氢过氧化醇及其衍生物作为抗微生物剂的用途

1.本发明涉及一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷作为抗微生物剂的用途，使得可以设想其在各种不同应用中的用途，特别是作为防腐剂和/或用于改进至少一种防腐剂的抗微生物性能，用于调节皮肤微生物区系，用于治疗或预防影响皮肤、黏膜和/或皮肤附属结构的疾病，或用于对皮肤、皮肤附属结构和黏膜之外的表面、特别是硬表面或纺织品进行清洁、卫生处理、消毒和/或灭菌。本发明还涉及包含这种化合物的组合物，特别是美容或皮肤用组合物。


背景技术：

2.植物油的臭氧化物自20世纪初以来就已为人所知。最初的工艺使用氧气(us 984,722)，然后自1980年代中期以来，工艺就一直基于臭氧(us 4,591,602)，这种气体可以获得更高的过氧化值，并因此使得到的臭氧化油具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、镇痛和免疫调节特性，特别是用于皮肤感染和黏膜的感染(koech,afr.j.health sci.2008,15,1)。
3.随后，进行了研究以提高这些臭氧化物的稳定性，使用了基于超声波(ru 2131673c)或脉冲电磁场(wo2012/168770 a1)的解决方案，并同时保留了得到的混合物的抗微生物性能。
4.在这些臭氧化工艺中遇到的主要问题是需要加热反应介质，这导致形成的臭氧化物裂解，从而产生杂质。这些杂质的主要缺点是随着时间的推移，它们降低来自于植物油的臭氧化物的稳定性和抗细菌性能。使用基于硫酸铁的催化过程(wo 2007/046122)诚然可以加速臭氧化工艺，但不能保持活性化合物的稳定性。此外，这些臭氧化物的生产高度依赖于所使用的臭氧的质量，并因此也依赖于在这些制备过程中使用的臭氧发生器的质量(travagli等，mediators of inflammation,2010卷，文章id 610418,9)。
5.这些臭氧化物的裂解还具有降低过氧化值的作用；事实上，在这个值与抗微生物活性之间已建立了非常密切的联系(d
í
az等，j.braz.chem.soc.2006,17,403)。
6.此外，臭氧化的油通常具有散发出令人不快的臭氧气味的名声。
7.过氧化苯甲酰本身被广泛用于治疗痤疮，但这种产品的缺点在于对皮肤有刺激性。
8.因此，对具有高过氧化值、定义明确且具有高抗微生物活性的可用产品，存在着现实需求。此外，对在被施用到皮肤时具有良好无害性的可用化合物，仍存在着需求。
9.这些化合物可以在各种不同类型的产品特别是美容产品中用作防腐剂，或用作抗微生物消毒剂，或甚至用于调节皮肤微生物区系。
10.皮肤微生物区系由每cm2约一百万个微生物组成，并因此被认为由几百种不同物种组成，包括细菌、真菌、寄生虫和病毒。它具体来说包含由取决于环境条件(湿度、ph、温度)和对象的健康状况或多或少可持续存在于皮肤上的微生物形成的暂时性菌群。这些微生物通常是无害的，但有些会引起疾病。它们的发展被共生菌群(或常驻菌群)的微生物阻断，这些微生物群居于表皮的角质层和表层并以它们的宿主为生，但不对后者造成损害。所
述共生菌群形成独特且复杂的平衡，其主要功能之一是保护生物体免受病原微生物侵害。在某种程度上，可以使用的术语是局部免疫。例如，表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)5(革兰氏阳性)是皮肤微生物区系中最丰富的细菌之一，它帮助皮肤合成抗微生物肽，干扰常见病原体金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)(革兰氏阳性)在皮肤上的定殖。
