(1.0g，8.29mmol)、乙基4,4,4-三氟乙酰乙酸酯(6.1ml，41.47mmol)、三氯化铋(iii)(0.26g，0.83mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(1.44ml，8.29mmol)的反应混合物在120℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用etoac(2x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-70％etoac/环己烷，随后c18，在水中2％-50％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮(440mg，2.16mmol，26％产率)。lc/ms(esi )m/z＝205.0[m h] 。[0573]步骤2：3-溴-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮[0574]将2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮(375mg，1.84mmol)在水(15ml)和hcl(在水中2n溶液，0.92ml，1.84mmol)中的悬浮液在室温下搅拌1h。添加n-溴代琥珀酰亚胺(409mg，2.3mmol)，并且继续搅拌过夜。添加另外的n-溴代琥珀酰亚胺(490mg，2.75mmol)，并且继续搅拌24h。将反应混合物冷却至0℃，用1nnaoh水溶液处理(直到ph8)并用dcm萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-70％etoac/环己烷)进行纯化，以提供呈灰白色固体的3-溴-2-(三氟甲基)-7,8-二氢-6h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-酮(190mg，0.67mmol，37％产率)。lc/ms(esi )m/z＝283.0/285.0[m h] 。[0575]中间物7a[0576]3-溴-2-(三氟甲基)-6,6a,7,7a-四氢环丙烷[1,2]吡咯并[4,5-a]嘧啶-4-酮[0577][0578]步骤1：叔丁基3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯[0579]将3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(2.5g，20.9mmol)、三乙胺(6.1ml，43.9mmol)和二叔丁基二碳酸酯(5g，23mmol)在无水dcm(41.7ml)中的混合物在室温下搅拌3h。添加饱和水性nh4cl溶液，将两相分离，并将水相用dcm萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的叔丁基3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(3.83g，20.9mmol，100％产率)。lc/ms(esi )m/z＝184.0[m h] 。[0580]步骤2：叔丁基4-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯[0581]将二氧化钌水合物(32.2mg，0.21mmol)添加至高碘酸钠(16.8g，78.74mmol)在水(168ml)中的10％溶液里。在室温下搅拌20分钟后，添加叔丁基3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(3.83g，20.9mmol)在etoac(56ml)中的溶液，并将所得反应混合物在室温下剧烈搅拌16h。将混合物用水稀释，并用etoac(2x)萃取。将异丙醇(20ml)添加至合并的有机相，并将混合物在室温下搅拌3h，之后将沉淀物过滤出。将滤液用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下小心浓缩，以得到呈棕色油状物的叔丁基4-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(4.1g，20.9mmol，100％产率)。lc/ms(esi )m/z＝198.3[m h] 。[0582]步骤3：3-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-酮[0583]将叔丁基4-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(4.1g，20.9mmol)和三氟乙酸(3.81ml，49.74mmol)在dcm(15ml)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物用饱和水性nahco3溶液淬灭并用dcm(3x)萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下小心浓缩，以得到呈黄色油状物的3-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-酮(1.5g，15.44mmol，74％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.03(br.s.,1h),3.37-3.32(m,1h),3.14(d,j＝10.3hz,1h),1.90(dq,j＝4.4,5.9hz,1h),1.62(tddd,j＝1.5,3.1,5.8,8.6hz,1h),1.01(dt,j＝4.0,8.0hz,1h),0.45(q,j＝4.0hz,1h)。[0584]步骤4：3-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-硫酮[0585]将3-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-酮(500mg，5.15mmol)和劳森(lawesson)试剂(1.25g，3.09mmol)在thf(5.7ml)中的混合物加热至回流持续2h。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，并且将残余物质通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，以给出3-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-硫酮(450mg，3.98mmol，77％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.33-0.46(m,1h)1.10-1.26(m,1h)2.04(m,1h)2.22-2.32(m,1h)3.46(d,j＝12.54hz,1h)3.65(dd,j＝12.54,6.16hz,1h)9.40-9.63(m,1h)。[0586]步骤5：4-甲基硫烷基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-烯[0587]将3-氮杂二环[3.1.0]己烷-4-硫酮(425mg，3.76mmol)、碳酸钠(438mg，4.13mmol)和碘甲烷(0.26ml,4.13mmol)在dmf(18.8ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将混合物在水和etoac之间分配，并用etoac(3x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下小心浓缩，以提供呈淡黄色油状物的4-甲基硫烷基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-烯(475mg，3.76mmol，100％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。lc/ms(esi )m/z＝127.9[m h] 。[0588]步骤6：3-氮杂二环[3.1.0]己-3-烯-4-胺盐酸盐[0589]将4-甲基硫烷基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-烯(475mg，3.76mmol)和氯化铵(221mg，4.13mmol)在无水乙醇(9ml)中的混合物加热至回流持续6h。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩，以提供粗的3-氮杂二环[3.1.0]己-3-烯-4-胺盐酸盐(500mg，3.76mmol，100％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.62-0.69(m,1h)1.34(m,1h)2.16-2.26(m,1h)2.34(m,1h)3.47-3.55(m,1h)3.66(m,1h)8.31-9.81(m,3h)。[0590]步骤7：2-(三氟甲基)-6,6a,7,7a-四氢环丙烷[1,2]吡咯并[4,5-a]嘧啶-4-酮[0591]使用针对中间体6a，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用3-氮杂二环[3.1.0]己-3-烯-4-胺盐酸盐、dipea和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯进行反应。lc/ms(esi )m/z＝217.0[m h] 。[0592]步骤8：3-溴-2-(三氟甲基)-6,6a,7,7a-四氢环丙烷[1,2]吡咯并[4,5-a]嘧啶-4-酮[0593]使用针对中间体16a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-(三氟甲基)-6,6a,7,7a-四氢环丙烷[1,2]吡咯并[4,5-a]嘧啶-4-酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝295.0/297.0[m h] 。[0594]中间物8a[0595]6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0596][0597]步骤1：5-甲基-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-胺[0598]将丙-2-烯基硫脲(2.0g，17.21mmol)在3n水性hcl(30.0ml，103.5mmol)中的溶液在70℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物在减压下蒸发。将粗物质通过强阳离子交换色谱法进行纯化，以得到呈无色油状物的5-甲基-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-胺(1.67g，14.37mmol，84％产率)。lc/ms(esi )m/z＝116.9[m h] 。[0599]步骤2：2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0600]使用针对中间体1a，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：使用5-甲基-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-胺和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯进行反应，将反应混合物加热至100℃持续24h。lc/ms(esi )m/z＝237.0[m h] 。[0601]步骤3：6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0602]使用针对中间体1a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮进行反应，并且将反应混合物加热至80℃持续20h。lc/ms(esi )m/z＝315.1/317.1[m h] 。[0603]中间物9a[0604]6-溴-7-乙氧基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0605][0606]步骤1：7-羟基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0607]将丙二酰二氯(0.84ml，8.68mmol)逐滴添加至5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1g，8.68mmol，爱尼米公司)在dce(8.2ml)中的溶液里，冷却至0℃。使反应混合物达到室温并搅拌48h。将悬浮液过滤，用dcm(3x30ml)和水(2x20ml)洗涤，并且在真空下干燥，以得到7-羟基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(950mg，5.19mmol，60％产率)。lc/ms(esi )m/z＝183.9[m h] 。[0608]步骤2：7-乙氧基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0609]将碘乙烷(625.79mg，4.01mmol)添加至7-羟基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(700.0mg，3.82mmol)在dmf(18.67ml)中的溶液里。将反应混合物在65℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-10％meoh/dcm)进行纯化，以得到7-乙氧基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(306mg，1.45mmol，38％产率)。lc/ms(esi )m/z＝212.0[m h] 。[0610]步骤3：6-溴-7-乙氧基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0611]使用针对中间体1a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用7-乙氧基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝289.9/291.9[m h] 。[0612]中间物10a[0613]6-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0614][0615]步骤1：7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0616]在室温下，将2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(4.4g，22.33mmol)添加至2-氨基-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-4-酮(2.0g，11.17mmol)和碳酸钾(3.86g，27.92mmol)在dmf(16ml)中的搅拌溶液里。将反应混合物在80℃下加热16h，然后冷却至室温并且在水和etoac之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸(10.66ml，186.33mmol)中并在120℃下加热1h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用etoac(2x)萃取。将有机相缓慢添加至搅拌的饱和水性nahco3溶液。将两相分离，并将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2,0-60％etoac/环己烷)进行纯化，以得到7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(580mg，2.86mmol，26％产率)。lc/ms(esi )m/z＝204.2[m h] 。[0617]步骤2：1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0618]使用针对中间体5a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：使用7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝218.2[m h] 。[0619]步骤3：6-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0620]使用针对中间体1a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝296.2/298.2[m h] 。[0621]中间物11a[0622]6-溴-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0623][0624]步骤1：7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0625]将1,2-二溴乙烷(105.35mg，0.560mmol)添加至2-硫烷基-4-(三氟甲基)-1h-嘧啶-6-酮(100.0mg，0.51mmol)和三乙胺(0.14ml，1.02mmol)在thf(3ml)中的搅拌溶液里。在室温下搅拌24h后，将反应混合物在60℃下加热5h。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩，将残余物用etoac稀释并用水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈浅黄色油状物的7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(110mg，0.5mmol，97％产率)。lc/ms(esi )m/z＝223.1[m h] 。