tau蛋白病的治疗

技术特征：
1.一种治疗或预防受试者tau蛋白病的方法，其包括施用制剂，该制剂：(a)促进tau的磷酸化，其为tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸的磷酸化；和/或(b)引入磷酸化tau的磷酸模拟物，其中所述磷酸化tau是tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸已经被磷酸化的tau。2.一种改善患有与tau蛋白病相关的认知受损的受试者认知能力的方法，其包括施用制剂，该制剂：(a)促进tau的磷酸化，其为tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸的磷酸化；和/或(b)向所述受试者的神经元中引入磷酸化tau的磷酸模拟物，其中所述磷酸化tau是tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸已经被磷酸化的tau。3.一种减少或预防患有tau蛋白病的受试者的神经元中tau聚集的方法，其包括向所述神经元中引入制剂，该制剂：(a)促进tau的磷酸化，其为tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸的磷酸化；和/或(b)引入磷酸化tau的磷酸模拟物，其中所述磷酸化tau是tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸已经被磷酸化的tau。4.一种减少或预防受试者的神经元中神经原纤维缠结的方法，其包括施用有效量的制剂，该制剂：(a)促进tau的磷酸化，其为tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸的磷酸化；和/或(b)引入磷酸化tau的磷酸模拟物，其中所述磷酸化tau是tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸已经被磷酸化的tau。5.一种减少患有tau蛋白病的受试者的神经元中人tau第422位丝氨酸磷酸化的方法，该方法包括施用有效量的制剂，该制剂：(a)促进tau的磷酸化，其为tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸的磷酸化；和/或(b)引入磷酸化tau的磷酸模拟物，其中所述磷酸化tau是tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸已经被磷酸化的tau。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述tau的序列sspgspgtpgsrsr中的所述苏氨酸是人tau第205位的苏氨酸。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病与人tau第422位丝氨酸的磷酸化有关。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中通过施用提高所述受试者的神经元中p38γ活性或p38γ变体活性的制剂来促进tau的磷酸化。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述制剂包含p38γ或其变体。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述制剂包含能够在所述受试者的神经元中表达p38γ或其变体的核酸。11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中p38γ包含seq id no：2的氨基酸序列。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述p38γ变体包含与seq id no：2的氨基酸序列至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一性的氨基酸序列。13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述p38γ变体包含选自由以下组
成的组的氨基酸序列：etpl、ketpl、sketpl、vsketpl、rvsketpl、arvsketpl、garvsketpl、lgarvsketpl、qlgarvsketpl、rqlgarvsketpl、prqlgarvsketpl、pprqlgarvsketpl、kpprqlgarvsketpl、fkpprqlgarvsketpl、sfkpprqlgarvsketpl、lsfkpprqlgarvsketpl、vlsfkpprqlgarvsketpl、evlsfkpprqlgarvsketpl、kevlsfkpprqlgarvsketpl、ykevlsfkpprqlgarvsketpl、tykevlsfkpprqlgarvsketpl、vtykevlsfkpprqlgarvsketpl、rvtykevlsfkpprqlgarvsketpl、krvtykevlspkpprqlgarvsketpl、etal、ketal、pketal、vpketal、rvpketal、arvpketal、garvpketal、lgarvpketal、qlgarvpketal、rqlgarvpketal、prqlgarvpketal、pprqlgarvpketal、kpprqlgarvpketal、fkpprqlgarvpketal、sfkpprqlgarvpketal、lsfkpprqlgarvpketal、vlsfkpprqlgarvpketal、evlsfkpprqlgarvpketal、kevlsfkpprqlgarvpketal、ykevlsfkpprqlgarvpketal、tykevlsfkpprqlgarvpketal、vtykevlsfkpprqlgarvpketal、rvtykevlsfkpprqlgarvpketal和krvtykevlsfkpprqlgarvpketal。14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述p38γ变体是p38γ的组成型活性变体。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述p38γ的组成型活性变体(p38γ
ca
)包括seq id no：3。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中通过将tau基因编辑系统引入所述受试者的神经元中来将所述磷酸化tau的磷酸模拟物引入到所述受试者的神经元中。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述tau基因编辑系统在tau基因中引入谷氨酸对人tau第205位苏氨酸的取代。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述基因编辑系统是crispr/cas复合物或其部分。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述crispr/cas复合物是crispr/cas9复合物。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述tau蛋白病是晚期阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、原发性年龄相关性tau蛋白病、慢性创伤性脑病、连锁于17号染色体伴帕金森病的额颞叶痴呆、匹克病、球状胶质tau蛋白病或帕金森病。21.根据权利要求2或6至20中任一项所述的方法，其中所述认知能力改善是记忆力改善。22.一种包含tau(mapt)基因编辑系统或其部分、或者编码tau基因编辑系统或其部分的核酸的制剂，所述基因编辑系统或其部分包含这样的核酸：其将突变引入野生型tau基因，导致磷酸化tau的磷酸模拟物表达，其中所述磷酸化tau在tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸处已经被磷酸化。23.根据权利要求22所述的制剂，其中所述tau基因编辑系统是包含grna的crispr/cas9系统，所述grna靶向所述tau的序列sspgspgtpgsrsr中苏氨酸或其附近的核苷酸序列。24.一种包含权利要求22或23所述制剂的组合物。

技术总结
通过施用p38γ的全长异构体2或其组成型活性突变体p38γD179A治疗受试者tau蛋白病的方法。这促进了tau序列SSPGSPGTPGSRSR中苏氨酸处磷酸化，相当于人tau第205位氨基酸苏氨酸(T205)。该方法还包括引入磷酸化tau的磷酸模拟物，其中所述磷酸化tau在tau序列SSPGSPGTPGSRSR中苏氨酸处已经被磷酸化。该治疗方法可改善患有与tau蛋白病相关的认知受损的受试者的认知能力，并减少tau聚集和神经原纤维缠结。纤维缠结。


技术研发人员：L
受保护的技术使用者：麦考瑞大学
技术研发日：2020.09.23
技术公布日：2022/7/9