11.微生物可以根据两种类型的菌群进行分类。共生菌群的微生物是例如丙酸杆菌科(特别是痤疮丙酸杆菌(cutibacterium acnes)、颗粒丙酸杆菌(p granulosum)和贪婪丙酸杆菌(p avidum))、葡萄球菌科(例如表皮葡萄球菌(s epidermidis)、人葡萄球菌(s hominis)、溶血葡萄球菌(s hameolyticus)、金黄色葡萄球菌(s aureus)和模仿葡萄球菌(s simulans))、微球菌科、棒杆菌科(例如干燥棒杆菌(c.xerosis)、杰氏棒杆菌(c.jeikeium)和解脲棒杆菌(c.urealyticum))、莫拉氏菌科的不动杆菌(acinetobacter)属、马拉色菌属(malassezia)酵母类型、不动杆菌(acinetobacter)属的革兰氏阴性杆菌和乳头瘤病毒类型的病毒。暂时性菌群的微生物是例如葡萄球菌科(金黄色葡萄球菌(s aureus))、链球菌、肠杆菌科、假单胞菌科、芽孢杆菌科的芽孢杆菌(bacillus)属(例如b neisseria)和假丝酵母属(candida)类型的酵母(特别是白假丝酵母(c albicans)和近平滑假丝酵母(c parapsiloopsis))。每个个体特有的皮肤微生物区系可以经历多因素改变，其具体来说取决于所涉及的皮肤区域(腋下、肚脐、足底、头皮、背部等)、物理化学特征(湿度、盐度、温度、ph、汗液、皮脂)、内源性特征(对象的性别、年龄、遗传因素)和外源性特征(美容和卫生产品的使用、生活方式、日晒、环境)。它与皮肤形成共生关系。
12.为了保持皮肤的保护功能，维持皮肤微生物区系的平衡至关重要。当存在不平衡或生态失调时，可能出现皮肤障碍。皮肤微生物区系的调节尤其可以增强皮肤包括头皮的屏障功能，并因此改善其保湿性，并减少皮肤刺激和鳞屑和头皮屑的形成。


技术实现要素：

13.在本文中，本发明人证实了氢过氧化醇(或β-羟基氢过氧化物)以及从后者获得的1,2,4-三氧杂环己烷具有出色的抗微生物活性。根据简单且高效的绿色工艺，可以从单不饱和或多不饱和烯烃制备这些化合物。具体来说这种工艺不使用臭氧，它仍然是一种危险且有毒的气体，其使用必须被严格监督。由此转化的烯烃的转化几乎是完全的，并且得到的氢过氧化醇和1,2,4-三氧杂环己烷具有非常高的过氧化值(例如对源自于油酸甘油三酯的氢过氧化醇来说2900meq/kg)。此外，它们以油状形式提供，使它们具有润肤特性，并因此耐受性比常用于皮肤学的抗细菌剂例如过氧化苯甲酰更好，并且由于其完美的无害性而更适合美容应用。在制药领域中，这些化合物也优于抗生素，因为不同于后者，它们不易产生抗药性。
14.因此，本发明涉及一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷的用途，其用作防腐剂和/或用于改进至少一种防腐剂的抗微生物性能。
15.本发明还涉及一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷的美容用途，其用于调节皮肤微生物区系。
16.本发明还涉及一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷，其在影响人类或动物对象的皮肤、黏膜和/或皮肤附属结构的疾病的治疗或预防中用作抗微生物剂。
17.本发明还涉及一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷的用途，其作为抗微生物剂用于对皮肤、皮肤附属结构和黏膜之外的表面特别是硬表面或纺织品进行清洁、卫生处理、消毒和/或灭菌。
18.本发明的另一个主题是一种组合物，其含有有效量的至少一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷和选自表面活性剂、增稠剂、颜料、染料、香料及其混合物的至少一种赋形剂，特别是还包含任选地含有水的生理上可接受的介质的美容或皮肤用组合物。
附图说明
19.图1示出了油酸的氢过氧化醇对各种不同细菌菌株的抗细菌活性。
具体实施方式
20.术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
21.术语“烷基”是指直链或支链、饱和或不饱和的基于脂族烃的基团。“c
1-c8烷基”具有1至8个碳原子。烷基(或c