[0626]步骤2：6-溴-7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0627]使用针对中间体1a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用7-(三氟甲基)-2,3-二氢-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝301.1/303.1[m h] 。[0628]中间物12a[0629]6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3]噁唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0630][0631]步骤1：6-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮[0632]将氢化钠(矿物油中60％，55.50mg，1.39mmol)添加至6-(三氟甲基)尿嘧啶(250mg，1.39mmol)和溴化锂(122mg，1.39mmol)在无水nmp(4.8ml)中的溶液里。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(0.25ml，1.39mmol)。在室温下搅拌4h后，将混合物用10％na2co3水溶液稀释，并用etoac(2x)萃取。将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，10％-30％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈无色油状物的6-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮(165mg，0.53mmol，38％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.02(s,9h),0.89-0.85(m,2h),3.66-3.61(m,2h),5.21(s,2h),6.31(d,j＝2.1hz,1h),12.00-11.94(m,1h)。[0633]步骤2：3-(2-氧代丙基)-6-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮[0634]将1-氯-2-丙酮(0.02ml，0.27mmol)添加至6-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮(70mg，0.23mmol)和碳酸铯(148mg，0.45mmol)在nmp(1ml)中的悬浮液里。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用etoac稀释，并用盐水(3x)洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，10％-30％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈无色油状物的3-(2-氧代丙基)-6-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮(74mg，0.2mmol，90％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.02(s,9h),0.89-0.84(m,2h),2.22(s,3h),3.64-3.60(m,2h),4.75(s,2h),5.29(s,2h),6.55(s,1h)。[0635]步骤3：3-(2-氧代丙基)-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-2,4-二酮[0636]将3-(2-氧代丙基)-6-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘧啶-2,4-二酮(72mg，0.2mmol)在tfa(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩，以得到3-(2-氧代丙基)-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-2,4-二酮(45mg，0.19mmol，97％产率)，将其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。lc/ms(esi )m/z＝237.1[m h] 。[0637]步骤4：2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3]噁唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0638]将3-(2-氧代丙基)-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-2,4-二酮(45mg，0.19mmol)在三甲基甲硅烷基多磷酸酯(2ml)中的混合物在160℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用dcm(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3]噁唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(42mg，0.19mmol，100％产率)。lc/ms(esi )m/z＝219.1[m h] 。[0639]步骤5：6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3]噁唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0640]使用针对中间体1a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：使用2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3]噁唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝297.0/299.0[m h] 。[0641]中间体13a[0642]7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0643][0644]步骤1：7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0645]在室温下，将2-氯乙酰氯(1.96ml，24.57mmol)逐滴添加至2-氨基-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-4-酮(2.0g，11.17mmol)在dmf(13ml)中的搅拌溶液里。将所得混合物在50℃下加热3h，并且在室温下搅拌过夜。添加碳酸钾(4.63g，33.5mmol)并且将悬浮液在50℃下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用hcl1m水溶液处理直到ph＝4，并且用etoac萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2,0-5％meoh/dcm)进行纯化，以得到7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(1.31g，5.98mmol，54％产率)。lc/ms(esi )m/z＝220.2[m h] 。[0646]中间体14a[0647]7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0648][0649]步骤1：6-溴-7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0650]将7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(中间体13a，700mg，3.19mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(682mg，3.83mmol)在dmf(13ml)中的混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用水稀释且用etoac萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，10％meoh/dcm)进行纯化，以给出6-溴-7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(708mg，2.38mmol，59％产率)。lc/ms(esi )m/z＝296.1/298.1[m-h]-。[0651]中间体15a[0652]6-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0653][0654]步骤1：1-甲基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0655]将碘甲烷(1.79ml，28.73mmol)添加至7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(中间体13a，5.3g，23.95mmol)和碳酸钾(3.97g，28.73mmol)在dmf(100ml)中的搅拌悬浮液里。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后在水和etoac之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，0-30％etoac/环己烷)进行纯化，以给出1-甲基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(3.18g，13.64mmol，57％产率)。lc/ms(esi )m/z＝234.2[m h] 。[0656]步骤2：6-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0657]使用针对中间体14a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用1-甲基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮进行反应，并将混合物加热至50℃持续1h。lc/ms(esi )m/z＝310.1/312.2[m-h]-。[0658]中间物16a[0659]6-溴-1-丙-2-基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0660][0661]步骤1：1-丙-2-基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0662]在0℃下，将氢化钠(矿物油中60％，54.80mg，1.37mmol)添加至7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(中间体13a，300.0mg，1.37mmol)在无水dmf(2.7ml)中的搅拌溶液里。将混合物在室温下搅拌10min，然后添加2-碘丙烷(0.15ml，1.51mmol)，并将混合物在70℃下加热2h。将反应混合物用饱和水性nh4cl溶液淬灭，并用etoac萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，0-25％etoac/环己烷)进行纯化，以给出1-丙-2-基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(78mg，0.30mmol，22％产率)。lc/ms(esi )m/z＝262.3[m h] 。[0663]步骤2：6-溴-1-丙-2-基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0664]使用针对中间体14a，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用1-丙-2-基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮进行反应，并将混合物加热至50℃保持3h。lc/ms(esi )m/z＝338.2/340.1[m-h]。[0665]中间体17a[0666]6-溴-1,3,3-三甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0667][0668]步骤1：3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0669]使用针对中间体14a，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-氨基-6-(三氟甲基)-1h-嘧啶-4-酮和2-氯丙酰氯进行反应。lc/ms(esi )m/z＝234.2[m h] 。[0670]步骤2：1,3,3-三甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0671]将碘甲烷(70μl，1.16mmol)添加至3-甲基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(225.0mg，0.970mmol)和碳酸钾(160mg，1.16mmol)在dmf(4ml)中的搅拌悬浮液里。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后用水稀释并用etoac(2x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，0-40％etoac/环己烷)进行纯化，以得到1,3,3-三甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(90mg，0.35mmol，36％产率)。lc/ms(esi )m/z＝262.2[m h] 。[0672]步骤3：6-溴-1,3,3-三甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0673]将1,3,3-三甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(90mg，0.34mmol)和n-溴代琥珀酰亚胺(80mg，0.45mmol)在mecn(4ml)中的溶液在80℃下加热2h。添加更多的n-溴代琥珀酰亚胺(80mg，0.45mmol)并且继续加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过快速色谱法(sio2，0-40％etoac/环己烷)进行纯化，以获得6-溴-1,3,3-三甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(55mg，0.16mmol，47％产率)。lc/ms(esi )m/z＝340.2/342.2[m h] 。[0674]中间体18a[0675]6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0676][0677]步骤1：2-氨基-5-溴-3-丙-2-炔基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酮[0678]将分子溴(1.76ml，34.28mmol)逐滴添加至2-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶(6.14g，34.28mmol)在mecn(61.4ml)中的搅拌悬浮液里。添加完成后，一次性添加碳酸钾(9.48g，68.57mmol)，随后在5min后添加3-溴-1-丙炔(3.05ml，27.43mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h，然后冷却至室温并且搅拌16h。添加另外的3-溴-1-丙炔(0.150ml，0.35mmol)，并且将混合物在80℃下加热5h。冷却至室温后，添加dcm(20ml)，并且将混合物在室温下搅拌2min。将所得沉淀物过滤，用dcm(20ml)洗涤并丢弃。将滤液在减压下蒸发，得到呈淡橙色固体的2-氨基-5-溴-3-丙-2-炔基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酮(8.05g，27.19mmol，79％产率)。将其不经任何进一步纯化即用于以下步骤。lc/ms(esi )m/z＝295.9[m h] 。[0679]步骤2：6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0680]将碳酸钾(4.9g，35.47mmol)添加至2-氨基-5-溴-3-丙-2-炔基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-酮(7.0g，23.65mmol)在mecn(70ml)中的搅拌溶液里。将混合物在80℃下加热4h，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下蒸发，添加dcm(70ml)，并且将混合物在室温下搅拌15min。将所得的沉淀物过滤，用dcm(50ml)洗涤。将所获得的固体用hcl(1m水性溶液，90ml)研磨，过滤，用h2o(15ml)洗涤，并且在真空下干燥，以得到6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(5.95g，20.1mmol，85％产率)。lc/ms(esi )m/z＝296.1[m h] 。