1-c8烷基)的实例具体来说是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
22.术语“芳基”是指具有6至20个环成员，含有共轭双键的单环或多环碳环基团。芳基的实例是苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基，该名单不是限制性的。
23.术语“碳环”是指含有5至20个碳原子的脂族或芳香族、任选地未取代的单环或多环的基于烃的基团。
24.术语“氢过氧化醇”(或“氢过氧化醇化合物”)是指包含至少一个下述单元的环状或无环的、直链或支链的基于烃的链：
[0025][0026]
所述氢过氧化醇可以是官能化或未官能化的。
[0027]
术语“官能化”是指所述氢过氧化醇带有至少1个，通常1至4个在氢过氧化醇分解反应条件下惰性的官能团，所述基团具体来说选自：羧基(-cooh)，烷氧基羰基(-ocor)，羟基(-oh)，硝基(-no2)，卤素原子(特别是-cl或-f)，烷氧基(-or)，烷基羰基(-cor)，酰胺基(-conh2、-conhr或-conr2)或氨基(-nh2、-nhr或-nr2)和腈基(-cn)，其中r表示含有1至8个碳原子的基于烃的基团(例如烷基或芳基)。
[0028]
在一个特定实施方式中，所述氢过氧化醇化合物具有式(ia)和/或(ib)：
[0029]r1-cr4(ooh)-cr3(oh)-r2ꢀꢀ
(ia)r
2-cr3(ooh)-cr4(oh)-r1ꢀꢀ
(ib)
[0030]
其中：
[0031]
r1、r2、r3和r4各自独立地表示氢原子，或任选被取代的含有1至30个碳原子的饱和、单不饱和或多不饱和烷基或芳基，或-l-a基团，其中l是键或任选被取代的含有1至30个碳原子的直链或支链亚烷基链，并且a表示氢原子或-coxr
′
基团，其中x表示氧原子或-nr
″
基团，并且r’和r
″
各自独立地表示选自下述的基团：氢原子，c
1-c8烷基，c
4-c8芳基或-(ch2)-ch(ocor5)-chocor6基团，r5和r6各自独立地表示任选被取代和/或被至少一个氢过氧基和/
或羟基中断的直链或支链c
8-c
22
烷基，
[0032]
或者，r1与r2或r3与r4或r1与r4或r2与r3一起形成任选被取代的由6至12个环成员组成的碳环。
[0033]
术语“1，2，4-三氧杂环己烷”是指如上所定义的氢过氧化醇化合物，其中氢过氧化醇单元的-oh和/或-o-oh官能团被常见的基于烃的基团取代，从而形成下述环状结构：
[0034][0035]
在一个特定实施方式中，所述1，2，4-三氧杂环己烷具有式(iia)和/或(iib)：
[0036][0037]
其中：
[0038]
r1、r2、r3和r4各自独立地表示氢原子，或任选被取代的含有1至30个碳原子的饱和、单不饱和或多不饱和烷基或芳基，或-l-a基团，其中l是键或任选被取代的含有1至30个碳原子的直链或支链亚烷基链，并且a表示氢原子或-coxr'基团，其中x表示氧原子或-nr"基团，并且r’和r"各自独立地表示选自下述的基团：氢原子，c
1-c8烷基，c
4-c8芳基或
–
(ch2)-ch(ocor5)-chocor6基团，r5和r6各自独立地表示任选被取代和/或被至少一个氢过氧基和/或羟基中断的直链或支链c
8-c
22
烷基，
[0039]
或者，r1与r2或r3与r4或r1与r4或r2与r3一起形成任选被取代的由6至12个环成员组成的碳环，并且
[0040]
r7表示氢原子或任选被取代的含有1至30个碳原子的饱和、单不饱和或多不饱和烷基或芳基。
[0041]
在一个特定实施方式中，式(ia)、(ib)、(iia)和/或(iib)的化合物中的r1、r2、r3和r4各自独立地表示氢原子或任选被取代的含有1至30个碳原子的烷基或芳基。
[0042]
优选地，r1、r2、r3和r4中碳原子的总数为至少4，更优选为至少10或甚至至少14。此外，优选地，式(ia)、(ib)、(iia)和/或(iib)的化合物中r3和r4中的至少一者表示氢原子。
[0043]
当式(ia)、(ib)、(iia)和/或(iib)的化合物中的烷基被取代时，具体来说可以具有至少一个(例如1至4个)取代基，所述取代基选自羧基(-cooh)、烷氧基羰基(-ocor)、羟基(-oh)、硝基(-no2)、卤素原子(特别是-cl或-f)、烷氧基(-or)、烷基羰基(-cor)、酰胺基(-conh2、-conhr或-conr2)或氨基(-nh2、-nhr或-nr2)和腈基(-cn)，其中r表示含有1至8个碳原子的基于烃的基团(例如烷基或芳基)。
[0044]
根据本发明使用的氢过氧化醇可以：
[0045]-直接从相应的烯烃获得，或
[0046]-从相应的环氧化物获得，所述环氧化物本身任选地可以从相应的烯烃获得。
[0047]
在一个特定实施方式中，所述氢过氧化醇通过包括相应环氧化物的过水解步骤的过水解方法获得，所述过水解步骤通过所述环氧化物与过氧化氢水溶液在由磷钨酸组成的催化剂存在下的反应来进行。
[0048]
在这种过水解方法中，有利情况下将所述过氧化氢溶液浓缩到至少30％或甚至至少45％且至多60％或甚至70％，例如浓缩到30％、45％、60％或70％(m/v)。过氧化氢通常以相对于所述环氧化物1至1.5摩尔当量范围内的量，优选地以1.1至1.3摩尔当量的比率使用。
[0049]
此外，在这种过水解方法中，所述由磷钨酸组成的催化剂通常以相对于环氧化物的重量0.01重量％至2重量％的范围内，例如至少0.1重量％或至少0.2重量％、特别是至少0.4重量％或至少0.5重量％并且例如至多1.5重量％、特别是至多1重量％的量使用。使用的由磷钨酸组成的催化剂的量也代表了相对于环氧化物的摩尔量至少10摩尔ppm，例如至少50摩尔ppm或甚至至少100摩尔ppm，特别是至少200摩尔ppm或甚至至少400摩尔ppm或甚至至少800摩尔ppm且至多2000摩尔ppm，有利地至多1500摩尔ppm或甚至至多1000摩尔ppm。
[0050]
所述过水解反应可以在5至60℃、优选地20至60℃、更优选地30至50℃的温度下进行10分钟至4小时、优选地45分钟至2小时30分钟范围内的一段时间。已观察到所述由磷钨酸组成的催化剂可以在这段时间后使环氧化物的转化程度达到至少90％，优选地至少95％或甚至至少99％(正如通过1h nmr所测量的)。在上述范围内，温度越高，所述过水解反应的持续时间越短。
[0051]
在这种过水解方法，特别是专利fr 3 093 108中描述的过水解方法中，可以将上述试剂(环氧化物、过氧化氢和由磷钨酸组成的催化剂)以任何顺序引入到反应器中，在其中进行反应。此外优选地，所述过水解反应在不存在有机溶剂、也就是说能够溶解所述环氧化物和/或催化剂并且其结构含有一个或多个碳原子的化合物的情况下进行。此类溶剂的实例具体来说是质子性极性溶剂例如醇类。事实上，已证实这些溶剂在环境温度下减慢所述过水解反应，并且通常降低氢过氧化醇产率。
[0052]
所述过水解方法可以以至少70％、通常至少80％、事实上至少85％或甚至至少90％的产率得到所需氢过氧化醇。此外，所述反应的催化常数(ton)总是大于700，并且可以在高达超过15 000的范围内。
[0053]
所述环氧化物本身可以通过相应烯烃的环氧化获得。对于本领域技术人员来说，所述环氧化可以按惯例进行，例如利用过羧酸、特别是过甲酸，正如在例如文献jp2015-083638中所述。
[0054]
或者，氢过氧化醇可以直接从相应的烯烃获得。用于进行这种方法的条件具体来说描述在专利申请jp 2003/342255中。
[0055]
在一个特定实施方式中，所述氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷从烯烃(任选地通过环氧化物)形成，所述烯烃选自至少一种单不饱和或多不饱和脂肪酸或其酯或其混合物，特别是所述脂肪酸的至少一种烷基酯或所述脂肪酸的至少一种甘油酯，或萜烯。
[0056]
单不饱和或多不饱和脂肪酸的实例具体来说是棕榈油酸、油酸、芥酸、蓖麻油酸或神经酸。在某些情况下，所述脂肪酸或其甘油酯本身可以源自于植物油，并且所述脂肪酸烷基酯可以通过至少一种植物油的转酯作用得到。作为植物油的实例，可以具体提到的是小