[0681]中间体19a[0682]6-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0683][0684]步骤1：6-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0685]将碳酸钾(840.4mg，6.08mmol)添加至6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体18a，1.5g，5.07mmol)在dmf(50ml)中的搅拌溶液里，随后在10min后添加碘甲烷(0.35ml，5.57mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，然后用etoac稀释，并且用冰水(x2)和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-20％etoac/dcm)进行纯化，以给出6-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(1.38g，4.45mmol，88％产率)。lc/ms(esi )m/z＝310.0/311.9[m h] 。[0686]根据上文针对中间体19a，步骤1所述的程序如下制备下表5中列出的中间体19b-19d。[0687]表5[0688]溴-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝340.0/342.0[m h] 。[0699]中间体21a[0700]6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0701][0702]步骤1：6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0703]在0℃下，将氢化钠(矿物油中60％，243mg，6.08mmol)添加至6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体18a，1.5g，5.07mmol)在无水dmf(50.7ml)中的搅拌溶液里。15min后，在0℃下，添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(1.17ml，6.59mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和水性nh4cl溶液处理，并用etoac萃取。将有机相用冰水和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，以给出6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(1.8g，4.22mmol，83％产率)。lc/ms(esi )m/z＝426.0/428.0[m h] 。[0704]根据上文针对中间体21a，步骤1所述的程序如下制备表6中列出的中间体21b-21c。[0705]表6[0706][0707]中间体22a[0708]6-溴-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0709][0710]步骤1：6-溴-2-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0711]使用针对中间体21a所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体18a)和1-氯-2-丙酮进行反应。lc/ms(esi )m/z＝352.0/354.0[m h] 。[0712]步骤2：6-溴-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0713]将nabh4(10.7mg，0.28mmol)添加至6-溴-2-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(100.0mg，0.280mmol)在甲醇(2.8ml)中的溶液里，冷却至0℃。将混合物在0℃下搅拌1h，然后用饱和水性nh4cl溶液淬灭，并且用etoac(2x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-100％etoac/环己烷)进行纯化，以给出6-溴-1-(2-羟基丙基)-2-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(67mg，0.19mmol，67％产率)。lc/ms(esi )m/z＝354.0/356.0[m h] 。[0714]中间体23a[0715]6-溴-2-甲氧基-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0716][0717]步骤1：甲基n-(5-溴-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)-2-氯亚氨酰乙酸酯[0718]将2-氨基-5-溴-4-(三氟甲基)-1h-嘧啶-6-酮(1g，3.88mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(3.0ml，22.26mmol)在mecn(10ml)中的混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，将混合物在减压下蒸发，以给出甲基n-(5-溴-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)-2-氯亚氨酰乙酸酯(1.35g，3.88mmol)。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。lc/ms(esi )m/z＝348.0/350.0/351.9[m h] 。[0719]步骤2：6-溴-2-甲氧基-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0720]将粗甲基n-(5-溴-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)-2-氯亚氨酰乙酸酯(1.35g，3.88mmol)悬浮于nmp(13ml)中，并且添加四丁基碘化铵(143.2mg，0.39mmol)和碳酸铯(2.53g，7.75mmol)。将所得的混合物在100℃下加热1h，然后冷却至室温。添加mei(0.27ml，4.26mmol)，并且将反应物在40℃下搅拌16h。将混合物用h2o处理，并用etoac(2x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱法(sio2，0-60％etoac/环己烷)进行纯化，以给出6-溴-2-甲氧基-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。lc/ms(esi )m/z＝326.0/328.0[m h] 。[0721]中间物24a[0722]1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0723][0724]步骤1：1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑。[0725]向可重新密封的小瓶中装入4-吡唑硼酸频哪醇酯(0.5g，2.6mmol)碳酸钾(0.7g，5mmol)、dmf(3ml)和2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲烷磺酸酯(1.0g，3.5mmol，矩阵科学公司(matrixscientific))。将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，并且在水和etoac之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤，并吸附到硅胶垫上。通过快速色谱法(sio2，0-60％etoac/庚烷)进行纯化，得到1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(289mg，0.9mmol，34％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.32(s,16h)4.75(t,j＝14.10hz,2h)7.80(s,1h)7.84(s,1h)。[0726]中间物25a[0727]4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑[0728][0729]步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑[0730]向可重新密封的小瓶中装入4-吡唑硼酸频哪醇酯(500mg，2.6mmol)、乙腈(5ml)、碳酸铯(1.7g，5.1mmol)和1,1,1-三氟-3-碘丙烷(604μl，5.15mmol，奥克伍德公司(oakwood))。将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，并用etoac通过硅藻土垫过滤。将滤液用盐水洗涤，并将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，0-60％etoac/庚烷)进行纯化，以得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑(137mg，0.47mmol，18％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.32(s,13h)2.74(dt,j＝10.37,7.36hz,2h)4.37(t,j＝7.36hz,2h)7.71(s,1h)7.81(s,1h)。[0731]中间体26a[0732]三氟-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]硼酸钾[0733][0734]步骤1：三氟-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]硼酸钾[0735]将1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，1.0g，3.07mmol)和氟氢化钾(0.79g，10.12mmol)在丙酮(15ml)和水(5ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发，将残余物悬浮于热的丙酮(25ml)中，并且过滤以去除不溶解的盐。将溶剂蒸发，将残余物重新溶解于热的丙酮中，冷却至室温，并使其静止过夜。收集结晶产物，用冷丙酮洗涤并在真空下干燥，以给出三氟-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]硼酸钾(270mg，0.88mmol，29％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.98(t,j＝15.30hz,2h),7.03-7.33(m,2h)。[0736]中间体27a[0737]1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0738][0739]步骤1：1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0740]向可重新密封的小瓶中装入4-吡唑硼酸频哪醇酯(1g，5.15mmol)、碳酸钾(1.42g，10.3mmol)、乙腈(20ml)和2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(1.06g，6.18mmol)。将反应混合物在80℃下加热4h，然后冷却至室温并且过滤，用mecn洗涤。将滤液在减压下浓缩并且通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈无色油状物的1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(460mg，1.62mmol，31％产率)。lc/ms(esi )m/z＝285.2[m h] 。[0741]中间体28a[0742]1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0743][0744]步骤1：1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0745]在0℃下，将3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷(195mg，1.05mmol)在dmf(0.6ml)中的溶液添加至4-吡唑硼酸频哪醇酯(200mg，1.03mmol)和碳酸铯(537mg，1.65mmol)在dmf(1.4ml)中的搅拌悬浮液里。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后过滤，用etoac洗涤。将滤液用盐水(2x)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油状物的1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(270mg，0.9mmol，88％产率)。lc/ms(esi )m/z＝299.1[m h] 。[0746]中间体29a[0747]1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0748][0749]步骤1：1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0750]在氮气氛下，于0℃下，将环丙烷甲醇(0.89g，12.37mmol)逐滴添加至4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.0g，10.31mmol)、三苯基膦(2.7g，10.31mmol)和diad(2.0ml，10.31mmol)在thf(30ml)中的搅拌溶液里。使反应混合物升温至室温，并且搅拌24h。将混合物在减压下浓缩，添加环己烷，并且将所得沉淀物过滤出。将滤液蒸发，并将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，得到呈白色固体的1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1.78g，7.17mmol，70％产率)。lc/ms(esi )m/z＝249.1[m h] 。[0751]中间体30a[0752]1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0753][0754]步骤1：1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0755]向可重新密封的小瓶中装入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(1.0g，5.15mmol)、碳酸钠(1.09g，10.31mmol)、mecn(5ml)和2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲烷磺酸酯(1.32ml，7.99mmol)。将混合物在80℃下加热20h，然后冷却至室温，并且在水和etoac之间分配。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下蒸发，以给出1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(1g，3.07mmol，60％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一反应。lc/ms(esi )m/z＝327.2[m h] 。[0756]中间体31a[0757]4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷[0758][0759]步骤1：1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯[0760]在0℃下，将4-甲基苯磺酸2,2,2-三氟乙酯(14.7g，57.9mmol)添加至4-溴苯酚(10g，57.8mmol)和碳酸钾(39.9g，289mmol)在dmf(80ml)中的搅拌混合物里。将反应混合物在110℃下加热16h。在冷却至室温后，将混合物在水和etoac之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过快速色谱法(sio2，50％etoac/环己烷)进行纯化，得到1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(10.9g，42.73mmol，74％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.78(q,j＝8.88hz,2h),7.02-7.08(m,2h),7.48-7.56(m,2h)。[0761]步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷[0762]将1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(5.0g，19.61mmol)、双(频哪醇)二硼(5.48g，21.57mmol)、乙酸钾(5.77g，58.82mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(719mg，0.98mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的混合物用氮气吹扫5min，然后在110℃下加热4h。冷却至室温后，将混合物用etoac通过硅藻土垫进行过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过快速色谱法(sio2，0-3％etoac/环己烷)进行纯化，以给出呈无色油状物的4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.76g，9.13mmol，47％产率)。lc/ms(esi )m/z＝303.1[m h] 。[0763]中间体32a1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0764][0765]步骤1：1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑[0766]向微波小瓶中装入4-吡唑硼酸频哪醇酯(194mg，1mmol)、氧杂环丁烷-3-基甲醇(88mg，1mmol)、2-三丁基磷酰亚烷基乙腈(0.52ml，2mmol)和1,4-二噁烷(3ml)。将所得混合物在150℃下经历微波辐射45min。在冷却至室温后，将混合物在水和etoac之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，50％-90％etoac/环己烷)进行纯化，获得呈棕色油状物的1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(270mg，1mmol，100％产率)。lc/ms(esi )m/z＝265.0[m h] 。[0767]中间体33a[0768]三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷[0769][0770]步骤1：三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷[0771]在0℃下，将氢化钠(矿物油中60％，309mg，7.73mmol)添加至4-吡唑硼酸频哪醇酯(1g，5.15mmol)在无水dmf(10ml)中的搅拌溶液里。将混合物在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌30min。将混合物再次冷却至0℃，并且添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(1.19ml，6.7mmol)。使反应物达到室温，并且搅拌4h，然后倒入饱和水性nh4cl溶液中，并用etoac(2x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并蒸发。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-20％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈无色油状物的三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(830mg，2.56mmol，50％产率)。lc/ms(esi )m/z＝325.3[m h] 。[0772]中间体34a[0773][1-(2-溴乙基)环丙基]氧基-叔丁基-二甲基硅烷[0774][0775]步骤1：1-(2-溴乙基)环丙-1-醇[0776]将异丙醇钛(iv)(3.14g，11.05mmol)添加至3-溴丙酸乙酯(2.0g，11.05mmol)在无水thf(40ml)中的溶液里。将混合物冷却至-5℃，然后在2h的一段时间内逐滴添加乙基溴化镁(thf中1m溶液，24.3ml，24.31mmol)，保持温度低于4℃。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和水性nh4cl溶液淬灭，并用etoac萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈棕色油状物的1-(2-溴乙基)环丙-1-醇(417mg，2.53mmol，23％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ0.61-0.53(m,2h),0.88-0.81(m,2h),1.99(s,1h),2.15(tt,j＝7.1,0.6hz,2h),3.65(t,j＝7.2hz,2h)。[0777]步骤2：[1-(2-溴乙基)环丙基]氧基-叔丁基-二甲基硅烷[0778]在0℃下，将叔丁基-氯-二甲基硅烷(685.5mg，4.55mmol)分批添加至1-(2-溴乙基)环丙-1-醇(417mg，2.53mmol)和咪唑(344.0mg，5.05mmol)在dcm(10ml)中的混合物里。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在水和dcm之间分配。分离各相，并且将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，100％环己烷)进行纯化，以得到基)吡唑(中间体24a，3.38g，10.37mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′‑二甲氧基联苯(639mg，1.56mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(475mg，0.52mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在90℃下加热5h。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(c18，在水中3％-80％mecn/0.1％甲酸，随后sio2，10％-90％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(1.10g，2.55mmol，49％产率)。lc/ms(esi )m/z＝434.17[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.77(s,3h),5.29(t,j＝15.0hz,2h),7.66(s,1h),8.05(s,1h)。[0789]可替代地，可以如下制备实例2：[0790]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(中间体3a，105mg，0.33mmol)、1,4-二噁烷(0.8ml)、水(0.2ml)、碳酸铯(329mg，1.00mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，171mg，0.52mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,6′‑二异丙氧基-1,1′‑联苯)[2-(2′‑氨基-1,1′‑联苯)]钯(ii)(34mg，0.04mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在110℃下加热50min。冷却至室温后，将混合物在水和etoac之间分配。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，50％-100％etoac/环己烷)进行纯化，以得到2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(108mg，0.25mmol，75％产率)。lc/ms(esi )m/z＝434.1[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.77(s,3h),5.29(t,j＝15.0hz,2h),7.66(s,1h),8.05(s,1h)。[0791]实例3：1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0792][0793]步骤1：1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0794]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(中间体15a，1.12g，3.34mmol)、1,4-二噁烷(35ml)、水(3.5ml)、碳酸铯(2.74g，8.35mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，2.18g，6.68mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′‑二甲氧基联苯(274mg，0.67mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(306mg，0.33mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在80℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用etoac通过硅藻土垫进行过滤。将滤液用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷，随后c18，0-70％乙腈/水)进行纯化，以得到呈白色固体的1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(445mg，1.03mmol，31％产率)。lc/ms(esi )m/z＝432.7[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.12(s,3h),4.55(s,2h),5.27(t,j＝14.96hz,2h),7.61(s,1h),8.00(s,1h)。[0795]根据上文在方法1，步骤1中所述的程序如下制备下表7中列出的实例4-36。[0796]表7：[0797][0798][0799][0800][0801][0802][0803][0804][0805][0806]方法2[0807]实例37：1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0808][0809]步骤1：1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0810]向微波小瓶中装入6-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体10a，50mg，0.17mmol)、mecn(2.3ml)、碳酸钠(在水中1m溶液，0.42ml，0.42mmol)、三氟-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]硼酸钾(中间体26a，77.50mg，0.25mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(12.40mg，0.02mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在120℃下进行微波辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温并且用etoac通过硅藻土垫过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，0-100％etoac/环己烷，随后c18，在水中0-70％mecn)进行纯化，以得到呈白色固体的1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(42mg，0.10mmol，44％产率)。lc/ms(esi )m/z＝416.4[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.74(s,3h),5.24(t,j＝14.96hz,2h),7.56(s,1h),7.72-7.78(m,1h),7.78-7.83(m,1h),7.88(s,1h)。[0811]根据上文在方法2，步骤1中所述的程序如下制备下表8中列出的实例38-39：[0812]表8[0813][0814]方法3[0815]实例40：2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0816][0817]步骤1：2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0818]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(中间体3a，200mg，0.64mmol)、1,4-二噁烷(1.8ml)、水(0.36ml)、碳酸铯(622mg，1.91mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体31a，385mg，1.27mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(70mg，0.10mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在95℃下加热45min。将反应混合物冷却至室温并且用etoac通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过快速色谱法(sio2，0-100％etoac/环己烷，随后c18，在水中0-50％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(140mg，0.34mmol，54％产率)。lc/ms(esi )m/z＝410.0[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.77(s,3h),4.82(q,j＝8.9hz,2h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),7.25(d,j＝8.8hz,2h)。[0819]方法4[0820]实例41：7-乙氧基-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0821][0822]步骤1：7-乙氧基-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0823]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-7-乙氧基-2-甲基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(中间体9a，40.0mg，0.140mmol)、1,4-二噁烷(1.4ml)、水(0.28ml)、碳酸铯(135mg，0.41mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，89.91mg，0.280mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(ii)(9.8mg，0.01mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在100℃下加热30min。将反应混合物冷却至室温并且用etoac通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过快速色谱法(c18，在水中0-50％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到7-乙氧基-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(21mg，0.051mmol，37％产率)。lc/ms(esi )m/z＝410.4[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ1.42(t,j＝7.0hz,3h),2.73(s,3h),4.50(q,j＝7.0hz,2h),5.28(t,j＝15.1hz,2h),8.23(s,1h),8.52(s,1h)。[0824]方法5[0825]实例42：2-(甲氧基甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0826][0827]步骤1：2-(甲氧基甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0828]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(中间体2a，295mg，0.86mmol)、1,4-二噁烷(4.7ml)、水(1.2ml)、碳酸铯(843mg，2.57mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，608mg，1.71mmol)和氯(2-二环己基膦基-2′,6′‑二异丙氧基-1,1′‑联苯)[2-(2′‑氨基-1,1′‑联苯)]钯(ii)(100mg，0.13mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在110℃下加热1.5h。冷却至室温后，将混合物在水和etoac之间分配，并且用etoac(2x)萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，30％-80％etoac/环己烷，随后c18，在水中20％-80％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化以得到呈白色固体的2-(甲氧基甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(224mg，0.48mmol，48％产率)。lc/ms(esi )m/z＝464.1[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.46(s,3h),4.88(s,2h),5.30(t,j＝15.10hz,2h),7.67(s,1h),8.06(s,1h)。[0829]方法6[0830]实例43：2-甲氧基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0831][0832]步骤1：2-甲氧基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0833]将1,2-二甲氧基乙烷(12.4ml)、乙醇(7.4ml)和水(2.5ml)的混合物用氮气吹扫10min。添加6-溴-2-甲氧基-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(中间体4a，121mg，0.36mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，176mg，0.54mmol)、磷酸二氢钾(50.5mg，0.37mmol)和磷酸三钾(79.4mg，0.37mmol)，并且将混合物用氮气吹扫10min。