麦胚芽油、葵花籽油、摩洛哥坚果油、木槿油、芫荽油、葡萄籽油、芝麻油、玉米油、杏仁油、蓖麻油、乳木果油、鳄梨油、橄榄油、大豆油、甜杏仁油、棕榈油、菜籽油、棉籽油、榛子油、澳洲坚果油、荷荷巴油、苜蓿油、御米油、南瓜油、芝麻籽油、西葫芦油、黑加仑油、月见草油、薰衣草油、琉璃苣油、小米油、大麦油、藜麦油、黑麦油、红花油、烛果油、西番莲油、麝香玫瑰油、蓝蓟油、亚麻荠油或山茶油。
[0057]
因此，在本发明的一个实施方式中，所述氢过氧化醇化合物通过环氧化的植物油、有利地选自上面列出的植物油、优选为橄榄油的过水解来获得。
[0058]
所述萜烯具体来说包括单萜烯、倍半萜烯、二萜烯、二倍半萜烯、三萜烯、类胡萝卜素或其他萜类化合物，优选为倍半萜烯或类胡萝卜素。萜烯的实例具体来说是α-蒎烯、β-蒎烯、蒈烯、柠檬烯、胡萝卜素、罗勒烯、月桂烯、香茅烯、甲氧基香茅烯、法呢烯、角鲨烯和虾青素，该名单不是限制性的。
[0059]
烯烃的其他实例具体来说是十二烯、十三烯、环庚烯、环辛烯或环辛-1,5-二烯，该名单不是限制性的。
[0060]
存在几种从氢过氧化醇制备1,2,4-三氧杂环己烷的方法。例如，1,2,4-三氧杂环己烷可以通过氢过氧化醇与醛或酮通常在布仑斯惕酸或路易斯酸催化剂存在下的反应来制备。这种方法具体来说描述在文章griesbeck等，org.lett.2002,4,24,4193-4195中。
[0061]
上述化合物已被证明作为抗微生物剂是有效的，因此可以设想根据使用剂量将它们用作防腐剂或美容或皮肤用活性剂或用作消毒剂，本领域技术人员能够容易地确定所述剂量。
[0062]
因此，本发明的第一个主题涉及一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷的用途，其用作防腐剂和/或用于改进至少一种防腐剂的抗微生物性能。
[0063]
在本技术中，根据本发明所述的化合物可以被配制成任何类型的组合物，特别是美容、皮肤用或去污剂组合物，特别是以油性组合物或乳液的形式提供。取决于用途，这种组合物可以被施用到任何类型的基底，特别是施加到皮肤、皮肤附属结构并且特别是头发和睫毛，或施加到硬表面或纺织品。
[0064]
防腐剂的实例是1,2-(c
5-c
10
烷)二醇例如1,3-丙二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇(辛酰基二醇)和癸二醇，甘油和c
3-c8烷基的醚例如辛氧基甘油，桧木醇，苯甲酸，山梨酸，山梨酸钾，脱氢乙酸，苯氧乙醇，对羟基苯甲酸酯，及其混合物。
[0065]
对于作为防腐剂或防腐增强剂的用途来说，上述组合物优选地含有0.001％至1％、优选地0.01％至0.1％的氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷。
[0066]
本发明的另一个主题涉及氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷的美容用途，其用于调节皮肤微生物区系，并因此预防和/或减轻包括头皮在内的皮肤的微生物区系的有害改变引起的不吸引人的表现。
[0067]
术语“美容用途”是指对健康皮肤的非治疗性用途。
[0068]
术语“调节皮肤微生物区系”是指预防和/或治疗可能由一种或多种外来因素造成的皮肤微生物区系的失衡，所述外来因素例如环境因素(温度、环境湿度、污染、uv)、药物治疗(抗生素、皮质激素)或卫生产品(特别是含有脂肪酸皂的)、去污剂或止汗剂的皮肤施用。所述皮肤微生物区系的调节更具体来说包括皮肤、任选地包括头皮的表面处存在的微生物的相对比例的修改。所述皮肤微生物区系的调节具体来说可以预防或减少皮肤微生物区系
globosa)和限制性马拉色菌(m restricta)，或假丝酵母属特别是白假丝酵母和近平滑假丝酵母，或曲霉属例如黑曲霉(aspergillus niger)，或毛癣菌属(trichophyton)或小孢子菌属(microsporum)。