添加[1,1′‑双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(23.5mg，0.04mmol)，并且将反应混合物在40℃下搅拌过夜。添加另外的1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，176mg，0.54mmol)、[1,1′‑双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(23.5mg，0.04mmol)、磷酸二氢钾(50.5mg，0.37mmol)和磷酸三钾(79.4mg，0.37mmol)，并且继续搅拌48h。将反应混合物在etoac和h2o之间分配，分离各相，并将有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-80％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲氧基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(14mg，0.031mmol，9％产率)。lc/ms(esi )m/z＝449.9[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.23(s,3h),5.29(t,j＝15.0hz,2h),7.66(s,1h),8.04(s,1h)。[0834]方法7[0835]实例44：3-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0836][0837]步骤1：3-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0838]将1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例37，24.9mg，0.06mmol)和n-氯代琥珀酰亚胺(9.6mg，0.07mmol)在dmf(0.6ml)中的溶液在80℃下加热1h。冷却至室温后，将反应混合物用etoac稀释，并用水洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，以得到3-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(9.3mg，0.021mmol，34％产率)。lc/ms(esi )m/z＝450.4/452.3[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.65(s,3h),5.24(t,j＝14.82hz,2h),7.54(s,1h),7.87(s,1h),7.90(s,1h)。[0839]方法8[0840]实例45：2-(羟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0841][0842]步骤1：2-(羟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0843]将三溴化硼(在dcm中1m溶液，1.9ml，1.9mmol)逐滴添加至2-(甲氧基甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实例42，220mg，0.47mmol)在无水dcm(43ml)中的搅拌溶液里，冷却至0℃。将反应混合物在0℃下搅拌4h，然后在室温下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃，用饱和水性nahco3溶液和盐水处理，并用dcm(2x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，50％-70％etoac/环己烷，随后c18，在水中5％-50％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-(羟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(160mg，0.36mmol，75％产率)。lc/ms(esi )m/z＝450.4[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.87(d,j＝5.7hz,2h),5.30(t,j＝15.0hz,2h),6.68(t,j＝5.9hz,1h),7.67(s,1h),8.06(s,1h)。[0844]实例46：2-(羟甲基)-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0845][0846]步骤1：2-(羟甲基)-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[0847]使用针对实例45，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实例10)进行反应。将产物通过快速色谱法(c18，在水中5％-40％乙腈/0.1％甲酸，随后sio2，70％etoac/环己烷)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝414.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.80-3.06(m,2h),4.47(t,j＝6.8hz,2h),4.87(d,j＝5.3hz,2h),6.67(t,j＝5.6hz,1h),7.57(s,1h),8.02(s,1h)。[0848]方法9[0849]实例47：6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0850][0851]步骤1：6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0852]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-7-(三氟甲基)-1,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(中间体14a，700mg，1.9mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(24ml)、水(3.7ml),1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，1.55g，4.75mmol)、碳酸钠(604mg，5.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(329mg，0.29mmol)。将反应混合物用氮气吹扫10min，然后在100℃下加热6h。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用hcl1m水性溶液处理直到ph＝4，并且用etoac萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(c18，在水中0-40％mecn/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(152mg，0.36mmol，19％产率)。lc/ms(esi )m/z＝418.6[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.51(br.s.,1h),7.97(s,1h),7.59(s,1h),5.26(t,j＝14.96hz,2h),4.48(s,2h)。[0853]方法11[0854]实例48：2-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0855][0856]步骤1：2-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0857]将1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(实例3，95.0mg，0.22mmol)在氯氧化磷(v)(2.18ml，23.35mmol)中的混合物在150℃下加热3天。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中，并用etoac(2x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，以给出2-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(19mg，0.04mmol，19％产率)。lc/ms(esi )m/z＝450.3/452.3[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.67(s,3h),5.25(t,j＝14.91hz,2h),7.57(s,1h),7.90(s,1h),8.13(s,1h)。[0858]实例49：2-氯-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0859][0860]步骤1：2-氯-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0861]使用针对实例48，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,2h,3h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(实例47)进行反应，并且将混合物在90℃下加热5h。将产物通过快速色谱法进行纯化(c18，在水中0-60％乙腈/0.1％甲酸)。lc/ms(esi )m/z＝436.0/438.0[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.23(t,j＝14.9hz,2h),7.55(s,1h),7.75-7.90(m,2h)。[0862]方法11[0863]实例50：2-环丙基-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0864][0865]步骤1：2-环丙基-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0866]向加螺口盖的小瓶中装入2-氯-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例48，20mg，0.04mmol)、thf(2.5ml)、磷酸三钾(18.9mg，0.09mmol)、2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(18.7mg，0.11mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(3.1mg，0.004mmol)。将混合物用氮气吹扫，并且在75℃下加热过夜。添加另外的2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(18.7mg，0.11mmol)、磷酸三钾(18.9mg，0.09mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(3.1mg，0.004mmol)，并且继续加热7h。将反应混合物冷却至室温，用etoac稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(c18，在水中5％-55％mecn/0.1％甲酸)，随后hplc(40/60％v/v正己烷/乙醇)进行纯化，以得到呈白色固体的2-环丙基-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(1mg，0.002mmol，5％产率)。lc/ms(esi )m/z＝456.1[m h] 。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ0.78-0.83(m,2h),1.11-1.12(m,1h),1.11-1.18(m,1h),1.76-1.86(m,1h),3.85(s,3h),4.79(t,j＝13.9hz,2h),7.28(d,j＝1.1hz,1h),7.68-7.75(m,2h)。[0867]方法12[0868]实例51：2-氯-1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0869][0870]步骤1：1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮[0871]使用针对实例3，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用6-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮(中间体15a)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑(中间体25a)进行反应。lc/ms(esi )m/z＝396.1[m h] 。[0872]步骤2：2-氯-1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0873]使用针对实例48，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]-3h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2,5-二酮进行反应，并且将混合物在160℃下搅拌24h。将产物通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷，随后c18，0-60％乙腈/水)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝414.1/416.0[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.88(qt,j＝11.2,6.8hz,2h),3.66(s,3h),4.43(t,j＝6.7hz,2h),7.47(s,1h),7.86(s,1h),8.11(s,1h)。[0874]方法13[0875]实例52：1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0876][0877]步骤1：1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0878]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体19a，355mg，1.14mmol)、乙腈(14.2ml)、水(3.6ml)、碳酸钠(303.4mg，2.86mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，560mg，1.72mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(84mg，0.11mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在110℃下加热1h。冷却至室温后，将混合物用etoac稀释并用水和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得的粗物质通过快速色谱法(sio2，0-100％etoac/环己烷，随后c18，0-50％mecn/水)进行纯化，以得到呈白色固体的1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(155mg，0.36mmol，32％产率)。lc/ms(esi )m/z＝430.3[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.38(d,j＝1.1hz,3h),3.65(s,3h),5.24(t,j＝15.0hz,2h),7.54-7.57(m,1h),7.58-7.62(m,1h),7.88(s,1h)。[0879]实例53：1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0880][0881]步骤1：1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0882]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体19a，100mg，0.32mmol)、乙腈(4ml)、水(1ml)、碳酸钠(85.5mg，0.81mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑(中间体25a,140mg，0.48mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(23.70mg，0.03mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在110℃下加热6h。冷却至室温后，将混合物用etoac稀释并用水和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得的粗物质通过快速色谱法(sio2，0-100％etoac/环己烷，随后c18，0-50％mecn/水)进行纯化，以得到呈白色固体的1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(30mg，0.076mmol，24％产率)。lc/ms(esi )m/z＝394.1[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.37(d,j＝1.1hz,3h),2.88(qt,j＝11.2,6.8hz,2h),3.64(s,3h),4.42(t,j＝6.9hz,2h),7.45(s,1h),7.58(q,j＝0.8hz,1h),7.84(s,1h)。