[0080]
在一个特定实施方式中，所述抗微生物剂是抗细菌剂。
[0081]
在人类对象的情况下，影响皮肤、黏膜和/或皮肤附属结构的疾病的实例具体来说是痤疮、疱疹、真菌病、足癣、水痘、疣、带状疱疹、银屑病、结膜炎、麦粒肿、湿疹、白癜风、特应性皮炎或角化病，优选为痤疮。影响动物对象皮肤的疾病的实例是环癣。
[0082]
术语疾病(或障碍或病症)的“治疗”包括减轻其至少一种症状，降低其严重程度，其延迟或抑制。治疗不一定意味着所述疾病(或障碍或病症)被完全治愈。根据本发明使用的化合物在某些情况下可以仅仅降低疾病(或障碍或病症)的严重程度，降低与其相关的症状的严重程度，改善患者或对象的生活质量，或延迟或抑制疾病(或障碍或病症)的出现。
[0083]
术语“预防”是指发生病症、疾病、障碍或其症状的倾向性或风险的任何降低，无论它多么少。所述对象可以是任何对象，并且优选为有风险或倾向于发生病痛、疾病或障碍的对象。术语“预防”包括在有风险的个体或动物中防止临床上明显的疾病或障碍的出现或阻止临床前的疾病或障碍的出现。这包括对有发生疾病或障碍的风险的对象进行预防性治疗。
[0084]
根据本发明的化合物被有利地用作抗细菌剂，用于对抗特别是参与特应性皮炎、痤疮和银屑病的葡萄球菌(staphylococcus)、链球菌(streptococcus)、棒杆菌(corynebacterium)和丙酸杆菌(propionibacterium)属的细菌。
[0085]
对于制药(包括兽医)应用来说，所述氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷优选被包含在含有0.5％至10％、优选地1％至5％的这种化合物的组合物中。
[0086]
这种药物组合物的给药可以口服、局部、眼、眼内、静脉内、肠胃外、皮下、表皮上、真皮内、透皮、肌肉内或肠内，或通过直肠、鼻内、舌下、颊或呼吸系统内给药或通过鼻吸入来进行。所述药物组合物优选为局部给药到皮肤、黏膜和/或皮肤附属结构的皮肤用组合物。
[0087]
作为一种变化形式，所述氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷可以作为抗微生物剂用于惰性表面，也就是说除了皮肤、皮肤附属结构和黏膜之外的表面，特别是硬表面或纺织品的清洁、卫生处理、消毒和/或灭菌。
[0088]
在任何情况下，根据本发明使用的氢过氧化醇或其1,2,4-三氧杂环己烷可以被包含在还包含一种或多种赋形剂的组合物中。在某些情况下，所述组合物可以包含至少一种氢过氧化醇化合物和至少一种1,2,4-三氧杂环己烷的组合。
[0089]
所述组合物的赋形剂可以是本领域技术人员已知并且适合于所述组合物的施用类型的任何赋形剂。具体来说，赋形剂的实例是螯合剂、抗氧化剂、防腐剂、填充剂、电解质、保湿剂、染料、香料、精油、润湿剂、维生素、必需脂肪酸、表面活性剂和/或乳化剂、胶凝剂、增稠剂、缓冲剂、亲脂性赋形剂或其混合物。当然，本领域技术人员将仔细地选择这种或这些任选的赋形剂和/或其量，以使得根据本发明使用的组合物的有利性质不受损或基本上不受损。
[0090]
因此，本发明的一个主题涉及一种组合物，其含有有效量的至少一种氢过氧化醇化合物或其1,2,4-三氧杂环己烷，以及选自表面活性剂、增稠剂、颜料、染料、香料及其混合
物的至少一种赋形剂，特别是涉及一种还包含任选地含有水的生理上可接受的介质的美容或皮肤用组合物。
[0091]
在美容或皮肤用组合物的情况下，根据本发明的组合物还可以包含选自脱屑剂、镇静剂或消炎剂、抗脂溢剂及其混合物的至少一种活性剂。作为一种变化形式或除此之外，所述组合物可以包含选自下述的至少一种活性剂：益生菌，例如乳酸杆菌(lactobacillus)或双歧杆菌(bifidobacterium)属的细菌；益生元，例如β-葡聚糖、菊粉、α-低聚半乳糖和低聚果糖；后生元，例如乳酸和ω-3和ω-6类型的多不饱和脂肪酸；及其混合物。
[0092]