[0883]实例54：1,2-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0884][0885]步骤1：1,2-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0886]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体19a，60mg，0.19mmol)、乙腈(2.4ml)、水(0.6ml)、碳酸钠(51.3mg，0.48mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体31a，58.5mg，0.19mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(14.2mg，0.02mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在110℃下加热1h。冷却至室温后，将混合物用etoac通过硅藻土垫进行过滤。将滤液在减压下浓缩并且通过快速色谱法(sio2，0-10％etoac/环己烷，随后c18，在水中0-50％mecn/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的1,2-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(27mg，0.067mmol，34％产率)。lc/ms(esi )m/z＝406.1[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.38(s,3h),3.66(s,3h),4.80(q,j＝8.9hz,2h),7.03-7.11(m,2h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),7.59(d,j＝1.1hz,1h)。[0887]根据上文在方法13，步骤1中所述的程序如下制备下表9中列出的实例55-70。[0888]表9[0889][0890][0891][0892][0893][0894][0895]方法15[0896]实例71：2-甲氧基-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0897][0898]步骤1：2-甲氧基-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0899]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-2-甲氧基-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体23a，70mg，0.21mmol)、1,4-二噁烷(1.75ml)、水(0.35ml)、碳酸铯(210mg，0.64mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，140mg，0.43mmol)和(2-二环己基膦基-2′,4′,6′‑三异丙基-1,1′‑联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(ii)(16mg，0.02mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在100℃下加热20min。冷却至室温后，将混合物用etoac通过硅藻土垫进行过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过快速色谱法(sio2，0-60％mecn/dcm)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲氧基-1-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(40mg，0.09mmol，42％产率)。lc/ms(esi )m/z＝446.1[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ3.53(s,3h),4.03(s,3h),5.24(t,j＝15.0hz,2h),7.30(s,1h),7.57(s,1h),7.89(s,1h)。[0900]实例72：2-甲氧基-1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0901][0902]步骤1：2-甲氧基-1-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0903]使用针对实例71，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用6-溴-2-甲氧基-1-甲基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体23a)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑(中间体25a)进行反应。通过快速色谱法(sio2，0-60％mecn/dcm，随后sio2，在环己烷中20％etoac)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝410.2[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.88(qt,j＝11.2,6.7hz,2h),3.52(s,3h),4.03(s,3h),4.43(t,j＝6.8hz,2h),7.28(s,1h),7.46(s,1h),7.84(s,1h)。[0904]方法15[0905]实例73：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0906][0907]步骤1：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0908]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体21a，3g，7.04mmol)、1,4-二噁烷(100ml)、碳酸钠(1m水溶液，21.11ml，21.11mmol)、1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(中间体24a，4.59g，14.07mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(516mg，0.7mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，并且在110℃下加热3h。冷却至室温后，将混合物用etoac通过硅藻土垫进行过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下蒸发。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-60％etoac/环己烷，随后c18，0-80％mecn/水)进行纯化，以获得2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(2.17g，3.978mmol，57％产率)。lc/ms(esi )m/z＝546.0[m h] 。[0909]步骤2：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0910]将tfa(42ml，3.94mmol)添加至2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(2.17g，3.94mmol)在dcm(42ml)中的搅拌溶液里，冷却至0℃。将混合物在室温下搅拌6h，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于etoac中，用饱和水性nahco3溶液和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空下蒸发。添加et2o，并将沉淀物通过过滤收集，并且在真空下干燥，以得到呈白色固体的2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(1.34g，3.23mmol，82％产率)。lc/ms(esi )m/z＝416.0[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.31(d,j＝1.4hz,3h),5.23(t,j＝15.0hz,2h),7.48(d,j＝1.1hz,1h),7.55(s,1h),7.86(s,1h),13.23(brs,1h)。[0911]实例74：2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0912][0913]步骤1：2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0914]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体21a，1.11g，2.6mmol)、1,4-二噁烷(20ml)、水(7.8ml)、碳酸钠(827.9mg，7.81mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑(中间体25a，1.51g，5.21mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(191mg，0.26mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在100℃下加热3h。冷却至室温后，将混合物用etoac稀释并用水和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-60％etoac/环己烷)进行纯化，以得到2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(502mg，0.99mmol，38％产率)。lc/ms(esi )m/z＝510.2[m h] 。[0915]步骤2：2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0916]将tfa(2.0ml，0mmol)添加至2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(502mg，0.99mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液里，冷却至0℃。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用etoac稀释，用水和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-100％etoac/环己烷，随后c18，在水中0-50％mecn/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(225mg，0.59mmol，61％产率)。lc/ms(esi )m/z＝380.1[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.31(s,3h),2.80-2.94(m,2h),4.42(t,j＝6.8hz,2h),7.38-7.49(m,2h),7.81(s,1h),13.21(brs,1h)。[0917]实例75：2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0918][0919]步骤1：2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0920]向加螺口盖的小瓶中装入6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(中间体21a，200mg，0.46mmol)、1,4-二噁烷(3.6ml)、水(2.0ml)、碳酸铯(449.4mg，1.38mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体31a，278mg，0.920mmol)和[1,1′‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(33.80mg，0.05mmol)。将混合物用氮气吹扫10min，然后在110℃下加热30min。冷却至室温后，将混合物用etoac通过硅藻土垫进行过滤。将滤液在减压下浓缩并且通过快速色谱法(sio2，0-50％etoac/环己烷)进行纯化，以得到2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(160mg，0.31mmol，67％产率)。lc/ms(esi )m/z＝522.0[m h] 。[0921]步骤2：2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0922]将tfa(4.2ml，54.54mmol)添加至2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(165mg，0.32mmol)在dcm(3.1ml)中的搅拌溶液里，冷却至0℃。将混合物在室温下搅拌3h，然后在减压下蒸发，并且通过快速色谱法(c18，在水中0-50％mecn/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(52mg，0.13mmol，42％产率)。lc/ms(esi )m/z＝392.0[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.31(d,j＝1.1hz,3h),4.80(q,j＝9.1hz,2h),7.06(brd,j＝8.7hz,2h),7.18(d,j＝7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0941]将氢化钠(在矿物油中60％，12mg，0.29mmol)添加至2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73，100mg，0.24mmol)在无水dmf(4ml)中的搅拌溶液里，冷却至0℃。在室温下搅拌15min后，添加2-溴乙醇(0.1ml，1.44mmol)，并将混合物在70℃下加热16h。添加饱和水性nh4cl溶液，并将混合物用etoac萃取。将有机相用盐水(2x)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，10％-70％etoac/环己烷，随后c18，在水中5％-80％mecn/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的1-(2-羟基乙基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(36mg，0.08mmol，33％产率)。lc/ms(esi )m/z＝460.0[m h] 。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ2.41(d,j＝1.0hz,3h),3.75(q,j＝5.6hz,2h),4.17(t,j＝5.4hz,2h),4.96(t,j＝5.8hz,1h),5.24(t,j＝15.0hz,2h),7.56(s,1h),7.59(m,j＝1.3hz,1h),7.88(s,1h)。[0942]根据上文在方法16，步骤1中所述的程序如下制备下表10中列出的实例80-85。[0943]表10：[0944][0945][0946]方法17[0947]实例86：2-{2-甲基-5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基}乙腈[0948][0949]步骤1：2-{2-甲基-5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基}乙腈[0950]将碘乙腈(18μl，0.24mmol)添加至2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73，100mg，0.22mmol)和碳酸铯(144mg，0.44mmol)在dmf(1.85ml)中的搅拌溶液里，冷却至0℃。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用冰水稀释，并用etoac(2x)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗物质通过快速色谱法(sio2，0-100％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的2-{2-甲基-5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基}乙腈(40mg，0.09mmol，40％产率)。lc/ms(esi )m/z＝455.2[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.44(d,j＝1.1hz,3h),5.25(t,j＝15.0hz,2h),5.43(s,2h),7.58(s,1h),7.67(q,j＝1.4hz,1h),7.91(s,1h)。[0951]实例87：2-[2-甲基-5-氧代-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙腈[0952][0953]步骤1：2-[2-甲基-5-氧代-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙腈[0954]将碘乙腈(13μl，0.17mmol)添加至2-甲基-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例74，60mg，0.16mmol)和碳酸铯(103mg，0.32mmol)在dmf(1.2ml)中的搅拌溶液里，冷却至0℃。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用0.5m水性hcl溶液淬灭并用etoac(2x)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤，在减压下蒸发。将粗物质通过快速色谱法[sio2，0-5％(在mecn中0.1％甲酸)/dcm]进行纯化，以得到呈白色固体的2-[2-甲基-5-氧代-7-(三氟甲基)-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-1-基]乙腈(40mg，0.096mmol，60％产率)。lc/ms(esi )m/z＝419.2[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.44(d,j＝1.4hz,3h),2.88(qt,j＝11.2,6.7hz,2h),4.44(t,j＝6.7hz,2h),5.42(s,2h),7.48(s,1h),7.65(q,j＝1.2hz,1h),7.87(s,1h)。[0955]实例88：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0956][0957]步骤1：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0958]使用针对实例86，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73)、碳酸钾和2,2-二甲基环氧乙烷进行反应，并将混合物在110℃下加热16h。将产物通过快速色谱法(sio2，80％-100％etoac/环己烷，随后c18，在水中0-100％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝488.2[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.18(s,6h),2.44(d,j＝1.2hz,3h),4.05(s,2h),4.85(s,1h),5.23(t,j＝15.0hz,2h),7.57(s,1h),7.60(d,j＝1.2hz,1h),7.89(s,1h)。[0959]实例89：1-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0960][0961]步骤1：1-[2-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丙基]乙基]-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0962]使用针对实例86，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73)、碳酸钾和[1-(2-溴乙基)环丙基]氧基-叔丁基-二甲基硅烷(中间体34a)进行反应，并将混合物在80℃下加热16h。将产物通过快速色谱法(sio2，0-40％etoac/环己烷)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝614.2[m h] 。[0963]步骤2：1-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0964]将1-[2-[1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环丙基]乙基]-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(134mg，0.22mmol)和四丁基氟化铵(在thf中1m，0.66ml，0.66mmol)在无水thf(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min。添加水，并且将混合物用etoac萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，10％-100％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的1-[2-(1-羟基环丙基)乙基]-2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(65mg，0.13mmol，60％产率)。lc/ms(esi )m/z＝500.2[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ0.21-0.28(m,2h),0.47-0.55(m,2h),1.91(t,j＝6.9hz,2h),2.43(d,j＝1.4hz,3h),4.30(t,j＝6.9hz,2h),5.18-5.31(m,3h),7.57(s,1h),7.60(d,j＝1.4hz,1h),7.88(s,1h)。[0965]方法18[0966]实例90：2-甲基-1-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0967][0968]步骤1：2-甲基-1-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0969]向微波小瓶中装入2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73，50mg，0.12mmol)、1,4-二噁烷(0.5ml)、氧杂环丁烷-3-基甲醇(13mg，0.14mmol)和2-三丁基膦烯乙腈(58mg，0.24mmol)。将溶液用氮气吹扫5min，然后在150℃下进行微波辐射持续1h。冷却至室温后，将混合物用水稀释，并用etoac(2x)萃取。将有机相经na2so4干燥，过滤且在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，10％-40％etoac/环己烷，随后c18，在水中20％-100％mecn/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲基-1-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(13mg，0.027mmol，22％产率)。lc/ms(esi )m/z＝486.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.38(d,j＝0.9hz,3h),3.40-3.54(m,1h),4.44(d,j＝7.3hz,2h),4.52(t,j＝6.2hz,2h),4.63(dd,j＝7.7,6.3hz,2h),5.23(t,j＝15.0hz,2h),7.56(s,1h),7.59(brq,j＝1.3hz,1h),7.88(s,1h)。[0970]实例91：2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0971][0972]步骤1：2-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0973]使用针对实例90，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73)和3-氧杂环丁烷醇进行反应。通过快速色谱法(sio2，80％-100％etoac/环己烷)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝472.0[m h] 。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ2.41(d,j＝1.0hz,3h),4.89(dd,j＝8.1,7.1hz,2h),5.24(t,j＝15.0hz,2h),5.35(t,j＝6.9hz,2h),5.68(quin,j＝7.6hz,1h),7.58(s,1h),7.62(brq,j＝1.0hz,1h),7.90(s,1h)。[0974]方法19[0975]实例92：1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-硫酮[0976][0977]步骤1：1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-硫酮[0978]将1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例52，70mg，0.16mmol)和劳森(lawesson)试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫代二磷杂环丁烷-2,4-二硫酮，78.4mg，0.2mmol)在thf(0.58ml)中的混合物加热至回流持续16h。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(c18，在水中0-100％mecn/0.1％甲酸，随后sio2，0-60％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈黄色固体的1,2-二甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-硫酮(22mg，0.05mmol，31％产率)。lc/ms(esi )m/z＝446.0[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.48(d,j＝0.8hz,3h),3.76(s,3h),5.24(t,j＝14.7hz,2h),7.51(s,1h),7.81(s,1h),8.12-8.17(m,1h)。[0979]方法20[0980]实例93：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0981][0982]步骤1：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0983]向加螺口盖的小瓶中装入2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73，200mg，0.47mmol)、甲苯(2.6ml)、碳酸钾(161mg，1.17mmol)、2-碘吡啶(75μl，0.7mmol)、碘化铜(i)(22.2mg，0.12mmol)和n,n′‑二甲基乙烯二胺(25.14μl，0.23mmol)。将混合物用氮气流吹扫5min，并在120℃下加热16h。添加更多的2-碘吡啶(50μl，0.47mmol)、碘化铜(i)(18mg，0.09mmol)和n,n′‑二甲基乙烯二胺(19μl，0.18mmol)，并继续加热24h。冷却至室温后，将混合物用etoac通过硅藻土垫进行过滤。将滤液用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，10％-50％etoac/环己烷，随后c18，在水中10％-80％mecn/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(34mg，0.07mmol，15％产率)。lc/ms(esi )m/z＝493.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.36(s,3h),5.25(t,j＝14.9hz,2h),7.59-7.67(m,2h),7.80(d,j＝1.1hz,1h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.93(s,1h),8.18(td,j＝7.8,2.0hz,1h),8.67-8.74(m,1h)。[0984]根据上文在方法20，步骤1中所述的程序如下制备下表11中列出的实例94-96。[0985]表11：[0986][0987]方法21[0988]实例97：2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0989][0990]步骤1：2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0991]将三乙胺(48μl，0.34mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(38.7mg，0.19mmol)和三氟甲烷磺酸铜(56.0mg，0.16mmol)添加至2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73，70mg，0.16mmol)在dmf(3.2ml)中的溶液里。将混合物在室温下在空气的存在下搅拌16h，然后用etoac稀释，并用10％nh4oh水溶液和盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(sio2，30％-70％etoac/环己烷，随后c18，在水中5％-80％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(25mg，0.05mmol，33％产率)。lc/ms(esi )m/z＝496.2[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.25(d,j＝1.0hz,3h),3.95(s,3h),5.24(t,j＝15.0hz,2h),7.58(s,1h),7.74(q,j＝1.2hz,1h),7.81(s,1h),7.90(s,1h),8.21(s,1h)。[0992]根据上文在方法21，步骤1中所述的程序如下制备下表12中列出的实例98-102。[0993]表12：[0994][0995][0996]方法22[0997]实例103：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(1h-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[0998][0999]步骤1：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[1000]使用针对实例97，步骤1所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例73)和三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(中间体33a)进行反应，并且将混合物在室温下在空气的存在下搅拌16h。将产物通过快速色谱法(sio2，30％-70％etoac/环己烷)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝612.4[m h] 。[1001]步骤2：2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-1-(1h-吡唑-4-基)-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[1002]使用针对实例73，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用2-甲基-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-1-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮进行反应，并且将混合物在室温下搅拌24h。将产物通过快速色谱法(c18，在水中5％-80％乙腈/0.1％氨)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝482.1[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.26(d,j＝1.1hz,3h),5.25(t,j＝15.0hz,2h),7.58(s,1h),7.66-8.50(m,2h),7.75(d,j＝1.4hz,1h),7.91(s,1h),13.40(brs,1h)。[1003]方法23[1004]实例104：2-(氟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[1005][1006]步骤1：2-(氟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[1007]在-78℃下，将2-(羟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实例45，55.0mg，0.12mmol)添加至(二乙基氨基)三氟化硫(20μl，0.16mmol)在无水dcm(1ml)中的搅拌溶液里。使反应混合物在10h内达到室温，然后将其在dcm和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(c18，在水中40％-80％乙腈/0.1％甲酸)进行纯化，以得到呈白色固体的2-(氟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(15mg，0.033mmol，27％产率)。lc/ms(esi )m/z＝452.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.30(t,j＝15.0hz,2h),5.91(d,j＝45.6hz,2h),7.68(s,1h),8.08(s,1h)。[1008]方法24[1009]实例105：2-[(二甲基氨基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[1010][1011]步骤1：[5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]甲基甲烷磺酸酯[1012]在0℃下，将n,n-二异丙基乙基胺(87μl，0.50mmol)和甲磺酰氯(16μl，0.20mmol)依次添加至2-(羟甲基)-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(实例45，75.0mg，0.17mmol)在dcm(1.25ml)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后添加10％nahco3水溶液。