在构成去污剂组合物的情况下，根据本发明的组合物通常包含水和选自阴离子、阳离子、两性和非离子表面活性剂及其混合物的至少一种表面活性剂。
[0093]
实施例
[0094]
根据下述实施例，本发明会被更清楚地理解，提供所述实施例纯粹是为了说明，其目的不是为了限制由权利要求书定义的本发明的范围。
[0095]
实施例1：油酸衍生的氢过氧化醇的制备
[0096]
将4.52mmol 9,10-环氧硬脂酸、4.27μmol磷钨酸、1.0摩尔当量的30％m/v的过氧化氢水溶液和7.8ml叔丁醇引入到配备有磁棒的25ml圆底烧瓶中。将混合物在50℃下以900转/min搅拌60分钟。在搅拌结束时，在0.5ml氘代氯仿(cdcl3)中稀释的反应粗品的1h nmr分析显示，9,10-环氧硬脂酸被转化(转化率》99％)成9(10)-氢过氧基-10(9)-羟基硬脂酸(hpa)的混合物，产率为81％。也以16％的产率获得9,10-二羟基硬脂酸。
[0097]
实施例2：油酸衍生的氢过氧化醇(或“hpa”)的抗微生物活性
[0098][0099]
所述试验在表面处进行：对于纯度为72％的hpa样品来说，将样品在dmso中的10 000ppm的溶液(即15 000ppm的活性材料)在惰性支持物上干燥。在所述溶液干燥后，将一定体积的每种细菌菌株的接种物置于所述支持物上，在环境温度下与所述样品接触0和24h。
[0100]
为了核实dmso的无毒性，将dmso的纯溶液在与样品相同的条件下在所述支持物上干燥。对未处理的支持物(图1中标注为支持物对照)也进行接种，以便核实菌株在试验条件下的稳定性。
[0101]
为了量化每个测量时间的污染，通过在tsa琼脂或哥伦比亚琼脂(对于痤疮丙酸杆菌来说)的表面处或团料中铺展样品的十进制稀释液来进行计数。结果以在所述支持物上的“菌落形成单位”(cfu)表示。
[0102]
目标细菌菌株是：
[0103]
革兰氏阴性：铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)
[0104]
革兰氏阳性：痤疮丙酸杆菌，海氏肠球菌(enterococcus hirae)，金黄色葡萄球菌
[0105]
图1证实了所述油酸的氢过氧化醇具有抗细菌活性，具体来说：
[0106]-对铜绿假单胞菌的杀细菌活性：在接触24h后，观察到相对于t＝0，种群的对数减少约为4log10。
[0107]-对海氏肠球菌的高杀细菌活性：在接触24h后，观察到相对于t＝0，种群的对数减
少约为5log10。
[0108]-对金黄色葡萄球菌的高杀细菌活性：在接触24h后，观察到相对于t＝0，种群的对数减少约为5log10。
[0109]-对痤疮丙酸杆菌的高杀细菌活性：在接触24h后，观察到相对于t＝0，种群的对数减少约为6log10。
[0110]
实施例3：根据本发明的氢过氧化醇(或“hpa”)的细胞毒性的评估
[0111]
在含有不同浓度的橄榄油衍生的hpa的溶液存在下，将正常人真皮成纤维细胞以单层形式在dmem培养基(1％fcs)中培养24h。
[0112]
这种hpa按照与实施例1中描述的相似的方法来制备，所述方法在预先以对本领域技术人员来说常规的方式环氧化的橄榄油上进行。
[0113]
对在不含表皮生长因子的无血清培养基中培养的正常人表皮角化细胞进行了另一系列的试验。
[0114]
通过比色法，利用使用wst-8四唑盐的检测试剂盒并测量450nm处的吸光度，通过与未处理的对照进行比较来证实细胞活力。对于每个测试浓度进行了三个试验，也对对照进行了三个试验。这些试验的结果整理在下表中：
[0115][0116]
*从97至103％不等；**从78至121％不等
[0117]
正如从该表中看到的，根据本发明的化合物在宽广的浓度范围内对皮肤细胞表现出良好的无害性，并因此可用于美容和皮肤用应用。
[0118]
实施例4：洗发水
[0119]
本领域技术人员可以按常规混合以大写字母用icni名称标识的下述成分，以便获得发泡洗发水：
[0120][0121]
*含有柠檬醛、香叶醇、芳樟醇、橙花醇、α-松油醇、香茅醇、香茅醛、百里酚、丁香酚和β-蒎烯。