分离各相，并将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到[5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]甲基甲烷磺酸酯(88mg，0.17mmol，100％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。lc/ms(esi )m/z＝528.2[m h] 。[1013]步骤2：2-[(二甲基氨基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[1014]在室温下，将n-甲基甲胺(在thf中2m溶液，0.42ml，0.83mmol)添加至[5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]甲基甲烷磺酸酯(88.0mg，0.17mmol)在无水thf(0.7ml)中的搅拌溶液里。将反应混合物在75℃下加热16h，然后冷却至室温，用dcm稀释并用盐水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过快速色谱法(sio2，50％-80％etoac/环己烷，随后sio2，20％-50％etoac/环己烷)进行纯化，以得到呈白色固体的2-[(二甲基氨基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(20mg，0.042mmol，25％产率)。lc/ms(esi )m/z＝477.2[m h] 。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ2.35(s,6h),3.88(s,2h),5.30(t,j＝15.0hz,2h),7.66(s,1h),8.05(s,1h)。[1015]实例106：2-[(甲基氨基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[1016][1017]步骤1：[5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]甲基甲烷磺酸酯[1018]使用针对实例105，步骤1所述的程序制备标题化合物。lc/ms(esi )m/z＝528.2[m h] 。[1019]步骤2：2-[(甲基氨基)甲基]-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1h-吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-5h-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮[1020]使用针对实例105，步骤2所述的程序，进行以下修改来制备标题化合物：用[5-氧代-6-[1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)吡唑-4-基]-7-(三氟甲基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]甲基甲烷磺酸酯和甲胺(在thf中2m溶液)进行反应，并将反应混合物在室温下搅拌48h。通过快速色谱法(sio2，50％-100％etoac/环己烷，随后sio2，80％-100％etoac/环己烷)进行纯化。lc/ms(esi )m/z＝463.1[m h] 。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.83(d,j＝4.7hz,3h),3.77(s,2h),5.27(t,j＝14.9hz,2h),7.65(s,1h),7.72(s,1h),8.02(s,1h)。[1021]方法25[1022]实例107和108：6-(1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和6-(1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[1023][1024]步骤1：6-(1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和6-(1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮[1025]将6-{1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-1h-吡唑-4-基}-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实例76，19mg，0.05mmol)的外消旋混合物通过手性sfc(chiralcelod-h色谱柱，25x0.46cm，5μm，10％(etoh 0.1％异丙基胺)/co2，流速2.5ml/min，120巴)进行纯化，以获得两个峰：第1洗脱异构体(5.5mg，0.015mmol)和第2洗脱异构体(6mg，0.016mmol)。异构体的立体化学被任意指定为作为第1洗脱异构体的6-(1-{[(1r)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和作为第2洗脱异构体的6-(1-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基}-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1h,5h-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。第1洗脱异构体：lc/ms(esi )m/z＝374.1[m h] ；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.40(dtd,j＝13.4,7.8,7.8,3.8hz,1h),1.55-1.66(m,1h),2.22(ddq,j＝13.0,11.4,7.5,7.5,7.5hz,1h),2.38(d,j＝1.1hz,3h),4.25-4.41(m,2h),7.39(d,j＝1.1hz,1h),7.52(s,1h),7.70(s,1h)。第2洗脱异构体：lc/ms(esi )m/z＝374.1[m h] ；1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ1.36-1.46(m,1h),1.56-1.66(m,1h),2.22(ddq,j＝13.1,11.5,7.5,7.5,7.5hz,1h),2.38(s,3h),4.18-4.46(m,2h),7.39(d,j＝1.1hz,1h),7.52(s,1h),7.70(s,1h)。[1026]根据上文在方法25，步骤1中所述的程序如下获得在下表13中列出的实例109-116。[1027]表13：[1028][1029][1030]表14：分析数据[1031][1032][1033][1034][1035][1036][1037][1038]生物学评估[1039]在本节中提供的是本文提供的具体实例的生物学评估。参见表15-18。[1040]使用dgla-coa和花生四烯酸-coa质谱测定对δ-5-脱饱和酶抑制活性进行体外测量[1041]制备过表达d5d的hek2936e细胞的膜制剂，其中总蛋白浓度为5.6mg/ml。在含有连续稀释的测试化合物的测定平板中，将储备d5d膜制剂稀释于d5d测定缓冲液(25mm2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙烷二醇，ph7.5，含有10mmmgcl2、1mm辛基葡萄糖苷(西格玛奥德里奇公司(sigmaaldrich)o-8001)、1mm三(2-羧乙基)膦盐酸盐(西格玛奥德里奇公司646547))至最终d5d膜浓度为10μg/ml。向15μl的此d5d制剂中添加在相同d5d测定缓冲液中的15μl底物溶液(0.25mmnadh(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，罗氏诊断公司(rochediag.)10107735001)、0.25mm三磷酸腺苷(西格玛奥德里奇公司a-3377)、0.05mm辅酶a水合物(西格玛奥德里奇公司c-4282)和0.01mmdgla(二高-g-亚麻酸，西格玛公司e-4504)。在环境温度下孵育一小时后，添加乙腈(30μl)以淬灭反应，并且将板在3,000rpm下离心10min。质谱分析涉及与absciexapi4000三重四级杆质谱仪耦合的rapidfire360spe系统，使用c18spe柱(g9203-80105)，其中以负离子模式电离(溶剂a＝100％水；溶剂b＝100％乙腈，每种溶剂含有5mm乙酸铵)。dgla-coa和花生四烯酸-coa分别通过在m/z526.6和525.6下的双电荷母离子的多反应监测(mrm)进行检测。[1042]抑制％被表示为在不存在酶的情况下，获得的最大抑制值的百分比，根据以下公式：％抑制＝100-(100*(sx-sc)/(so-sc))。sx是来自未知样本的值，so是来自单独的dmso的值，并且sc是来自无酶的孔的值。对于crc分析，使用xlfit(idbs，吉尔福德，英国)，用4参数逻辑斯谛(logistic)模型或s型剂量响应模型分析抑制％。测试项目的效能被表示为ic50nm，对应于能够抑制50％的酶最大响应的测试项目浓度。ic50值是通过至少两个独立运行确定的平均值。[1043]已经用以上所述的体外测定产生了表15中呈现的结果。该测定可以用于测试本文所述的任何化合物，从而对化合物抑制d5d的能力进行评估和表征。[1044]表15[1045][1046][1047][1048]δ-5-脱饱和酶抑制活性的体内测量[1049]使用饮食诱导的肥胖(dio；杰克逊实验室(jacksonlaboratories)，品系编号3800050)小鼠来筛选测试化合物的药效学(pd)活性。通常，向14至24周龄dio小鼠施用测试化合物，所述测试化合物配制在具有2％羟丙基甲基纤维素(hpmc)和1％tween80的媒介物中。通过口服强饲，以单剂量(30mg/kg)根据体重对动物给药，用于进行pd研究。尸检包括用于pufa分析的血浆收集。在96孔板中，将稀释于替代基质(在杜尔贝科(dulbecco)磷酸盐缓冲盐水中的65g/l牛血清白蛋白)中的10μl血浆或标准品与10μl内标物(100μmα-亚麻酸-d14(ala-d14，卡曼化学公司(caymanchemical)))混合。将100μl的2nnaoh添加至混合物，用于随后在65℃下皂化1小时。然后将混合物用50μl甲酸酸化，随后连续两次进行己烷萃取。添加己烷(500μl)，并且通过涡旋将混合物充分混合，随后以4,000rpm离心15min。将己烷相转移至新的1ml96孔板，并且将剩余的水层用己烷萃取。将有机萃取物合并，并通过将板放置在55℃下、于氮气下将溶剂去除。将250μl的90％甲醇添加至板中，随后涡旋2分钟。将200μl的样本转移至新的96孔聚丙烯板中。将样本在lc-ms/ms上分析以下pufa：花生四烯酸(aa)，二高-γ-亚麻酸(dgla)，使用ala-d14作为内标物。对lc-ms/ms方法的描述：将5μl的样本注入到poroshell120ec-c18(3.0x50mm，1.9μm)id色谱柱上。流动相是对于流动相a为含有5mm乙酸铵的20％乙腈，对于流动相b为含有2mm乙酸铵的99.8％乙腈。lc梯度为按0.5ml/分钟的流速，11.30min时长的方法，由以下组成：0％b至45％b，从0至2.25min，随后45％b至71％b，从6.0至9.5min，随后71％b至95％b，从9.5至9.6min；然后，系统从9.6min至10.10min保持在95％b，并且从10.20min至11.30min在所述方法结束时恢复到0％b。通过使用sciexanalyst软件对pufa峰面积进行定量。为确定d5d抑制的程度，通过将aa含量(保留时间8.25min)除以dgla含量(保留时间9.31min)来计算产物/底物比率aa/dgla比率。计算测试化合物施用组的aa/dgla比率相对于媒介物施用组的相对降低，并用作d5d抑制程度的指标。[1050]该程序用于使用多不饱和脂肪酸(pufa)的变化来显示本文提供的化合物抑制体内d5d酶活性。[1051]在以上所述的体内方案中使用本文所述的某些化合物获得表16中呈现的结果。[1052]表16[1053][1054]在饮食诱导的肥胖(dio)小鼠中对d5d抑制剂的评估[1055]雄性c57bl/6jdio小鼠(杰克逊实验室，库存编号：380050)被饲喂高脂肪饮食(研究饮食公司(researchdiets,inc.)，d12492)持续12周。所有动物自由获得水和食物。在实验开始之前的三天使动物适应口服给药。根据体重、脂肪量、瘦体重和血糖浓度将动物随机分组(8至10只动物/组)。每天两次向动物口服以下任一项：媒介物(在水中2％羟丙基甲基纤维素和1％tween80)、按10mg/kg或30mg/kg的实例2(配制于在水中的2％羟丙基甲基纤维素和1％tween80)，或按3mg/kg或10mg/kg的实例45(配制于在水中的2％羟丙基甲基纤维素和1％tween80)。如表17和表18所示，在指定时间测量三天平均(实例2)或每天平均(实例45)的食物消耗量。在第78天(实例2)和第22天(实例45)确定身体成分(echomri)。对于实例2，在第81天进行非禁食采血；立即测量血糖，并从剩余血液中产生血浆样本并用于测量dgla和aa浓度。在第84天，进行4小时的禁食采血，并从血液中产生血浆样本并用于测量胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(ldl)胆固醇、胰岛素和脂肪因子(脂联素、瘦素和抵抗素)水平。对于实例45，在第25天采集4小时禁食的血液样本，并立即测量血糖并将由剩余血液产生的血浆样本用于测量胆固醇、甘油三酯、ldl胆固醇、胰岛素、dgla和aa浓度。在研究结束时，记录肝、附睾的白色脂肪组织、腹股沟的白色脂肪组织、肠系膜(仅实例2)白色脂肪组织的重量。使用graphpadprismv7.04对数据进行分析。所有数据呈现在表17和表18中。[1056]与媒介物对照相比，d5d抑制剂在实验过程中剂量依赖性地导致体重减轻(表17和表18)。尸检时，脂肪量减少，连同腹股沟、附睾和肠系膜白色脂肪组织(wat)重量持续。d5d抑制剂可降低血糖和血浆胰岛素水平，以及降低血浆胆固醇和甘油三酯。通过观察血浆dgla的增加和血浆aa的减少来建立靶标参与的证据。[1057]表17[1058][1059][1060]*p《0.05，相对于媒介物，用邓尼特事后检验(dunnett’sposthoctest)单因素方差分析[1061]表18andimmunopathology,trendsmol.med.14(10):461-469(2008).[1073]kroegerjandschulzemb,recentinsightsintotherelationofdelta5desaturaseanddelta6desaturaseactivitytothedevelopmentoftype2diabetes,curr.opin.lipidol.23(1):4-10(2012).[1074]mendissetal.,worldhealthorganization(who)andinternationalsocietyofhypertension(ish)riskpredictioncharts:assessmentofcardiovascularriskforpreventionandcontrolofcardiovasculardiseaseinlowandmiddle-incomecountries,j.hypertens.25:1578-1582(2007).[1075]merinodmetal.,geneticvariationinlipiddesaturasesanditsimpactonthedevelopmentofhumandisease,lipidshealthdis.9:63(2010).[1076]merinodmetal.,polymorphismsinfads1andfads2alterdesaturaseactivityinyoungcaucasianandasianadults,mol.genet.metab.103(2):171-178(2011).[1077]miyahisaietal.,t-3364366targetsthedesaturasedomainofdelta-5desaturasewithnanomolarpotencyandamultihourresidencetime,acsmed.chem.lett.7(9):868-872(2016).[1078]monteirocaetal.,socioeconomicstatusandobesityinadultpopulationsofdevelopingcountries:areview.bull.worldhealthorgan.82:940-946(2004).[1079]obukowiczmgetal.,novel,selectivedelta6ordelta5fattyaciddesaturaseinhibitorsasantiinflammatoryagentsinmice,j.pharmacol.exp.ther.287(1):157-166(1998).[1080]powelldretal.,fattyaciddesaturase1knockoutmiceareleanwithimprovedglycemiccontrolanddecreaseddevelopmentofatheromatousplaque,diabetesmetab.syndr.obes.9:185-199(2016).[1081]tosifetal.,delta-5anddelta-6desaturases:crucialenzymesinpolyunsaturatedfattyacid-relatedpathwayswithpleiotropicinfluencesin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